JP4187660B2 - 毒性β−アサロンリッチなショウブ油由来の薬学的に活性なα−アサロンの調製のためのプロセス - Google Patents

Description

本発明は、式Ｉの中間体２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（毒性β−アサロンのジヒドロ生成物）を経由する毒性β−アサロンリッチなショウブ（Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ）油からの薬学的に活性なα−アサロンの調製のためのプロセスに関し、この式Ｉの中間体は、αおよびγ異性体を含むβ−アサロンリッチな市販のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓの水素化によって得られ、α−アサロン（トランス−２，４，５−トリメトキシフェニル−１−プロペン）（周知の薬学的に活性なフェニルプロパノイド）および副生成物としてのトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの形成に向かって、固体支持体（例えば、シリカゲル、アルミナなど）を伴うかまたは伴わないで、単に反応時間、温度、溶媒（無水）およびジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の量を変えることによって、単一工程で脱水素化および／または酸化を受ける。しかし、水性溶媒中で行われる場合、上記脱水素化プロセスは、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパンを提供し、これは、水素化ホウ素ナトリウムでの還元で、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパンに、続いて、酸性脱水によって、α−アサロンが排他的に与えられる。さらに、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパン（イソアコラモン（ｉｓｏａｃｏｒａｍｏｎｅ））および２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドが、芳香植物および薬用植物のいくらかにおいて微量存在するフェニルプロパノイドとして見出されている。全体として、本発明の目的は、国際的に禁止されているが幅広く入手可能な毒性β−アサロンを、２つの単純な工業的に魅力的なプロセス（すなわち、予期しない２，４，５−トリメトキシンナムアルデヒドの形成がα−アサロンの調製の間、副生成物として発見された水素化および脱水素化／酸化））の組み合わせによって潜在的な抗脂血性および抗血小板活性α−アサロンの調製のための単純かつ経済的な開始物質として利用することである。本発明において、本発明者らは、毒性β−アサロンを、その他の異性体（すなわち、βおよび／またはγ−アサロン）の混入無しに、高い収率で薬学的に活性なα−アサロンに変換し得る単純で経済的なプロセスを開示する。

植物由来の生成物が、精油、着色剤および染料、化粧品、薬品の分野ならびに多くの他の分野において幅広い適用を見出されているが、これらは、容易に入手可能であり、安価であるだけでなく、それらは、合成生成物よりも安全である（これは、必ずそうであるわけではない）という概念の重要な理由がある。特定の制限を超えて、特にフェニルプロペンのいくつかの異性体形態によって悪化したフェニルプロパノイドリッチ精油のような製品の市場の可能性を減少するいくつかの植物化学がある（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ａ．Ｂ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｈ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ．Ｔ．Ｌ．；Ｌｉｅｍ，Ａ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３（３），１１２４−１１３４（１９８３）；Ｋｉｍ；Ｓ．Ｃ．；Ｌｉｅｍ；Ａ．；Ｓｔｅｗａｒｔ；Ｂ．Ｃ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓｉｓ，２０（７），１３０３−１３０７（１９９９）ａｎｄ Ｌａｚｕｔｋａ，Ｊ．Ｒ，；Ｍｉｅｒａｕｓｋｉｅｎｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｄｅｄｏｎｙｔｅ，Ｖ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３９，４８５−４９２（２００１））。実際に、フェニルプロペンは、天然に存在するフェノール化合物であり、芳香族環は、３つの炭素側鎖（Ｃ_６〜Ｃ_３単位）に結合され、シス／トランス（すなわち、α／β−異性体）プロペニルの対またはアリルプロペン（すなわち、γ−異性体）のいずれかとして存在する。一般的に、トランス異性体（例えば、α−アサロンおよびイソオイゲノールなど）は、ヒト消費についてより安全であることが見出され、一方、シス／アリル異性体（例えば、β−アサロンおよびサフロール）は、毒性および発ガン性であることが見出されている（Ｈａｒｂｏｎｅ，Ｊ．Ｂ．ａｎｄ Ｂａｘｔｅｒ，Ｈ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｐｌａｎｔｓ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｔｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，４７４（１９９３））。精油中のフェニルプロペンの濃度およびそれらの異性体の比は、植物の生長段階および環境によって大きき影響し、これは、次いで、特定の油の要求および適用に影響する。これに起因して、大部分の影響を受けた油は、Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ（Ａｒａｃｅａｅ科）の根茎の蒸気蒸留によって得られたショウブ油であり、これは、香味および香料の工業におけるその種々の薬用特性および大きな要求に起因して、幅広く生長し、多くの国で栽培されている（Ｔｒｅｂｅｎ，Ｍ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｇｏｄ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｅｎｎｔｈａｌｅｒ，Ｓｔｅｙｅｒ．Ａｕｓｔｒｉａ，１２−１４（１９８６）；Ａｋｈｔａｒ，Ｈ．；Ｖｉｒｍａｎｉ，Ｏ．Ｐ．；Ｐｏｐｌｉ，Ｓ．Ｐ．；Ｍｉｓｒａ，Ｌ．Ｎ．；Ｇｕｐｔａ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｇ．Ｎ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｚ．ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｋ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｉｎｄｉａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ，ＣＩＭＡＰ，ＲＳＭ Ｎａｇａｒ，Ｌｕｃｋｎｏｗ，１０−１１（１９９２）；Ｍｏｔｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．，Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｂｏｔａｎｙ，４８，３９７−４１２（１９９４）およびＬａｗｒｅｎｃｅ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｒ．
Ｊ．，Ｐｅｒｆｕｍｅｒ ＆ Ｆｌａｖｏｒｉｓｔ ２２（２），５９−６７（１９９７））。しかし、ショウブ油の品質における多くの相違および可変性が観察され、四倍体および六倍体の多様性（インド、日本、パキスタンおよび中国のようなアジアの国において広範囲に分布する）は、非常に高い割合の毒性のβ−アサロン（７０〜９０％で変化する）を含むが、一方、二倍体および三倍体は、制限された量のβ−アサロン（３〜８％）を含み、これは、香味、香料および薬学工業における使用を可能にする（Ｓｔａｈｌ，Ｅ，ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｒ，Ｋ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ ４３，１２８−１４０（１９８１）；Ｗａｌｔｒａｕｄ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｉｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １２１，１９１−１９４（１９８３）；Ｍａｚｚａ，Ｇ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，３２８，１７９−２０６（１９８５）；Ｎｉｇａｍ，Ｍ，Ｃ．；Ａｔｅｅｑｕｅ，Ａ．；Ｍｉｓｒａ，Ｌ．Ｎ．ａｎｄ Ａｈｍａｄ，Ａ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｐｅｒｆｕｍｅｒ，３４，２８２−２８５（１９９０）およびＢｏｎａｃｃｏｒｓｉ，Ｉ．；Ｃｏｒｔｒｏｎｅｏ，Ａ．；Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｊ．Ｕ．ａｎｄ Ｙｕｓｕｆ，Ｍ．，Ｅｓｓｅｎｚｅ Ｄｅｒｖ．Ａｇｒｕｍ．，６７（４），３９２−４０２（１９９７））。

β−アサロンは、動物において発癌性であることが実験的に証明されており、経口投与後、十二指腸において腫瘍を誘導することが見出されている。さらに、β−アサロンはまた、代謝活性化後、ヒトリンパ球に対してインビトロで染色体損傷の影響を示す（Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｗ．Ｉ．；Ｈｏｇａｎ，Ｅ．Ｃ．；Ｇｒｏｓｓ，Ｍ．Ａ．；Ｄａｖｉｄ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ｅ．Ｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０，４０５（１９６７）；Ｋｅｌｌｅｒ，Ｋ．；Ｏｄｅｎｔｈａｌ，Ｋ．Ｐ．ａｎｄ Ｌｅｎｇ，Ｐ．Ｅ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ １，６−９（１９８５）；Ａｂｅｌ，Ｇ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，５３（３），２５１−２５３（１９８７）およびＲｉａｚ，Ｍ．；Ｓｈａｄａｂ，Ｑ．；Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｆ．Ｍ．，Ｈａｍｄａｒｄ Ｍｅｄｉｃｕｓ，３８（２），５０−６２（１９９５））。結果として、アジア由来のショウブ油は、香味、香料および薬学的工業におけるいかなる種類の使用についても国際的に禁止されている。本発明者らの最良の知識に対して、ショウブ油の毒性β−アサロンが、本発明者らのグループによって非常に最近のことを除いて、その価値の追加について利用される（Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｄｏｇｒａ，Ｒ．ａｎｄ Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｉｎｄ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４１Ｂ，（２００２）（印刷中）；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．，１５（６），４３９−４４４（２００１）；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ａｃｈａｒｙａ，Ｒ．ａｎｄ Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．（２００２）（印刷中），Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｄｏｇｒａ，Ｒ．ａｎｄ Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．，２００１年３月１２日に出願された日本特許番号２００１．６８７１６；Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．，２００１年３月１４日に出願されたＵＳ特許番号０９−８０５，８３２；２００１年３月３１日に出願されたＵＳ特許番号０９−８２３，１２３および２００１年５月２１日に出願されたＳｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．；Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．，ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．，ＰＣＴ／ＩＮ ０１／００１０４）。ここで、毒性β−アサロンを含む粗製ショウブ油のギ酸アンモニウム／チャコール担持パラジウムまたはＨ_２／チャコール担持パラジウム補助還元は、ショウブ油中のアサロン含有量に基づいて、８１〜８７％の範囲の収量で、９７％の純度で、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ジヒドロアサロン）を提供する（実施例Ｉ）。従って、得られた２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（１−プロピル−２，４，５−トリメトキシベンゼンとしても公知である）は、最初に、β−アサロンよりも５分の１の少ない毒性として発明され、従って、この２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、うがい薬、練り歯磨き、防腐石鹸製品、チューインガム香味のような製品においてその適用があり得、その甘さ、イラン（ｙｌａｎｇ）、わずかなスパイシーおよび果実芳香に起因したスパイス製品においてほとんどない。さらに、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンはまた、サリチルアミドに基づく抗精神病薬（５，６−ジメトキシ−Ｎ［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−３−プロピルサリチルアミド）の合成のための単純かつ経済的な開始材料として発見される（Ｔｈｏｍａｓ，Ｈ．；Ｓｔｅｆａｎ，Ｂ．；Ｔｏｍａｓ，Ｄ．Ｐ．；Ｌａｒｓ，Ｊ．；Ｐｅｔｅｒ，Ｓ．；Ｈａｋａｎ，Ｈ．ａｎｄ Ｏｒｇｅｎ，Ｓ．Ｏ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１１５５−１１６３（１９９０）およびＳｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．２０００年８月３１日に出願されたＵＳ特許０９−６５２３７６）。本発明において、本発明者らは、式ＩＩの薬学的に活性なα−アサロンの形成に対する単純かつ経済的な開始材料としての式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのさらなる活用の範囲を拡大している。α−アサロン（トランス−２，４，５−トリメトキシフェニル−１−プロペン）は、抗脂血性および抗血小板活性を含むいくつかの薬学的活性について周知であるが、Ａ．ｃａｌａｍｕｓを含む種々の植物種でβ−アサロンおよびγ−アサロンで微量で一般的に存在する（Ｐａｔｒａ，Ａ．ａｎｄ Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｋ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，４４，６６８−６６９（１９８１）；Ｄｕｎｇ，Ｎ．Ｘ．；Ｍｏｉ，Ｌ．Ｄ．；Ｎａｍ，Ｖ．Ｖ．；Ｃｕ，Ｌ．Ｄ．ａｎｄ Ｌｅｃｌｅｒｃｑ，Ｐ．Ａ．，Ｊ．ｏｆ Ｅｓｓ．Ｏｉｌ Ｒｅｓ．，７（１），１１１−１１２（１９９５）およびＰａｒｍａｒ，Ｖ．Ｓ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｂｉｓｈｔ，Ｋ．Ｓ．；Ｊａｉｎ，Ｒ．；Ｔａｎｅｊａ，Ｐ．；Ｊｈａ，Ａ．；Ｔｙａｇｉ，Ｏ．Ｄ．；Ｐｒａｓａｄ，Ａ．Ｋ．；Ｗｅｎｇｅｌ，Ｊ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｃ．Ｅ．；Ｂｏｌｌ，Ｐ．Ｍ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４６（４），５９７−６７３（１９９７））。豊富でないα−アサロンの分離は、アサロンリッチな精油のカラムクロマトグラフィーによって特に困難である。γ−アサロン（２，４，５−トリメトキシアリルベンゼン）のアルカリ異性化を含むα−アサロンの合成についての文献において見出される方法はほとんど無いが、少量の毒性β−アサロンは、常に、アルカリ異性化の間、α−アサロンで存在する（Ｄｅｖｇａｎ，Ｏ．Ｎ．ａｎｄ Ｂｏｋａｄｉａ，Ｍ．Ｍ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２１，３００１−３００３（１９６８））。従って、報告された合成方法は、多工程のアプローチ、高価な試薬およびその異性体での全体的な乏しい収率のような欠点が無い。これらの問題において、第１に、他の異性体の存在無しに、α−異性体の形成について最も高い選択性を達成し、そして第２に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような脱水素化試薬の助けで、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの脱水素化によって容易に達成され得るα−アサロンを得るための単純、経済的および効率的な方法の検索するために、２つの因子が、α−アサロンの合成の中心である。脱水素化試薬（すなわち、二酸化マンガン、ｐ−クロラニル、二酸化セレン、Ｐｄ／Ｃ、セレンおよび硫黄）のうち、ＤＤＱは、一相系または二相系で、シリカゲル、アルミナなどのような固体支持体を伴うかまたは伴わないで、反応時間、温度、溶媒および試薬（ＤＤＱ）の量を単に変化させることによって、単一の工程でα−アサロンの形成に対する選択された単一の試薬として発明された。無水溶媒（すなわち、メタノール、エタノールなどのようなアルコール；ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどのような脂肪族および芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル）中において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンと種々の量のＤＤＱ（好ましくは、１．０〜１．１モルの範囲）との間の反応は、対応する脱水素化生成物（すなわち、トランス−アサロン（α−アサロン））を４１〜４４％の収率および未反応の開始材料（すなわち、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン）を、副生成物（４〜６％）として黄色化合物とともに終了し、一方、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンおよび種々の量のＤＤＱ（好ましくは、１．１〜１．３モルの範囲）は、α−アサロン（４８〜５１％）ならびに上記の黄色化合物（９〜１１％）を、開始物質無しで終了する（実施例ＩＩ）。触媒量の固体支持体（例えば、セライト、シリカゲル、アルミナ、樹脂など）を２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンおよびＤＤＱ（１．１〜１．３モル）の上記混合物に添加することは、脱水素化の速度を劇的に加速し、そしてα−アサロンの収率（６７〜７２％）を増加することに注目することが興味深い（実施例ＩＩＩ）。ＩＲ、ＮＭＲ、質量スペクトルデータに基づいて、黄色固体は、トランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドであることを見出し、これは、α−アサロン（トランス−アサロン、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．から購入される）とＤＤＱとをジオキサン中で反応させることによって調製された標準的なトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの混合融点（１３９〜１４０℃）と比較することによってさらに確認された。さらに、トランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドは、微量でＣａｅｓｕｌｉａ ａｘｉｌｌａｒｉｅｓおよびＡｌｐｉｎｉａ ｆｌａｂｅｌｌａ中に存在するまれなフェニルプロパノイド（０．００００１５％）として見られ（Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｏｈｏｎｉ，Ｊ．；Ｒｏｊａｔｋａｒ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ Ｎａｇａｓａｍｐａｇｉ，Ｂ．Ａ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃ．Ｂ ２５Ｂ，９８１−９８２（１９８６）およびＫｉｋｕｚａｋｉ，Ｈ．；Ｔｅｓａｋｉ，Ｓ．；Ｙｏｎｅｍｏｒｉ，Ｓ．ａｎｄ Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｎ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６（１），１０９−１１４（２００１）、従って、十分な量のトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの調製は、構造的に類似したシンナムアルデヒド誘導体に公知の種々の適用の評価のための新たな経路を開く（Ｔｏｍｏｓｈｉ，Ｋ．ａｎｄ Ｍａｋｏｔｏ，Ｆ．，ＪＰ特許番号５８０５５４１４Ａ２；Ｓａｏｔｏｍｅ，Ｋ．，ＪＰ特許番号５８２０１７０３Ａ２；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，Ｋｏｍｅｎｏ，Ｔ．ａｎｄ Ｈａｔａｎａｋａ，Ｍ．，ＪＰ特許番号６３１２９１６Ａ２およびＣａｓｔｅｌｉｊｎｓ，Ａ．Ｍ．Ｃ．Ｆ．，Ｈｏｇｅｗｅｇ， Ｊ．Ｍ．ａｎｄ ｖａｎＮｉｓｐｅｎ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍ．，Ｕ．Ｓ．特許番号５８１１５８８））。α−アサロンおよびトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの構造を確認した後に、いかなる開始物質および黄色副作用（すなわち、２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒド）無しで、高収率でα−アサロンの排他的な形成に対する本発明者らの注意を集中する。α−アサロンの合成のための代替の経路は、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを種々の量のＤＤＱ（１．０〜３モル（好ましくは、１．６〜２．１モルの範囲））で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどから選択される水性有機溶媒中で、処理することによって容易に調製され得る１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンを介しているようである。後に、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアコラモン）は、周知の薬用植物Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ、Ｐｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍならびにＡｃｏｒｕｓ ｔａｒａｒｉｎｏｗｉｉに存在する興味のあるまれなフェニルプロパノイドとして微量で実現される（Ｍａｚｚａ，Ｇ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，３２８，１７９−２０６（１９８５）；Ｓａｎｔｏｓ，Ｂ．Ｖ．ｄｅ Ｏ．ａｎｄ Ｃｈａｖｅｓ，Ｍ．Ｃ．ｄｅ Ｏ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｓ Ｅｃｏｌｏｇｙ，２５， ５３９−５４１（１９９９）およびＪｉｎｆｅｎｇ，Ｈｕ ａｎｄ Ｘｉａｏｚｈａｎｇ， Ｆｅｎｇ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６６，６６２−６６４（２０００）。従って、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアコラモン）の形成は、α−アサロンの調製のためのシントンとしてだけではなく、構造的に類似したプロピオフェノン誘導体に公知なそのより厳格な生物学的評価も容易にする（Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｏｌｅｔｔａ，Ｃ．Ｊ．；Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒ．；Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｇ．；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｋ．；Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｂ．Ｓ．ａｎｄ Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４９３４−４９４７（２０００）およびＪａｉｍｏｌ，Ｔ．；Ｍｏｒｅａｕ．Ｐ．；Ｆｉｎｉｅｌｓ，Ａ．；Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ａ．Ｖ．ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２１４，１−ｌ０（２００１



））。α−アサロンを得るために、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンは、水素化ホウ素ナトリウムで（１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパン）に還元し、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化チオニル／ピリジンなどのいずれかを使用して酸性脱水される（実施例ＩＶ〜ＶＩ）。

結論として、本発明者らの発明は、２つの重要な天然に存在するフェニルプロパノイド（すなわち、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアカロモン）および２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒド）とともに、薬理学的に活性なα−アサロンの調製のための単純かつ経済的なプロセスを開示し、これは、スキーム−Ｉに概説されるような、β−アサロンリッチＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の水素化を経由して得られる比較的安価かつ経済的な物質２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから開始する。本発明の他の目的および利点は、説明が進むにつれて明らかになる。

（スキーム−Ｉ）

（本発明の目的）
本発明の主な目的は、薬学的に活性なα−アサロンを２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから調製することであり、これは、実際に、市販のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から単離された毒性β−アサロンの水素化生成物である。

本発明の別の目的は、四倍体または六倍体の変種（アジアの国において排他的に分布する）の毒性ショウブ油を利用する可能性を調査することであり、それによって、その有益性の使用を向上する。

本発明のなお別の目的は、アサロンの他の異性体形態（すなわち、β−異性体および／またはγ−異性体）のいかなる混入物もなしに、排他的にα−アサロンの調製のための単純なプロセスを開発することである。

本発明のなお別の目的は、毒性化合物（すなわち、β−アサロン）から非毒性化合物（すなわち、α−アサロン）の調製のためのプロセスを開発することである。

本発明のなお別の目的は、時間、温度、溶媒および脱水素化試薬ＤＤＱの量を変更することによって、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの相互作用を研究することである。

本発明のなお別の目的は、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから排他的にα−アサロンの調製のために最初に脱水素化試薬としてＤＤＱを使用することである。

本発明のなお別の目的は、α−アサロンを高い純度および良好な収率で得るために、容易な生成プロセスを開発することである。

本発明のなお別の目的は、実際にα−アサロンとともに副生成物として形成される、極性黄色固体の予期しない形成を特徴付けることである。

本発明のなお別の目的は、天然に存在するまれなトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドに最終的になるようである黄色固体の構造を確立することである。

本発明のなお別の目的は、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンから開始するα−アサロンの調製のための別の経路を開発することである。

本発明のなお別の目的は、水性有機溶媒中で２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンをＤＤＱで処理することによって、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（イソアコラモン）を調製することである。

本発明のなお別の目的は、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノンを対応する１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノールに還元し、続いて酸性脱水することを介して、排他的にα−アサロンを調製することでらある。

（発明の要旨）
本発明は、穏やかかつ効率的な脱水素化剤としての２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）および実際には市販のショウブ油から単離された毒性β−アサロンの水素化生成物である２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの組み合わせを使用する薬学的に活性な天然に存在するα−アサロンの調製のためのプロセスを提供する。上記ＤＤＱ補助脱水素プロセスが、α−アサロンを導くだけでなく、天然にまれに存在するフェニルプロパノイド（すなわち、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（イソアコラモン）および２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒド）として後に特徴付けられた２つ以上の生成物も提供する。従って、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのＤＤＱ補助脱水素化／酸化による１工程でのα−アサロン、イソアコラモンおよび２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの形成は、これまでに報告された方法よりも安価で経済的な方法であり、そして本発明者らの発明は、一連の生物学的に活性なフェニルプロパノイド誘導体を形成し得る。

（発明の詳細な説明）
従って、本発明は、「中間体２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを介する毒性β−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油からの薬学的に活性なα−アサロンの調製のためのプロセス」を提供し、ここで、このプロセスは、式Ｉの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを得るためのα，βおよびγ−アサロンの混合物を含む毒性β−アサロンまたはショウブ油の水素化、続いて溶媒を使用して３０分〜７２時間の範囲の期間の間、５〜１２０℃の範囲の温度でこの上記化合物を脱水素化することを包含する。

本発明の実施形態において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンから薬学的に活性なα−アサロンを調製するための単純なプロセスが利用可能であり、これは、実際、市販のショウブ油から単離される毒性β−アサロンの水素化生成物である。

本発明の別の実施形態において、四倍体または六倍体の変種（アジアの国で広範囲に分布する）のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油の由来の国際的に禁止されているが、幅広く入手可能な毒性β−アサロンの商業的利用のための単純なプロセスが利用可能であり、それによってその有利な使用を向上する。

本発明のなお別の実施形態において、単純なプロセスは、フェニルプロペンの３つの全ての異性体形態の混合物（すなわち、α、βおよびγ−アサロン）を最初に２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンに変換し、次いで、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロペン誘導体を排他的にトランス形態（α−アサロン）に再生することを包含する。

本発明の別の実施形態において、アサロンの他の異性形態（すなわち、βおよび／またはγ−異性体）の任意の組み合わせなしに、α−アサロンを排他的に調製するための簡単なプロセスが利用可能である。

本発明のなお別の実施形態において、公知の毒性化合物（β−アサロン）からあまり毒性でない化合物（すなわち、α−アサロン）の調製のための簡単なプロセスが利用可能である。

本発明のなお別の実施形態において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンと種々の量の脱水素化試薬（例えば、ＤＤＱ）との相互作用、ならびに種々の時間、温度、および溶媒の単純なプロセスを開示する。

本発明のなお別の実施形態において、穏やかな脱水素試薬ＤＤＱを使用して最初に２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンからα−アサロンを提供する。

本発明のなお別の実施形態において、脱水素化剤（ＤＤＱ）対２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのモル比は、１．０：１．０〜１．３：１．０、好ましくは、１．０〜１．２：１．０の比で使用される。

本発明のなお別の実施形態において、良好な収率で、α−アサロンを得るための容易な精製プロセスを提供する。

本発明のなお別の実施形態において、最終的に天然に存在するまれなトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドであるようである極性の黄色固体の予期しない形成を特徴付ける。

本発明のなお別の実施形態において、工業的スケールで製造し得る、高収率でのα−アサロンについての半合成経路を提供する。

本発明のなお別の実施形態において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンをＤＤＱで、有機溶媒（メタノール、ジオキサン、ＴＨＦおよび水から選択される）中で、９．９：０．１〜９：１の範囲の比で、５〜１１０℃、好ましくは、８〜６０℃の範囲の温度で処理することによって排他的に２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを提供する；反応時間は、１時間〜５４時間、好ましくは、６〜１８時間である。

本発明のなお別の実施形態において、固体化合物として２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンを提供するが、２，４，５−トリメトキシフェニルプロピオフェノン（Ａｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉおよびＰｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍから単離される）は、粘性ガムとして報告される。

本発明のなお別の実施形態において、天然の２，４，５−トリメトキシフェニルプロピオフェノンを十分な量で提供し、これは、その幅広い範囲の生物学的評価のための機会を提供する。

本発明のなお別の実施形態において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロピオフェノンからその還元による１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパンへの還元、続く、酸性条件下での脱水によるα−アサロンの調製のためのプロセスを提供する。

本発明のなお別の実施形態において、２，４，５−トリメトキシフェニル−１−ヒドロキシプロパンの脱水は、ｐ−トルエンスルホン酸で実施され、そして塩化チオニル／ピリジンなどは、α−アサロンを提供する。

フェニルプロパノイド（Ｃ_６〜Ｃ_３）は、主に、病原体の攻撃に応答して植物において産生される。この二次代謝物の群は、フェニルプロパノン、シンナムアルデヒド、シンナマル（ｃｉｎｎａｍａｌ）アルコール、桂皮酸およびフェニルプロパンのような多くの生物学的に活性な化合物を含む。フェニルプロペンの３つの異性体形態のうち、シス異性体形態およびγ異性体形態は、毒性かつ発癌性であることが証明されているが、一方、トランス異性体形態は、香味、香料および薬学工業におけるその使用について報告されるが、一般的に、トランス異性体は、しばしば、植物界で少しの割合で存在する（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ａ．Ｂ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｈ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｔ．Ｌ．；Ｌｉｅｍ．Ａ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３（３），１１２４−１１３４（１９８３）；Ｋｉｍ；Ｓ．Ｃ．；Ｌｉｅｍ；Ａ．；Ｓｔｅｗａｒｔ；Ｂ．Ｃ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓｉｓ，２０（７），１３０３−１３０７（１９９９）およびＬａｚｕｔｋａ，Ｊ．Ｒ．；Ｍｉｅｒａｕｓｋｉｅｎｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｄｅｄｏｎｙｔｅ，Ｖ．Ｆｏｏｄ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３９，４８５−４９２（２００１））。いくつかの合成方法にも関わらず、γ−異性体のアルカリ異性化は、有用なトランス異性体を導くが、小さい割合の毒性シス異性体をともなう。このように、シス異性体を使用して、トランス異性体を排他的に調製する（すなわち、幅広い市販の毒性β−アサロン（シス異性体）をα−アサロン（トランス異性体）の合成への変換）ための簡単な方法を開発するための非常に興味深い挑戦であった。なぜなら、まれなα−アサロンが、以下に詳細に解説されるように、薬学工業の分野において多くの可能性および範囲を有するからである。

α−アサロン（トランス−２，４，５−トリメトキシ−１−プロペニルベンゼン）（Ａ．ｃａｌａｍｕｓおよびいくつかの他の植物の構成要素）（Ｅｎｑｉｑｕｅｚ，Ｒ．Ｇ．；Ｃｈａｖｅｚ．Ｍ．Ａ．ａｎｄｅ Ｊａｕｒｅｇｕｉ，Ｆ．，Ｐｈｙｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９（９），２０２４−２０２５（１９８０）およびＤｕｎｇ，Ｎ．Ｘ．；Ｍｏｉ，Ｌ．Ｄ．；Ｎａｍ，Ｖ．Ｖ．；Ｃｕ，Ｌ．Ｄ，ａｎｄ Ｌｅｃｌｅｒｃｑ，Ｐ．Ａ．，Ｊ．ｏｆ Ｅｓｓ．Ｏｉｌ Ｒｅｓ．，７（１），１１１−１１２（１９９５））は、鎮静、神経弛緩、鎮痙、抗潰瘍、抗アテローム発生のような薬理学的効果について周知である（Ｍｅｎｏｎ，Ｍ．Ｋ．；ａｎｄ Ｄａｎｄｉｙａ，Ｐ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９（３），１７０−１７５（１９６７）およびＢｅｌｏｖａ，Ｌ．Ｆ．；Ａｌｉｂｅｋｏｖ，Ｓ．Ｄ．；Ｂａｇｉｎｓｋａｙａ，Ａ．Ｉ．；Ｓｏｋｏｌｏｖ．Ｓ．Ｙ．ａｎｄ Ｐｏｋｒｏｖｓｋａｖａ，Ｇ．Ｖ．，Ｆａｒｍａｋｏｌ．Ｔｏｋｓｉｋｏｌ．，４８，１７−２０（１９８５））（抗脂血および抗血小板活性を含む）（Ｊａｎｕｓｚ，Ｐ．；Ｂｏｚｅｎａ，Ｌ．；Ａｌｉｎａ．Ｔ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｒａ，Ｌ．；Ｓｔａｎｉｓｌａｗ．Ｗ．；Ｄａｎｕｔａ，Ｓ．；Ｊａｃｅｋ，Ｐ．；Ｒｏｍａｎ．Ｋ．；Ｊａｃｅｋ，Ｃ．；Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ，Ｓ．ａｎｄ Ｚｄｚｉｓｌａｗ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７１−３６７６（２０００））。高脂血活性に関するので、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを減少するために使用される利用可能な合成薬物は、Ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、ＣｌｏｆｉｂｒａｔｅおよびＮｃｏｍｙｃｉｎなどであり、これは、吐き気、腹部および胃腸の不快、便秘、傷んだ髪、下痢および胸やけのような特定の副作用を有する。特に、ネオマイシンは、高い毒性を有することが見出された。このように、これまで、副作用無しで、患者において高いコレステロールおよびトリグリセリドを減少させ得る効果的かつ安全な薬物はない。反対に、Ａｎｇｅｌｉｃａ ｓｉｎｅｓｉｓ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ、Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａのような従来の天然の薬草（Ｓｏｕｄａｍｉｎｉ，Ｋ．Ｋ．；Ｕｎｎｉｋｒｉｓｈｎａｎ．Ｍ．Ｃ．；Ｓｏｎｉ，Ｋ．Ｂ．ａｎｄ Ｋｕｔｔａｎ，Ｒ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６，２３９−２４３（１９９２）およびＤｅｔｅｒｓ，Ｍ．；Ｓｉｅｇｅｒｓ，Ｃ．；Ｈａｎｓｅｌ，Ｗ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ．Ｋ．Ｐ．ａｎｄ Ｈｅｎｎｉｇｈａｕｓｅｎ，Ｇ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６６，４２９−４３４（２０００））は、高脂血症のレベルを減少させるための臨床において使用されている。同様に、Ｇｕａｔｔｅｒｉａ ｇａｕｍｅｒｉの樹皮（従来のメキシコの医薬）はまた、高コレステロール血症および胆石症を処置するために使用され、そしてその活性成分は、α−アサロンであることが報告される（Ｇｏｍｅｚ，Ｃ．；Ｃｈａｍｃｒｒｏ，Ｇ．；Ｃｈａｖ’ｅｚ．Ｍ．Ａ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｇ．；Ｓａｌａｚａｒ．Ｍ．；Ｐａｇｅｓ，Ｎ．，Ｐｌａｎｔ．Ｍｅｄ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．，２１，２７９−２８４（１９８７））。コレステロールおよびトリグリセリド低下活性は、高コレステロールの食餌を給仕されたマウスに８０ｍｇ／ｋｇの経口用量でα−アサロンについて観察され、これは、それぞれ、４９．６％および８３．７％の減少を示す。しかし、高密度のリポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールは、増加することが見出された（Ｈｅｍａｎｄｅｚ，Ａ．；Ｌｏｐｅｚ．Ｍ．Ｌ．；Ｃｈａｍｏｒｒｏ．Ｇ．ａｎｄ Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｆ．Ｔ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，５９（２），１２１−１２４（１９９３）；Ｃｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．；Ｓａｌａｚａｒ．Ｍ．．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｆ．Ｔ．Ｒｅｖｉｓｔａ−ｄｅ−Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａ，４５（６），５９７−６０４（１９９３）およびＧａｒｄｕｎｏ，Ｌ．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｍ；Ｓａｌａｚａｒ，Ｓ．；Ｍｏｒｅｌｏｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｌａｂａｒｒｉｏｓ，Ｆ．；Ｔａｍａｒｉｚ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．Ａ．，Ｊ．ｏｆ Ｅｔｈｎｃｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５５（２），１６１−１６３，（１９９７）。α−アサロンの毒性はまた、ラットおよびマウスにおいて調査され、そして毒性効果は観察されない（Ｓａｌａｚａｒ．Ｍ，；Ｓａｌａｚ，Ｓ．；Ｕｌｌｏａ，Ｖ．；Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｔ．；Ｐａｇｅｓ，Ｎ．ａｎｄ Ｃｈａｍｏｒｒｏ．Ｇ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，１２，１４９−１５４（１９９２）；Ｃｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．，Ｓａｌａｚａｒ，Ｍ．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｔ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｃｌｉｎ．，４５，５９２−６０４（１９９３）；Ｓａｇｉｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｇｏｔｏ．Ｙ．；Ａｋａｏ，Ｎ；Ｋｉｕｃｋｉ．Ｆ．ａｎｄ Ｋｏｎｄｏ，Ｋ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，６０５−６０９（１９９５）；Ｌｏｐｅｚ：，Ｍ，Ｌ．；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．；Ｃｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．ａｎｄ Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｆ．Ｔ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，５９（２），１１５−１２０（１９９３）およびＣｈａｍｏｒｒｏ，Ｇ．Ａ．；Ｓａｌａｚａｒ，Ｍ．；Ｔａｍａｒｉｚ，Ｊ；Ｄｉａｚ，Ｆ，ａｎｄ Ｌａｂａｒｒｉｏｓ．Ｆ．Ｐｈｙｉｏｔｈｅｒａｐｈｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（４），３０８−３１１（１９９９））。さらに、α−アサロンはまた、種々の生物学的に活性な化合物の合成のための開始材料として（Ｍｏｒｉ−Ｋ；Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｍ；Ｋｉｄｏ．Ｍ ａｎｄ Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，４２（２），５２３−５２８（１９８６））、および薬物の形成で（Ｈａｒｂｏｍｅ．Ｊ．Ｂ．ａｎｄ Ｂａｘｔｅｒ．Ｈ．Ｉｎ：Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ Ｐｌａｎｔｓ，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｔｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，４７４（１９９３））使用される。従来、いくつかの経路は、α−アサロンを調製するために開発されている。例えば：
（ａ）開始物質としてトリメトキシベンゼンを利用する方法（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｄ．；Ｌｅｔｉｃｉａ，Ｃ．；Ｒｏｓａ．Ｆ，；Ｊｏａｑｕｉｎ，Ｔ，；Ｆｅｒｎａｎｄｏ，Ｌ．；Ｇｅｒｍａｎ，Ｃ．；Ｈｅｂｅｒ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２３（２），１３３−１３８（１９９１））。
（ｂ）２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドをエチルマグネシウムブロミド（グリニャール試薬）で処理して、対応するアルコールを得、次いで、アルコールをα−アサロンに脱水した（Ｗａｎｇ．Ｚ．；Ｊｉａｎｇ，Ｌ，ａｎｄ Ｘｉｎｇｘｔａｎｇ．Ｘ．，Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，１０（４），３５０−３５２（１９９０）；Ｓｈｉｒｏｋｏｖａ，Ｅ．Ａ．；Ｓｅｇａｌ，Ｇ．Ｍ，ａｎｄ Ｔｏｒｇｏｖ，Ｉ．Ｖ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１１（２），２７０−２７５（１９８５）およびＪａｎｕｓｚ，Ｐ，；Ｂｏｚｅｎａ，Ｌ，；Ａｌｉｎａ，Ｔ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｒａ，Ｌ．；Ｓｔａｎｉｓｌａｗ，Ｗ．；Ｄａｎｕｔａ，Ｓ．；Ｊａｃｅｋ，Ｐ．；Ｒｏｍａｎ，Ｋ．；Ｊａｃｅｋ，Ｃ．；Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ，Ｓ．ａｎｄ Ｚｄｚｉｓｌａｗ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７１−３６７６（２０００））。
（ｃ）開始物質としてバニリンを利用する方法（Ｎｅｎｏｋｌｃｈｉ，Ｈ．ａｎｄ Ｓｈｉｂａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｋｉｎｋｉ Ｄａｉｇａｋｕ Ｒｉｋｏｇａｋｕｂｕ Ｋｅｎｋｙｕ Ｈｏｋｏｋｕ，１２，６３−６６（１９７７））。
（ｄ）β−アサロンの植物化学異性体を含む方法（Ｓａｘｅｎａ，Ｄ．Ｂ．ａｎｄ Ｍｕｋｅｒｊｅｅ，Ｓ．Ｋ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．，２４Ｂ，６８３−６８４（１９８５））。

しかし、全ての上記の報告された方法は、実際的でない。なぜならこれは、いくつかの工程、高価な試薬および開始物質を必要として、全体的に低い収率である。高い選択性でα−アサロンの合成に対する継続的な努力において、幅広い市販のβ−アサロン（上に考察される）の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（ジヒドロアサロン）に水素化し、続いて、脱水素化することを含む２つの工程のプロセスは、上記欠点が無いようである。

２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、パール反応器での水素化プロセスによってβ−アサロンなどの触媒的還元によって得られ得る。しかし、パール反応器での水素化は、爆発性の水素ガスシリンダーを必要とし、そしてまた、ＴＬＣによる反応の進行のモニタリングは、水素化の間、可能ではない。従って、本発明者らは、植物由来のβ−アサロンまたはβ−アサロンリッチショウブ油を２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの形成へと良好な収率で、還元する（Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．，２０００年８月３１日に出願されたＵＳ特許第０９−６５２３７６）ために、最初に、触媒的水素移動剤としてギ酸アンモニウムまたはギ酸／トリエチルアミンの効率を最近再検討し、この詳細は、実施例（実施例Ｉ）に与えられる。得られる２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンは、ＤＤＱのような脱水素化剤を使用して、トランス形態（すなわち、α−アサロン）に二重結合の生成のための単純かつ経済的な開始物質として役立つ。

分子中の二重結合の導入は、脱水素化反応として呼ばれ、これは、ヒドリドイオン（イオン性機構）または水素原子または電子（フリーラジカル機構）のいずれかでの抽出によって進行し得る。いくつかの公知の脱水素化試薬（すなわち、ＭｎＯ_２、ＤＤＱ、ＤＣＱ、Ｈｇ（ＯＡｃ）_２、ＳｅＯ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＳｅおよびＳ）があり、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）は、効率的であることが見出され、そして２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン誘導体をトランス−アサロンに変換するための脱水素化試薬を容易にする。ＤＤＱは、強力な脱水素化試薬（Ｓｏｎｄｅｎｇａｍ，Ｂ．Ｌ．ａｎｄ Ｋｉｍｂｕ，Ｓ．Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１，６９−７０（１９７７）およびＧｕｙ，Ａ．；Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｍ．ａｎｄ Ｇｕｅｔｔｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，８（１９８０））使用され、これは、一電子酸化剤として作用する（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｈ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，９８２（１９６５））。ＤＤＱは、最初に、テトラリンおよびビベンジルをナフタレンおよびスチルベンにそれぞれ脱水素化するために導入された（Ｂｒａｕｄｅ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ Ｗａｕｇｈ，Ｔ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３２４０（１９６５））。この高い潜在的なキノンはまた、幅広い適用（Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｈｉｅｂｅｒｔ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，６７，１５３（１９６７））（特に、ステロイドの分野で）を見出され、その範囲は、ケトン、アルコールおよびラクトンなどの脱水素化に拡大されている。多くのアリルアルコールおよびベンジルアルコールは、室温でＤＤＱと迅速に反応し（Ｆｉｎｄｌａｙ，Ｊ．Ｗ．Ａ．ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２３（１９７１））、これは、それらの構造に依存して、カップリング反応または脱水素化を受ける。ＤＤＱとの迅速な反応はまた、活性化された第３級水素原子を含む化合物において観察される（Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２０５７（１９７１））。さらに、ＤＤＱ媒介反応によって、反応の進行をモニターし得る。なぜなら、最初に形成される緑色電荷移動（ＣＴ）錯体が、ピンク色または茶色（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ヒドロベンゾキノンが結晶化して析出するので）に変化し始め、従って、生成物の形成を示すからである。反応の終了の際に、沈殿したヒドロベンゾキノン（ＤＤＱＨ_２）は、濾過により容易に分離され得、これは、９１〜９４％の収率で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ヒドロベンゾキノン（ＤＤＱＨ_２）を得ることができる。沈殿したヒドロキノン（ＤＤＱＨ_２）の量は、水素移動の簡便な程度の尺度である。このように得られたＤＤＱＨ_２は、標準的な方法（Ｗａｌｋｅｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｗａｕｇｈ，Ｔ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３２４０（１９６５））によって良好な収率でＤＤＱに簡便に変換して戻り得る。全ての脱水素化試薬（例えば、クロラニル、二酸化セレン、硫黄およびセレン）を考慮して、ＤＤＱは、排他的に、トランス形態に炭素−炭素二重結合の形成に向かう効率的な脱水素化試薬であることが見出され、これはまた、４，４’−ジメトキシビベンジルをトランス−４，４’−ジメトキシスチルベンへの変換の間の文献において見出されている（Ｌｅｒｎａｉｒａ，Ｍ．；Ｇｕｙ，Ａ．ａｎｄ Ｉｍｂｅｒｔ，Ｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７４１（１９８６））およびＩｒｅｌａｎｄ，Ｒ．Ｅ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ｇ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，４２８−４３１）ことを言及することは、価値がある。

興味深いことに、ＤＤＱと２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンとの間の相互作用は、時間、温度、溶媒および試薬（ＤＤＱ）の量に大きく依存する。極性無水溶媒（すなわち、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル；ジクロロメタン、クロロホルムなどのような塩素化溶媒）において、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンと種々の量のＤＤＱ（好ましくは、１．０〜１．１モルの範囲）との間の反応は、対応する脱水素化生成物（すなわち、副生成物としての黄色極性化合物とともに、α−アサロンおよび未反応開始物質）を供給し、一方、同じ溶媒中の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンおよび種々の量のＤＤＱ（好ましくは、１．１〜１．３モルの範囲）は、α−アサロンおよび上記化合物を供給するが、いかなる開始物質も含まない（実施例ＩＩ）。触媒量の固体支持体（セライト、シリカゲル、アルミナ、樹脂など）の添加は、脱水素化の速度を劇的に加速し、そしてα−アサロンの収率を増加する（実施例ＩＩＩ）。なぜなら、有機合成のための不活性支持体に吸着される試薬の利用という概念はまた、いくつかの化学によって最近使用されている（Ｐｏｓｎｅｒ，Ｇ．Ｈ．ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｚ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９９，８２０８（１９９７）；Ｊｒ．Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｃｈｅｍ，Ｃ．Ｉ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２，２１８２（１９７９））。副生成物の形成は、ＤＤＱおよび多くの他の酸化剤（例えば、ＰＣＣ、ＭｎＯ_２、ＫＭｎＯ_４、Ｃｒ（ＶＩ）など）のような酸化剤で驚くべきことではない（Ｍｕｚａｒｔ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２８（４０）４６６５−４６６８（１９８７））。最初に、副生成物（すなわち、黄色バンド）は、カラムの内側で数回のままであり（カラムクロマトグラフィーの間）、未反応のＤＤＱと考えられる。なぜなら、ＤＤＱは、それ自体、黄色の試薬であるが、トランス−アサロンの不十分な収率は、各バンドの分離し、続いて、それらを詳細に特徴付けることを本発明者らに誘導した。最後に、黄色固体の融点（１３９〜１４０℃）は、ＤＤＱ（２０９〜２１４℃）の可能性を除外し、その後、本発明者らは、それを、スペクトルデータに基づいて、２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドとして特徴付けた。黄色固体は、１６４８（共役Ｃ＝Ｏ）ｃｍ^−１にＩＲ吸収バンドを示し、また、陽性の２，４−ＤＮＰ試験を与え、これは、カルボニル基の存在を確認した。カルボニルのアルデヒドの性質は、Ｔｏｌｌｅｎ試験によって示された。黄色固体の^１Ｈ ＮＭＲは、１４個のプロトン（実施例ＩＩ）を示し、これは、β−アサロンと比較して２個分のプロトンが少ない（Ｐａｔｒａ，Ａ．ａｎｄ Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｋ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，６６８−６６９，（１９８１））（δ６．６４（１Ｈ、っｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）の二重線として現れるオレフィンプロトンとカップリングしたアルデヒドプロトンに割り当てられ得るδ９．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）の二重線を除く）。この第２のプロトンは、他のオレフィンプロトンδ７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）と代表的に大きなカップリング定数を形成し、または多くの種類の値のＪは、トランス立体化学を示す。さらに、２つの芳香族一重線プロトンおよびトリメトキシ基からの９プロトンについての３つの一重線は、開始物質とおよそ同じδ値であるが、δ９．６５（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈｍｄ）および６．６４（１Ｈ，ｄｄ）の３つのプロトンの存在が、最終的に、トリメトキシフェニル環に結合された不飽和のアルデヒド基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）の可能性を支持した。同様に、黄色固体の^１３Ｃ ＮＭＲ（δ１９４．１、１５４．１、１５３．２、１４７．６、１４３．３、１２６．４、１１４．５、１１０．５、９６．５、５６．４、５６．２、５６．０に見られる）は、δ１９４．１（Ｃ−３’）、１５４．１（Ｃ−１’）および１２６，４（Ｃ−２’）において見られる側鎖プロピル基の位置が、（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ）基に起因し得ることを除いて、β−アサロンの１２個の炭素と類似した１２個の炭素の存在を明らかに示した。黄色固体のＥＩ質量スペクトルは、ｍ／ｚ２２２の明らかな［Ｍ］^＋ピークを示した。上記^１Ｈ、^１３ＣおよびＩＲデータとともに、この黄色の固体は、最終的に、トランス異性体として２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドであることが確認され、これは、後に、天然に存在するまれなフェニルプロパノイドとして発見された（Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｏｈｏｎｉ，Ｊ．；Ｒｏｊａｔｋａｒ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ Ｎａｇａｓａｍｐａｇｉ，Ｂ．Ａ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ，２５１３，９８１（１９８６））。フェニルアルカン（すなわち、２，４，５−トリメトキシプロパン）からの一工程でのトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの形成は、シンナムアルデヒド誘導体の合成についての新たな経路を開くことを言及することは価値があり、そして本発明者らは、最近一連の置換シンナムアルデヒド誘導体の排他的な開発に対する発見を拡大した（Ｓｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．，Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．２００１年３月１４日に出願された米国特許第０９−８０５８３２号およびＳｉｎｈａ，Ａ．Ｋ．，Ｊｏｓｈｉ，Ｂ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｇｒａ，Ｒ．２００１年５月２１日に出願されたＰＣＴ特許番号ＩＮ ０１／００１０４）（これは、これまでに報告された合成方法より単純かつ簡単である（米国特許第２，５２９，１８６号，Ｎｏｖ．７，（１９５０）；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９４，８３８（１９６１）；Ｇｅｒ．Ｐａｔ．１，１１４，７９８，Ｏｃｔ．１２，（１９６１）；米国特許第３，０２８，４１９号，Ａｐｒｉｌ ３，（１９６２）；Ｄｅｕｃｈｅｒｔ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｕ．ａｎｄ Ｈｕｎｉｇ，Ｓ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７７（１９７３）；Ｅｌ−Ｆｅｒａｌｙ，Ｆ．Ｓ．ａｎｄ Ｈｏｆｆｓｔｅｔｔｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４３，４０７（１９８０）；Ｒａｊａｓｅｋｈａｒ，Ｄ．ａｎｄ Ｓｕｂｂａｒａｊｕ，Ｇ．Ｖ．，Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３８，８３７−８３８（１９９９））。本発明者らの最良の知識において、幅広く入手可能なアリルおよび／またはプロペニルフェニルのフェニルプロパンへの水素化、次いで、フェニルプロパンのトランス−フェニルプロペン誘導体（α−アサロン）への脱水素化のような二工程は、アリルフェニルのアルカリ異性化が常に、トランス異性体を提供するが、常に、種々の量の毒性シス異性体（β−アサロン）を提供することを十分に言及されているが、先に報告されていない。上記方法が、７２％の収率（実施例ＩＩ）を提供するが、本発明者らの主要な目的は、依然として、α−アサロンの割合を増加することおよび２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの脱水素化／酸化の間、２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの異常な形成の収率をおさめるかまたは減少させることであった。

α−アサロンの収率をさらに増加させるために、代替の経路は、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンをＤＤＱで水性有機溶媒中で処理することによって、中間体１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（イソアコラモン）を調製し、これは、水素化ホウ素ナトリウムを用いる処置において、１−（２，４，５−トリメトキシフェニル−１−ヒドロキシプロパンに、続いて、α−アサロンの形成への酸性脱水を行うようである。１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（ｍｐ１０９〜１１０℃）の構造を、スペクトルデータに基づいて確認し（実施例ＩＶ）、これを後に、天然に存在するまれなフェニルプロパノイド（明るい黄色の粘稠なガムとしてＡｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉから単離される）として発見するが、本発明者らの方法は、イソアコラモンを、天然のイソアコラモンとしての類似のスペクトルデータを有する結晶固体として得た（Ｊｉｎｆｅｎｇ，Ｈｕ ａｎｄ Ｘｉａｏｚｈａｎｇ，Ｆｅｎｇ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，６６，６６２−６６４（２０００））。フェニルアルカン（すなわち、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン）から単一の工程で１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノンの形成は、フェニルプロパノン誘導体の合成のための新たな経路を開き、これは、実際に、穏やかで簡単で、一般に報告された合成方法において存在する欠点が無い。報告された方法のいくつかは、以下である：
（ａ）アリール基または置換アリール基のＡｌＣｌ_３および塩化アシルでのアリールケトンへのＦｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔ反応。しかし、メトキシ置換アリールは、Ｆｒｉｅｄｅｌ Ｃｒａｆｔ反応の間、ＡｌＣｌ_３でのある程度の脱メトキシル化を導き得る（Ｈｏｒｉｅ，Ｔ．，Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｈ．，Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｈａｄａ，Ｔ．，Ｕｅｄａ，Ｎ．，Ａｍａｎｏ，Ｙ．ａｎｄ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２１６９−２１７６（１９９１）およびＳｈａｕｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｒｏｓａｎｎａ，Ｔ．；Ｇｉｓｅｌｅ，Ｎ．；Ｋａｔｈｒｙｎ，Ｃ．；Ｊｕｎ，Ｓ．；Ｂｅｎｉｔａ，Ｓ．Ｋ．ａｎｄ Ｊ，Ａ．Ｋ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４９３４−４９４７（２０００））。

（ｂ）酸触媒（例えば、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、Ｎａｆｉｏｎ−Ｈおよび金属酸化物など）を使用する置換ベンゼン誘導体のアシル化による調製（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ Ｍａｒｉｎｏ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，３３０８（１９５９）；Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．；Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｒ．；Ｎａｒａｎｇ，Ｓ．Ｃ．ａｎｄ Ｏｌａｈ，Ｊ．Ａ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７２（１９７８）およびＹａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ａｐｐｌ．Ｃａｔａｌ．，６１，１（１９９０））。

（ｃ）か焼ＺｎＣｒＣＯ_３、ＮｉＡｌＣＯ_３、ＣｕＺｎＡｌＣＯ_３およびＭｇＡｌＣＯ_３（ハイドロタルサイト）を用いるベンジル炭化水素のケトンへの酸化による調製（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ｂ．Ｍ．；Ｂｈｕｒｎａ，Ｖ．ａｎｄ Ｎａｒｅｎｄｅｒ，Ｎ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ，３６Ｂ，２７８−２８０（１９９７））。

（ｄ）酢酸バニリンとヨウ化プロピル／Ｍｇリボンとの反応、続くカルビノール誘導体のフェニルプロパノンへの脱水素化による数工程での調製（Ｓｕｒｉ，Ｏ．Ｐ．，Ｂｉｎｄｒａ，Ｒ．Ｓ．，Ｓａｔｔｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄ Ｋｈａｊｕｒｉａ，Ｒ．Ｋ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６Ｂ，５８７−５８８（１９８７））。

（ｅ）フェニルリチウム化合物およびグリニャール試薬とカルボン酸リチウムとによる調製（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｒ．；Ｋａｒｔｅｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｋａｕｄｕｎｃｅ Ｗ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，１７７０−１７７３（１９７５））。

（ｆ）プロピオン酸および鉄（ＩＩ）塩と安息香酸との反応による調製（Ｇｒａｎｉｔｏ，Ｃ．ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｈ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８７９−８８１（１９６３））。

（ｇ）ゼオライトＨ−β触媒を使用する塩化プロピルとメトキシル化ベンゼンの反応による調製（Ｊａｉｍｏｌ，Ｔ．；Ｍｏｒｅａｕ，Ｐ．；Ｆｉｎｉｅｌｓ，Ａ．；Ｒａｍａｓｗａｍｙ，ＡＮ．ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２１４，１−１０（２００１））。

１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンとしても公知）が、これまでに、周知の２つの薬用植物（Ａｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉおよびＰｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍ）から単離されているが、微量にすぎない。従って、十分な量の２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（イソアコラモン）の調製は、構造的に類似するプロピオフェノン誘導体について公知のより厳密な生物学的評価を容易にし得る（Ｋｕｃｈａｒ，Ｍ．；Ｂｒｕｎｏｖａ，Ｂ．；Ｒｅｊｈｏｌｅｃ，Ｖ．；Ｒｏｕｂａｌ，Ｚ．ａｎｄ Ｎｅｒｎｅｃｅｋ，Ｏ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．，４１，６３３−６４６（１９７６）；Ｌａｒｉｕｃｃｉ，Ｃ．；Ｈｏｍａｒ，Ｕ．Ｂ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｐ．Ｈ．ａｎｄ Ｓａｎｔｏｓ，Ｌ．Ｓ．，Ａｎａｉｓ Ａｓｓｏｃ．Ｂｒａｓ．Ｑｕｉｍ．，４４（３），２２−２７（１９９５）；Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｓ．Ｒ．；Ｃｏｌｅｔｔａ，Ｃ．Ｊ．；Ｔｅｄｅｓｃｏ，Ｒ．；Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｇ．；Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｋ．；Ｓｕｎ，Ｊ．；Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｂ．Ｓ．ａｎｄ Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４９３４−４９４７（２０００）ａｎｄ Ｊａｉｍｏｌ，Ｔ．；Ｍｏｒｅａｕ，Ｐ．；Ｆｉｎｉｅｌｓ，Ａ．；Ｒａｍａｓｗａｍｙ，ＡＮ．ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｐ．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２１４，１−１０（２００１））だけでなく、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンの水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる１（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロパノン、続く、ｐ−トルエンスルホン酸を用いるその酸性脱水によるα−アサロンの調製のためのシントンでもあり得る（実施例ＶＩおよびＶＩＩ）。

α−アサロンの合成についてこれまでに報告された全ての方法（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｄ．；Ｌｅｔｉｃｉａ，Ｃ．；Ｒｏｓａ，Ｆ．；Ｊｏａｑｕｉｎ，Ｔ．；Ｆｅｒｎａｎｄｏ，Ｌ．；Ｇｅｒｍａｎ，Ｃ．；Ｈｅｂｅｒ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２３（２），１３３−１３８（１９９１）；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｊｉａｎｇ，Ｌ．ａｎｄ Ｘｉｎｇｘｉａｎｇ，Ｘ．，Ｙｏｕｊｉ Ｈｕａｘｕｅ，１０（４），３５０−３５２（１９９０）；Ｓｈｉｒｏｋｏｖａ，Ｅ．Ａ．；Ｓｅｇａｌ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｔｏｒｇｏｖ，ＩＮ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１１（２），２７０−２７５（１９８５）およびＪａｎｕｓｚ，Ｐ．；Ｂｏｚｅｎａ，Ｌ．；Ａｌｉｎａ，Ｔ．Ｄ．；Ｂａｒｂａｒａ，Ｌ．；Ｓｔａｎｉｓｌａｗ，Ｗ．；Ｄａｎｕｔａ，Ｓ．；Ｊａｃｅｋ，Ｐ．；Ｒｏｍａｎ，Ｋ．；Ｊａｃｅｋ，Ｃ．；Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ，Ｓ．ａｎｄ Ｚｄｚｉｓｌａｗ，Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７１−３６７６（２０００））；Ｎｅｎｏｋｉｃｈｉ，Ｈ．ａｎｄ Ｓｈｉｂａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｋｉｎｋｉ Ｄａｉｇａｋｕ Ｒｉｋｏｇａｋｕｂｕ Ｋｅｎｋｙｕ Ｈｏｋｏｋｕ，１２，６３−６６（１９７７）；Ｓａｘｅｎａ，Ｄ．Ｂ．ａｎｄ Ｍｕｋｅｉｊｅｅ，Ｓ．Ｋ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．，２４Ｂ，６８３−６８４（１９８５））は、種々の制限を有し、いずれもα−アサロンの経済的な生成に適切であると見出されていない。安価な材料および試薬からのα−アサロンの単純な合成を求める際に、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（アサロン含有量においてリッチな市販のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓの水素化から単離される）は、単純かつ経済的な開始物質であるようであり、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパノンは、脱水素化および酸化を受けて、α−アサロンだけでなく、まれな生物学的に重要なフェニルプロパノイド（すなわち、イソアコラモンおよび２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒド）も与える。本発明において、α−アサロンの形成は、毒性β−アサロンから、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを介するα−アサロンのＤＤＱ補助一工程合成の最初の例であり、これは、実際に、単純性および直接性という利点を提供し、そして大スケールの調製に適用され得る。

（実施例）
本発明は、ここで、添付の実施例を参照して、例として記載され、この実施例は、説明の目的のために提供され、そして本発明を制限するとして解釈されない。

（実施例１）
２，４，５−トリメトキシフェニルプロパノン（ジフドロアサロン）の調製：開始物質２，４，５−トリメトキシフェニルプロパノンは、β−アサロン（Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油から単離される）またはアサロン（すなわち、βおよび／またはα，γ−アサロン）含有量のリッチな市販のショウブ油の水素化によって調製される。

（ａ）β−アサロンの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパノン（ジヒドロアサロン）への水素化：β−アサロンを、粗製ショウブ油（１７．００ｇ）をシリカゲルカラムに装填し、次いで、カラムをヘキサンで溶出して、望ましくない非極性化合物を除去することによって単離した。酢酸エチルの割合を１０％まで増加させながら、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出して、１３．９４ｇ（８２％、ｗ／ｗ）の純粋な液体を得た；Ｒ_ｆ ０．６３（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）；

上記スペクトルデータに基づき、報告された文献（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｅｎｔａｎｄｒｅｗ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｚａｆｒａ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ Ｃｏｒｔｅｓ，Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３，１３６１−１３６４（１９９６））と比較して、この液体は、９４％の純度のβ−アサロンとして同定された（ＧＣによる、以下の条件を有するＳｈｉｍａｄｚｕ−ＧＣ−１４Ｂガスクロマトグラフで実施された：ＳＥ−３０カラム；３０ ｍ ×０．２５ｍｍ；インジェクター２５００／Ｃ；ＦＩＤ検出器２３０°／ｃ；温度プログラム４０（２分間保持）〜２２０℃（１０分間保持）、１０℃分^−１；容積１μｌ；Ｎ_２フロー３０ｍｌ／分；Ｈ_２フロー４０ｍｌ／分；エアフロー３００ｍｌ／分；スプリットインジェクション比１：３０）。

１６０ｍｌのエタノール中のβ−アサロン（６．００ｇ、０．０２９モル）を、活性チャコール担持１０％パラジウム（０．８０ｇ）およびギ酸アンモニウム（１７．００ｇ、０．２７モル）とともに、室温で、窒素雰囲気下で、開始物質が消えるまで攪拌した。触媒を濾過によって除き、そして溶媒を減圧下でエバポレートさせた。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濾過した。濾液のエバポレーションを液体のままにし、これを、溶出液として、酢酸エチルの割合を増加させてヘキサン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶出液をエバポレートして、５．８５ｇ（９７％）の透明な甘い心地よい液体を得た；シリカゲルプレート（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）でＲ_ｆ０．６９。これは、０℃で固化した；

^１Ｈ ＮＭＲ、^１３Ｃ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータに基づいて、上記液体が、９９％の純度（ＧＣによる）で２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンとして同定された。

（ｂ）粗製Ａｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓ油のジヒドロアサロンへの水素化：この方法において、３００ｍｌのメタノール中の４２．００ｇの粗製ショウブ油（β−アサロンおよび／またはα，γ−アサロンがリッチ）を、開始物質が無くなるまで、室温で１０〜４０ｐｓｉで、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８０ｇ）とともにパール反応器で水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を減圧下で除き、これは、３９．９ｇ（９５ｗ／ｗ）の還元した油を与えた。上記溶出物系（ヘキサン−酢酸エチル混合物）を使用するシリカゲルカラムでの還元した油のカラム精製によって、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（３５．７６ｇ）を液体として８５％（ｗ／ｗ）の収率で得た；Ｒ_ｆ ０．６３（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）；液体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、以下で見られた：

スペクトルデータに基づいて、上記液体を２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンとして同定した。

（実施例ＩＩ）
（ＤＤＱを用いた２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの脱水素化によるα−アサロン（トランス−２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン）の調製）：無水ジオキサン（４０ｍＬ）中のＤＤＱ（２．０４〜２．６５ｇ）の溶液を、１０〜１５分にわたって、氷冷した十分に攪拌された２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（１．８９ｇ、０．００９モル）の溶液に滴下し、そして室温で一晩、不活性雰囲気下で攪拌を続けた。沈殿した固体（ＤＤＱＨ_２）を濾過し、そしてさらに、ジオキサンで２回洗浄した。合わせたジオキサンをエバポレートし、そして濃縮物を水に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーションで得られた残留物を、４０％まで酢酸エチルの割合を増加させて、ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、類似のＲ_ｆを有する画分を混合し、溶媒のエバポレーション後に２つの粘稠な液体が得られ、これをヘキサンおよびメタノールの混合物からさらに結晶化して、０．９０ｇの白色固体（４８％、ｍｐ４４〜４５℃）および副生成物としての０．１８ｇの黄色固体（９％、ｍｐ１３９〜１４０℃）を得た。

上記のように得られた白色固体（ｍｐ４４〜４５℃）は、Ｒ_ｆ０．６３（ヘキサン：トルエン：酢酸エチル＝１：１：０．１）；

上記スペクトルデータに基づき、報告された文献（Ｐａｔｒａ，Ａ．ａｎｄ Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｋ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．４４，６６８−６６９（１９８１）およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｍ．Ｃ．；Ｓｅｎｔａｎｄｒｅｗ，Ｍ．Ａ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｚａｆｒａ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ Ｃｏｒｔｅｓ，Ｄ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：１３６１−１３６４（１９９６））と比較して、白色固体（ｍｐ４４〜４５℃）をα−アサロンとして同定した。

副生成物として得られた黄色固体（ｍｐ１３９〜１４０℃）を、以下を有するトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドとして同定した：Ｒ_ｆ０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；

上記スペクトルデータに基づき、報告された文献と比較して、黄色固体（ｍｐ１３９〜１４０℃）を、トランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドとして同定した
（実施例ＩＩＩ）
（少量のシリカゲルを含むＤＤＱでの２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンの脱水素化によるα−アサロンの調製）：触媒量のシリカゲル（０．２〜０．６ｇ）の添加は、上記脱水素化プロセス（実施例ＩＩ−ａ）が同じ条件下で行われた場合の反応速度を劇的に加速し、そして、α−アサロンの収率を改善し、７２％の収率のα−アサロンおよび１８％の収率のトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドを生じる。

（実施例ＩＶ）：
イソアコラモン（１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノンの調製）：ジオキサン（４０ｍＬ）中のＤＤＱ（３．０６〜４．０９ｇ）の溶液を、１０分にわたって、湿潤したジオキサンまたはエタノール（５５ｍＬ）中の２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（１．８９ｇ、０．００９モル）の十分に攪拌した氷冷溶液に滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、さらに、ジオキサンで２回洗浄した。合わせたジオキサン層をエバポレートし、そして混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーションで得られた残留物を、４０％まで酢酸エチルの割合を増加させて、ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、粘稠な液体を得、これを、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、１．１９％（５９％）の白色結晶のイソアコラモンを得た。スペクトルデータは、実施例ＩＩＩにおいて上記したものと同様に見られた。

（実施例Ｖ）
（１−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロパノールの調製）：４０ｍＬのＴＨＦ中のイソアコラモン（１．１２ｇ、０．００５モル）の溶液を、−５℃で攪拌した。水（１．２〜１．８ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（０．２４〜０．３９ｇ）の予め冷却した溶液を滴下し、一方、反応混合物の温度を０℃未満に維持した。ＮａＢＨ_４の添加の完了後、数滴の１０％ＮａＯＨを添加し、そして反応混合物を、一晩、室温で攪拌した。最後に、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、そして室温で２０分間攪拌し続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液をＨ_２Ｏで２回（２回）洗浄し、ブラインで２回洗浄し、そして濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして乾固させた。エバポレーションで得られた残留物は、次の工程で十分に純粋であると分かったが、酢酸エチルを２５％まで割合を増加しながら、ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用して中性アルミナカラムでクロマトグラフィーにかけて、１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノール（１．０１ｇ、８９％）を液体として得、これを、結晶化後、白色固体を得た；Ｒ_ｆ０．７８（ヘキサン中２８％酢酸エチル）；ｍｐ９８〜９９℃；

（実施例ＶＩ）
（α−アサロン（トランス−２，４，５−トリメトキシフェニル−１−プロペン）の調製）：触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．４〜０．６ｇ）を、トルエン（８０ｍＬ）中に１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノール（０．９０ｇ、０．００４モル）の溶液に添加した。この混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置で１２〜１４時間、環流させた。最後に、この混合物を、氷冷した水中に注ぎ、そしてトルエン（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーションで得られた残留物を、酢酸エチルを１０％まで割合を増加しながら、ヘキサン−酢酸エチル混合物を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、ｍｐ４４〜４５℃を有する白色固体として純粋なα−アサロン（０．７２ｇ、８７％）を得た。スペクトルデータは、上記と同じであることが見出された（実施例ＩＩ）。

（本発明の主要な利点）：
１．プロセスは、ＤＤＱを汎用性の試薬として開示して、幅広い範囲のまれなフェニルプロパノイド（すなわち、α−アサロン、２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドおよび１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−プロパノン（イソアコラモン））を一工程で種々の溶媒、時間、温度および脱水素化ＤＤＱ試薬の量を変化させて、提供する。

２．実際に、市販のショウブ油から単離された毒性のβ−アサロンの水素化生成物である２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンからの薬理学的に活性なα−アサロンの調製のための単純なプロセス。

３．国際的に禁止されているが幅広く入手可能な毒性β−アサロンリッチなショウブ油を２工程プロセス（すなわち、水素化および脱水素化）を介して、周知の薬理学的に活性なα−アサロンにし、それによって、四倍体または六倍体の変種（アジアの国に広範囲に分布する）のＡｃｏｒｕｓ ｃａｌａｍｕｓの有益な使用を向上する。

４．アサロンの対応する異性体形態（すなわち、β−アサロンおよび／またはγ−アサロン）のいかなる混入も無しに排他的にα−アサロンの調製のための単純なプロセス。

５．毒性化合物（すなわち、β−アサロン）からの非毒性またはあまり毒性でない化合物（すなわち、α−アサロン）の調製のためのプロセス。

６．このプロセスによって、本発明者らは、フェニルプロペンの３つ全ての異性体形態（すなわち、α、βおよびγ−アサロン）の混合物を、最初に、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン（水素化による）にし、次いで、フェニルプロペンを排他的にトランス形態（すなわち、α−アサロン）に再生（脱水素化による）するが、先に報告された方法は、常に、α−アサロンに、γ−アサロンなどのアルカリ異性化の間に、種々の量の毒性β−アサロンを提供する。

７．最初に、穏やかな脱水素化ＤＤＱ試薬を使用して、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンからα−アサロンを調製するためのプロセス。

８．フェニルプロパン誘導体から一工程での天然に存在するまれなトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの調製のためのプロセスであって、これは、実際に、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンからα−アサロンの調製の間に発見された。

９．プロセスは、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンを水性溶媒中でＤＤＱで処理することによって得られる２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンから開始してα−アサロンを調製するための代替の経路を提供する。

１０．プロセスは、固体として２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンを提供し、一方、天然の２，４，５−トリメトキシプロピオフェノン（Ａｃｏｒｕｓ ｔａｔａｒｉｎｏｗｉｉおよびＰｉｐｅｒ ｍａｒｇｉｎａｔｕｍから単離された）は、粘稠なガムとして報告される。

１２．２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンの形成は、フェニルプロパン誘導体（すなわち、２，４，５−トリメトキシフェニルプロパン）から一工程で一連のプロピロフェノン誘導体を調製するための新たな合成経路を開くプロセス。

１４．プロセスは、天然に存在する２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンを、十分な量で形成し、その幅広い範囲の生物学的評価の機会を提供する。

１５．プロセスは、２，４，５−トリメトキシプロピオフェノンをの２，４，５−トリメトキシフェニル−１−ヒドロキシプロパノンへの高収率な還元、続く、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化チオニル／ピリジンなどを使用する酸性脱水によって排他的にα−アサロンを提供する。

図１は、実施例ＩＩの反応生成物のα−アサロンの^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図２は、実施例ＩＩの反応生成物のα−アサロンの^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図３は、実施例ＩＩＩの反応生成物の２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図４は、実施例ＩＩＩの反応生成物の２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドの^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図５は、実施例ＩＶの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）−１−プロパノンの^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図６は、実施例ＩＶの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）−１−プロパノンの^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図７は、実施例Ｖの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパノンの^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。 図８は、実施例Ｖの反応生成物の１−（２，４，５−トリメトキシ）フェニル−１−ヒドロキシプロパノンの^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３中）である。

Claims (23)

1. 毒性β−アサロン（シス異性体）またはα−異性体およびγ−異性体を含むβ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌｍｕｓ油からの、薬理学的に活性な式ＩＩのα−アサロン（トランス異性体）の調製のためのプロセスであって、該プロセスが、以下の工程：
   （ａ）室温で、０〜２７６ｋＰａ（０〜４０ｐｓｉ）の圧力下で、ギ酸アンモニウムを伴うかまたは伴わないで、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して、β−アサロンまたはα−アサロンおよびγ−アサロンを含むβ−アサロンリッチなショウブ油を水素化する工程、
   （ｂ）カラムクロマトグラフィーを実行することによってシリカゲル上で工程（ａ）の生成物を精製して、式（Ｉ）
   

   

   の化合物を得る工程、
   （ｃ）工程（ｂ）で得られた式（Ｉ）の化合物を不活性雰囲気下で、０．５〜７２時間、室温で、無水有機溶媒中で、必要に応じてシリカまたはアルミナを含むＤＤＱで処理することによって、脱水素化する工程、
   （ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を濾過して、沈殿した（ＤＤＱＨ_２）を除き、残留物を有機溶媒で洗浄し、そして合わせた透明な濾液を得る工程、
   （ｅ）工程（ｄ）の合わせた濾液を濃縮し、そして該濃縮物を水に注ぎ、水不混和性有機溶媒で抽出する工程、
   （ｆ）工程（ｅ）の有機溶媒抽出物を合わせ、ブライン、１０％水性ビカルボネートで洗浄し、続いて、再びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過およびエバポレートして、乾固し、残留物を得る工程、
   （ｇ）工程（ｆ）の残留物をシリカゲルカラムで精製して、ヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出して、粘稠な液体としてのα−アサロンおよび式（ＩＩａ）
   

   

   のトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドとして特徴付けられる黄色固体を得る工程、
   （ｈ）ヘキサン：メタノール混合物を使用して、α−アサロンを含む粘稠液体を結晶化して、α−アサロン（ＩＩ）
   

   

   の白色固体を得る工程、
   を包含する、プロセス。
2. 毒性β−アサロン（シス異性体）またはα−異性体およびγ−異性体を含むβ−アサロンリッチなＡｃｏｒｕｓ ｃａｌｍｕｓ油からの、薬理学的に活性な式ＩＩのα−アサロン（トランス異性体）の調製のためのプロセスであって、該プロセスが、以下の工程：
   （ｉ）１６〜２０時間、室温で、水性有機溶媒中でＤＤＱで式（Ｉ）の化合物を処理する、工程、
   （ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を濾過して、沈殿した固体（ＤＤＱＨ_２）を除去して、有機溶媒で残留物を洗浄し、そして透明な溶液を得る工程、
   （ｋ）工程（ｊ）の該透明な溶液をエバポレートし、該残留物を水に注ぎ、有機溶媒で抽出して該有機溶媒抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそしてエバポレートして、残留物を得る工程、
   （ｌ）シリカゲルカラムで工程（ｋ）の残留物を精製し、ヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出して、イソアコラモンを含む粘稠な液体画分を得、このイソアコラモンを、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して、式（ＩＩＩ）
   

   

   のイソアコラモンの白色結晶を得る工程、
   （ｍ）工程（ｌ）の式（ＩＩＩ）の化合物を、１６〜２０時間、−５℃〜室温の温度範囲で、水性水酸化アルカリ溶液の存在下で、有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムで処理する工程、
   （ｎ）工程（ｍ）の反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈して、２０〜３０分間攪拌する工程、
   （ｏ）減圧下で工程（ｎ）の溶液から有機溶媒を除去し、そして酢酸エチルで水層を抽出する工程、
   （ｐ）工程（ｏ）の酢酸エチル層を水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして有機溶媒をエバポレートして乾固して、残留物を得る工程、
   （ｑ）ヘキサン：酢酸エチルの溶出液を使用して、中性アルミナカラムで工程（ｐ）の残留物を精製して、式（ＩＩＩａ）
   

   

   の１−（２，４，５−トリメトキシ）−フェニル−１−プロパノールを得る工程、
   （ｒ）水を連続的に除去するためのＤｅａｎ−ｓｔａｃｋ装置を使用して、還流温度で芳香族炭化水素溶媒において、脱水剤で処理することによって、式（ＩＩＩａ）の化合物を脱水する工程、
   （ｓ）工程（ｒ）の反応混合物を冷水に注ぎ、芳香族炭化水素溶媒で抽出し、そして有機層を分離する工程、
   （ｔ）工程（ｓ）の有機層をブライン、飽和ビカルボネート溶液で再び洗浄し、続いて、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして有機溶媒でエバポレートして残留物を得る工程、
   （ｕ）工程（ｔ）の残留物をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出して、式（ＩＩ）の白色固体α−アサロンを得る工程、
   を包含し、
   ここで、該式（Ｉ）の化合物が、以下の工程：
   （ａ）室温で、０〜２７６ｋＰａ（０〜４０ｐｓｉ）の圧力下で、ギ酸アンモニウムを伴うかまたは伴わないで、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して、β−アサロンまたはα−アサロンおよびγ−アサロンを含むβ−アサロンリッチなショウブ油を水素化する工程、
   （ｂ）カラムクロマトグラフィーを実行することによってシリカゲル上で工程（ａ）の生成物を精製して、式（Ｉ）
   

   

   の化合物を得る工程、
   によって得られる、
   プロセス。
3. 請求項１に記載のプロセスであって、工程（ｃ）および（ｄ）において、使用される前記無水有機溶媒が、メタノール、エタノール、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選択される、プロセス。
4. 請求項１に記載のプロセスであって、工程（ｃ）において、使用されるＤＤＱ対２，４，５−トリメトキシフェニルプロパンのモル比が、１：１〜１．３：１の範囲である、プロセス。
5. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｉ）において、使用されるＤＤＱ対式（Ｉ）の２，４，５−トリメトキシプロパンのモル比が、１．６：１〜２．１：１の範囲である、プロセス。
6. 請求項１に記載のプロセスであって、式（Ｉ）の２，４，５−トリメトキシプロパンの脱水素化が、５１％の収率の式（ＩＩ）のα−アサロンおよび１１％の収率の式（ＩＩａ）の黄色固体２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドを提供する、プロセス。
7. 請求項１に記載のプロセスであって、工程（ｃ）において、触媒量のシリカゲルまたはアルミナの添加が、α−アサロンの収率を７２％まで、そしてトランス−２，４，５−トリメトキシシンナムアルデヒドを１８％まで増加させる、プロセス。
8. 請求項１に記載のプロセスであって、工程（ｅ）において、使用される水不混和性有機溶媒が、四塩化炭素、ジクロロメタンおよびクロロホルムから選択される、プロセス。
9. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｉ）および（ｊ）において、使用される前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選択される、プロセス。
10. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｉ）において、使用される水：有機溶媒の比が、０．１：９．９〜１：９の範囲である、プロセス。
11. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｋ）において、使用される有機溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群より選択される、プロセス。
12. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｍ）において、使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランである、プロセス。
13. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｒ）において、使用される脱水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化チオニルピリジンからなる群より選択される、プロセス。
14. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｒ）において、使用される前記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群より選択される、プロセス。
15. 請求項２に記載のプロセスであって、工程（ｕ）が、８７％までのα−アサロンを生じる、プロセス。
16. 請求項１または２に記載のプロセスであって、前記α−アサロンが、β−アサロンおよびγ−アサロンを含まない、プロセス。
17. 請求項３に記載のプロセスであって、工程（ｃ）および（ｄ）において、前記無水有機溶媒が、無水ジオキサンである、プロセス。
18. 請求項８に記載のプロセスであって、工程（ｅ）において、前記水不混和性有機溶媒が、ジクロロメタンである、プロセス。
19. 請求項９に記載のプロセスであって、工程（ｉ）および（ｊ）において、前記使用される有機溶媒が、エタノールである、プロセス。
20. 請求項９に記載のプロセスであって、工程（ｉ）および（ｊ）において、前記使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランである、プロセス。
21. 請求項１１に記載のプロセスであって、工程（ｋ）において、前記使用される有機溶媒が、ジオキサンである、プロセス。
22. 請求項１３に記載のプロセスであって、工程（ｒ）において、前記使用される脱水剤が、ｐ−トルエンスルホン酸である、プロセス。
23. 請求項１４に記載のプロセスであって、工程（ｒ）において、使用される前記芳香族炭化水素溶媒が、トルエンである、プロセス。

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