DE60224098T2

DE60224098T2 - Herstellung eines neolignans mittels durch ddq vermittelte dimerisierung von dihydroasaron

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Publication number: DE60224098T2
Application number: DE60224098T
Authority: DE
Inventors: Arun Kumar Sinha; B. P. Inst. Himalayan Bioresource Te JOSHI; Ruchi Inst. Himalayan Bioresource Te ACHARYA
Original assignee: AN INDIAN REG BODY Inc UNDER R; an Indian Reg body Inc under Reg of Societies Act (Act XXI of 1860) Rafi Marg; Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: AN INDIAN REG BODY Inc UNDER R; an Indian Reg body Inc under Reg of Societies Act (Act XXI of 1860) Rafi Marg; Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: EP1487770A1; ATE380785T1; JP4266348B2; US6969778B2; WO2003080551A1; EP1487770B1; DE60224098D1; JP2005521734A; US20030187306A1; US20040049085A1; AU2002244906A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft die "DDQ-vermittelte 1-Schritt-Dimerisierung des Dihydroprodukts von toxischem, β-Asaron-reichem Acorus calamus-Öl (Kalmusöl) zur Bildung von Neolignan: 3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-Propen", wobei 2,4,5-trimethoxyphenylpropan (ein Dihydroprodukt von durch Hydrierung von β-Asaron-reichem Acorus calamus-Öl erhaltenem Asaron) der Formel (I) in einem einzigen Schritt eine Dimerisierung zur Bildung von Neolignan 3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-Propen (bezeichnet als NEOLASA-I) der Formel II zusammen mit biologisch aktivem α-Asaron und 1-(2,4,5-trimethoxy)phenyl-1-propanon als Nebenprodukte durchläuft. Des Weiteren wird Neolignan (NEOLASA-I) zur Gewinnung seines entsprechenden Dihydroprodukts 3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan (bezeichnet als NEOLASA-II) hydriert, um sowohl die Struktur zu bestätigen als auch die Position der Doppelbindung zu bestimmen, die im obigen, ursprünglichen Neolignan (NEOLASA-I) existiert, und die zusätzlich als einfaches Synthon zur Herstellung natürlich vorkommender, seltener Neolignane (wie etwa Acoradin oder Magnosalin oder Heterotropan und Phenylindanderivate) und ihrer Analoge in ausreichender Quantität dienen könnte, um die Möglichkeit für eine breite Auswahl an biologischen Aktivitäten, einschließlich antifungaler, Antioxidations-, Antientzündungs-, neuroleptischer, antihepatotoxischer, Antikrebs-, Anti-HIV- und Anti-PAF-Aktivitäten, wie sie für strukturell ähnliche Neolignanderivate (wie etwa Aurein oder Hexestrol oder nordihydroguaiaretische Säurederivate etc.) zu haben. In der vorliegenden Erfindung stellt die Neolignan (NEOLASA-I)-Bildung das erste Beispiel einer DDQ-vermittelten 1-Schritt-Synthese von Neolignan, eines Dieners von Phenylpropanoid, aus einem 2,4,5-trimethoxyphenylpropanderivat in guter Ausbeute (32%) dar.
Technischer Hintergrund
Neolignane und Lignane sind für eine breite Auswahl biologischer Aktivitäten, einschließlich hepatoprotektiver, Hormon-blockierender, antibakterieller, antifungaler, Pflanzenwachstumsregulatorischer, Anti-HIV, Antikrebs- und Antioxidations-Aktivitäten, bekannt. (Macrae, W. D. und Towers, G. H. N., Phytochemistry, 23 (6), 1207–1220 (1984); Ward, R. S., Tetrahedron, 46 (15), 5029–5041 (1990); Charlton, J. L., J. Nat. Prod., 61, 1447–1451 (1998); Alves, C. N.; Barroso, L. P., Santos, L. S. und Jardim, I. N., J. Braz. Chem. Soc., 9(6), 577–582 (1998); Juhász, L., Dinya, Z., Antus, S. und Gunda, T. E., Tetrahedron Letters, 41, 2491–2494 (2000); Tanaka, T., Konno, Y., Kuraishi, Y., Kimura, I., Suzuki, T. und Kiniwa, M., Biorg. & Med. Chem. Letts., 12, 623–627 (2002); US Patente 6,294,574 ; 6,201,016 ; 5.856,323 ; 5,639,782 ; 5,530,141 ; 4,704,462 ; 4,619,943 und 4,540,709 ; JP Patent 4082837 ; WO Patent 09215294 und EP Patent 159565 ). Neolignane und Lignane sind eine große Gruppe von Naturprodukten, die durch die Kopplung von zwei C₆-C₃-Einheiten gekennzeichnet sind, welche von Zimtsäurederivaten herrühren, jedoch beide in Spuren in Pflanzen vorhanden sind. (Rao, K. V. und Rao, N. S. P., J. Nat. Prod., 53 (1), 212–215 (1990) und Filler, F., Bail, J. C. L., Duroux, J. L., Simon, A. und Chulia, A. J., Planta Medica, 67, 700–704 (2001)). Aus nomenklatorischen Gründen wird die C₆-C₃-Einheit als Propylbenzen behandelt und von 1 bis 6 im Benzolring und von 7 bis 9 (oder α bis γ) beginnend mit der Propylgruppe nummeriert. Bei der zweiten C₆-C₃-Einheit werden die Zahlen mit einem Strich versehen. Wenn die zwei C₆-C₃-Einheiten über eine Bindung zwischen den Positionen 8 und 8' (oder β und β') verbunden sind, wird die Verbindung als Lignan bezeichnet. In Abwesenheit der C-8 zu C-8'(oder β und β')-Bindung, wobei die zwei C₆-C₃-Einheiten über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind, wird die Verbindung als Neolignan bezeichnet. Dimere mit anderen Verknüpfungen als dieser Typ sind als Cycloneolignan, Epoxyneolignan und Oxyneolignan etc. bekannt. In ähnlicher Weise wird die Anwesenheit einer Doppelbindung (oder Dreifachbindung) in der Seitenkette (z. B. C-7 bis C-9 oder C-7 bis C9) des Lignan-, Neolignan- oder Epoxyneolignan-Grundgerüsts durch Veränderung der Endung -an zu -en (oder -in) mit einer Stellungsziffer zur Anzeige der Position der Doppelbindung angezeigt. (Moss, G. P. Pure Appl. Chem., 72 (8), 1493–1523 (2000). Das grundlegende Ringsystem dieser Neolignane und Lignane kann durch Dimerisierung von Allyl und p-Propenylphenolen (wie etwa Isoeugenol, Coniferyl oder Sinapylalkohol) hergeleitet werden. Die Oxidation von Phenolen ergibt häufig Phenoxyradikale, die sich mit geringer Selektivität kombinieren. Sowohl C-C- als auch C-O-Bindungen werden gebildet, hauptsächlich in den Ortho- und Para-Positionen zum phenolischen Hydroxyl. Synthetisch nützliche Reaktionen werden nur dann erhalten, wenn die Reaktivität durch Substituenten an den zuvor erwähnten Positionen blockiert ist. Zum Beispiel können aus 2,6- oder 2,4-substituierten Phenolen C-C-verknüpfte Biphenyle in guten Ausbeuten erhalten werden. In anderen Fällen kann die Kombination durch intramolekulare Durchführung der Reaktion gesteuert werden, wobei Ringschließung ein effektiver Weg zur Herbeiführung von Regioselektivität darstellt (Whitting, D. A. Oxidative Coupling of Phenols and Phenol Ethers. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Pattenden, G., Eds.; Pergemon: Oxford, Vol. 3, 659–703 (1991)). In ähnlicher Weise kann die Oxidation einer Mischung aus zwei Phenolen zu einer Mischung von Dimeren aus den individuellen Phenolen und Kreukombinationsprodukten zwischen den verschiedenen Phenolen führen. Wenn ein Phenol viel schneller als das andere reagiert, z. B. wenn es ein geringeres Oxidationspotential hat, tendiert es zu Dimerisierung ohne Bildung signifikanter Mengen von Kreuzkombinationsprodukten. (Syrjanen, K. und Brunow, G., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 3425–3429 (1998)). Ein Lösungsansatz für dieses Problem ist, mit einem weniger reaktiven Phenol in großem Überschuss zu beginnen, und das reaktivere Phenol (und das Oxidationsmittel) kontinuierlich in einer Geschwindigkeit hinzuzugeben, die langsam genug ist, um seine Konzentration zu niedrig für signifikante Dimerisierung zu halten. Diese Methode ist aber beschwerlich, führt zu großen Reaktionsvolumina und ist auch schwer zu reproduzieren. Eine breite Auswahl von Oxidationsmitteln, wie etwa K₃Fe(CN)₆, H₂O₂, FeCl₃, VOF₃, Thallium(III)tristrifluoacetat, Meerrettichperoxidase, Jodobenzendiacetat (Frank, B. und Schlingloff, G., Liebig. Ann. Chem., 659, 132 (1962); Taylor, W. I. und Battersby, A. R. In "Oxidative Couplings of Phenols", Marcel Dekker, New York (1967); Kametani, T. und Fukumoto, K., Synthesis, 657 (1972); Taylor, E. C., Andrade, J. G., Rall, G. J. H. und McKillop, A., J. Am. Chem. Soc., 93, 4841 (1971); Kaisa, S. und Gösta, B., Tetrahedron, 57, 365–370 (2001); Juháasz, L., Kürti, L. und Antus, S., J. Nat. Prod, 63, 866–870 (2000)) und viele andere, wurden für die oxidative Kopplung benutzt, im Allgemeinen ergeben diese Reagenzien jedoch eine geringe Ausbeute und häufig komplizierte Mischungen. Tatsächlich sind das Phenoxyradikal oder Phenoxoniumion-Intermediat am Gebräuchlichsten für die Synthese von Lignanen und Neolignanen, es gibt aber einige Patente und Veröffentlichungen, in denen Nicht-Phenol-Verbindungen für die Synthese von Lignanen und Neolignanen verwendet wurden (Kadota, S., Tsubono, K. und Makino, K., Tetrahedron Letters, 28 (25), 2857–2860 (1987) und Dhal, R., Landcis, Y., Lebrun, A., Lenain, V. und Robin, J. P., Tetrahedron, 50 (4), 1153–1164 (1994)). Zum Beispiel wurde nordihydroguaiaretische Säure (eine der wichtigsten Dimere, abgeleitet aus den harzigen Exudaten vieler Pflanzen), die mit einer breiten Auswahl an pharmakologischen Aktivitäten, einschließlich der Inhibierung des humanen Papillomavirus, Herpes Simplex, HIV und hyperglycemischer Aktivität in Verbindung gebracht wird, durch Dimerisierung von Nicht-Phenol-Verbindungen, wie etwa Dimethoxypropiophenon (Perry, C. W. US Patent 3,769,350 (1975)), substituiertes Benzylmagnesiumchlorid (Akio, M., Kohei, T., Keizo, S. und Makoto, K. Tetrahedron Letters, 21, 4017–4020 (1980)) und Dimethoxyphenylaceton (Mikail, H. G. und Barbara, N. T. Tetrahedron Letters, 42, 6083–6085 (2001)) synthetisiert. Die oben genannten Verfahren weisen jedoch eine Anzahl von Nachteilen auf, einschließlich der speziellen Handhabung von Reagenzien, Aufrechterhaltung einer Temperatur unter null Grad, teure Reagenzien und eine geringe Gesamtausbeute, woraus folgt, dass keines der synthetischen Verfahren zur industriellen Nutzung ausgeweitet werden kann. Im Gegensatz dazu, ist die vorliegende Erfindung frei von den oben genannten Nachteilen und offenbart eine 1-Schritt-Dimerisierung von 2,4,5-trimethoxyphenylpropan (ein Dihydroprodukt von Asaron, welches über die Hydrierung von β-Asaron-reichem Acorus calamus-Öl erhalten wurde) der Formel I (Beispiel I) zum neuartigen Neolignan 3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-Propen (bezeichnet als NEOLASA-I) der Formel II (Beispiel 11). Des Weiteren wird Neolignan (NEOLASA-I) zur Gewinnung seines entsprechenden Dihydroprodukts (3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan) (bezeichnet als NEOLASA-II) hydriert (Beispiel III), um sowohl die Struktur zu bestätigen als auch die Position der Doppelbindung zu bestimmen, die im obigen, ursprünglichen Neolignan (NEOLASA-1) der Formel (II) existiert, und die zusätzlich als einfaches Synthon zur Herstellung natürlich vorkommender, seltener Neolignane (wie etwa Acoradin oder Magnosalin oder Heterotropan und Phenylindanderivate) und ihrer Analoge in ausreichender Quantität dienen könnte, um die Möglichkeit für eine breite Auswahl an biologischen Aktivitäten zu haben (Wenkert, E., Gottlieb, H. E., Gottlieb, O. R., Pereira, M. O. D. S. und Formiga, M. D., Phytochemistry, 15, 1547–1551 (1976); Kikuchi, T., Kadota, S., Yanada, K., Tanaka, K., Watanabe, K., Yoshozaki, M., Yokoi, T. und Shingu, T., Chem. Pharm. Bull. 31, 1112 (1983); Yamamura, S., Niwa, M., Nonoyama, M. und Terada, Y. Tetrahedron Letters, 4891 (1978); Kadota, S., Tsubono, K., Makino, K., Takeshita, M. und Kikuchi, T., Tetrahedron Letters, 28 (25), 2857–2860 (1987); Shimomura, H., Sashida, Y. und Oohara, M., Phytochemistry, 26 (5), 1513–1515 (1987); Ahn, B. T., Lee, S., Lee, S. B., Lee, E. S., Kim, J. G. und Jeong, T. S., J. Nat. Prod., 64, 1562–1564 (2001) und Filleur, F.; Le Bail, J. C., Duroux, J. L., Simon, A. und Chulia, A. J., Planta Medica, 67, 700–704 (2001)).
Eigentlich wurde die Bildung von Neolignan zufällig beobachtet, als wir daran interessiert waren, ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von α-Asaron, ein wohlbekanntes hypolipidemisches und gegen Blutplättchen gerichtetes Phenylpropanoid (Hernandez, A., Lopez, M. L., Chamorro, G. und Mendoza, F. T., Planta Medica, 59 (2), 121–124 (1993); Garduno, L., Salazar, M., Salazar, S., Morelos, M. E., Labarrios, F., Tamariz, J. und Chamorro, G. A., J. of Ethnopharmacology, 55 (2), 161–163, (1997) und Janusz, P., Bozens, L., Alina, T. D., Barbara, L., Stanislaw, W., Danuta, S., Jacek, P., Roman, K., Jacek, C., Malgorzata, S. und Zdzislaw, C., J. Med. Chem., 43, 3671–3676 (2000)) über Aufarbeitung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan der Formel I mit DDQ in Essigsäure zu 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-acetoxypropan, gefolgt von alkalischer Hydrolyse und seiner Säuredehydratisierung zur Gewinnung von α-Asaron zu entwickeln. Dieses Konzept basierte auf dem bereits berichteten Verfahren, bei dem die Aufarbeitung einer Benzylverbindung mit Hg(OAC)₂/AcOH oder DDQ/AcOH ein entsprechendes Acetatderivat zur Verfügung stellte (Rao, K. V. und Chattopadhyay, S. K., Tetrahedron, 43, 669 (1987) und Rao, K. V. und Rao, N. S. P., J. Nat. Prod. 53 (1), 212–215 (1990)). Doch zu unserer Überraschung stellte die Aufarbeitung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Benzylverbindung) mit DDQ (1,0 bis 1,3 Mol) in Anwesenheit von Essigsäure eine Mischung von unerwarteten Produkten, nämlich Neolignan (32% Ausbeute), α-Asaron (9% Ausbeute) und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (22% Ausbeute) (Beispiel II), ohne Bildung des erwarteten 1-Phenyl-1-aceoxypropanderivats zur Verfügung (Subodh, K. J. Org. Chem. 50, 3070–3073 (1985) und Ward, R. S. Tetrahedron Letters, 48 (15), 5029–5041 (1990)). Die Struktur des Neolignans (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen oder 2,2',4,4',5-5'-Hexamethoxy-7',8-neolig-7-en), α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (oder Isoacoramon) wurde erfolgreich auf Basis von Spektraldaten (Beispiel II) bestätigt. Die Bildung aller drei Produkte wurde nur für den Fall postuliert, wenn ein Teil des 2,4,5-Trimethoxyphenyolpropans (C₆-C₃) Dehydrierung mit DDQ zur Bildung von α-Asaron durchläuft, während ein anderer kleiner Teil von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan die Oxidation mit DDQ zur Isoacoramonbildung durchläuft. Die Neolignanbildung ist jedoch nur möglich, wenn ein Teil des anfänglich gebildeten α-Asarons Umgruppierungen mit unreagiertem 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan und DDQ zur Dimerisierung durchläuft. Weitere detaillierte mechanistische Untersuchungen für die oben genannten Produkte sind im Gange. Es ist er wähnenswert, dass die Erhöhung der Menge an DDQ (1,4–2,1 Mol) in Essigsäure wiederum Neolignan (NEOLASA-I) und α-Asaron, aber 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propanon in einer leicht höheren Ausbeute (39%) als oben (22%) ergab (Beispiel II). Wie α-Asaron, wird nachher auch Isoacoramon (2,4,5-Trimethoxypropiophenon) als ein interessantes, seltenes Phenylpropanoid, welches in den wohlbekannten medizinischen Pflanzen Acorus calamus, Piper marginatum sowie in Spuren in Acorus tararinowii vorkommt, realisiert (Mazza, G., J. of Chromatography, 328, 179–206 (1985); Santos, B. V. de O. und Chaves, M. C. de O., Biochem. Systematics Ecology, 25, 539–541 (1999) und Jinfeng, Hu und Xiaozhang, Feng, Planta Medica, 66, 662–664 (2000)). Arch. Pharm., 1982, Vol. 315, Nr. 5, S. 474–476 offenbart die Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxyphenyl)-1-(2',4',5'-trimethoxyphenyl)-1-propen (NEOLASA-I) aus 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propen (Asaron) durch Aufarbeitung einer etherischen Lösung mit HCl; und Org. Prep. Proced. Int., Vol. 13, Nr. 5, S. 374–378 offenbart die Herstellung von NEOLASA-I durch Aufarbeitung von Asaron mit einer äquivalenten Menge von PBr₃ in trockenem Chloroform bei Raumtemperatur für 3 Stunden.
Zum Schluss offenbart unsere Erfindung ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung neuartiger Neolignane (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen der Formel (II) und 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan der Formel (III) zusammen mit α-Asaron der Formel (IIa) und Isoacaromon (2,4,5-Trimethoxypropiophenon) der Formel (IIb) als Nebenprodukte, beginnend mit dem relativ billigen und ökonomischen Material 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan, erhalten durch Hydrierung des β-Asaron-reichen Acorus calamus-Öls, wie in Schema I zusammengefasst. Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden im Verlauf der Beschreibung deutlich gemacht.
Schema-I
Figur 1
Aufgaben der Erfindung
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4'5'-trimethoxy)phenylpropen, einem Neolignan, aus 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan, welches eigentlich das hydrierte Produkt des aus dem kommerziell erhältlichen Acorus calamus-Öl isolierten, toxischen β-Asarons ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von toxischem, β-Asaron-reichem Kalmusöl von tetraploiden oder hexaploiden Arten (weit verbreitet in asiatischen Ländern), womit seine profitable Verwendung gefördert wird.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die Wechselwirkung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropyl durch Variieren der DDQ-Menge, der Zeit und der Temperatur zu untersuchen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines einfachen Reinigungsverfahrens, um eine hohe Reinheit des Neolignans und der Nebenprodukte zu erhalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, die Struktur der Nebenprodukte zu ermitteln, welche am Ende natürlich vorkommende, seltene Phenylpropanoide, nämlich α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon, zu sein schienen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ferner die Position der Doppelbindung, die im obigen Neolignan existiert, durch seine Reduzierung in das entsprechende Dihydroneolignan, d. h. 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan zu ermitteln.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Neolignan zur Verfügung, welches ein mildes und effizientes Reagens 2,2-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) und 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan verwendet, welches tatsächlich das hydrierte Produkt des vom kommerziell erhältlichen Kalmusöl isolierten, toxischen β-Asarons ist. Es ist erwähnenswert, dass das obige Verfahren nicht nur zu Neolignan (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen) (bezeichnet als NEOLASA-I) führte, sondern auch noch zwei Nebenprodukte zur Verfügung stellte, welche später als biologisch aktive, seltene, natürlich vorkommende Phenylpropanoide, nämlich α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propanon (Isoacoramon), charakterisiert wurden. Des Weiteren wurde die Struktur von Neolignan (NEOLASA-I) durch seine katalytische Hydrierung in das entsprechende Dihydroneolignan (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan) (bezeichnet als NEOLASA-II) ermittelt. Nach einer Literaturbestandsaufnahme sind Neolignane interessante dimerische Produkte von Phenylpropanoiden mit einer breiten Auswahl von Aktivitäten, wie etwa Antioxidations-, Antikrebs- und Anti-HIV-Aktivitäten, aber sind nur in Spuren im Pflanzenreich vorhanden. Angesichts seiner großen Bandbreite wurden mehrere partielle und vollständige Synthesen von Neolignanen ent wickelt, jedoch benötigen die meisten der Verfahren teure Ausgangsmaterialien und Reagenzien und laufen auch in mehreren Schritten mit schwacher Gesamtausbeute ab. Somit ist unsere Entdeckung und unsere Offenbarung der Neolignanbildung während DDQ-vermittelter Oxidation von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan in einem 1-Schritt-Verfahren ein billigeres und ökonomischeres Verfahren als die bislang berichteten Verfahren, ebenso wie unsere Erfindung in der Lage ist, eine Reihe von biologisch aktiven Neolignanderivaten zu bilden.
Kurzbeschreibung der beigefügten Zeichnungen
1 ist ein ¹H NMR(300 MHz)-Spektrum von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel II.
2 ist ein ¹³C NMR(75,4 MHz)-Spektrum von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-triomethoxy)phenyl-1-propen (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11.
3 ist ein DEPT-135°-Spektrum von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11.
4 ist ein Elektrospray(ES)-Massenspektrum von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (MW 416), des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11.
5 ist ein ¹H NMR(300 MHz)-Spektrum von α-Asaron (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11.
6 ist ein ¹³C NMR(75,4 MHz)-Spektrum von α-Asaron (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel II.
7 ist ein ¹H NMR(300 MHz)-Spektrum von 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel II.
8 ist ein ¹³C NMR(75,4 MHz)-Spektrum von 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (in CDCl₃), des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11.
9 ist ein Elektrospray(ES)-Massenspektrum von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (MW 418), des Reaktionsprodukts aus Beispiel III.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine "DDQ-vermittelte 1-Schritt-Dimerisierung des Dihydroprodukts von toxischem, β-Asaron-reichem Acorus Calamus-Öl bei der Bildung von Neolignan: 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen" zur Verfügung, wobei besagter Prozess die Hydrierung von toxischem β-Asaron oder Kalmusöl, welches eine Mischung von α-, β- und γ-Asaron enthält, umfasst, um 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan der Formel I zu erhalten, gefolgt von der Reaktion der oben genannten Verbindung mit DDQ bei einer Temperatur im Bereich von 5–120°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 72 Stunden unter Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel, um 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen und seine Nebenprodukte zu erhalten. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Neolignan aus 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan zur Verfügung, welches tatsächlich das hydrierte Produkt des vom kommerziell erhältlichen Kalmusöl isolierten, toxischen β-Asarons ist.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht ein einfaches Verfahren zur kommerziellen Nutzung des international verbotenen aber weitreichend erhältlichen, toxischen β-Asarons aus Acorus calamus-Öl der tetraploiden oder hexaploiden Arten (weit verbreitet in asiatischen Ländern) zur Verfügung, womit seine profitable Verwendung gefördert wird.
In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt ein einfaches Verfahren die Umwandlung einer Mischung aller drei isomerischen Formen von Phenylpropen, d. h. α-, β- und γ-Asaron, zuerst in 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan und dann seine Verwendung als ein einfaches Synthon für die Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)-phenyl)-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-propen und der Nebenprodukte α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon ein.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung offenbart ein einfaches Verfahren die Wechselwirkung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropyl mit variierender DDQ-Menge, Zeit, Temperatur und variierenden Lösungsmitteln.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das molare Verhältnis von DDQ zu 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan im Bereich von 2,1:1,0 bis 1,0:1,0.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein einfaches Reinigungsverfahren zur Verfügung gestellt, um Neolignan und die Nebenprodukte in hoher Reinheit zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt Neolignan in ausreichender Quantität über einen einfachen und ökonomischen Weg zur Verfügung, was ferner die Möglichkeit zur Evaluierung seiner breiten Auswahl von biologischen Aktivitäten, die für strukturell ähnliche Neolignane bekannt sind, zur Verfügung stellt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein neuartiges Dihydroneolignan, d. h. 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan (NEOLASA-II), erhalten durch katalytische Hydrierung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (NEOLASA-I), zur Verfügung.
NEOLASA-II ist in der Lage, eine Umwandlung in mehrere, natürlich vorkommende Neolignan- und Lignanderivate zu durchlaufen.
NEOLASA-II wird in ausreichender Quantität über einen einfachen und ökonomischen Weg erhalten, was folglich eine Möglichkeit für seine biologische Untersuchung zur Verfügung stellt.
Obwohl die von Pflanzen gewonnenen Produkte weit verbreitete Anwendungen im Bereich von essentiellen Ölen, Farben und Farbstoffen, Kosmetika, Pharmazeutika und in vielen anderen gefunden haben, nicht nur da sie einfach erhältlich und billiger sind, sondern auch, als ein wichtiger Grund, aufgrund der Meinung, dass sie sicherer als synthetische Produkte seien, was nicht immer zutrifft. Es gibt mehrere Phytochemikalien, die jenseits eines bestimmten Limits das Marktpotential von Produkten, wie etwa Phenylpropanoid-reichen essentiellen Ölen, die speziell durch wenige isomerische Formen von Phenylpropenen an Wert verlieren, verschlechtern (Miller, E. C., Swanson, A. B., Phillips, D. H., Fletcher, T. L., Liem, A. und Miller, J. A., Cancer Research, 43 (3), 1124–1134 (1983); Kim, S. C., Liem, A., Stewart, B. C. und Miller, J. A. Carcinogensis, 20 (7), 1303–1307 (1999) und Lazutka, J. R., Mierauskiene, S. und Dedonyte, V. Food & Chemical Technology, 39, 485–492 (2001)). Im Allgemeinen wur den Transisomere (z. B. α-Asaron und Isoeugenol etc.) für für den menschlichen Verbrauch sicherer befunden, während Cis/Allyl-Isomere (z. B. β-Asaron und Saffrol) für toxisch und karzinogen befunden wurden (Harborne, J. B. und Baxter, H., Phytochemical Dictionary: A Handbook of Bioactive Compounds from Plants, Taylor & Francis Ltd., Washington DC, 474 (1993)). Als ein Resultat ist das am meisten betroffene Öl das Acorus calamus (Familie: Araceae)-Öl, bei welchem tetraploide und hexaploide Arten (weit verbreitet in asiatischen Ländern wie Indien, Japan, Pakistan und China) einen sehr hohen prozentualen Anteil von Cis-Phenylpropen, d. h. β-Asaron (variierend von 70 bis 90%) enthalten, während diploide und triploide Arten eine begrenzte Menge von β-Asaron (3 bis 8%) enthalten (Stahl, E. und Keller, K., Plants Medica 43; 128–140 (1981); Waltraud, G. und Schimmer, O., Mutation Research 121, 191–194 (1983); Mazza, G., J. of Chromatography, 328, 179–206 (1985); Motley, T. J., Economic Botany, 48, 397–412 (1994)).
Es ist experimentell bewiesen, dass β-Asaron in Tieren karzinogen ist, und es wurde ebenfalls herausgefunden, dass es nach oraler Anwendung Tumore im Zwölffingerdarmbereich auslöst. Zusätzlich wurde auch gezeigt, dass β-Asaron in-vitro Chromosomen-schädigende Auswirkung auf humane Lymphozyten nach metabolischer Aktivierung hat (Taylor, J. M., Jones, W. L., Hogan, E. C., Gross, M. A., David, D. A. und Cook, E. L., Toxicol. Appl. Pharmacol., 10, 405 (1967); Keller, K., Odenthal, K. P. und Leng, P. E., Plants Medica 1, 6–9 (1985); Abel, G., Plants Medica, 53 (3), 251–253 (1987) und Riaz, M., Shadab, Q., Chaudhary, F. M., Hamdard Medicus, 38 (2), 50–62 (1995)). Als ein Resultat ist Kalmusöl asiatischen Ursprungs international für jegliche Verwendung in Geschmacks-, Parfumerie- und pharmazeutischen Industrien verboten. Nach unserem besten Wissen gibt es keinen Bericht, in dem toxisches β-Asaron des Kalmusöls zu seiner Wertsteigerung verwendet wird, außer dem sehr neuen Bericht von unserer Gruppe (Sinha, A. K., Dogra, R. und Joshi, B. P., Ind. J. Chem., 41B, (2002) (in press); Sinha, A. K., Joshi, B. P. und Dogra, R., Nat. Prod. Lett., 15 (6), 439–444 (2001); Sinha, A. K., Acharya, R. und Joshi, B. P., J. Nat. Prod. (2002) (in press); Sinha, A. K., Dogra, R. und Joshi, B. P.; Sinha, A. K., Joshi, B. P., und Dogra, JP Patent Nr. 2001.68716 eingereicht am 12 März (2001); Sinha, A. K., Joshi, B. P., und Dogra, US Patent Nr. 09-805,832 eingereicht am 14 März (2001) und US Patent Nr. 09-823,123 eingereicht am 31 März (2001)), wobei Ammoniumformiat/Palladium-an-Kohle oder H₂/Palladium-an-Kohle-vermittelte Reduzierung von Rohkalmusöl, welches einen hohen prozentualen Anteil von toxischem β-Asaron enthält, 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (dihydroasaron) der Formel I in 97% Reinheit mit einer Ausbeute von 81 bis 87% basierend auf den Inhalt der Asarone im Kalmusöl, zur Verfügung stellt. Folglich wird das erhaltene 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (oder 1-Propyl-2,4,5-trimethoxybenzen) zum ersten Mal fünfmal weniger toxisch als β-Asaron getestet, und somit ermöglicht dieses 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan seine Anwendung in Produkten, wie etwa Mundspülungen, Zahncremes, antiseptischen Seifenprodukten, Kaugummigeschmacksrichtungen und auf Grund seines süßen, Ylang-, leicht würzigen und fruchtigen Aromas in wenig würzigen Produkten. Zusätzlich wurde 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan auch als einfaches und ökonomisches Anfangsmaterial für die Synthese eines Salicylamidbasierenden, antipsychotischen Medikaments entdeckt (5,6-Dimethoxy-N[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-3-propylsalicylamid) (Thomas, H., Stefan, B., Tomas, D. P., Lars, J., Peter, S., Hakan, H. und Orgen, S. O., J. Med. Chem., 33, 1155–1163 (1990) und Sinha, A. K., US Patent No. 09-652376 , eingereicht am 31 August (2000)). In der vorliegenden Erfindung haben wir den Bereich der weiteren Ausbeutung des 2,4,5-Trimethoxyphenylpropans der Formel I als ein einfaches und ökonomisches Anfangsmaterial zur Bildung von neuartigem Neolignan (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (bezeichnet als NEOLASA-1) der Formel II und seines Dihydroderivats (3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan) (bzeichnet als NEOLASA-II) der Formel III und der Nebenprodukte α-Asaron der Formel IIa und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (Isoacoramon) der Formel IIb, welche tatsächlich biologisch aktive, seltenere Phenylpropanoide sind, erweitert.
Angesichts des Toxizitätsproblems des weithin erhältlichen β-Asaron-reichen Acorus Galamus-Öls war es unser anfängliches Bestreben, β-Asaron als ein einfaches und billigeres Anfangsmaterial zur Synthese von pharmakologisch aktivem α-Asaron über das Dihydroprodukt von β-Asaron, d. h. 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan, zu verwenden. Mit diesem Ziel wurde 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan mit Quecksilberacetat oder DDQ in Essigsäure behandelt, um das Intermediat 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-acetoxypropan zur Verfügung zu stellen, gefolgt von alkalischer Hydrolyse und Säuredehydratisierung zur Bildung von α-Asaron (Wang, Z., Jiang, L. und Xingxiang, X., Youji Huaxue, 10 (4), 350–352 (1990); Shirokova, E. A., Segal, G. M. und Torgov, I. V., Bioorg. Khim., 11 (2), 270–275 (1985) und Janusz, P., Bozens, L., Alina, T. D., Barbara, L., Stanislaw, W., Danuta, S., Jacek, P., Roman, K., Jacek, C., Malgorzata, S. und Zdzislaw, C., J. Med. Chem., 43, 3671–3676 (2000)). Die Behandlung von Benzylverbindungen, wie etwa 8,9,10,11-Tetrahydrodibenz(a,h)acridin und Stegan, mit Quecksilberacetat/Essigsäure oder DDQ/Essigsäure zur Bildung des entsprechenden Acetats ist in der Literatur gut dokumentiert (Subodh, K., J. Org. Chem., 50, 3070–3073 (1985) und Ward, R. S., Tetrahedron Letters, 48 (15), 5029–5041 (1990)). 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Benzylalkan) ergab jedoch mit Quecksilberacetat/Essigsäure unter der analogen obigen Reaktionsbedingung kein einziges Produkt. Interessanterweise ergab 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan/DDQ/AcOH auch nicht das erwartete 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-acetoxypropan, sondern es stellte eine Mischung von interessanten Produkten zur Verfügung, welche einfach mittels Säulenchromatographie gereinigt wurden und als α-Asaron der Formel IIa, 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propanon (Isoacoramon) der Formel IIb und neuartiges Neolignan der Formel II als ein kristalliner Feststoff mit drei verschiedenen Schmelzpunkten 44–45°C, 109–110°C bzw. 96–97°C identifiziert wurden. Die Struktur von α-Asaron (Schmelzpunkt 44–45°C) wurde bestimmt und auf Basis von Spektraldaten (Beispiel II) identifiziert. Auf ähnliche Weise wurde die Struktur des kristallinen Feststoffs mit dem Schmelzpunkt 109–110°C auf Basis von Spektraldaten bestätigt, wobei eine IR-Absorptionsbande bei 1658 cm^–1 (konjugiertes C=O) auftrat und sich auch ein positiver 2,4-DNP-Test ergab, was folglich die Anwesenheit einer Carbonylgruppe bestätigte. ¹H NMR zeigte eine Zahl von 16 Protonen (Beispiel II), was weniger als die Hälfte („less by two number of protons") der Protonenzahl im Vergleich zum Anfangsmaterial 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Beispiel I) ist, abgesehen von einem Tripletsignal bei δ 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz) und einem Quartettsignal bei 2,99 (2H, q, J = 6,9 Hz), was einem Methylenproton gekoppelt mit einem Methylgruppenproton, welches insgesamt ein Hinweis auf eine Ethylgruppe ist, zugewiesen werden konnte. Ferner ist die Position zweier aromatischer Singuletprotonen und dreier Singulets für neun Protonen von den Trimethoxygruppen mehr oder weniger beim gleichen 6-Wert wie das Anfangsmaterial, jedoch unterstrichen das Auftreten von Ethylprotonen bei δ 1,18 (2H, t), 2,99 (3H, q) und die Carbonylgruppe (1658 cm^–1) letztendlich die Möglichkeit eines Ethylketons (-CO-CH₂-CH₃) verbunden mit einem Trimethoxy-substituierten Phenylring. Ähnlich bestätigten die ¹³C NMR und DEPT-Spektraldaten die Anwesenheit einer Ethylgruppe (δ_c 8,4 CH₃; δ_c 36,9 CH₂) und des ketonischen Carbonyls (δ_c 200,5), direkt an den Benzolring gebunden (Beispiel III). Das EI-Massenspektrum zeigte einen klaren [M]⁺-Peak bei m/z 224 zusammen mit einem Basispeak bei m/z 195 (M⁺-29), was in Übereinstimmung mit der Anwesenheit eines Ethylrests ist. Dies zusammen mit den obigen ¹H-, ¹³C- und IR-Daten bestätigte letztendlich, dass es sich bei dem kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt 109–110°) um 1-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-propanon (auch bekannt als Isoacoramon) handelt, welches später als ein natürlich vorkommendes, selteneres Phenylpropanoid entdeckt wird, in Spuren isoliert als ein leicht gelblicher, viskoser Gummi aus Piper marginatum und Acorus tatarinowii, wobei jedoch unsere Methode Isoacoramon als einen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt 109– 110°C) (Beispiel II) mit ähnlichen Spektraldaten wie natürliches Isoacoramon hervorbrachte (Jinfeng, Hu und Xiaozhang, Feng, Planta Medica, 66, 662–664 (2000)). Folglich hat die Herstellung von 2,4,5-Trimethoxypropiophenon (Isoacoramon) in ausreichender Quantität die Erleichterung seiner rigoroseren biologischen Untersuchung, bekannt für strukturell ähnliche Propiophenonderivate, erlaubt (Kuchar, M., Brunova, B., Rejholec, V., Roubal, Z. und Nemecek, O., Collection Czechoslov. Chem., 41, 633–646 (1976); Lariucci, C., Homar, L. I. B.; Ferri, P. H. und Santos, L. S., Anais Assoc. Bras. Quim., 44 (3), 22–27 (1995); Stauffer, S. R., Coletta, C. J., Tedesco, R., Nishiguchi, G., Carlson, K., Sun, J., Katzenellenbogen, B. S. und Katzenellenbogen, J. A., J. Med. Chem., 43, 4934–4947 (2000) und Jaimol, T., Moreau, P., Finiels, A., Ramaswamy, A. V. und Singh, A. P., Applied Catalysis A: General, 214, 1–10 (2001)). Zusätzlich kann 2,4,5-Trimethoxypropiophenon (Isoacoramon) als ein einfaches Synthon für die Herstellung von Diarylbutan-Typ Lignan als ein Analog von nordihydroguaiaretischer Säure (NDGA-Säure), die durch Dimerisierung von 4,5-Dimethoxypropiophenon hergestellt wird (Perry, C. W. US Patent 3,769,350 (1975)), verwendet werden.
Um die Struktur des dritten kristallinen Feststoffs mit dem Schmelzpunkt 96–97°C zu ermitteln, wurde eine umfassende Untersuchung der NMR-Spektraldaten, aufgenommen in zwei Lösungsmitteln (CDCl₃ und DMSO-d₆) zur besseren Klarheit und Trennung der einzelnen Peaks, unternommen. Das Elektrospray(ES)-Massenspektrum des kristallinen Feststoffs ergab ein molekulares Ion bei m/e 418 (M⁺). Das ¹H NMR-Spektrum des Festoffs (Schmelzpunkt 96–97°C zeigte die Anwesenheit von sechs Methoxylen, ein Hinweis darauf, dass er ein möglicher Dimer des Asaron-ähnlichen Phenylidan (ein unsymmetrischer Dimer, berichtet aus Acorus calamus (Saxena, D. B. Phytochemistry 25 (2), 553–555 (1986)), jedoch mit einer Veränderung in der Seitenkettenstruktur, ist. Es ist interessant, aus der aromatischen Region, integriert für die vier Protonen, festzustellen, dass keines der aromatischen Protonen an der Dimerisierung teilnimmt, jedoch eines der aromatischen Protonen des Phenylindans (2,3-Dihydro-4,5,7-trimethoxy-1-ethyl-2-methyl-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)inden) an der Dimerisierung teilgenommen hat. Die anderen Gruppen, die als Ethylgruppen identifiziert wurden, traten bei δ 0,93 (3H, t, H-5), 1,70–1,97 (2H, m, H-4), 3,59 (1H, t, H-3), eine tertiäre Methylgruppe bei 1,66 (3H, s, H-6) und ein Alkenproton an einem an den Phenylring geknüpften Kohlenstoffatom bei 6,48 (1H, s, H-1) auf. Das obige Grundgerüst wurde ferner durch ¹³C(DEPT-135°)-Spektraldaten und ein Massenfragmentierungsmuster m/z: 418 (M⁺) bestätigt (Beispiel II). Auf der Basis der obigen Spektraldaten und ferner seinem Vergleich mit einigen bekannten Neolignanen, wie etwa Magnoshinin, Magnosalin und Heterotropan (Kikuchi, T., Kadota, S., Yanada, K., Tanaka, K., Watanabe, K., Yoshozaki, M., Yokoi, T. und Shingu, T., Chem. Pharm. Bull. 31, 1112 (1983); Yamamura, S., Niwa, M., Nonoyama, M. und Terada, Y. Tetrahedron Letters, 4891 (1978) und Kadota, S., Tsubono, K., Makino, K., Takeshita, M. und Kikuchi, T., Tetrahedron Letters, 28 (25), 2857–2860 (1987)), die einen gewissen Grad an Ähnlichkeit in ihrer Struktur aufweisen (Wenkert, E., Gottlieb, H. E., Gottlieb, O. R., Pereira, M. O. D. S. und Formiga, M. D., Phytochemistry, 15, 1547–1551 (1976), wurde der kristalline Feststoff als Neolignan, d. h. 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (bezeichnet als NEOLASA-I) identifiziert (Beispiel II). Ferner wird Neolignan (NEOLASA-I) hydriert (Beispiel III), um sein entsprechendes Dihydroprodukt, d. h. 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan (bezeichnet als NEOLASA-II) zu erhalten, um sowohl die Struktur zu bestätigen als auch die Position der Doppelbindung zu bestimmen, die im obigen ursprünglichen Neolignan (NEOLASA-1) vorhanden ist, und welche zusätzlich als ein einfaches Synthon zur Herstellung von Neolignanderivaten in ausreichender Quantität dienen kann, um die Möglichkeit für eine breite Auswahl an biologischen Aktivitäten, einschließlich antifungaler, Antioxidations-, Antientzündungs-, neuroleptischer, antihepatotoxischer, Antikrebs-, Anti-HIV- und Anti-PAF-Aktivitäten, wie sie für strukturell ähnliche Neolignanderivate bekannt sind, zu haben. Neolignane und Lignane umfassen eine Klasse von natürlichen Pflanzenprodukten und werden in den Wurzeln, den Stämmen, der Rinde, der Frucht und den Samen vieler Pflanzenarten gefunden. Es wurden mehr als 200 Verbindungen in dieser allgemeinen Klasse identifiziert und es ist eine große Vielfältigkeit beim chemischen Aufbau der zwei charakteristischen Phenylpropanoideinheiten sowie beim Grad der Oxidation und den Typen der Substituenten offensichtlich. Zusätzlich werden einige natürliche Lignane/Neolignane als Anfangsmaterialien für die Semi-Synthese von biologisch aktiven Verbindungen, wie etwa Podophyllotoxin, das aus Podophyllum-Arten isoliert wird und für die Semi-Synthese der Antikrebsverbindungen Etoposid und Teniposid verwendet wird, verwendet (Stähelin, H. F. und Wartburg, A. V., Cancer Research, 51, 5–15 (1991)). Eine Anzahl von chemischen Übersichtsartikeln sowohl über die natürlichen als auch synthetischen Neolignane und Lignane sind erhältlich, einschließlich ihrer biologischen Aktivitäten. Neolignane/Lignane werden jedoch in Spuren im Pflanzenreich gefunden und aus diesen Gründen wurden mehrere Verfahren zur Herstellung von Neolignanen/Lignanen von mehreren Chemikern entwickelt, und einige der berichteten konventionellen Verfahren schließen die folgenden ein: Typische Referenzen aus dem Stand der Technik schließen ein Iguchi, M., Nishiyama, A., Terada, Y. und Yamamura, S., Tetrahedron, 51, 4511–4514 (1977); McKillop, A., Turrell, A. G. und Taylor, E. C., J. Org. Chem., 765 (1977); Minato, A., Tamao, K., Suzuki, K. und Kumada, M., Tetrahedron Letters, 21, 4017–4020 (1980); Cambie, R. C., Clark, G. R., Craw, P. A., Rutledge, P. S. und Woodgate, P. D., Aust. J. Chem., 1775 (1984); Kadota, S., Tsubono, K., Makino, K., Takeshita, M und Kikuchi, T., Tetrahedron Letters, 28 (25), 2857–2860 (1987); Dhal, R., Landcis, Y., Lebrun, A., Lenain, V. und Robin, J. P., Tetrahedron, 50 (4), 1153–1164 (1994); Meyers, M. J., Sun, J., Carlson, K. E., Marriner, G. A., Katzenellenbogen, B. S. und Katzenellenbogen, J. A., J. Med. Chem., 44, 4230–4251 (2001); Gezginci, M. H. und Timmermam, B. N., Tetrahedron Letters, 42, 6083–6085 (2001); Robin, J. P. und Yannick, L., Tetrahedron, 48 (5), 819–830 (1992) und US Patente 3,769,350 ; 4,873,349 und 6,136,992 .
Alle oben genannten Verfahren, einschließlich der Patente, haben verschiedene Einschränkungen, und keines von ihnen wurde für für die ökonomische Herstellung von Neolignanderivaten geeignet befunden. Auf der Suche nach einer einfachen Synthese von Neolignanderivaten aus einem billigeren Material und Reagenzien, erscheint 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (isoliert aus der Hydrierung von kommerziell erhältlichem Acorus calamus-Öl, das reich an Asaroninhalt ist) als ein einfaches und ökonomisches Anfangsmaterial, wobei 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan eine Dehydrierung, Oxidation und Dimerisierung durchläuft, um 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (NEOLASA-I) sowie seltenere Phenylpropanoide, nämlich α-Asaron und Isoacoramon, zu erhalten. In der vorliegenden Erfindung ist die Bildung von Neolignan (NEOLASA-I) und seines Dihydroprodukts (NEOLASA-II) das erste Beispiel einer DDQ-vermittelten 1-Schritt-Synthese eines Dimers aus Phenylpropanderivaten, welche tatsächlich Vorteile hinsichtlich der Einfachheit und Direktheit bieten würde und für die Herstellung im großen Umfang angewendet werden kann.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun mittels eines Beispiels mit Bezug auf die beigefügten Beispiele beschrieben, welche zum Zweck der Illustrierung zur Verfügung gestellt werden und nicht dazu geschaffen sind, die vorliegende Erfindung einzuschränken.
Beispiel I
Herstellung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Dihydroasaron):
Das Anfangsmaterial 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan wird durch Hydrierung von entweder β-Asaron (isoliert aus Acorus calamus-Öl) oder von kommerziell erhältlichem Kalmusöl, das reich an Asaron (d. h. β- und/oder α,γ-Asaron)-Inhalt ist, hergestellt.
(a) Hydrierung von β-Asaron zu 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (Dihydroasaron):
β-Asaron wurde isoliert durch das Laden von rohem Kalmusöl (17,00 g) auf eine Kieselgelsäule, gefolgt von der Elution der Säule mit Hexan, zur Entfernung von unerwünschten nichtpolaren Verbindungen. Die darauf folgende Elution mit einer Hexan-Ethylacetatmischung mit einem ansteigenden Anteil von Ethylacetat bis zu 10% ergab 13,94 g (82%, Gew./Gew.) von reiner Flüssigkeit; R_f 0,63 (Hexan:Toluen:Ethylacetat = 1:1:0,1); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 6,84 (1H, s, H-6), 6.53 (1H, s, H-3), 6,50 (1H, dd, J = 15,8 Hz und 1,5 Hz, H-1'), 5,78 (1H, dq, J = 6,5 Hz und 15,8 Hz, H-2'), 3,88, 3,83 und 3,79 (s, 3H, jedes, 3-OCH₃) und 1,85 (3H, dd, J = 6,5 Hz und 1,5 Hz, H-3¹); ¹³C NMR (CDCl₃, 75,4 MHz) δ 151,4 (C-2), 148,5 (C-4), 142,3 (C-5), 125,5 (C-1'), 124,7 (C-2'), 118,0 (C-1), 114,1 (C-6), 97,6 (C-3), 56,5, 56,2 & 55,9 (3 × OCH₃) und 14,5 (C-3'); SIMS m/z 208 (M⁺, 100), 193 (M⁺-Me, 46), 165 (M⁺-C₃H₇, 24). Auf Basis der obigen Spektraldaten und Vergleichs mit der Literatur (Gonzalez, M. C., Sentandrew, M. A., Rao, K. S., Zafra, M. C. und Cortes, D., Phytochemistry 43, 1361–1364 (1996)), wurde die Flüssigkeit als β-Asaron in 94%-iger Reinheit identifiziert (durch GC, durchgeführt an einem Shimadzu-GC-14B-Gaschromatographen unter den folgenden Bedingungen: SE-30-Säule: 30 m × 0,25 mm; Injektor 250°/C; FID-Detektor 230°/c; Temperaturprogramm 40 (konstant für 2 Minuten) bis 220°C (konstant für 10 Minuten), 10°C min.^–1; Volumen 1 μl; N₂-Fluss 30 ml/min.; H₂-Fluss 40 ml/min.; Luftstrom 300 ml/min.; Split-Injection-Verhältnis 1:30).
Das β-Asaron (6,00 g, 0,029 Mol) in 160 ml Ethanol wird mit 10% Palladium an Aktivkohle (0,80 g) und Ammoniumformiat (17,00 g, 0,27 Mol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre bis zum Verschwinden des Anfangsmaterials gerührt. Der Katalyst wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Das Verdampfen des Filtrats ließ eine Flüssigkeit zurück, die auf Kieselgel chromatographiert wurde, wobei eine Hexan-Ethylacetatmischung mit steigendem Anteil von Ethylacetat bis zu 10% als Eluent verwendet wurde. Das Eluat wurde verdampft, um 5,87 g (97%) einer klaren süßen und angenehmen Flüssigkeit zu ergeben. R_f 0,69 auf einer Kieselgelplatte (Hexan:Toluen:Ethylacetat = 1:1:0,1), welches sich unter 0°C verfestigte; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 6,72 (1H, s, H-6), 6,62 (1H, s, H-3), 3,76 bis 3,68 (9H, s, 3-OCH₃), 2,5 (2H, t, C-1'), 1,6 (2H, m, C-2') und 0,9 (3H, t, C-3'); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 151,4 (C-2), 147,4 (C-4), 142,7 (C-5), 122,7 (C-1), 114,3 (C-6), 98,0 (C-3) und 56,5, 56,2 & 56,0 (3 × OCH₃), 31,6 (C-1'), 23,3 (C-2') und 13,79 (C-3'); EIMS m/z 210 (M⁺, 39), 181 (M⁺-C₂H₅, 100), 167 (M⁺-C₃H₇, 5), 151 (M⁺-OCH₃+CO, 29), 136 (M⁺-C₃H₇+OCH₃, 10). Auf Basis der ¹H NMR, ¹³C NMR und Massenspektraldaten, wurde die obige Flüssigkeit als 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan in 99%-iger Reinheit (mittels GC) identifiziert.
(b) Hydrierung von Acorus calamus-Rohöl zu Dihydroasaron:
Bei diesem Verfahren wurden 42,00 g Kalmusrohöl (reich an β- und/oder α,γ-Asaron) in 300 ml Methanol im Parr-Reaktor mit 10% Pd/C (4,80 g) bei 68948 Pa bis 275790 Pa (10 bis 40 psi) bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Anfangsmaterials hydriert. Der Katalyst wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was 39,9 g (95% Gew./Gew.) von reduziertem Öl ergab. Säulenaufreinigung des reduzierten Öls auf einer Kieselgelsäule unter Benutzung des obigen Elutionssystems (Hexan-Ethylacetatmischung) ergab 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (35,76 g) als eine Flüssigkeit in 85%-iger Ausbeute (Gew./Gew.); R_f 0,69 (Hexan:Toluen:Ethylacetat = 1:1:0,1); ¹H NMR (CDCl₃) der Flüssigkeit trat auf bei δ 6,81 (1H, s, H-6), 6,32 (1H, s, H-3), 3,84 bis 3,78 (9H, s, 3-OCH₃), 2,4 (2H, t, C-1'), 1,6 (2H, m, C-2'), 0,9 (3H, t, C-3'). Auf Basis der Spektraldaten wurde die Flüssigkeit als 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan identifiziert.
Beispiel II
Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5-trimethoxy)phenyl-1-propen:
DDQ (6,13–7,97 g) wurde über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zu einer eiskalten und gut gerührten Lösung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan (5,67 g, 0,027 Mol) in Essigsäure (55 ml) gegeben, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgeführt. Der präzipitierte Feststoff von DDQH₂ wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde zweimal mit Essigsäure gewaschen. Die kombinierte Essigsäureschicht wurde verdampft, und die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (3 × 70 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlake (3 × 15 ml), 10% Natriumbicarbonat (2 × 10 ml) und Salzlake (3 × 15 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der durch Verdampfen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung einer Hexan-Ethylacetatmischung mit ansteigendem Anteil von Ethylacetat bis zu 40% chromatographiert, und die Fraktionen mit ähnlichem R_f wurden gemischt, was nach Verdampfen der Lösungsmittel drei viskose Flüssigkeiten zur Verfügung stellte, welche des Weiteren aus einer Mischung von Hexan und Methanol kristallisiert wurden, um drei weiße Feststoffe mit Schmelzpunkten von 44–45°C, 109–110°C und 96–97°C mit 9%, 22% bzw. 32% Ausbeute zu ergeben.
Der weiße Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 44–45°C wurde als α-Asaron (9%) identifiziert; R_f 0,63 (Hexan:Toluen:Ethylacetat: 1:1:0,1); ¹H NMR (CDCl₃): δ 6,91 (1H, s, H-6), 6,64 (1H, dd, J = 1,5 Hz und 16 Hz, H-1'), 6,45 (1H, s, H-3), 6,02 (1H, dq, J = 6,2 Hz und 16,0 Hz, H-2'), 3,84, 3,81 und 3,77 (jedes 3H, s, 3OCH₃), 1,87 (3H, dd, J = 6,2 Hz und 1,5 Hz, H-3¹); ¹³H NMR (CDCl₃): δ 149,9 (C-2), 148,0 (C-4), 142,6 (C-5), 124,4 (C-I'), 123,4 (C-2'), 118,3 (C-1), 109,2 (C-6), 97,3 (C-3), 56,1, 55,7 & 55,1 (3-OCH₃), 18,7 (C-3'); EIMS m/z 208 (M⁺, 100), 193 (74), 177 (24), 165 (26), 137 (12), 105 (8), 91 (26), 77 (24), 69 (34), 65 (8), 53 (16). Auf Basis der obigen Spektraldaten und des Vergleichs mit der Literatur (Patra, A. und Mitra, A. K., J. Nat. Prod. 44, 668–669 (1981) und Gonzalez, M. C., Sentandrew, M. A., Rao, K. S., Zafra, M. C. und Cortes, D., Phytochemistry 43: 1361–1364 (1996)) wurde die Struktur des weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 44–45°C) schließlich als α-Asaron bestätigt. Ein anderer weißer Feststoff (22%) mit einem Schmelzpunkt von 109–110°C wurde als 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-Propanon identifiziert; R_f 0,78 (28% Ethylacetat in Hexan); 1H NMR (CDCl₃) bei δ 7,45 (1H, s, H-6), 6,77 (1H, s, H-3), 3,96, 3,93 und 3.89 (jedes 3H, s, 3-OCH₃), 2,99 (2H, q, J = 6,9 Hz, H-2'), 1,18 (3H, J = 6,9 Hz, H-3'); ¹³C NMR (CDCl₃, 75,4 MHz) δ 200,5 (C-1'), 155,0 (C-2), 153,4 (C-4), 142,8 (C-5), 118,9 (C-1), 112,6 (C-6), 96,3 (C-3), 56,1 (4-OCH₃ und 5-OCH₃), 55,9 (2-OCH₃), 36,9 (C-2'), 8,4 (C-3'); EIMS m/z 224 [M]⁺ (16), 195 (100), 179 (14), 171 (10), 151 (7), 69 (15); IR (KBr) 1658 cm^–1 (C=O). Auf Basis der obigen Spektraldaten und des Vergleichs mit der Literatur ((Jinfeng, Hu und Xiaozhang, Feng, Planta Medica, 66, 662–664 (2000)), wurde die Struktur des anderen weißen Feststoffs (Schmelzpunkt 109–110°C) als 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (oder Isoacoramon) bestätigt.
Der dritte weiße Feststoff (32%) mit einem Schmelzpunkt von 96–97°C wurde als 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen identifiziert; R_f 0,45 (20% Ethylacetat in Hexan); ¹H NMR (CDCl₃) δ 6,91 (1H, s, H-6'), 6,84 (1H, s, H-6''), 6,55 (1H, s, H-3'), 6,51 (1H, s, H-3''), 6,48 (1H, s, H-1), 3,96 (6H, s, 2'-OCH₃ und 2''- OCH₃), 3,84 (6H, s, 4'-OCH₃ and 4''-OCH₃), 3,80 (3H, s, 5'-OCH₃), 3,78 (3H, s, 5''-OCH₃), 3,59 (1H, t, H-3), 1,70–1,97 (2H, m, H-4), 1,66 (3H, s, H-6), 0,93 (3H, t, H-5); 1H NMR (DMSO-d₆) δ 6,79 (1H, s, H-6'), 6,68 (1H, s, H-6''), 6,67 (1H, s, H-3'), 6,66 (1H, s, H-3''), 6,34 (1H, s, H-1), 3,84 (9H, s, 2''-OCH₃, 4''-OCH₃ und 5''-OCH₃), 3,68 (3H, s, 2'-OCH₃), 3,66 (3H, s, 4'-OCH₃), 3,62 (3H, s, 5'-OCH₃), 3,53 (1H, t, H-3), 1,88–1,67 (2H, m, H-4), 1,60 (3H, s, H-6), 0,84 (3H, t, H-5); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 152,48 (C-2'), 152,02 (C-2''), 148,48 (C-4'), 147,94 (C-4''), 143,57 (C-5'), 142,89 (C-5''), 140,41 (C-2), 124,88 (C-1'), 120,18 (C-1), 119,65 (C-1''), 114,88 (C-6'), 112,14 (C-6''), 99,47 (C-3'), 99,37 (C-3''), 57,37 (5''-OCH₃), 57,09 (5'-OCH₃), 57,07 (4''-OCH₃), 56,94 (4'-OCH₃), 56,55 (2''-OCH₃), 56,48 (2'-OCH₃), 47,38 (C-3), 26,74 (C-4), 17,82 (C-6), 12,84 (C-5); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 152,56 (C-2'), 152,11 (C-2''), 149,07 (C-4'), 148,53 (C-4''), 143,53 (C-5'), 142,84 (C-5''), 139,45 (C-2), 123,96 (C-1'), 120,56 (C-1), 119,09 (C-1''), 115,47 (C-6'), 113,02 (C-6''), 99,55 (C-3'), 99,23 (C-3''), 57,39 (5''-OCH₃), 57,24 (5'-OCH₃), 57,17 (4''-OCH₃), 57,08 (4'-OCH₃), 56,63 (2''-OCH₃), 56,59 (2'-OCH₃), 47,56 (C-3), 26,46 (C-4), 17,71 (C-6), 13,33 (C-5); NMR (DEPT-135°) δ 120,56 (C-1), 115,47 (C-6'), 113,02 (C-6''), 99,55 (C-3'), 99,23 (C-3''), 57,39 (5''-OCH₃), 57,24 (5'-OCH₃), 57,17 (4''-OCH₃), 57,08 (4'-OCH₃), 56,63 (2''-OCH₃), 56,59 (2'-OCH₃), 47,56 (C-3, unten), 26,46 (C-4), 17,71 (C-6), 13,33 (C-5); SIMS m/z 416 [M]⁺ (14), 219 (100), 209 (47), 181 (21), 171 (20), 71 (27).
Die Zugabe eines großen Überschusses an DDQ (8,58 bis 12,87 g) bei dem oben genannten Verfahren unter Verwendung von 5,67 g 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan in Essigsäure (55 ml) verbesserte die Ausbeute des 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon auf bis zu 39%, jedoch wurde eine Verminderung der Ausbeute des 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (16%) und α-Asaron (10%) beobachtet.
Beispiel III
Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan:
0,20 mg von 5% Pd/C wurden zu einer Lösung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (0,35 g, 0,84 mMol) in Ethylacetat (40 ml) und Methanol (25 ml) gegeben und bis zum Verschwinden des Anfangsmaterials unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Parr-Reaktor bei 34474 Pa bis 137895 Pa/5 bis 20 psi bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalyst wurde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was eine Flüssigkeit ergab. Die Flüssigkeit wurde an Kieselgel unter Verwendung des obigen Elutionssystems (Hexan-Ethylacetatmischung) gereinigt und ergab 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimtheoxy)phenylpropan (0,32 g) als eine Flüssigkeit in 91% Ausbeute; R_f 0,74 (20% Ethylacetat in Hexan); ¹H NMR (CDCl₃) δ 6,77 (1H, s, H-3''), 6,68 (1H, d, H-6''), 6,54 (1H, d, H-6'), 6,51 (1H, s, H-3'), 3,96 (6H, s, 2'-OCH₃ und 2''-OCH₃). 3,84 (6H, s, 4'-OCH₃ und 4''-OCH₃), 3,80 (3H, s, 5'-OCH₃), 3,78 (3H, s, 5''-OCH₃), 2,60 (2H, d, H-1), 2,08 (1H, t, H-3), 1,95 (1H, m, H-2), 1,92–1,57 (2H, m, H-4), 0,88 (3H, d, H-6), 0.82 (3H, t, H-5); EIMS m/z 418 [M]⁺ (14), 209 (100), 179 (14), 181 (29), 151 (9), 69 (6).
Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindungen sind:

1. Das Verfahren zur Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen, einem Neolignan, zusammen mit Nebenprodukten in einem einzigen Schritt aus 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan unter erstmaliger Verwendung von DDQ als ein mildes und effizientes Reagens.
2. Das Verfahren für die kommerzielle Verwendung des international verbotenen aber weithin erhältlichen toxischen β-Asaron aus Acorus calamus-Öl der tetraploiden oder hexaploiden Arten (weit verbreitet in asiatischen Ländern), womit dessen profitable Verwendung gefördert wird.
3. Das einfache Verfahren, das die Bildung einer neuen Art von Produkten durch die Wechselwirkung von 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan mit variierender DDQ-Menge, Zeit, Temperatur und variierenden Lösungsmitteln offenbart.
4. Das einfache Verfahren, das die Umwandlung einer Mischung aller drei isomerischen Formen des Phenylpropens, d. h., α-, β- und γ-Asaron zuerst in 2,4,5-Trimethoxyphenylpropan und dann seine Verwendung als ein einfaches Synthon für die Herstellung von 3-Ethyl-2-methyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)-phenyl)-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-propen und die Nebenprodukte α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon, beinhaltet.
5. Das Verfahren stellt Neolignan und die Nebenprodukte α-Asaron und 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon in hoher Reinheit zur Verfügung.
6. Das Verfahren stellt 2,4,5-Trimethoxypropiophenon als eine feste Verbindung zur Verfügung, während natürliches 2,4,5-Trimethoxypropiophenon (isoliert aus Acorus tatarinowii und Piper marginatum) als viskoser Gummi beschrieben wird.
7. Das Verfahren stellt 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon in ausreichender Quantität zur Verfügung und stellt folglich die Möglichkeit zur Untersuchung seiner breiten Auswahl an biologischen Aktivitäten, wie sie für strukturell ähnliche Phenylpropanonderivate bekannt sind, zur Verfügung.
8. Das Verfahren stellt Neolignan in ausreichender Quantität zur Verfügung und stellt somit die Möglichkeit zur Untersuchung seiner breiten Auswahl an biologischen Aktivitäten, wie sie für strukturell ähnliche Neolignane bekannt sind, zur Verfügung.
9. Das Verfahren stellt Neolignan als einen kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 96–97°C zur Verfügung.
10. Das Verfahren stellt ein Neolignan (NEOLASA-I) zur Verfügung, das ein asymmetrisches Zentrum und eine Doppelbindung in der aliphatischen Seitenkette besitzt, welches ferner in der Lage ist, eine Umwandlung in mehrere natürlich vorkommende Neolignan- und Lignanderivate zu durchlaufen.
11. Das Verfahren stellt Dihydroneolignan, d. h. 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan (NEOLASA-II) durch Hydrierung von 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-propen (NEOLASA-I) zur Verfügung.
s12. Das Verfahren stellt Dihydroneolignan in ausreichender Quantität über einen einfachen und ökonomischen Weg zur Verfügung und stellt folglich die Möglichkeit zu seiner biologischen Untersuchung zur Verfügung.
13. Das Verfahren stellt ein Dihydroneolignan (NEOLASA-II) zur Verfügung, das in der Lage ist, die Umwandlung in mehrere natürlich vorkommende Neolignan- und Lignanderivate zu durchlaufen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Neolignan durch DDQ-vermittelte Dimerisierung von Dihydroasaron, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Hydrierung von β-Asaron oder β-Asaron-reichem Kalmusöl, enthaltend α- und γ-Asaron, unter Verwendung eines 10% Pd/C-Katalysators, mit oder ohne Ammoniumformiat unter Druck zwischen 0 Pa (0 psi)-275790 Pa (40 psi) bei Zimmertemperatur, (b) Aufreinigung des Produkts von Schritt (a) über eine Kieselgelsäule, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten
(c) Rühren der Verbindung der Formel (I) aus Schritt (b) mit DDQ und einer organischen Säure bei Zimmertemperatur für eine Periode von 16–20 Stunden, (d) Filtern des niedergeschlagenen Feststoffs (DDQH₂) und Waschen des Rückstands mit einer organischen Säure, (e) Verdampfen einer kombinierten organischen Säurelösung aus Schritt (d), um eine konzentrierte Lösung zu erhalten, (f) Gießen einer konzentrierten Lösung aus Schritt (e) in Wasser, (g) Extrahieren der wässrigen Lösung aus Schritt (f) mit einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel und Abtrennen der organischen Schicht, (h) Waschen der organischen Schicht aus Schritt (g) mit Salzlake, 10% Hydrogencarbonatlösung, wiederum gefolgt von Salzlake, und Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Verdampfen bis zur Trockene, um einen Rückstand zu erhalten, und (i) Aufreinigen der Rückstände aus Schritt (h) über eine Kieselgelsäule, um drei Sätze an Fraktionen zu erhalten, die separat aus einer Mischung von Hexan:Methanol kristallisiert werden, um α-Asaron (I, 19% Gew./Gew.), 1-(2,4,5-Trimethoxy)phenyl-1-propanon (IIb, 22% Gew./Gew.) und Neolignan-3-ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxy)phenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenyl-1-Propen (II, 32% Gew./Gew.) zu erhalten
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (c) das effektive molare Verhältnis von 2,4,5-Trimethoxypropan und DDQ im Bereich von 1:1 bis 1:2,1 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritten (c) und (d) die verwendete organische Säure ausgewählt ist aus Essigsäure oder Propionsäure und bevorzugt Essigsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Schritt (g) das verwendete aliphatische halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel ausgewählt ist aus Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform und bevorzugt Dichlormethan.
Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die Hydrierung von Neolignan der Formel II, um Dihydroneolignan zu ergeben, nämlich 3-Ethyl-2-methyl-3-(2'',4'',5''-trimethoxyphenyl-1-(2',4',5'-trimethoxy)phenylpropan der Formel (III)