JP2005521734A - Ｄｄｑの媒介するジヒドロアサロンの二量体化によるネオリグナンの生成 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規なネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ−フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン、ならびに水素化、および有機酸の存在下でＤＤＱで処理することによる二量体化によって、ｂ−アサロンまたはａおよびｇ−アサロンを含有するｂ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から、高純度でより高収率のネオリグナン、ａ−アサロン、２，４，５−トリメトキシ−フェニルプロピオノンを調製する方法に関する。

Description

本発明は、「有毒なβ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油のジヒドロ生成物の、ＤＤＱの媒介する１段階二量体化による新規なネオリグナン：３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンの生成」に関し、式（Ｉ）の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（β−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の水素化によって得られるアサロンのジヒドロ生成物）の１段階二量体化によって、式ＩＩのネオリグナンの３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１プロペン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる）、ならびにその副生成物（ｓｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）として、生物活性を有するα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンが生成される。さらに、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）は水素化されて、その対応するジヒドロ生成物である３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる）が得られ、これによって上記親化合物のネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の構造が確認され、存在する二重結合の位置を定めることができる。さらにこれは、天然の希少なネオリグナン（アコラジン（ａｃｏｒａｄｉｎ）またはマグノサリン（ｍａｇｎｏｓａｌｉｎ）またはヘテロトロパンおよびフェニルインダン誘導体など）およびそれらの類似体を十分な量で調製するための単純なシントンとして機能することもでき、構造的に類似しているネオリグナン誘導体（オーレイン（ａｕｒｅｉｎ）またはヘキセストロールまたはノルジヒドログアイアレチン酸誘導体など）に関しては知られている抗真菌活性、酸化防止活性、抗炎症活性、神経弛緩活性、抗肝毒活性、抗癌活性、抗ＨＩＶ活性、および抗ＰＡＦ活性などの広範囲の生物活性をもたらす可能性がある。本発明においては、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）生成は、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン誘導体から、良好な収率（３２％）でのネオリグナン、フェニルプロパノイドの二量体を得るＤＤＱにより補助される１段階合成の最初の例である。

ネオリグナンおよびリグナンは、肝保護、ホルモンの遮断、抗菌性、抗真菌性、植物成長の調整、抗ＨＩＶ性、抗癌性、および酸化防止活性などの広範囲の生物活性があることが知られている（Ｍａｃｒａｅ，Ｗ．Ｄ．およびＴｏｗｅｒｓ，Ｇ．Ｈ．Ｎ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（６），１２０７−１２２０（１９８４）；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６（１５），５０２９−５０４１（１９９０）；Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６１，１４４７−１４５１（１９９８）；Ａｌｖｅｓ，Ｃ．Ｎ．；Ｂａｒｒｏｓｏ，Ｌ．Ｐ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｌ．Ｓ．およびＪａｒｄｉｍ，Ｉ．Ｎ，Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９（６），５７７−５８２（１９９８）；Ｊｕｈａｓｚ，Ｌ．；Ｄｉｎｙａ，Ｚ．；Ａｎｔｕｓ，Ｓ．およびＧｕｎｄａ，Ｔ．Ｅ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１，２４９１−２４９４（２０００）；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．；Ｋｏｎｎｏ，Ｙ．；Ｋｕｒａｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．およびＫｉｎｉｗａ，Ｍ．，Ｂｉｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，１２，６２３−６２７（２００２）；米国特許第６，２９４，５７４号；第６，２０１，０１６号；第５，８５６，３２３号書；第５，６３９，７８２号；第５，５３０，１４１号；第４，７０４，４６２号；第４，６１９，９４３号；および第４，５４０，７０９号；特開平０４−０８２８３７号；ＷＯ第０９／２１５２９４号；および欧州特許第１５９５６５号））。ネオリグナンおよびリグナンは、桂皮酸誘導体から誘導される２つのＣ₆−Ｃ₃単位がカップリングしたことを特徴とする天然生成物の大きなグループに属するが、どちらも植物中に微量しか存在しない（Ｒａｏ，Ｋ．Ｖ．およびＲａｏ，Ｎ．Ｓ．Ｐ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，５３（１），２１２−２１５（１９９０）、ならびにＦｉｌｌｅｒ，Ｆ．；Ｂａｉｌ，Ｊ．Ｃ．Ｌ．；Ｄｕｒｏｕｘ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｉｍｏｎ，Ａ．およびＣｈｕｌｉａ，Ａ．Ｊ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６７，７００−７０４（２００１））。命名法の目的から、上記のＣ₆−Ｃ₃単位はプロピルベンゼンとして扱われ、ベンゼン環中は１〜６の番号が付けられ、プロピル基は７〜９（またはα〜γ）で始まる。第２のＣ₆−Ｃ₃単位の場合には、番号にプライム記号が付けられる。これら２つのＣ₆−Ｃ₃単位が８位と８’位（すなわちβとβ’）の間の結合によって連結されると、その化合物はリグナンと呼ばれる。Ｃ−８とＣ−８’（またはβとβ’）の結合が存在せず、２つのＣ₆−Ｃ₃単位が炭素−炭素結合によって連結している場合、化合物はネオリグナンと呼ばれる。これ以外の種類の連結による二量体は、シクロネオリグナン、エポキシネオリグナン、およびオキシネオリグナンなどとして知られている。同様に、リグナン、ネオリグナン、またはエポキシネオリグナン骨格の側鎖（すなわちＣ−７〜Ｃ−９またはＣ−７〜Ｃ−９）中の二重結合（または三重結合）の存在は、語尾の−アン（−ａｎｅ）を、二重結合の位置を示すロカントを有する−エン（−ｅｎｅ）（または−イン（−ｙｎｅ））に変化させることによって示される（Ｍｏｓｓ，Ｇ．Ｐ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，７２（８），１４９３−１５２３（２０００））。これらのネオリグナンおよびリグナンの基本環構造は、アリルおよびｐ−プロペニルフェノール（イソオイゲノール、コニフェリルアルコール、またはシナピルアルコールなど）の二量体化によって推測することができる。フェノールを酸化するとフェノキシ基が生成する場合が多く、これは低い選択性で結合する。主としてフェノール性ヒドロキシルに対してオルト位およびパラ位にＣ−Ｃ結合およびＣ−Ｏ結合の両方が形成される。合成に有用な反応は、上記位置の置換基によって、反応性が阻害される場合にのみ得られる。たとえば、２，６−または２，４−置換フェノールからは、Ｃ−Ｃ結合したビフェニルを良好な収率で得ることができる。その他の場合では、分子内反応を起こすことによってカップリングさせることができ、閉環は位置選択性の誘導の効果的な方法である（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．；Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ，Ｇ．編著；Ｐｅｒｇｅｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ、第３巻、６５９−７０３（１９９１）中の、Ｗｈｉｔｔｉｎｇ，Ｄ．Ａ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ Ｐｈｅｎｏｌｓ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｌ Ｅｔｈｅｒｓ）。同様に、２種類のフェノールの混合物を酸化することによって、個々のフェノールの二量体と、異なるフェノールの間の交差カップリング生成物との混合物を得ることができる。あるフェノールが別のものより速く反応する場合、たとえば一方の酸化性がより低い場合、有意量の交差カップリング生成物が生成されることなく二量体化される傾向にある（Ｓｙｒｊａｎｅｎ、Ｋ．およびＢｒｕｎｏｗ，Ｇ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，３４２５−３４２９（１９９８））。この問題に対処するための一方法は、より反応性の低いフェノールを大過剰で使用して開始し、有意な二量体化には低すぎる濃度に維持されるような十分な低速でより反応性の高いフェノール（および酸化剤）を連続的に加えることである。しかしこの方法は、扱いが困難であり、反応体積が大きくなり、再現することも困難である。広範囲の酸化剤、たとえばＫ₃Ｆｅ（ＣＮ）₆、Ｈ₂Ｏ₂、ＦｅＣｌ₃、ＶＯＦ₃、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）（ｔｈａｌｌｉｕｍ（ＩＩＩ）ｔｒｉｓｔｒｉｆｌｕｏａｃｅｔａｔｅ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ヨードベンゼンジアセテート（Ｆｒａｎｋ，Ｂ．およびＳｃｈｌｉｎｇｌｏｆｆ，Ｇ．，Ｌｉｅｂｉｇ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，６５９，１３２（１９６２）；Ｔａｙｌｏｒ，Ｗ．Ｉ．およびＢａｔｔｅｒｓｂｙ，Ａ．Ｒ．「Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｏｌｓ」の一部，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７）；Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｔ．およびＦｕｋｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５７（１９７２）；Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．；Ａｎｄｒａｄｅ，Ｊ．Ｇ．；Ｒａｌｌ），Ｇ．Ｊ．Ｈ．およびＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，４８４１（１９７１）；Ｋａｉｓａ，Ｓ．およびＧｏｓｔａ，Ｂ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，３６５−３７０（２００１）；Ｊｕｈａａｓｚ，Ｌ．；Ｋｕｒｔｉ，Ｌ．およびＡｎｔｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ，６３，８６６−８７０（２０００））、および多くの他の物質が酸化性カップリングに使用されてきたが、一般にこれらの試薬は収率が低く、複雑な混合物が得られることも多い。実際、フェノキシ基またはフェノキソニウムイオン中間体は、リグナンおよびネオリグナンの合成において最も一般的であるが、リグナンおよびネオリグナンの合成に非フェノール系化合物が使用されている特許および論文が少数存在する（Ｋａｄｏｔａ，Ｓ．；Ｔｓｕｂｏｎｏ，Ｋ．およびＭａｋｉｎｏ，Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（２５），２８５７−２８６０（１９８７）、ならびにＤｈａｌ，Ｒ．；Ｌａｎｄａｉｓ，Ｙ．；Ｌｅｂｒｕｎ，Ａ．；Ｌｅｎａｉｎ，Ｖ．およびＲｏｂｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（４），１１５３−１１６４（１９９４））。たとえば、ノルジヒドログアイアレチン酸（多くの植物の樹脂状滲出物から誘導される最も重要な二量体の１つ）は、ヒトパピローマウイルス、単純ヘルペス、ＨＩＶ、および血糖上昇活性の阻害などの広範囲の薬理活性を伴っており、この化合物は、非フェノール系化合物の二量体化によって合成されており、たとえばジメトキシプロピオフェノン（Ｐｅｒｒｙ，Ｃ．Ｗ．米国特許第３，７６９，３５０号（１９７５年））、置換ベンジルマグネシウムクロリド（Ａｋｉｏ，Ｍ．；Ｋｏｈｅｉ，Ｔ．；Ｋｅｉｚｏ，Ｓ．およびＭａｋｏｔｏ，Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４０１７−４０２０（１９８０））、およびジメトキシフェニルアセトン（Ｍｉｋａｉｌ，Ｈ．Ｇ．およびＢａｒｂａｒａ，Ｎ．Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，６０８３−６０８５（２００１））の二量体化によって合成されている。しかし、上記方法は、試薬の特殊な取り扱い、０℃未満での温度の維持、高価な試薬、および全体的な低収率などの多数の欠点を有し、したがって、いすれの方法も工業的利用のためのスケールアップが可能ではない。これとは逆に、本発明には上記の欠点は存在せず、式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（β−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の水素化によって得られるアサロンのジヒドロ生成物）（実施例Ｉ）から、式ＩＩの新規なネオリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる）（実施例ＩＩ）への１段階の二量体化を開示する。さらに、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）は水素化されて、その対応するジヒドロ生成物（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン）（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる）（実施例ＩＩＩ）が得られ、これによって上記親化合物のネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の構造が確認され、存在する二重結合の位置を定めることができる。さらにこれは、天然の希少なネオリグナン（アコラジンまたはマグノサリンまたはヘテロトロパンおよびフェニルインダン誘導体など）およびそれらの類似体を十分な量で調製するための単純なシントンとして機能することもでき、広範囲の生物活性をもたらす可能性がある（Ｗｅｎｋｅｒｔ，Ｅ．；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｈ．Ｅ．；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｏ．R．；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｏ．Ｄ．Ｓ．およびＦｏｒｍｉｇａ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５，１５４７−１５５１（１９７６）；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｋａｄｏｔａ，Ｓ．；Ｙａｎａｄａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｏｚａｋｉ，Ｍ．；Ｙｏｋｏｉ，Ｔ．およびＳｈｉｎｇｕ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１，１１１２（１９８３）；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｓ．；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｎｏｎｏｙａｍａ，Ｍ．およびＴｅｒａｄａ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８９１（１９７８）；Ｋａｄｏｔａ），Ｓ．；Ｔｓｕｂｏｎｏ，Ｋ．；Ｍａｋｉｎｏ，Ｋ．；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｍ．およびＫｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（２５），２８５７−２８６０（１９８７）；Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｈ．；Ｓａｓｈｉｄａ，ＹおよびＯｏｈａｒａ，Ｍ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６（５），１５１３−１５１５（１９８７）；Ａｈｍ，Ｂ．Ｔ．；Ｌｅｅ，Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｓ．Ｂ．；Ｌｅｅ，Ｅ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｇ．およびＪｅｏｎｇ，Ｔ．Ｓ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６４，１５６２−１５６４（２００１）；ならびに、Ｆｉｌｌｅｕｒ，Ｐ．；Ｌｅ Ｂａｉｌ，Ｊ．Ｃ．；Ｄｕｒｏｕｘ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｉｍｏｎ，Ａ．およびＣｈｕｌｉａ，Ａ．Ｊ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６７，７００−７０４（２００１））。

実際には、脂質低下性および抗血小板作用を有するよく知られたフェニルプロパノイドであるα−アサロン（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．；Ｌｏｐｅｚ，Ｍ．Ｌ；Ｃｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．およびＭｅｎｄｏｚａ，Ｆ．Ｔ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，５９（２），１２１−１２４（１９９３）；Ｇａｒｄｕｎｏ，Ｌ．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｍ．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｓ．；Ｍｏｒｅｌｏｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｌａｂａｒｒｉｏｓ，F．；Ｔａｍａｒｉｚ，Ｊ．およびＣｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．Ａ．，Ｊ．ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５５（２），１６１−１６３，（１９９７）；ならびにＪａｎｕｓｚ，Ｐ．；Ｂｏｚｅｎａ，Ｌ．；Ａｌｉｎａ，Ｔ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｒａ，Ｌ．；Ｓｔａｎｉｓｌａｗ，Ｗ．；Ｄａｎｕｔａ，Ｓ．；Ｊａｃｅｋ，Ｐ．；Ｒｏｍａｎ，Ｋ．；Ｊａｃｅｋ，Ｃ．；Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ，Ｓ．およびＺｄｚｉｓｌａｗ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７１−３６７６（２０００））の調製を，式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを酢酸中のＤＤＱで処理して１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−アセトキシプロパンを得た後，アルカリ加水分解およびその酸性脱水によりα−アサロンを得ることによって行う、単純で経済的な方法の開発に我々が関心を持っていたときに、偶然ネオリグナンの生成が確認された。この構想は、ベンジル系化合物をＨｇ（ＯＡＣ）₂／ＡｃＯＨまたはＤＤＱ／ＡｃＯＨで処理することによって対応するアセテート誘導体が得られると報告されていた方法に基づいていた（Ｒａｏ，Ｋ．Ｖ．およびＣｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ，Ｓ．Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，６６９（１９８７）、ならびにＲａｏ，Ｋ．Ｖ．およびＲａｏ，Ｎ．Ｓ．Ｐ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５３（１），２１２−２１５（１９９０））。しかし驚いたことに、酢酸の存在下で２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ベンジル系化合物）をＤＤＱ（１．０〜１．３モル）で処理すると、予期せぬ生成物、すなわちネオリグナン（３２％の収率）、α−アサロン（９％の収率）、および１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（２２％の収率）の混合物が得られ（実施例ＩＩ）、予期していた１−フェニル−１−アセトキシプロパン誘導体は生成しない（Ｓｕｂｏｄｈ，Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，３０７０−３０７３（１９８５）、およびＷａｒｄ，Ｒ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８（１５），５０２９−５０４１（１９９０））。ネオリグナン（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンまたは２，２’，４，４’，５−５’−ヘキサメトキシ−７’，８−ネオリグ−７−エン）、α−アサロン、および１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（またはイソアコラモン（ｉｓｏａｃｏｒａｍｏｎｅ））の構造は、スペクトルデータに基づいた確認が成功している（実施例ＩＩ）。２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（Ｃ₆−Ｃ₃）の一部がＤＤＱによって脱水素してα−アサロンの生成が起こり、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの他のごく一部がＤＤＱによって酸化してイソアコラモンを生成する場合にのみ、３種の生成物すべての生成が仮定される。しかし、ネオリグナンの生成は、最初に生成したα−アサロンの一部が未反応の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンおよびＤＤＱと転位反応を起こして二量体化する場合にのみ可能となる。さらに、上記生成物の詳細な機構の研究は進行中である。酢酸中のＤＤＱ量を増加させることによって（１．４〜２．１モル）、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）およびα−アサロンがもう一度得られたが、１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノンは上記値（２２％）よりもわずかに高い収率（３９％）で得られた（実施例ＩＩ）ことは注目に値する。後に、α−アサロンと同様に、イソアコラモン（２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン）も、公知の薬用植物Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ、Ｐｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍ、およびＡｃｏｒｕｓ ｔａｒａｒｉｎｏｗｉｉ中にごく微量であるが見られる、興味深い希少なフェニルプロパノイドとして認識されている（Ｍａｚｚａ，Ｇ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，３２８，１７９−２０６（１９８５）；Ｓａｎｔｏｓ，Ｂ．Ｖ．ｄｅ Ｏ．およびＣｈａｖｅｓ，Ｍ．Ｃ．ｄｅ Ｏ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｓ Ｅｃｏｌｏｇｙ，２５，５３９−５４１（１９９９）、ならびにＪｉｎｆｅｎｇ，ＨｕおよびＸｉａｏｚｈａｎｇ，Ｆｅｎｇ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６６，６６２−６６４（２０００））。

結論として、本発明は、β−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の水素化によって得られる比較的安価で経済的な材料の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから出発して、新規なネオリグナン（式（ＩＩ）の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン）および式（ＩＩＩ）の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパンとともに、それらの副生成物として式（ＩＩａ）のα−アサロン、および式（ＩＩｂ）のイソアカロモン（２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン）を調製する単純で経済的な方法を開示し、その概略が図式Ｉに示されている。本発明のその他の目的および利点は説明が進むにつれて明らかになるであろう。

発明の目的
本発明の主目的は、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロペンであるネオリグナンを、市販のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から単離される有毒のβ−アサロンの水素化生成物である２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから調製することである。

本発明の別の目的は、四倍体または六倍体変種（アジア諸国で広範囲に分布している）の有毒のβ−アサロンリッチなショウブ（ｃａｌａｍｕｓ）油を利用し、それによってそれらの収益性のある使用を促進することである。

本発明のさらに別の目的は、ＤＤＱ量、時間、および温度を変化させることによる２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの相互作用を研究することである。

本発明のさらに別の目的は、ネオリグナンおよび副生成物を高純度で得るための簡単な精製方法を開発することである。

本発明のさらに別の目的は、天然の希少なフェニルプロパノイド、すなわちα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンであることが最終的に明らかとなった副生成物の構造を確立することである。

本発明のさらに別の目的は、対応するジヒドロネオリグナン、すなわち３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパンに還元することによって、上記ネオリグナン中に存在する二重結合の位置をさらに確立することである。

発明の概要
本発明は、穏やかで効率的な試薬の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と、市販のショウブ油から単離された有毒のβ−アサロンの水素化生成物である２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンとを利用する、ネオリグナンの調製方法を提供する。上記方法によって、新規なネオリグナン（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン）（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる）が得られるだけでなく、生物活性を有する希少な天然のフェニルプロパノイド、すなわちα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノン（イソアコラモン）として後に特性決定された２種類以上の生成物も得られることは注目に値する。さらに、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の構造を、対応するジヒドロネオリグナン（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン）（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる）に接触水素化することによって確立した。文献調査により、ネオリグナンは、酸化防止性、抗癌性、および抗ＨＴＶ性などの広範囲の活性を有するフェニルプロパノイドの興味深い二量体生成物であることがわかっているが、植物界に微量でのみ存在する。その広い範囲を視野に入れながら、ネオリグナンのいくつかの部分合成および全合成が開発されているが、それらの方法の大部分は高価な出発物質および試薬を必要とし、さらには多段階で進行し、全体の収率は低い。したがって、我々の、ＤＤＱにより補助される１段階方法による２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの酸化中のネオリグナンの生成の発見および開示は、これまで報告されている方法より安価で経済的な方法であり、本発明は一連の生物活性を有するネオリグナン誘導体を生成することができる。

発明の詳細な説明
したがって、本発明は、「新規なネオリグナン：３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンの生成における、有毒のβ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油のジヒドロ生成物の、ＤＤＱが媒介する１段階二量体化」を提供し、前記方法は、有毒のβ−アサロン、またはα、β、およびγ−アサロンの混合物を含有するショウブ油を水素化して、式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを得た後、５〜１２０℃の範囲の温度で、３０分〜７２時間の範囲の時間をかけて、溶媒として酢酸を使用して上記化合物をＤＤＱと反応させて、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンおよびその副生成物を得ることを含む。

本発明の一実施形態においては、市販のショウブ油から単離される有毒のβ−アサロンの水素化生成物である２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンからネオリグナンを調製するために単純な方法を使用することができる。

本発明の別の実施形態においては、四倍体または六倍体変種（アジア諸国で広範囲に分布している）のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から得られ、国際的に禁止されているが、広範囲で利用可能な有毒のβ−アサロンの工業的利用に単純な方法を使用することができ、これによってそれらの収益性のある使用が促進される。

本発明のさらに別の実施形態においては、単純な方法によって、フェニルプロペンの全３種類の異性体、すなわちα、βおよびγ−アサロンの混合物を最初に２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンに転化し、続いてこれを、３−エチル−２−メチル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）−フェニル）−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン、ならびにその副生成物のα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンを調製するための単純なシントンとして利用する。

本発明のさらに別の実施形態においては、単純な方法によって、ＤＤＱ量および時間、温度および溶媒を変化させることによって２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの相互作用を明らかにする。

本発明のさらに別の実施形態においては、ＤＤＱの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンに対するモル比が、２．１：１．０〜１．０：１．０の範囲である。

本発明のさらに別の実施形態においては、ネオリグナンおよび副生成物を高純度で得るための容易な精製方法を提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、単純で経済的な経路により十分な量の新規なネオリグナンを提供し、さらにこれによって、構造的に類似するネオリグナンには知られているその広範囲の生物活性を評価する機会を提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、融点が９６〜９７℃の範囲である結晶性固体としての新規なネオリグナンを提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、１つの不斉中心を有する新規なネオリグナンを提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、新規なネオリグナンを提供し、これは、数種類の天然ネオリグナンおよびリグナン誘導体に転化させることができる。

本発明のさらに別の実施形態においては、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の接触水素化によって得られる新規なジヒドロネオリグナン、すなわち３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩ）を提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、数種類の天然のネオリグナンおよびリグナン誘導体に転化させることができる新規なジヒドロ（ＮＥＯＬＡＳＡＩＩ）を提供する。

本発明のさらに別の実施形態においては、単純で経済的な経路で十分な量の新規なジヒドロネオリグナンを提供し、これによって、その生物学的評価が可能となる。

本発明のさらに別の実施形態においては、２つの不斉中心を有する新規なジヒドロネオリグナンを提供する。

植物由来の生成物は、精油、着色剤（ｃｏｌｏｕｒｓ）および染料、化粧品、医薬、およびその他の多くの分野で広範囲にわたる用途が見いだされているが、その理由は、それらが容易に入手可能であり安価であるだけでなく、通常は安全ではない場合もある合成生成物よりも安全であるということが重要な理由である。ある限度を超えた数種類の植物化学物質は、製品の市場潜在能力が低下し、たとえば、フェニルプロパノイドリッチな精油は、とくにフェニルプロペンのいくつかの異性体によって劣化する（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ａ．Ｂ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｈ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｔ．Ｌ．；Ｌｉｅｍ，Ａ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３（３），１１２４−１１３４（１９８３）；Ｋｉｍ；Ｓ．Ｃ．；Ｌｉｅｍ；Ａ．；Ｓｔｅｗａｒｔ；Ｂ．Ｃ．およびＭｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓｉｓ，２０（７），１３０３−１３０７（１９９９）；ならびに、Ｌａｚｕｔｋａ，Ｊ．Ｒ．；Ｍｉｅｒａｕｓｋｉｅｎｅ，Ｓ．およびＤｅｄｏｎｙｔｅ，Ｖ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３９，４８５−４９２（２００１））。一般に、トランス異性体（たとえばα−アサロンおよびイソオイゲノールなど）はヒトが消費してもより安全であることが分かっているが、シス／アリル異性体（たとえばβ−アサロンおよびサフロール（ｓａｆｆｒｏｌｅ））は有毒で発ガン性を有することが分かっている（Ｈａｒｂｏｒｎｅ，Ｊ．Ｂ．およびＢａｘｔｅｒ，Ｈ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｐｌａｎｔｓ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｔｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，４７４（１９９３））。その結果、最も影響を受ける油はＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ（科：Ａｒａｃｅａｅ（サトイモ科））油であり、その四倍体および六倍体変種（インド、日本、パキスタン、および中国などのアジア諸国で広範囲に分布している）はｃｉｓ−フェニルプロペンすなわちβ−アサロンを非常に高い％値で含有しており（７０〜９０％を変動する）、一方、二倍体および三倍体変種は限定された量のβ−アサロンを含む（３〜８％）（Ｓｔａｈｌ，Ｅ．およびＫｅｌｌｅｒ，Ｋ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ４３，１２８−１４０（１９８１）；Ｗａｌｔｒａｕｄ，Ｇ．およびＳｃｈｉｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２１，１９１−１９４（１９８３）；Ｍａｚｚａ，Ｇ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，３２８，１７９−２０６（１９８５）；Ｍｏｔｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．，Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｂｏｔａｎｙ，４８，３９７−４１２（１９９４））。

β−アサロン動物に対して発ガン性があることが実験的に証明されており、経口投与によって十二指腸領域に腫瘍を誘発することも分かっている。さらに、β−アサロンは、代謝活性化の後インビトロでヒトリンパ球に対して染色体損傷作用も示す（Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｗ．Ｉ．；Ｈｏｇａｎ，Ｅ．Ｃ．；Ｇｒｏｓｓ，Ｍ．Ａ．；Ｄａｖｉｄ，Ｄ．Ａ．およびＣｏｏｋ，Ｅ．Ｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０，４０５（１９６７）；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｋ．；Ｏｄｅｎｔｈａｌ，Ｋ．Ｐ．およびＬｅｎｇ，Ｐ．Ｅ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ １，６−９（１９８５）；Ａｂｅｌ，Ｇ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，５３（３），２５１−２５３（１９８７）；ならびにＲｉａｚ，Ｍ．；Ｓｈａｄａｂ，Ｑ．；Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｆ．Ｍ．，Ｈａｍｄａｒｄ Ｍｅｄｉｃｕｓ，３８（２），５０−６２（１９９５））。結果として、アジア起源のあらゆる種類のショウブ油は、香料、香水、および医薬産業における使用が国際的に禁止されている。我々の知る限りでは、ショウブ油の有毒のβ−アサロンがその付加価値のために使用されているという報告は、我々のグループによるごく最近のものだけであり（Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｄｏｇｒａ，Ｒ．およびＪｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４１Ｂ，（２００２）（印刷中）；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．およびＤｏｇｒａ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．，１５（６），４３９−４４４（２００１）；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ａｃｈａｒｙａ，Ｒ．およびＪｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２００２）（印刷中）、Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｄｏｇｒａ，Ｒ．およびＪｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．およびＤｏｇｒａ，特願２００１−６８７１６号（２００１年３月１２日出願）；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．およびＤｏｇｒａ，米国特許出願第０９／８０５，８３２号（２００１年３月１４日出願）および米国特許出願第０９／８２３，１２３号（２００１年３月３１日出願））、これらによると、有毒のβ−アサロンを高比率で含有する粗（ｃｒｕｄｅ）ショウブ油について、ギ酸アンモニウム／パラジウム担持炭またはＨ₂／パラジウム担持炭により補助される還元を行うことによって、式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ジヒドロアサロン）が純度９７％で得られ、ショウブ油中のアサロン含有率に基づく収率は８１〜８７％の範囲となる。こうして得られた２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（または１−プロピル−２，４，５−トリメトキシベンゼン）を最初に試験すると、毒性がβ−アサロンの５分の１未満であることが分かり、したがって、この２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、甘く、イランイランのようで、わずかにスパイシーでフルーティな芳香を有するため、マウスウォッシュ、練り歯磨き、殺菌石けん製品、チューインガム香料、およびスパイシーな製品中のごく一部などの製品に使用することができる。さらに、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、サリチルアミド系抗精神病薬（５，６−ジメトキシ−Ｎ［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３−プロピルサリチルアミド）の合成の単純で経済的な出発物質となることも発見されている（Ｔｈｏｍａｓ，Ｈ．；Ｓｔｅｆａｎ，Ｂ．；Ｔｏｍａｓ，Ｄ．Ｐ．；Ｌａｒｓ，Ｊ．；Ｐｅｔｅｒ，Ｓ．；Ｈａｋａｎ，Ｈ．およびＯｒｇｅｎ，Ｓ．Ｏ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１１５５−１１６３（１９９０）、ならびにＳｉｎｈａ，Ａ．Ｋ，米国特許出願第０９／６５２３７６号（２０００年８月３１日出願））。本発明においては、単純で経済的な出発物質としての式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのさらなる活用の範囲を拡大して、式ＩＩの新規なネオリグナン（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”、５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン）（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる）、および式ＩＩＩのそのジヒドロ誘導体（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン）（ＮＥＯＮＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる）、ならびにその副生成物である式ＩＩａのα−アサロン、および式ＩＩｂの１−２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（イソアコラモン）の生成に利用し、これらは生物活性を有する希少なフェニルプロパノイドである。

広範囲で利用可能なβ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の毒性の問題を考慮して、我々の最初の試みは、β−アサロン、すなわち２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのジヒドロ生成物を介して、薬理活性を有するα−アサロンを合成するための単純でより安価な出発物質としてβ−アサロンを利用することであった。この目的では、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを、酢酸中の酢酸第二水銀またはＤＤＱで処理することによって、中間体１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−アセトキシプロパンが得られ、続いてアルカリ加水分解および酸性（ａｃｉｄｉｃ）脱水を行うことによってα−アサロンが生成される（Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｊｉａｎｇ，Ｌ．およびＸｉｎｇｘｉａｎｇ，Ｘ．，Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，１０（４），３５０−３５２（１９９０）；Ｓｈｉｒｏｋｏｖａ，Ｅ．Ａ．；Ｓｅｇａｌ，Ｇ．Ｍ．およびＴｏｒｇｏｖ，Ｉ．Ｖ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１１（２），２７０−２７５（１９８５）；ならびにＪａｎｕｓｚ，Ｐ．；Ｂｏｚｅｎａ，Ｌ．；Ａｌｉｎａ，Ｔ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｒａ，Ｌ．；Ｓｔａｎｉｓｌａｗ，Ｗ．；Ｄａｎｕｔａ，Ｓ．；Ｊａｃｅｋ，Ｐ．；Ｒｏｍａｎ，Ｋ．；Ｊａｃｅｋ，Ｃ．；Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ，Ｓ．およびＺｄｚｉｓｌａｗ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７１−３６７６（２０００））。８，９，１０，１１−テトラヒドロジベンズ（ａ，ｈ）アクリジンおよびステガン（ｓｔｅｇａｎｅ）などのベンジル系化合物を酢酸第二水銀／酢酸またはＤＤＱ／酢酸で処理して対応するアセテートを生成することは、よく文献に記載されている（Ｓｕｂｏｄｈ，Ｋ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，３０７０−３０７３（１９８５）、およびＷａｒｄ，Ｒ．Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８（１５），５０２９−５０４１（１９９０））。しかし、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ベンジル系アルカン）は、上記と同様の反応条件下で酢酸第二水銀／酢酸を使用してもいずれの種類の生成物を生成することができなかった。興味深いことに、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン／ＤＤＱ／ＡｃＯＨでも、期待される１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−アセトキシプロパンを生成することができなかったが、興味深い生成物の混合物が得られた。これらはカラムクロマトグラフィーによって容易に精製され、ｍｐがそれぞれ４４〜４５℃、１０９〜１１０℃、および９６〜９７℃の３つの異なる結晶性固体として、式ＩＩａのα−アサロン、式ＩＩｂの１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノン（イソアコラモン）、および式ＩＩの新規なネオリグナンとして同定された。α−アサロン（ｍｐ４４〜４５℃）の構造は、スペクトルデータに基づいて帰属し同定した（実施例ＩＩ）。同様に、ｍｐが１０９〜１１０℃の結晶性固体構造は、スペクトルデータに基づいて確認され、ＩＲ吸収帯が１６５８（共役Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^-1に見られ、また２，４−ＤＮＰ試験が陽性であることから、カルボニル基の存在が確認された。¹Ｈ ＮＭＲから、１６個のプロトンが見られ（実施例ＩＩ）、これはδ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）におけるトリプレットのシグナル、および２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）におけるカルテットのシグナル（全体的にエチル基を示す、メチル基プロトンとカップリングしているメチレンプロトンに帰属しうるシグナル）を除けば、出発物質の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（実施例Ｉ）と比較してプロトンが２つ少ない。さらに、２つの芳香族のシングレットのプロトンの位置、およびトリメトキシ基からの９個のプロトンの３つのシングレットは、出発物質とある程度同じδ値であるが、δ１．１８（２Ｈ，ｔ）、２．９９（３Ｈ，ｑ）のエチルプロトン、およびカルボニル基（１６５８ｃｍ^-1）が見られることから、最終的にトリメトキシ置換フェニル環に結合したエチルケトン（−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₃）の可能性が支持された。同様に、¹³Ｃ ＮＭＲおよびＤＥＰＴのスペクトルデータから、ベンゼン環に直接結合するエチル基（δ_c８．４ＣＨ₃；δ_c３６．９ＣＨ₂）およびケトン性カルボニル（δ_c２００．５）の存在がさらに支持された（実施例ＩＩＩ）。ＥＩ質量スペクトルでは、明瞭な［Ｍ］⁺ピークがｍ／ｚ２２４に見られ、基準ピークはｍ／ｚ１９５（Ｍ⁺−２９）であった。これはエチル部分の存在と一致しており、これと¹Ｈ、¹³Ｃ、およびＩＲのデータから、結晶性固体（ｍｐ１０９〜１１０℃）は最終的に１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノン（イソアコラモンとしても知られている）であることが確認された。これは天然の希少なフェニルプロパノイドとして後に発見され、Ｐｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍおよびＡｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉより淡黄色粘稠ゴムとして微量が単離されているが、本発明の方法では、天然イソアコラモンのスペクトルデータ（Ｊｉｎｆｅｎｇ，ＨｕおよびＸｉａｏｚｈａｎｇ，Ｆｅｎｇ、Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ、６６，６６２−６６４（２０００））と同様のスペクトルデータを有する結晶性固体（ｍｐ１０９〜１１０℃）としてイソアコラモンが得られた（実施例ＩＩ）。このように、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアコラモン）を十分な量で調製することにより、構造的に類似したプロピオフェノン誘導体の場合に存在が知られている生物学的評価をより厳密におこなうことができる（Ｋｕｃｈａｒ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｏｖａ，Ｂ．；Ｒｅｊｈｏｌｅｃ，Ｖ．；Ｒｏｕｂａｌ，Ｚ．およびＮｅｍｅｃｅｋ，Ｏ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．，４１，６３３−６４６（１９７６）；Ｌａｒｉｕｃｃｉ，Ｃ．；Ｈｏｍａｒ，Ｌ．Ｉ．Ｂ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｐ．Ｈ．およびＳａｎｔｏｓ，Ｌ．Ｓ．，Ａｎａｉｓ Ａｓｓｏｃ．Ｂｒａｓ．Ｑｕｉｍ．，４４（３），２２−２７（１９９５）；Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｏｌｅｔｔａ，Ｃ．Ｊ．；Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒ．；Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｇ．；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｋ．；Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｂ．Ｓ．およびＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４９３４−４９４７（２０００）；ならびに、Ｊａｉｍｏｌ，Ｔ．；Ｍｏｒｅａｕ，Ｐ．；Ｆｉｎｉｅｌｓ，Ａ．；Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ａ．Ｖ．およびＳｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２１４，１−１０（２００１）。さらに、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアコラモン）は、４，５−ジメトキシプロピオフェノンの二量体化によって調製されるノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ酸）の類似体としてのジアリールブタン型リグナンの調製のための単純なシントンとして使用することができる（ペリー（Ｐｅｒｒｙ），Ｃ．Ｗ．米国特許第３，７６９，３５０号（１９７５年））。

ｍｐが９６〜９７℃である第３の結晶性固体の構造を確立するために、各ピークをより明確にし分離するために２種類の溶媒（ＣＤＣｌ₃およびＤＭＳＯ−ｄ₆）で記録したＮＭＲスペクトルデータの包括的な検討を行った。結晶性固体のエレクトロスプレー（ＥＳ）−質量スペクトルより、ｍ／ｅ４１８（Ｍ⁺）で分子イオンが得られた。固体（ｍｐ９６〜９７℃）の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルから、６個のメトキシルの存在が示され、アサロンのようなフェニルインダンの二量体（Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓで報告されている非対称ダイマー）（Ｓａｘｅｎａ，Ｄ．Ｂ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５（２）、５５３−５５５（１９８６））の側鎖構造の変化したものである可能性があることが分かった。興味深いことに、芳香族領域の４つのプロトンが１つにまとめられることから、芳香族プロトンは二量体化中には関与していないが、フェニルインダン（２，３−ジヒドロ−４，５，７−トリメトキシ−１−エチル−２−メチル−３−（２，４，５−トリメトキシフェニル）インデンの）芳香族プロトンの１つは二量体化に関与している。その他の基は、エチル基δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）、１．７０〜１．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、第３級メチル基１．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、およびフェニル環に結合した炭素原子上のアルケンプロトン６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）であることが分かった。上記骨格は、¹³Ｃ（ＤＥＰＴ−１３５°）スペクトルデータおよびマスフラグメンテーションパターンｍ／ｚ：４１８（Ｍ⁺）でさらに支持される（実施例ＩＩ）。上記スペクトルデータに基づき、さらに一部の公知のネオリグナン、たとえばマグノシニン（ｍａｇｎｏｓｈｉｎｉｎ）、マグノサリン（ｍａｇｎｏｓａｌｉｎ）、およびヘテロトロパン（ｈｅｔｅｒｏｔｒｏｐａｎ）（Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｋａｄｏｔａ，Ｓ．；Ｙａｎａｄａ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｏｚａｋｉ，Ｍ．；Ｙｏｋｏｉ，Ｔ．およびＳｈｉｎｇｕ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１，１１１２（１９８３）；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｓ．；Ｎｉｗａ，Ｍ．；Ｎｏｎｏｙａｍａ，Ｍ．およびＴｅｒａｄａ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８９１（１９７８）；ならびに、Ｋａｄｏｔａ，Ｓ．；Ｔｓｕｂｏｎｏ，Ｋ．；Ｍａｋｉｎｏ，Ｋ．；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｍ．およびＫｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（２５），２８５７−２８６０（１９８７））と比較すると、これらの構造がある程度類似しており（Ｗｅｎｋｅｒｔ，Ｅ．；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｈ．Ｅ．；Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｏ．Ｋ．；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｏ．Ｄ．Ｓ．およびＦｏｒｍｉｇａ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５，１５４７−１５５１（１９７６））、この結晶性固体は、ネオリグナン、すなわち３−エチル−２−メチル−３−（２”、４”、５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン）（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる）と同定される（実施例ＩＩ）。さらに、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）は水素化されて（実施例ＩＩＩ）、その対応するジヒドロ生成物、すなわち３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる）が得られ、これによって上記親化合物のネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の構造が確認され、存在する二重結合の位置を定めることができる。さらにこれは、ネオリグナン誘導体を十分な量で調製するための単純なシントンとして機能することもでき、構造的に類似しているネオリグナン誘導体に関しては存在が知られている抗真菌活性、酸化防止活性、抗炎症活性、神経弛緩活性、抗肝毒活性、抗癌活性、抗ＨＩＶ活性、および抗ＰＡＦ活性などの広範囲の生物活性をもたらす可能性がある。ネオリグナンおよびリグナンはあるクラスの天然植物生成物を含み、多くの植物種の根、茎、皮、果実、および種子中から検出されている。この全般的なクラス中では２００種類を越える化合物が同定されており、２つの特徴的なフェニルプロパノイドの化学的組み合わせ、ならびに酸化の程度および置換基の種類の多様性が明らかとなっている。さらに、いくつかの天然リグナン／ネオリグナンは、Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ種から単離されるポドフィロトキシンなどの生物活性物質の半合成の出発物質として使用され、抗癌性化合物のエトポシドおよびテニポシドの半合成に使用される（Ｓｔａｈｅｌｉｎ，Ｈ．Ｆ．およびＷａｒｔｂｕｒｇ，Ａ．Ｖ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５１，５−１５（１９９１））。生物活性に関することも含めて、天然および合成のネオリグナンおよびリグナンに関する多数の化学評論が入手可能である。しかし、ネオリグナス／リグナンは植物界には微量しか見いだされておらず、これらの理由から、ネオリグナス／リグナンの数種類の調製方法が、化学者らによって開発されており報告される従来方法の一部としては以下のものが挙げられる：典型的な従来技術の参考文献としては、Ｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ａ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｙ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，４５１１−４５１４（１９７７）；ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．；Ｔｕｒｒｅｌｌ，Ａ．Ｇ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７６５（１９７７）；Ｍｉｎａｔｏ，Ａ．；Ｔａｍａｏ，Ｋ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．およびＫｕｍａｄａ，Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４０１７−４０２０（１９８０）；Ｃａｍｂｉｅ，Ｒ．Ｃ．；Ｃｌａｒｋ，Ｇ．Ｒ．；Ｃｒａｗ，Ｐ．Ａ．；Ｒｕｔｌｅｄｇｅ，Ｐ．Ｓ．およびＷｏｏｄｇａｔｅ，Ｐ．Ｄ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１７７５（１９８４）；Ｋａｄｏｔａ，Ｓ．，Ｔｓｕｂｏｎｏ，Ｋ．，Ｍａｋｉｎｏ，Ｋ．，Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，ＭおよびＫｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８（２５），２８５７−２８６０（１９８７）；Ｄｈａｌ，Ｒ．；Ｌａｎｄａｉｓ，Ｙ．；Ｌｅｂｒｕｎ，Ａ．；Ｌｅｎａｉｎ，Ｖ．およびＲｏｂｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（４），１１５３−１１６４（１９９４）；Ｍｅｙｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．；Ｍａｒｒｉｎｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｂ．Ｓ．およびＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，４２３０−４２５１（２００１）：Ｇｅｚｇｉｎｃｉ，Ｍ．Ｈ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｂ．Ｎ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，６０８３−６０８５（２００１）；Ｒｏｂｉｎ，Ｊ．Ｐ．およびＹａｎｎｉｃｋ，Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（５），８１９−８３０（１９９２）、ならびに、米国特許第３，７６９，３５０号、第４，８７３，３４９号、および第６，１３６，９９２号が挙げられる。

特許を含む上記すべての方法は種々の制限があり、これらはすべてネオリグナン誘導体を経済的に生成するためには適していないことが分かっている。より安価な材料および試薬からネオリグナン誘導体を単純に合成することを探求することにより、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（アサロンの含有率が高い市販のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の水素化から単離される）が単純で経済的な出発物質であることが分かり、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの脱水素、酸化および、２量体化によって、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）、ならびにより希少なフェニルプロパノイド、すなわちα−アサロンおよびイソアコラモンが得られる。本発明においては、ネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）およびそのジヒドロ生成物（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩ）の生成は、ＤＤＱを使用した１段階合成でフェニルプロパン誘導体から二量体を得ることの最初の例であり、単純および直接性の利点が得られ、大きなスケールでの調製に利用することができる。

これより、例として付随する実施例を参照しながら本発明を説明するが、これらの実施例は説明の目的で提供するものであり、本発明を限定するために構成されたものではない。
（実施例１）
２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ジヒドロアサロン）の調製：出発物質２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、β−アサロン（Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から単離される）、またはアサロン（すなわち（βおよび／またはα、γ−アサロン）含有率が高い市販のショウブ油のいずれかの水素化によって調製される。

（ａ）β−アサロンの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ジヒドロアサロン）への水素化：粗ショウブ油（１７．００ｇ）をシリカゲルカラムに投入し、続いてこのカラムをヘキサンで溶離させて望ましくない非極性化合物を除去することによって、β−アサロンを単離した。続いてヘキサン−酢酸エチル混合物を使用し酢酸エチルの比率を１０％まで増加させて溶離して、１３．９４ｇ（８２％、ｗ／ｗ）の純粋液体を得た；Ｒ_f０．６３（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、６．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，Ｈ−１’）、５．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１５．８Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．８８、３．８３および３．７９（ｓ，３Ｈ，それぞれ、３−ＯＣＨ₃）、ならびに１．８５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、Ｈ−３’）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５．４ＭＨｚ）δ１５１．４（Ｃ−２）、１４８．５（Ｃ−４）、１４２．３（Ｃ−５）、１２５．５（Ｃ−１’）、１２４．７（Ｃ−２’）、１１８．０（Ｃ−１）、１１４．１（Ｃ−６）、９７．６（Ｃ−３）、５６．５、５６．２、および５５．９（３×ＯＣＨ₃）、ならびに１４．５（Ｃ−３’）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２０８（Ｍ⁺，１００）、１９３（Ｍ⁺−Ｍｅ，４６）、１６５（Ｍ⁺−Ｃ₃Ｈ₇，２４）。上記スペクトルデータに基づき、および報告されている文献（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｅｎｔａｎｄｒｅｗ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｚａｆｒａ，Ｍ．Ｃ．およびＣｏｒｔｅｓ，Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３，１３６１−１３６４（１９９６））と比較すると、この液体は純度９４％（シマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）−ＧＣ−１４Ｂガスクロマトグラフィーを以下の条件で使用したＧＣにより測定：ＳＥ−３０カラム；３０ｍ×０．２５ｍｍ；インジェクター２５０°／Ｃ；ＦＥＤ検出器２３０％；温度プログラム４０（２分間維持）から２２０℃（１０分間維持）、１０℃／分；体積１μｌ；Ｎ₂流３０ｍｌ／分；Ｈ₂流４０ｍｌ／分；気流３００ｍｌ／分；分離注入比１：３０）のβ−アサロンであると同定された。

このβ−アサロン（６．００ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を１６０ｍｌのエタノールに加えたものに、１０％パラジウム担持活性炭（０．８０ｇ）およびギ酸アンモニウム（１７．００ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加え、出発物質が消失するまで窒素雰囲気下、室温で撹拌した。濾過により触媒を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、その酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。濾液を蒸発させると液体が残留し、これについて、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を使用し酢酸エチルの比率を１０％まで上昇させてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶出液を蒸発させると、５．８７ｇ（９７％）の透明で甘く快適な香りの液体が得られた；シリカゲル板上のＲ_f０．６９（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）、これは０℃未満で固化した；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．７２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、６．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、３．７６〜３．６８（９Ｈ，ｓ，３−ＯＣＨ₃）、２．５（２Ｈ，ｔ，Ｃ−１’）、１．６（２Ｈ，ｍ，Ｃ−２’）、および０．９（３Ｈ，ｔ，Ｃ−３’）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５１．４（Ｃ−２）、１４７．４（Ｃ−４）、１４２．７（Ｃ−５）、１２２．７（Ｃ−１）、１１４．３（Ｃ−６）、９８．０（Ｃ−３）、ならびに５６．５、５６．２、および５６．０（３×ＯＣＨ₃）、３１．６（Ｃ−１’）、２３．３（Ｃ−２’）、ならびに１３．７９（Ｃ−３’）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２１０（Ｍ⁺，３９）、１８１（Ｍ⁺−Ｃ₂Ｈ₅，１００）、１６７（Ｍ⁺−Ｃ₃Ｈ₇，５）、１５１（Ｍ⁺，ＯＣＨ₃＋ＣＯ，２９）、１３６（Ｍ⁺−Ｃ₃Ｈ₇＋−ＯＣＨ₃，１０）。¹Ｈ ＮＭＲ、¹³Ｃ ＮＭＲ、および質量スペクトルデータに基づき、上記液体は純度９９％（ＧＣより）の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンと同定された。

（ｂ）粗Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油のジヒドロアサロンへの水素化：この方法では、４２．００ｇの粗ショウブ油（βおよび／またはα、γ−アサロン含有率が高い）を３００ｍｌのメタノールに加えたものを、パール反応器中（ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）で、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８０ｇ）を使用し、１０〜４０ｐｓｉ、室温において、出発物質が消失するまで水素化した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を除去して、３９．９ｇ（９５ｗ／ｗ）の還元油を得た。上記溶離液系（ヘキサン−酢酸エチル混合物）を使用しシリカゲルカラムで還元油をカラム精製して、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（３５．７６ｇ）を液体として８５％の収率（ｗ／ｗ）で得た；Ｒ_f０．６９（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）；液体の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、δ６．８１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、６．３２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、３．８４〜３．７８（９Ｈ，ｓ，３−ＯＣＨ₃）、２．４（２Ｈ，ｔ，Ｃ−１’）、１．６（２Ｈ，ｍ、Ｃ−２’）、０．９（３Ｈ，ｔ，Ｃ−３’）に現れた。スペクトルデータに基づき、この液体は２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンであると同定された。
（実施例ＩＩ）
３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンの調製：ＤＤＱ（６．１３〜７．９７ｇ）を１０〜１５分間かけて、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（５．６７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）と酢酸（５５ｍＬ）との氷冷し十分撹拌した溶液に加え、室温で終夜撹拌を続けた。ＤＤＱＨ₂の沈殿した固体を濾取し、その濾過ケーキを酢酸で２回洗浄した。１つにまとめた酢酸層を蒸発させ、混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて得られた残留物について、ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用し酢酸エチルの比率を４０％まで上昇させて、シリカゲル上でクロマトグラフィーをおこない、類似したＲ_fを有する分画を混合して、これらの溶媒を蒸発させて３種類の粘稠液体を得て、これらをヘキサンおよびメタノールの混合物からさらに結晶化させて、ｍｐが４４〜４５℃、１０９〜１１０℃、９６〜９７℃の３種類の白色固体を、それぞれ９％、２２％、および３２％の収率で得た。

ｍｐが４４〜４５℃の白色固体はα−アサロン（９％）と同定された；Ｒｆ０．６３（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル、１：１：０．１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび１６Ｈｚ，Ｈ−１’）、６．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、６．０２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚおよび１６．０Ｈｚ，Ｈ−２’）、３．８４、３．８１および３．７７（それぞれ３Ｈ，ｓ，３つのＯＣＨ₃）、１．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、Ｈ−３’）；¹³Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１４９．９（Ｃ−２）、１４８．０（Ｃ−４）、１４２．６（Ｃ−５）、１２４．４（Ｃ−１’）、１２３．４（Ｃ−２’）、１１８．３（Ｃ−１）、１０９．２（Ｃ−６）、９７．３（Ｃ−３）、５６．１、５５．７および５５．１（３−ＯＣＨ₃）、１８．７（Ｃ−３’）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２０８（Ｍ⁺，１００）、１９３（７４）、１７７（２４）、１６５（２６）、１３７（１２）、１０５（８）、９１（２６）、７７（２４）、６９（３４）、６５（８）、５３（１６）。上記スペクトルデータに基づき、および報告されている文献（Ｐａｔｒａ，Ａ．およびＭｉｔｒａ，Ａ．Ｋ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４４，６６８−６６９（１９８１）、ならびに、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｅｎｔａｎｄｒｅｗ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｚａｆｒａ，Ｍ．Ｃ．およびＣｏｒｔｅｓ，Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１３６１−１３６４（１９９６））と比較して、白色固体（ｍｐ４４〜４５℃）の構造がα−アサロンであることが最終的に確認された。

ｍｐが１０９〜１１０℃の別の白色固体（２２％）は１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンであると同定された；Ｒ_f０．７８（ヘキサン中２８％酢酸エチル）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、６．７７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３）、３．９６、３．９３および３．８９（それぞれ３Ｈ，ｓ，３つの−ＯＣＨ₃）、２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−２’）、１．１８（３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｈ−３’）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、７５．４ＭＨｚ）δ２００．５（Ｃ−１’）、１５５．０（Ｃ−２）、１５３．４（Ｃ−４）、１４２．８（Ｃ−５）、１１８．９（Ｃ−１）、１１２．６（Ｃ−６）、９６．３（Ｃ−３），５６．１（４−ＯＣＨ₃および５−ＯＣＨ₃）、５５．９（２−ＯＣＨ₃）、３６．９（Ｃ−２’）、８．４（Ｃ−３’）；ＥＩＭＳｍ／ｚ２２４［Ｍ］⁺（１６）、１９５（１００）、１７９（１４）、１７１（１０）、１５１（７）、６９（１５）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５８ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）。上記スペクトルデータに基づき、および報告されている文献（Ｊｉｎｆｅｎｇ，ＨｕおよびＸｉａｏｚｈａｎｇ，Ｆｅｎｇ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６６，６６２−６６４（２０００））と比較して、別の白色固体（ｍｐ１０９〜１１０℃）の構造は１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（またはイソアコラモン）であると確認された。

ｍｐが９６〜９７℃である第３の白色固体（３２％）は、（３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン）であると同定された；Ｒ_f０．４５（ヘキサン中２０％酢酸エチル）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６’）、６．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６”）、６．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３’）、６．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３”）、６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、３．９６（６Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＨ₃および２”−ＯＣＨ₃）、３．８４（６Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ₃および４”−ＯＣＨ₃）、３．８０（３Ｈ，ｓ，５’−ＯＣＨ₃）、３．７８（３Ｈ，ｓ，５”−ＯＣＨ₃）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、１．７０〜１．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）；¹Ｈ ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６’）、６．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６”）、６．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３’）、６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３”）、６．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、３．８４（９Ｈ，ｓ，２”−ＯＣＨ₃、４”−ＯＣＨ₃および５”−ＯＣＨ３）、３．６８（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＨ₃）、３．６６（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ₃）、３．６２（３Ｈ，ｓ，５’−ＯＣＨ₃）、３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、１．８８〜１．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５２．４８（Ｃ−２’）、１５２．０２（Ｃ−２”）、１４８．４８（Ｃ−４’）、１４７．９４（Ｃ−４”）、１４３．５７（Ｃ−５’）、１４２．８９（Ｃ−５”）、１４０．４１（Ｃ−２）、１２４．８８（Ｃ−１’）、１２０．１８（Ｃ−１）、１１９．６５（Ｃ−１”）、１１４．８８（Ｃ−６’）、１１２．１４（Ｃ−６”）、９９．４７（Ｃ−３’）、９９．３７（Ｃ−３”）、５７．３７（５”−ＯＣＨ₃）、５７．０９（５’−ＯＣＨ₃）、５７．０７（４”−ＯＣＨ₃）、５６．９４（４’−ＯＣＨ₃）、５６．５５（２”−ＯＣＨ₃）、５６．４８（２’−ＯＣＨ₃）、４７．３８（Ｃ−３）、２６．７４（Ｃ−４）、１７．８２（Ｃ−６）、１２．８４（Ｃ−５）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５２．５６（Ｃ−２’）、１５２．１１（Ｃ−２”）、１４９．０７（Ｃ−４’）、１４８．５３（Ｃ−４”）、１４３．５３（Ｃ−５’）、１４２．８４（Ｃ−５”）、１３９．４５（Ｃ−２）、１２３．９６（Ｃ−１’）、１２０．５６（Ｃ−１）、１１９．０９（Ｃ−１”）、１１５．４７（Ｃ−６’）、１１３．０２（Ｃ−６”）、９９．５５（Ｃ−３’）、９９．２３（Ｃ−３”）、５７．３９（５”−ＯＣＨ₃）、５７．２４（５’−ＯＣＨ₃）、５７．１７（４”−ＯＣＨ₃）、５７．０８（４’−ＯＣＨ₃）、５６．６３（２”−ＯＣＨ₃）、５６．５９（２’−ＯＣＨ₃）、４７．５６（Ｃ−３）、２６．４６（Ｃ−４）、１７．７１（Ｃ−６）、１３．３３（Ｃ−５）；ＮＭＲ（ＤＥＰＴ−１３５°）δ１２０．５６（Ｃ−１）、１１５．４７（Ｃ−６’）、１１３．０２（Ｃ−６”）、９９．５５（Ｃ−３’）、９９．２３（Ｃ−３”）、５７．３９（５”−ＯＣＨ₃）、５７．２４（５’−ＯＣＨ₃）、５７．１７（４”−ＯＣＨ₃）、５７．０８（４’−ＯＣＨ₃）、５６．６３（２”−ＯＣＨ₃）、５６．５９（２’−ＯＣＨ₃）、４７．５６（Ｃ−３、ダウン）、２６．４６（Ｃ−４）、１７．７１（Ｃ−６）、１３．３３（Ｃ−５）；ＥＩＭＳｍ／ｚ４１６［Ｍ］⁺（１４）、２１９（１００）、２０９（４７）、１８１（２１）、１７１（２０）、７１（２７）。

酢酸（５５ｍＬ）中の５．６７ｇの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを使用した上記方法において、大過剰のＤＤＱ（８．５８〜１２．８７ｇ）を加えると、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンの収率を３９％まで増大させることができるが、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（１６％）、α−アサロン（１０％）の収率の減少が見られた。
（実施例ＩＩＩ）
３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパンの調製：０．２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、水素雰囲気下、パール反応器（５〜２０ｐｓｉ）中、室温において、出発物質が消失するまで振盪した。触媒を濾過し、減圧下で溶媒を除去すると液体が得られた。この液体を前出の溶離液系（ヘキサン−酢酸エチル混合物）を使用してシリカゲル上で精製すると、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（０．３２ｇ）を液体として９１％の収率で得た；Ｒ_f０．４７（ヘキサン中２０％酢酸エチル）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．７７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３”）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６”）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６’）、６．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３’）、３．９６（６Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＨ₃および２”−ＯＣＨ₃）、３．８４（６Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ₃および４”−ＯＣＨ₃）、３．８０（３Ｈ，ｓ，５’−ＯＣＨ₃）、３．７８（３Ｈ，ｓ，５”−ＯＣＨ₃）、２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｈ−１）、２．０８（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、１．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、１．９２〜１．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｈ−６）、０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）；ＥＩＭＳｍ／ｚ４１８［Ｍ］⁺（１４）、２０９（１００）、１７９（１４）、１８１（２９）、１５１（９）、６９（６）。

本発明の主な利点は以下の通りである。

１．穏やかで効率的な試薬としてＤＤＱを最初に使用した、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから、新規なネオリグナンの３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンを副生成物とともに１段階で調製する方法。

２．国際的に禁止されているが、広範囲で利用可能な、四倍体または六倍体変種（アジア諸国で広範囲に分布している）Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から得られる有毒のβ−アサロンを工業的に利用し、それによってその収益力を高める方法。

３．ＤＤＱ量および時間、温度および溶媒を変化させて２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを相互作用させることにより、新種の生成物が形成される純な方法。

４．フェニルプロペンの全３種類の異性体、すなわちα、β、およびγ−アサロンの混合物を、最初に２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンに転化させ、続いて３−エチル−２−メチル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）−フェニル）−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン、ならびにその副生成物のα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンの調製における単純なシントンとして利用することを含む単純な方法。

５．本方法は、ネオリグナン、ならびに副生成物のα−アサロンおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンを高純度で提供する。

６．本方法は、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンを固体化合物として提供するが、一方、天然の２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（Ａｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉおよびＰｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍより単離される）は粘稠ゴムであると報告されている。

７．本方法は、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンを十分な量で提供し、それにより構造が類似するフェニルプロパノン誘導体には知られているその広範囲の生物活性を評価する機会を提供する。

８．本方法は、新規なネオリグナンを十分な量で提供し、それにより構造が類似するネオリグナンには知られているその広範囲の生物活性を評価する機会を提供する。

９．本方法は、ｍ．ｐ．が９６〜９７℃の範囲である結晶性固体としての新規なネオリグナンを提供する。

１０．本方法は、１つの不斉中心および脂肪族側鎖中の１つの二重結合を有する新規なネオリグナン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）を提供し、これは数種類の天然ネオリグナンおよびリグナン誘導体にさらに転化させることができる。

１１．本方法は、３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉ）の水素化によって、新規なジヒドロネオリグナン、すなわち３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩ）を提供する。

１２．本方法は、単純で経済的な経路により新規なジヒドロネオリグナンを十分な量で提供し、それによりその生物学的な評価の機会を提供する。

１３．本方法は、新規なジヒドロ（ＮＥＯＬＡＳＡ ＩＩ）を提供し、これは数種類の天然ネオリグナンおよびリグナン誘導体に転化可能である。

実施例ＩＩの反応生成物の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＣＤＣｌ₃中）の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＣＤＣｌ₃中）の¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＣＤＣｌ₃中）のＤＥＰＴ−１３５°スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＭＷ４１６）のエレクトロスプレー（ＥＳ）質量スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物のα−アサロン（ＣＤＣｌ₃中）の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物のα−アサロン（ＣＤＣｌ₃中）の¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（ＣＤＣｌ₃中）の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（ＣＤＣｌ₃中）の¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）スペクトルである。 実施例ＩＩＩの反応生成物の３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＭＷ４１８）のエレクトロスプレー（ＥＳ）質量スペクトルである。

Claims (22)

1. 式（ＩＩ）の新規なネオリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”、４”、５”−トリメトキシ−フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン。
   

   
2. 以下の物理的特性を有する請求項１に記載のネオリグナン化合物：
   Ｒ_f：０．４５（溶媒：酢酸エチル−ヘキサン；２：８）
   ｍ．ｐ；９６〜９７℃
   ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．９１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６’）、６．８４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６”）、６．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３’）、６．５１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３”）、６．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、３．９６（６Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＨ₃および２”−ＯＣＨ₃）、３．８４（６Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ₃および４”−ＯＣＨ₃）、３．８０（３Ｈ，ｓ，５’−ＯＣＨ₃）、３．７８（３Ｈ，ｓ，５”−ＯＣＨ₃）、３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、１．７０〜１．９７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）；
   ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６’）、６．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６”）、６．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３’）、６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３”）、６．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１）、３．８４（９Ｈ，ｓ，２”−ＯＣＨ₃、４”−ＯＣＨ₃および５”−ＯＣＨ₃）、３．６８（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＨ₃）、３．６６（３Ｈ，ｓ，４’−ＯＣＨ₃）、３．６２（３Ｈ，ｓ，５’−ＯＣＨ₃）、３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、１．８８〜１．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．６０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｈ−５）；
   ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１５２．４８（Ｃ−２’）、１５２．０２（Ｃ−２”）、１４８．４８（Ｃ−４’）、１４７．９４（Ｃ−４”）、１４３．５７（Ｃ−５’）、１４２．８９（Ｃ−５”）、１４０．４１（Ｃ−２）、１２４．８８（Ｃ−１’）、１２０．１８（Ｃ−１）、１１９．６５（Ｃ−１”）、１１４．８８（Ｃ−６’）、１１２．１４（Ｃ−６”）、９９．４７（Ｃ−３’）、９９．３７（Ｃ−３”）、５７．３７（５”−ＯＣＨ₃）、５７．０９（５’−ＯＣＨ₃）、５７．０７（４”−ＯＣＨ₃）、５６．９４（４’−ＯＣＨ₃）、５６．５５（２”−ＯＣＨ₃）、５６．４８（２’−ＯＣＨ₃）、４７．３８（Ｃ−３）、２６．７４（Ｃ−４）、１７．８２（Ｃ−６）、１２．８４（Ｃ−５）；
   ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１５２．５６（Ｃ−２’）、１５２．１１（Ｃ−２”）、１４９．０７（Ｃ−４’）、１４８．５３（Ｃ−４”）、１４３．５３（Ｃ−５’）、１４２．８４（Ｃ−５”）、１３９．４５（Ｃ−２）、１２３．９６（Ｃ−１’）、１２０．５６（Ｃ−１）、１１９．０９（Ｃ−１”）、１１５．４７（Ｃ−６’）、１３．０２（Ｃ−６”）、９９．５５（Ｃ−３’）、９９．２３（Ｃ−３”）、５７．３９（５”−ＯＣＨ₃）、５７．２４（５’−ＯＣＨ₃）、５７．１７（４”−ＯＣＨ₃）、５７．０８（４’−ＯＣＨ₃）、５６．６３（２”−ＯＣＨ₃）、５６．５９（２’−ＯＣＨ₃）、４７．５６（Ｃ−３）、２６．４６（Ｃ−４）、１７．７１（Ｃ−６）、１３．３３（Ｃ−５）；
   ＮＭＲ（ＤＥＰＴ−１３５°）δ１２０．５６（Ｃ−１）、１１５．４７（Ｃ−６’）、１１３．０２（Ｃ−６”）、９９．５５（Ｃ−３’）、９９．２３（Ｃ−３”）、５７．３９（５”−ＯＣＨ₃）、５７．２４（５’−ＯＣＨ₃）、５７．１７（４”−ＯＣＨ３）、５７．０８（４’−ＯＣＨ₃）、５７．０８（４’−ＯＣＨ₃）、５６．６３（２”−ＯＣＨ₃）、５６．５９（２’−ＯＣＨ₃）、４７．５６（Ｃ−３、ダウン）、２６．４６（Ｃ−４）、１７．７１（Ｃ−６）、１３．３３（Ｃ−５）；
   ＥＩＭＳｍ／ｚ（％）：４１６［Ｍ］＋（１４）、２１９（１００）、２０９（４７）、１８１（２１）、１７１（２０）、７１（２７）。
3. ＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれる請求項１に記載のネオリグナン。
4. １つの不斉中心を有する請求項１に記載のネオリグナン。
5. １つの二重結合を有する脂肪族側鎖を有する請求項１に記載のネオリグナン。
6. 数種類の天然ネオリグナンおよびリグナン誘導体に転化することができる請求項１に記載のネオリグナン。
7. 還元性二重結合の存在をさらに確立するために、ジヒドロネオリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＩＩＩ）を生成するための水素化を行うことができる請求項１に記載のネオリグナン。
8. ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる請求項７に記載のジヒドロネオリグナン。
9. ２つの不斉中心を有する請求項７に記載のジヒドロネオリグナン。
10. 式ＩＩのネリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’、４’、５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペンを、有毒のβ−アサロンまたはαおよびγ−アサロンを含有するβアサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から調製する方法であって、
    ａ）０〜４０ｐｓｉの間の圧力下で室温において、１０％Ｐｄ／ｃ触媒を使用して、ギ酸アンモニウムを使用しまたは使用しないで、β−アサロンまたはαおよびγ−アサロンを含有するβ−アサロンリッチなショウブ油を水素化するステップ、
    ｂ）ステップ（ａ）の生成物をシリカゲルカラムで精製して式（Ｉ）
    の化合物を得るステップ、
    

    

    ｃ）ステップ（ｂ）の式（Ｉ）の化合物を、ＤＤＱおよび有機酸とともに、室温において１６〜２０時間撹拌するステップ、
    ｄ）沈殿物の固体（ＤＤＱＨ₂）を濾過し、残留物を有機酸で洗浄するステップ、
    ｅ）１つにまとめたステップ（ｄ）の有機酸溶液を蒸発させて、濃縮溶液を得るステップ、
    ｆ）ステップ（ｅ）の濃縮溶液を水に注ぎ込むステップ、
    ｇ）ステップ（ｆ）の水溶液を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒で抽出して、有機層を分離させるステップ、
    ｈ）ステップ（ｇ）の前記有機層を、ブライン、１０％重炭酸塩溶液、続いて再びブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、残留物を得るステップ、および
    ｉ）ステップ（ｈ）の残留物をシリカゲルカラムで精製して３組の分画を得るステップであって、前記分画はヘキサン：メタノール混合物から別々に結晶化されて、α−アサロン（Ｉ、１９％ ）、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（ＩＩｂ、２２％）、およびネオリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン（ＩＩ、３２％）が得られるステップ、
    

    

    を含む方法。
11. ステップ（ｃ）において、２，４，５−トリメトキシｐプロパンとＤＤＱとの効果的なモル比が１：１〜１：２．１の範囲である請求項１０に記載の方法。
12. ステップ（ｃ）および（ｄ）において、使用される前記有機酸が酢酸またはプロピオン酸から選択され、好ましくは酢酸である請求項１０に記載の方法。
13. ステップ（ｇ）において、使用される前記脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、四塩化炭素、またはクロロホルムから選択され、好ましくはジクロロメタンである請求項１０に記載の方法。
14. ネオリグナンおよびその他の有用な副生成物が高純度で得られる請求項１０に記載の方法。
15. ステップ（Ｉ）において、得られた前記ネオリグナンがＮＥＯＬＡＳＡ−Ｉと呼ばれている請求項１０に記載の方法。
16. 前記前記ネオリグナン（ＩＩ）が１つの不斉中心を有する請求項１０に記載の方法。
17. 得られた前記ネオリグナン（ＩＩ）ネオリグナンは、その生物活性の評価の機会を提供する請求項１０に記載の方法。
18. 前記ネオリグナン（ＩＩ）が、１つの二重結合を有する脂肪族側鎖を有する請求項１０に記載の方法。
19. 前記ネオリグナン（ＩＩ）が数種類の天然ネオリグナンおよびリグナン誘導体に転化可能である請求項１０に記載の方法。
20. 前記ネオリグナン（ＩＩ）が、水素化によりジヒドロネオリグナン３−エチル−２−メチル−３−（２”，４”，５”−トリメトキシ）フェニル−１−（２’，４’，５’−トリメトキシ）フェニルプロパン（ＩＩＩ）を生成して、ネオリグナン（ＩＩ）中に二重結合が存在することを実証することができる請求項１０に記載の方法。
21. ＮＥＯＬＡＳＡ−ＩＩと呼ばれる請求項１７に記載のジヒロネオリグナン（ＩＩＩ）。
22. ２つの不斉中心を有する請求項１７に記載のジヒドロリグナン（ＩＩＩ）。

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