DE60212092T2

DE60212092T2 - Methode zur analyse granularer zusammensetzungen durch akustische emissionen

Info

Publication number: DE60212092T2
Application number: DE60212092T
Authority: DE
Inventors: Ragnhild Frank; Paasch Peter MORTENSEN
Original assignee: Novozymes AS
Current assignee: Novozymes AS
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2022-03-08
Also published as: AU2002235732A1; EP1370859A2; DE60212092D1; CN100406885C; WO2002070136A3; EP1370859B1; ATE329256T1; CN1496479A; WO2002070136A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bestimmen von Eigenschaften einer eine aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung durch Unterziehen der Granulatzusammensetzung einer akustischen Emissionsanalyse. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen einer Granulatzusammensetzung, die das Unterziehen der Granulatzusammensetzung einer akustischen Emissionsanalyse umfasst. Des Weiteren betrifft die Erfindung eine Granulierungs- und/oder Beschichtungsapparatur, die zum Herstellen einer eine aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung geeignet ist, wobei die Apparatur ein Mittel zum Durchführen einer akustischen Emissionsanalyse umfasst.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Akustische Emissionsverfahren sind unter anderem aus Whitaker et al. Application of acoustic emission to the monitoring and end point determination of a high shear granulation process, Int. J. Pharm., 205, Seite 79–91, 2000 bekannt. Verfahren der Verwendung von akustischer Emissionsanalyse z.B. von Sandpulvern sind aus Esbensen K. et al, Acoustic chemometrics – from noise to information, Chemometrics and intelligent laboratory systems, 44 (1998) 61–76 bekannt. Verfahren der Verwendung von hochfrequenter akustischer Emissionsanalyse in Wirbelschichten sind aus Tsujimoto H. et al, Monitoring particle fluidization in a fluidized bed granulator with an acoustic emission sensor, Powder technology, 113 (2000) 88–96 bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Analysieren einer Eigenschaft einer Granulatzusammensetzung und/oder von eine biologisch aktive Verbindung umfassendem Granulat durch Unterziehen der Granulatzusammensetzung einer akustischen Emissionsanalyse. Die Formulierung chemischer Verbindungen zu fertigen Waren, insbesondere die Granulierung ist gewöhnlich erforderlich, um verbesserte Eigenschaften der Produkte zu erzielen, wodurch sie folglich wirtschaftlich attraktiver gemacht werden. Jedoch ist für biologisch aktive Verbindungen die Granulierung für die Hersteller häufig zwingend erforderlich, da die aktive Verbindung bis zur Anwendung in der beabsichtigten Verwendung von der Umgebung getrennt werden muss, um die sichere Handhabung des Produkts zu gewährleisten. Die Menge an biologisch aktiver Verbindung, die aus dem granulierten Produkt z.B. in Form von Staub entweichen kann, muss minimiert werden, um zu gewährleisten, dass Personen, die das Produkt handhaben, keine nachteiligen Wirkungen durch den Kontakt mit der biologisch aktiven Verbindung erleiden. Umgekehrt muss die aktive Verbindung von der Umgebung außerhalb des Korns geschützt werden, um stabil und aktiv zu bleiben, bis es verwendet wird. Sobald eine aktive Verbindung granuliert wurde, ist es bekannt, dass man des Weiteren eine biologisch aktive Verbindung umfassende Körner mit einem Beschichtungsmittel beschichten kann, das die Freisetzung der aktiven Verbindung aus dem Korn weiter unterdrückt und des Weiteren die Stabilität der aktiven Verbindung im Korn verbessert.
Während des Granulierungsverfahrens können Schwankungen in den physikalischen und chemischen Verfahrensbedingungen, z.B. der Temperatur, der Zusammensetzung, der Mischleistung auftreten und eine Instabilität des Verfahrens verursachen. Diese Instabilität im Granulierungsverfahren kann dazu führen, dass Granulatzusammensetzungen außerhalb der erwarteten Eigenschaften fallen.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zum Messen und/oder Vorhersagen eines Qualitätsparameters der Granulatzusammensetzung wie die Menge an vom Granulat in Form von aktivem Staub freigesetzter aktiver Verbindung, während oder nach dem Verfahren zur Herstellung der Granulatzusammensetzung, und/oder die Teilchengrößenverteilung des Granulats und/oder die Klebrigkeit/Klebkraft des Granulats und/oder der Feuchtigkeitsgehalt des Granulats und/oder die Trockenheit des Granulats und/oder die Gestalt des Granulats und/oder die Dicke und/oder die Unversehrtheit von auf das Granulats zum Unterdrücken von Staubbildung und Erhöhen der Stabilität der aktiven Verbindung aufgebrachten Beschichtungsschichten usw. in einer eine biologisch aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung bereitzustellen, und in einem Verfahren zur Herstellung einer eine biologisch aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung, Mittel zum Steuern von einem oder mehreren Qualitätsparametern und Mittel zum Korrigieren des Verfahrens, falls einer oder mehrere Qualitätsparameter außerhalb des gewünschten Bereichs liegen, bereitzustellen.
Insbesondere handelt es sich bei einer Aufgabe der Erfindung darum, eine Granulierungsapparatur derart zu gestalten und einen Verfahrensaufbau derart auszuwählen, dass das Verfahren der akustischen Emissionsanalyse on-line oder in-line bei der Herstellung derartiger Granulatzusammensetzungen verwendet werden kann, und dass die Verfahren der Erfindung Informationen über eine biologisch aktive Verbindung umfassende Staubgehalte während der Herstellung der Granulatzusammensetzung in Echtzeit bereitstellen kann. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein nützliches Verfahren zum Steuern der Herstellung von enzymhaltigen Körnern/Granulaten in großem industriellem Maßstab bereitzustellen.
Wir fanden, dass in der Verfahrenssteuerung bei der Herstellung von eine biologisch aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzungen nicht nur die Qualität des gebildeten Granulats, sondern auch die Menge an in der Granulatzusammensetzung z.B. infolge des Freisetzens von Staub aus dem Granulat oder infolge von ungenügender Granulierung vorliegenden kleinen Staubteilchen kann durch Aufzeichnen von Geräusch- und/oder Schwingungssignalen, die aus dem Granulat und dem Staub der mit den Granulatorwänden wechselwirkenden oder kollidie renden Granulatzusammensetzung entstehen, und Unterziehen der aufgezeichneten Vibrationssignale der Computerdatenverarbeitung bewertet werden.
Des Weiteren fanden wir unter Verwendung der vorliegenden Erfindung, dass wir in der Verfahrenssteuerung bei der Herstellung von eine biologisch aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzungen, falls einer der Qualitätsparameter oder eine der Eigenschaften der Granulatzusammensetzung, wie die vorstehend erwähnten Qualitätsparameter, außerhalb eines gewünschten Bereichs liegen, durch Aufzeichnen von Vibrationssignalen, die aus der mit der Granulatorwand wechselwirkenden und kollidierenden Granulatzusammensetzung entstehen, und Unterziehen der aufgezeichneten Vibrationssignale der Computerdatenverarbeitung eine oder mehrere Verfahrensbedingungen entweder manuell oder durch ein automatisiertes System ändern können, um den Qualitätsparameter in den gewünschten Bereich zurückzubringen. Bei der zu ändernden Verfahrensbedingung kann es sich um einen beliebigen Parameter handeln, der das Granulierungsverfahren und/oder die Eigenschaften des gebildeten Granulats beeinflusst.
Wir erwägen ebenfalls, dass im Verfahren zur Herstellung von eine biologisch aktive Verbindung umfassenden beschichteten Granulatzusammensetzungen die Dicke und/oder Homogenität einer auf dem Granulat z.B. infolge des Aufbringens eines Beschichtungsmittels auf die Körner abgeschiedenen Beschichtung der Granulatzusammensetzung durch Aufzeichnen von Geräuschsignalen, die aus der mit den Granulatorwänden wechselwirkenden und kollidierenden Granulatzusammensetzung entstehen, und Unterziehen der aufgezeichneten Vibrationssignale der Computerdatenverarbeitung bewertet werden kann.
Die vorstehenden Aufgaben werden mit einem Verfahren und einer Apparatur, wie in den unabhängigen Ansprüchen definiert, erzielt.
KURZE BESCHREIBUNG DER TABELLEN UND ZEICHNUNG
1: Auswertungsdiagramm, erhalten von einer Hauptbestandteilsanalyse (Principal Component Analyse; PCA), wenn die Zufuhr an Cellulose zu einem kontinuierlichen Hochschermischergranulierungsverfahren geändert wird.
2: Auswertungsdiagramm, erhalten von einer Hauptbestandteilsregression (Principal Component Regression; PCR); wenn die Zufuhr an Cellulose zu einem kontinuierlichen Hochschermischergranulierungsverfahren geändert wird.
3: Auswertungsdiagramm, erhalten von einer Teilregression der kleinsten Quadrate (Partial Least Squares Regression; PLS), das zeigt, wie sich Granulat mit ordnungsgemäßer Qualität von Granulat ohne ordnungsgemäße Qualität unterscheidet.
4: Linendiagramm, das zeigt, wie ein PLS-Modell die Verfahrensbedingung vorhersagt.
5: Linendiagramm, das zeigt, wie ein PLS-Modell die Verfahrensbedingung vorhersagt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Akustische Emissionsanalyse von Granulat
Die vorliegende Erfindung betrifft, wie beschrieben, ein Verfahren zum Durchführen von akustischer Emissionsanalyse von einer eine aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung. Wenn ein Teilchen mit einer harten Oberfläche kollidiert, beeinträchtigt das Teilchen mit der Oberfläche und versetzt die Oberfläche in Schwingung. Der Grundgedanke ist, dass diese Schwingungen Informationen über die Eigenschaften der Teilchen angeben. Demgemäß ändern sich bei einer Änderung der Teilcheneigenschaften auch die Schwingungen.
Der erste Schritt des Verfahrens umfasst das Kollidieren der zu analysierenden Granulatzusammensetzung mit einer harten Oberfläche. In einem Granulierungsverfahren kollidieren die Körner in einer Granulierungsapparatur aneinander und mit den Wänden der Granulierungskammer, solange die Körner in Bewegung versetzt werden.
Der zweite Schritt des Verfahrens umfasst das Aufzeichnen von durch die Kollision zwischen den Körnern und den Wänden der Granulierungsapparatur verursachten Schwingungen. Die durch die Kollision zwischen den Körnern und den Wänden der Granulierungsapparatur verursachte Schwingung wird durch Schwingungsfühler, die empfindlich auf Geräusch und/oder Schwingungen reagieren und diese messen können, wie, jedoch nicht beschränkt auf piezoelektrische Fühler aufgezeichnet. In einer besonderen Ausführungsform sind einer oder mehrere piezoelektrische Fühler, wie Beschleunigungsmesser, die Schwingungen im Bereich von 10 Hz bis weniger als 50 kHz, vorzugsweise 20 Hz bis 20 kHz, insbesondere 32 Hz bis 25,6 kHz, insbesondere 1 kHz bis 15 kHz, insbesondere 100 Hz bis 10 kHz, sogar insbesondere 500 Hz bis 5 kHz messen können, direkt an der Wand der Granulierungsapparatur positioniert. In einer besonderen Ausführungsform liegt zumindest eine gemessene Frequenz unter 15 kHz.
Die aus der Kollision zwischen den Körnern und den Wänden der Granulierungsapparatur entstehenden Schwingungssignale variieren je nach Anordnung der Schwingungsfühler. Dies bedeutet, dass die Fühler je nach Granulierungsapparatur an einem beliebigen Ort angeordnet werden können, an welchem sie Schwingungssignale messen können. Insbesondere fanden wir bei einer Mischerapparatur, dass die Anordnung von einem oder mehreren Beschleunigungsmessern in der Nähe des Einlasses und/oder Auslasses bessere Ergebnisse liefert.
Der eine oder die mehreren Schwingungsfühler sind mit einer Computereinheit verbunden, die die aufgezeichneten Schwingungsdaten speichern und/oder Daten on-line analysieren kann.
Zum Analysieren der gespeicherten Schwingungsdaten werden diese Daten in einer besonderen Ausführungsform zuerst einer Fouriertransformation unterzogen, wonach in einer weiteren besonderen Ausführungsform ein gemitteltes Spektrum, ein so genanntes Spektrum der Energiespektraldichte (Power Spectral Density; PSD) berechnet wird, um Geräusche zu reduzieren. Anschließend werden die umgewandelten Daten durch ein Computermodellsystem z.B. ein chemometrisches Verfahren wie Hauptbestandteilsanalyse (Principal Component Analysis; PCA), Teilregression der kleinsten Quadrate (Partial Least Squares Regression; PLS), Hauptbestandteilsregression (Principal Component Regression; PCR) oder mehrfacher linearer Regression (Multiple Linear Regression; MLR) oder neuralem Netz (Neural Network; NN) (Barry J. Wythoff Backpropagation neural networks; A tutorial, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, Band 18, Ausgabe 2. Februar 1993, S. 115–155) analysiert. Diese An der Datenmanipulation ist auf dem Fachgebiet seit langem bekannt, und eine Standardsoftware wie Unscrambler^® von Camo, Norwegen, ist für diesen Zweck im Handel erhältlich. In diesem Vorgang werden die Daten modelliert und z.B. in Auswertungsdiagramme umgestaltet. Aus dem Modell kann aufgedeckt werden, ob eine unerwartete Änderung in einem Qualitätsparameter der Granulatzusammensetzung während des Granulierungsverfahrens aufgetreten ist.
Die Granulatzusammensetzung
Physikalische Eigenschaften
Bei der Granulatzusammensetzung der Erfindung handelt es sich um eine Zusammensetzung, die die biologisch aktive Verbindung und wahlweise zu Teilchen oder Granulat verarbeitete Granulierungshilfsmittel und Beschichtungsmittel umfasst. Demzufolge handelt es sich bei dem fertigen Granulat um das Ergebnis der Prozesse und der Verfahren der Erfindung. Der Begriff „Körner" ist als überwiegend kugelförmige oder nahezu kugelförmige Struktur von makromolekularer Größe zu verstehen, wobei sie ein mittleres Größenmaß im längsten Durchmesser zwischen 20–2000 μm, stärker bevorzugt zwischen 100–1000 m, besonders bevorzugt zwischen 200–800 μm aufweisen. Die kugelförmigen Körner weisen vorzugsweise ein Verhältnis (a):(b) zwischen dem Durchmesser in der kürzesten Dimension (a) und dem Durchmesser in der längsten Dimension (b) des Korns zwischen 1:1 bis 1:5, vorzugsweise zwischen 1:1 bis 1:3 auf.
Die „Größenverteilung" von Granulat kann in Begriffen des mittleren Massendurchmessers der einzelnen Teilchen ausgedrückt werden. Ein mittlerer Massendurchmesser von D50 ist der Durchmesser bei welchem 50 Massen-% der Körner einen kleineren Durchmesser aufweisen, während 50 Massen-% einen größeren Durchmesser aufweisen. Die Werte D10 und D90 sind die Durchmesser, bei welchen 10 bzw. 90 Massen-% der Körner einen kleineren Durchmesser als den fraglichen Wert aufweisen. Der „SPAN" gibt die Breite der Teilchengrößenverteilung an und wird als (D90-D10)/D50 ausgedrückt. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Teilchengrößenverteilung des Granulats nach der Granulierung normalerweise so eng wie möglich. Die Verwendung der erfindungsgemäßen akustischen Emissionsanalyse zum Steuern des Granulierungsverfahrens kann das Verengen der Teilchengrößenverteilung unterstützen, und der SPAN der Granulatzusammensetzung beträgt nach der Granulierung deshalb vorzugsweise weniger als etwa 2,5, stärker bevorzugt weniger als etwa 2,0, stärker bevorzugt weniger als etwa 1,5 und besonders bevorzugt weniger als etwa 1,0.
Die Körner sind in einer besonderen Ausführungsform mit einem Beschichtungsmittel beschichtet, wobei dieses insbesondere eine homogene, kohärente und kontinuierliche Schicht um die Körner bildet. Der Begriff Beschichtungsmittel bedeutet wie hier verwendet eine einzelne Beschichtungsverbindung oder ein Gemisch aus Beschichtungsverbindungen. Beschichtete Körner bestehen folglich aus einem Kornkern und einer Kornbeschichtung. Vorzugsweise ist die Beschichtungsschicht relativ dick, um die Staubbildung weiter zu reduzieren und die Stabilität der biologisch aktiven Verbindung zu verbessern (siehe z.B. WO 01/25412). Die Beschichtungsdicke kann durch das Verhältnis zwischen dem mittleren Durchmesser eines beschichteten Kornkerns und dem mittleren Durchmesser eines unbeschichteten Kornkerns (hier nachstehend D_G/D_C abgekürzt), d.h. den mittleren Durchmesser des beschichteten Korns geteilt durch den mittleren Durchmesser des Kornkerns allein, beschrieben werden. Wird z.B. ein Kornkern mit einem Durchmesser von 100 μm mit einer Beschichtungsschicht mit einer Dicke von 200 μm beschichtet, würde das Korn einen Durchmesser von (200 + 100 + 200) = 500 μm aufweisen, und D_G/D_C ist 500 μm/100 μm = 5. Beschichtete Körner der Erfindung weisen insbesondere ein D_G/D_C von mindestens 1,1 auf, was bedeutet, dass die Dicke der Beschichtung mindestens 5% des mittleren Kornkerndurchmessers beträgt. Vorzugsweise beträgt ein D_G/D_C mindestens 1,5, stärker bevorzugt mindestens 2, stärker bevorzugt mindestens 2,5, stärker bevorzugt mindestens 3, besonders bevorzugt mindestens 4. D_G/D_C liegt jedoch Vorzugsweise unter etwa 100, vorzugsweise unter etwa 50, stärker bevorzugt unter 25 und besonders bevorzugt unter 10. Ein bevorzugter Bereich für D_G/D_C beträgt etwa 4 bis etwa 6.
Weiterhin ist in der vorliegenden Erfindung die Beschichtung in einer besonderen Ausführungsform im Wesentlichen frei von biologisch aktiver Verbindung. Der Begriff „im Wesentlichen frei von biologisch aktiver Verbindung" bedeutet, wie hier für eine Beschichtung verwendet, dass weniger als 5 mg biologisch aktive Verbindung pro Gramm Beschichtungsmittel vorliegt.
Granulierung
Der Begriff „Granulierung" ist als Aufbau gößerer fester Körner aus kleineren Teilchen und/oder Feststoffen und/oder in Flüssigkeiten enthaltenem trockenem Material zu verstehen. Daher erfordert die Granulierung das Verbinden einer Anzahl an Teilchen mit kleinem Volumen, um Teilchen mit einem größeren Volumen und Gewicht zu bilden. Im Gegensatz dazu beinhaltet das Verfahren der Verdichtung das Komprimieren von Teilchen mit einem Ausgangsvolumen und gewicht zu Teilchen mit geringerem Volumen, jedoch mit gleichem Gewicht. Die Verdichtung von Granulat kann, falls gewünscht, nach der Granulierung durchgeführt werden, falls ein kleineres Granulatvolumen gewünscht wird. In einer besonderen Ausführungsform ist das Verfahren der Erfindung kein Verdichtungsverfahren, ist jedoch ausgewählt aus der Gruppe der Sprühtrocknungs- oder Sprühkühlverfahren, Mischerverfahren, Beschichtungsverfahren, Absorptionsverfahren und Extrusions- oder Pelletierverfahren (siehe nachstehend).
Das Granulierungsverfahren des Granulats der Erfindung kann in die folgenden nicht vollständigen Kategorien unterteilt werden:

a) Sprühgetrocknetes Granulat, wobei eine die biologisch aktive Verbindung enthaltende flüssige Lösung in einem Sprühtrockner zerstäubt wird und kleine Tröpfchen bildet, die während ihrem Weg dem Trockner abwärts trocknen, um ein die biologisch aktive Verbindung umfassendes Granulatmaterial zu bilden. Auf diese Weise kann ein sehr kleines Granulat hergestellt werden (Michael S. Showell (editor); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; Band 71; Seite 140142; Marcel Dekker). Für dieses Granulat wird die aktive Verbindung mit beliebigen anderen in der flüssigen Lösung vorliegenden Granulierungshilfsmitteln innig gemischt.
b) Geschichtetes Granulat, wobei die biologisch aktive Verbindung als Schicht um die vorgeformten Kernteilchen aufgetragen ist, wobei eine die biologisch aktive Verbindung und vorzugsweise Granulierungshilfsmittel enthaltende Lösung typischerweise in einer Wirbelschichtapparatur zerstäubt wird, wobei die vorgeformten Kernteilchen aufgewirbelt werden und die Lösung der aktiven Verbindung an den Kernteilchen anhaftet und trocknet, um eine Schicht aus trockener biologisch aktiver Verbindung auf der Oberfläche der Kernteilchen zu hinterlassen. Granulat einer gewünschten Größe kann auf diese Weise erhalten werden, wenn ein nützliches Kernteilchen der gewünschten Größe zu finden ist. Dieser Granulattyp ist z.B. in WO 97/23606 beschrieben.
c) Absorbiertes Kerngranulat, wobei die biologisch aktive Verbindung eher auf und/oder in der Oberfläche des Kerns absorbiert wird, als dass die biologisch aktive Verbindung als Schicht um den Kern aufgetragen wird. Ein derartiges Verfahren ist in WO 97/39116 beschrieben.
d) Extrudiertes oder pelletiertes Granulat, wobei eine die biologisch aktive Verbindung enthaltende Paste in einer Form zu Granulat gepresst oder unter Druck durch eine kleine Öffnung extrudiert und zu Granulat geschnitten wird, das anschließend getrocknet wird. Derartige Körner weisen gewöhnlich eine beachtliche Größe, da das Material, aus welchem die Extrusionsöffnung hergestellt ist (gewöhnlich eine Platte mit Bohrungslöchern) zum zulässigen Druckabfall über der Extrusionsöffnung eine Grenze auferlegt. Auch erhöhen sehr hohe Extrusionsdrücke bei Verwendung einer kleinen Öffnung eine Zunahme der Wärmebildung in der Paste, was für die biologisch aktive Verbindung schädlich sein kann. (Michael S. Showell (Herausgeber); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; Band 71; Seite 140–142; Marcel Dekker).
e) Sprühgekühltes Granulat, wobei ein Pulver aus biologisch aktiver Verbindung in geschmolzenem Wachs suspendiert und die Suspension z.B. durch einen Drehscheibenzerstäuber in eine Kühlkammer gesprüht wird, wo sich die Tröpfchen schnell verfestigen (Michael S. Showell (Herausgeber); Powdered detergents; Surfactant Science Series; 1998; Band 71; Seite 140–142; Marcel Dekker). Für dieses Granulat wird die aktive Verbindung mit dem Wachs innig gemischt, statt dass sie auf dessen Oberfläche konzentriert wird. US 4,016,040 und US 4,713,245 sind ebenfalls Dokumente, die diese Technik betreffen.
f) Hochschermischergranulat, wobei eine die biologisch aktive Verbindung enthaltende Flüssigkeit einer trockenen Pulverzusammensetzung aus Granulierungshilfsmittel zugesetzt wird. Die Flüssigkeit und das Pulver werden in einem geeigneten Verhältnis gemischt, und wenn die Feuchtigkeit der Flüssigkeit im trockenen Pulver absorbiert wird, beginnen die Bestandteile des trockenen Pulvers aneinander zu haften und zu agglomerisieren, und Granulat wird aufgebaut, wobei ein die biologisch aktive Verbindung umfassendes Granulat gebildet wird. Für dieses Granulat wird die biologisch aktive Verbindung mit den Granulierungshilfsmitteln innig gemischt. Ein derartiges Verfahren ist in US 4,106, 991 (NOVO NORDISK) und in den verwandten Dokumenten EP 170360 B1 (NOVO NORDISK), EP 304332 B1 (NOVO NORDISK), EP 304331 (NOVO NORDISK), WO 90/09440 (NOVO NORDISK) und WO 90/09428 (NOVO NORDISK) beschrieben.

Staubteilchen in Granulatzusammensetzungen
Staubteilchen, die in einer Granulatzusammensetzung vorliegen können, können dadurch gekennzeichnet sein, dass es sich um Teilchen handelt, die gewöhnlich eine beträchtlich kleinere Größe als der Körner aufweisen und nicht die charakteristische kugelförmige Gestalt der Körner besitzen. Staubteilchen weisen typischerweise eine unregelmäßige nicht kugelförmige und schroffe Struktur wie stab- oder flockenförmig auf. Staubteilchen sind typischerweise viel kleiner als die mittlere Größe der Körner, und die meisten Staubteilchen weisen je nach Granulatzusammensetzung einen Durchmesser von weniger als 20 μm auf. Demzufolge wird, ohne an die Theorie gebunden zu sein, gegenwärtig erwogen, dass dieser physikalische Unterschied zwischen Körnern und Staubteilchen zu den Unterschieden im Niederfrequenzgeräusch, das beim Kollidieren der Körner und Staubteilchen mit einer Oberfläche entsteht, beiträgt.
Verbindungen in der Granulatzusammensetzung
Biologisch aktive Verbindungen
Die Granulatzusammensetzung der Erfindung umfasst eine biologisch aktive Verbindung, vorzugsweise in einer gereinigten Form. Der Begriff biologisch aktive Verbindung ist wie hier verwendet als eine beliebige Verbindung zu verstehen, die in einem biologischen System aktiv sind, wie Verbindungen, die biologische Medien oder biologische Reaktionen beeinträchtigen und/oder modifizieren. Der Begriff „gereinigt" ist wie hier verwendet als biologisch aktive Verbindungen zu verstehen, die vor der Granulierung einem oder mehreren Reinigungsschritten unterzogen wurden, um z.B. überschüssiges Material und/oder unerwünschte Aktivitäten zu entfernen und/oder die aktive Verbindung zu konzentrieren. In dem Falle, in welchem die aktive Verbindung durch ein mikrobiologisches Fermentationsverfahren hergestellt wird, umfasst die Reinigung vorzugsweise einen Schritt, ausgewählt aus Filtrieren, Ultrafiltrieren, Ausflocken, Sedimentierung, Verdampfung, Extraktion und dergleichen, um Biomasse und anderes unerwünschtes Material, einschließlich Wasser zu entfernen, um ein in der biologisch aktiven Verbindung angereichertes Gemisch zu erhalten.
Biologisch aktive Verbindungen schließen unter anderem organische Verbindungen wie Biokatalysatoren, Therapeutika, Herbizide, Pestizide und Fungizide ein. Bevorzugte biologisch aktive Verbindungen sind durch Fermentieren eines die aktive Verbindung herstellenden Mikroorganismus herstellbar.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen unter Proteinen und Peptiden, stärker bevorzugt katalytische Proteine, d.h. Enzyme, da Proteine wie Enzyme im enormen Umfang in der Industrie verwendet werden und es bekannt ist, dass sie ungünstige allergische Reaktionen bei Menschen oder Tieren verursachen, wenn diese derartigen Proteinen ausgesetzt werden. Weiterhin werden Enzyme weithin in Haushaltsprodukten wie Detergenzien zum Entfernen von Schmutz biologischen Ursprungs verwendet, und viele industrielle Verfahren beziehen die Handhabung der Enzyme durch Menschen ein. Bei dem Enzym kann es sich um ein beliebiges Enzym handeln, bei welchem es erwünscht ist, dass das Enzym von der Umgebung durch Granulierung der Enzyme abgetrennt wird.
Die in der vorliegenden Patentschrift mit Ansprüchen eingesetzte Enzymklassifizierung erfolgt gemäß den Empfehlungen (1992) des Nomenklaturkomitees der Internationalen Vereinigung für Biochemie und Molekularbiologie, Academic Press, Inc., 1992.
Demzufolge schließen die Enzymtypen, die geeigneterweise in Granulat der Erfindung eingebracht werden können Oxidoreduktasen (EC 1.-.-.-), Transferasen (EC 2.-.-.-), Hydrolasen (EC 3.-.-.-), Lyasen (EC 4.-.-.-), Isomerasen (EC 5.-.-.-) und Ligasen (EC 6.-.-.-) ein.
Bevorzugte Oxidoreduktasen in Zusammenhang mit der Erfindung sind Peroxidasen (EC 1.11.1), Laccasen (EC 1.10.3.2) und Glucoseoxidasen (EC 1.1.3.4)], während es sich bei bevorzugten Transferasen um Transferasen in einer beliebigen der folgenden Unterklassen handelt:

a) Transferasen, die Gruppen mit einem Kohlenstoffatom transferieren (EC 2.1);
b) Transferasen, die Aldehyd- oder Ketonreste (EC 2.2) transferieren; Acyltransferasen (EC 2.3);
c) Glycosyltransferasen (EC 2.4);
d) Transferasen, die andere Alkyl- oder Arylgruppen als Methylgruppen transferieren (EC 2.5); und
e) Transferasen, die stickstoffhaltige Gruppen (EC 2.6) transferieren.

Ein besonders bevorzugter Transferasetyp in Zusammenhang mit der Erfindung ist eine Transglutaminase (Protein-Glutamin-γ-Glutamyltransferase; EC 2.3.2.13).
Weitere Beispiele an geeigneten Transglutaminasen sind in WO 96/06931 (Novo Nordisk A/S) beschrieben.
Bevorzugte Hydrolasen in Zusammenhang mit der Erfindung sind:
Carboxylesterhydrolasen (EC 3.1.1.-) wie Lipasen (EC 3.1.1.3); Phytasen (EC 3.1.3.-), z.B. 3-Phytasen (EC 3.1.3.8) und 6-Phytasen (EC 3.1.3.26); Glycosidasen (EC 3.2, die in eine hier als „Carbohydrasen" bezeichnete Gruppe fallen), wie α-Amylasen (EC 3.2.1.1); Peptidasen (EC 3.4, auch als Proteasen bekannt); und andere Carbonylhydrolasen].
Im vorliegenden Zusammenhang wird der Begriff „Carbohydrase" nicht nur zum Bezeichnen von Enzymen, die Kohlehydratketten (z.B. Stärken) insbesondere von fünf- und sechsgliedrigen Ringstrukturen (d.h. Glycosidasen, EC 3.2) spalten können, sondern auch für Enzyme, die Kohlehydrate, z.B. sechsgliedrige Ringstrukturen wie D-Glucose zu fünfgliedrigen Ringstrukturen wie D-Fructose isomerisieren können, verwendet.
Carbohydrasen von Bedeutung umfassen Folgendes (EC-Nummern in Klammern):
α-Amylasen (3.2.1.1), β-Amylasen (3.2.1.2.), Glucan-l,4-α-glucosidasen (3.2.1.3), Cellulasen (3.2.1.4), Endo-1,3(4)-β-glucanasen (3.2.1.6), Endo-1,4-β-xylanasen (3.2.1.8), Dextranasen (3.2.1.11), Chitinasen (3.2.1.14), Polygalacturonasen (3.2.1.15), Lysozyme (3.2.1.17), β-Glucosidasen (3.2.1.21), α-Galactosidasen (3.2.1.22), β-Galactosidasen (3.2.1.23), Amylo-1,6-glucosidasen (3.2.1.33), Xylan-1,4-β-xylosidasen (3.2.1.37), Glucanendo-1,3-β-D-glucosidasen (3.2.1.39), α-Dextrinendo-1,6-α-glucosidasen (3.2.1.41), Sucrose-α-glucosidasen (3.2.1.48), Glucanendo-1,3-α-glucosidasen (3.2.1.59), Glucan-1,4-β-glucosidasen (3.2.1.74), Glucanendo-1,6-β-glucosidasen (3.2.1.75), Arabinanendo-1,5-α-L-arabinosidasen (3.2.1.99), Lactasen (3.2.1.108), Chitosanasen (3.2.1.132) und Xyloseisomerasen (5.3.1.5).
Beispiele für im Handel erhältliche Oxidoreduktasen (EC 1.-.-.-) umfassen Gluzyme^TM (Enzym, erhältlich von Novozymes A/S). Beispiele für im Handel erhältliche Proteasen (Peptidasen) umfassen Kannase^TM, Everlase^TM, Esperase^TM, Alcalase^TM, Neutrase^TM, Durazym^TM, Savinase^TM, Pyrase^TM, Pancreatic Trypsin NOVO (PTN), Bio-Feed^TM Pro und Clear-Lens^TM Pro (alle erhältlich von Novozymes A/S, Bagsvaerd, Dänemark).
Andere im Handel erhältliche Proteasen umfassen Maxatase^TM, Maxacal^TM, Maxapem^TM, Opticlean^TM und Purafect^TM (erhältlich von Genencor International Inc. oder Gist-Brocades).
Beispiele für im Handel erhältliche Lipasen umfassen Lipoprime^TM Lipolase^TM, Lipolase^TM Ultra, Lipozyme^TM, Palatase^TM, Novozym^TM 435 und Lecitase^TM (alle erhältlich von Novozymes A/S).
Andere im Handel erhältliche Lipasen umfassen Lumafast^TM (Lipase von Pseudomonas mendocina von Genencor International Inc.); Lipomax^TM (Lipase von Ps. pseudoalcaligenes von Gist- Brocades/Genencor Int. Inc.; und Lipase von Bacillus sp. von Solvay enzymes.
Beispiele für im Handel erhältliche Carbohydrasen umfassen Alpha-Gal^TM, Bio-Feed^TM Alpha, Bio-Feed^TM Beta, Bio-Feed^TM Plus, Bio-Feed^TM Plus, Novozyme^TM 188, Celluclast^TM, Cellusoft^TM, Ceremyl^TM, Citrozym^TM, Denimax^TM, Dezyme^TM, Dextrozyme^TM, Finizym^TM, Fungamyl^TM, Gamanase^TM, Glucanex^TM, Lactozym^TM, Maltogenase^TM, Pentopan^TM, Pectinex^TM, Promozyme^TM, Pulpzyme^TM, Novamyl^TM, Termamyl^TM, AMG^TM (Amyloglucosidase Novo), Maltogenase^TM, Sweetzyme^TM und Aquazym^TM (alle erhältlich von Novozymes A/S).
Die ein Korn der Erfindung einzubringende Enzymmenge hängt von der beabsichtigten Verwendung des Korns ab. Für viele Anwendungen wird der Enzymgehalt so hoch wie möglich oder machbar sein.
Der Gehalt an aktiver Verbindung insbesondere Enzym (berechnet als reines Enzymprotein) in einem Korn der Erfindung liegt typischerweise im Bereich von etwa 0,5 bis 50 Gew.-% des Korns. In einigen Ausführungsformen kann es erwünscht sein, sogar höhere Mengen an aktiver Verbindung wie 50–100%, vorzugsweise 50–90%, stärker bevorzugt 60–80% in das Granulat einzubringen. Granulierungshilfsmittel
Das Granulat der Erfindung enthält vorzugsweise Granulierungshilfsmittel zu Zwecken wie Unterstützen der Granulatbildung, Steuern der Dichte und des Volumens des Granulats, Steuern der Menge an aktiver Verbindung im Granulat, Stabilisieren der aktiven Verbindung und dergleichen.
Granulierungshilfsmittel können einschließen, sind jedoch nicht beschränkt auf:

a) Füllstoffe wie Füllstoffe, die herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden (z.B. wasserlösliche und/oder unlösliche anorganische Salze wie fein gemahlene Alkali- oder Erdalkalisalze von Sulfat, Carbonat und/oder Chlorid), Tone wie Kaolin (z.B. Speswhite^TM, English China Clay), Bentonite, Talkums, Zeolithe und/oder Silicate.
b) Bindemittel wie Bindemittel, die herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden, z.B. Bindemittel mit hohem Schmelzpunkt oder überhaupt keinem Schmelzpunkt und von nicht wachsartiger Natur z.B. Polyvinylpyrrolidon, Dextrine, Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder CMC. Ein geeignetes Bindemittel ist ein Kohlehydratbindemittel wie Glucidex 21 D, erhältlich von Roquette Freres, Frankreich.
c) Fasermaterialien wie Fasern, die herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden. Reine oder unreine Cellulose in Faserform kann Sägemehl, reine Fasercellulose, Baumwolle oder andere Formen von reiner oder unreiner Fasercellulose sein. Auch können Filterhilfen auf der Basis von Fasercellulose verwendet werden. Es sind mehrere Marken an Cellulose in Faserform auf dem Markt, z.B. CEPO und ARBOCELL. In einer Veröffentlichung von Svenska Träm jolsfabrikerna AB, „Cepo Cellulose Powder" wird festgelegt, dass für Cepo S/20-Cellulose die ungefähre maximale Faserlänge 500 μm, die ungefähre mittlere Faserlänge 160 μm, die ungefähre maximale Faserbreite 50 μm und die ungefähre mittlere Faserbreite 30 μm beträgt. Ebenfalls ist festgelegt, dass CEPO SS/200-Cellulose eine ungefähre maximale Faserlänge von 150 μm, eine ungefähre mittlere Faserlänge von 50 μm, eine ungefähre maximale Faserbreite von 45 μm und eine ungefähre mittlere Faserbreite von 25 μm aufweist. Cellulosefasern mit diesen Maßen sind für den Zweck der Erfindung sehr gut geeignet. Die Wörter „Cepo" und „Arbocel" sind Marken. Eine bevorzugte Fasercellulose ist Arbocel^TM BFC200. Auch können wie in EP 304331 B1 beschriebene synthetische Fasern verwendet werden, und typische Fasern können aus Polyethylen, Polypropylen, Polyester, insbesondere Nylon, Polyvinylformiat, Poly(meth)acrylverbindungen hergestellt sein.
d) Flüssige Mittel, wie sie herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden. Ein flüssiges Mittel wird in herkömmlichen Mischergranulierungsverfahren zum Ermöglichen des Aufbaus oder der Agglomeration von herkömmlichen Granulierungsbestandteilteilchen zu Granulat verwendet. Bei dem flüssigen Mittel handelt es sich um Wasser und/oder eine wachsartige Substanz. Das flüssige Mittel wird immer in einer flüssigen Phase im Granulierungsverfahren verwendet, kann sich jedoch später verfestigen; die wachsartige Substanz ist deshalb, falls vorliegend, entweder im Wasser gelöst oder dispergiert oder geschmolzen. Der Begriff „wachsartige Substanz" bedeutet wie hier verwendet eine Substanz die alle der folgenden Eigenschaften besitzt: 1) der Schmelzpunk liegt zwischen 30 und 100°C, vorzugsweise zwischen 40 und 60°C, 2) die Substanz ist von zäher und nicht spröder Natur, und 3) die Substanz besitzt bei Raumtemperatur eine gewisse Verformbarkeit. Sowohl Wasser als auch die wachsartige Substanz sind flüssige Mittel d.h. sie sind beide während der Bildung des Granulats aktiv; die wachsartige Substanz bleibt als Bestandteil im fertigen Granulat, wohingegen der Hauptteil des Wassers während des Trocknungsschritts entfernt wird. Beispiele für wachsartige Substanzen sind Polyglycole, Fettalkohole, ethoxylierte Fettalkohole, Mono-, Di- und Triglycerinester höherer Fettsäuren, z.B. Glycerinmonostearat, Alkylarylethoxylate und Kokosmonoethanolamid. Wird eine große Menge an wachsartiger Substanz verwendet, sollte relativ wenig Wasser zugesetzt werden, und umgekehrt. Folglich kann das flüssige Mittel entweder Wasser allein, wachsartige Substanz allein oder ein Gemisch aus Wasser und wachsartiger Substanz sein. Wird ein Gemisch aus Wasser und wachsartiger Substanz verwendet, können das Wasser und die wachsartige Substanz in jeder beliebigen Reihenfolge zugesetzt werden, z.B. zuerst das Wasser und dann die wachsartige Substanz oder zuerst die wachsartige Substanz und dann das Wasser oder eine Lösung oder Suspension der wachsartigen Substanz in Wasser. Auch kann bei Verwendung eines Gemischs aus Wasser und wachsartiger Substanz die wachsartige Substanz in Wasser löslich oder unlöslich (jedoch dispergierbar) sein. Wird Wasser als flüssiges Mittel verwendet, ist es kein Teil des fertigen Mischerkorns, da gewöhnlich der Hauptteil des Wassers bei einer anschließenden Trocknung des Mischergranulats abgedampft wird.
e) Enzymstabilisierende oder Schutzmittel, wie sie herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden. Stabilisierungs- oder Schutzmittel können in verschiedene Kategorien fallen: alkalische oder neutrale Materialien, Reduktionsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Salze von Metallionen der ersten Übergangsreihen. Jedes davon kann in Verbindung mit anderen Schutzmitteln derselben oder einer verschiedenen Kategorien verwendet werden. Beispiele für alkalische Schutzmittel sind Alkalimetallsilicate, -carbonate oder -bicarbonate, die eine chemische Radikalfängerwirkung bereitstellen, indem sie z.B. Oxidationsmittel aktiv neutralisieren. Beispiele für reduzierende Schutzmittel sind Salze von Sulfit, Thiosulfit oder Thiosulfat, während Beispiele für Antioxidationsmittel Methionin, butyliertes Hydroxytoluol (BHT) oder butyliertes Hydroxyanisol (BHA) sind. Besonders bevorzugte Mittel sind Salze von Thiosulfaten, z.B. Natriumthiosulfat. Auch können Enzymstabilisatoren Borate, Borax, Formiate, Di- und Tricarbon säuren und umkehrbare Enzymhemmer wie organische Verbindungen mit Sulfhydrylgruppen oder alkylierte oder arylierte Borsäuren sein.
f) Vernetzungsmittel, wie sie herkömmlich auf dem Gebiet der Granulierung verwendet werden. Vernetzungsmittel können enzymverträgliche oberflächenaktive Mittel z.B. ethoxylierte Alkohole, insbesondere diejenigen mit 10 bis 80 Ethoxygruppen sein.

Des Weiteren können Suspensionsmittel, Beschleuniger (zum Verstärken des Bleichvorgangs nach dem Auflösen des Korns z.B. in einer Waschanwendung oder Beschleuniger für Enzyme) und/oder Lösungsmittel als Granulierungshilfsmittel eingebracht werden.
Beschichtungsmittel
Die Beschichtung umfasst ein oder mehrere wie in WO 89/08694, WO 89/08695, EP 270 608 B1 und/oder WO 00/01793 beschriebene herkömmliche Beschichtungsmittel. Andere Beispiele für Beschichtungsmittel sind in US 4,106,991 , EP 170360 , EP 304332 , EP 304331 , EP 458849 , EP 458845 , WO 97/39116, WO 92/12645A, WO 89/08695, WO 89/08694, WO 87/07292, WO 91/06638, WO 92/13030, WO 93/07260, WO 93/07263, WO 96/38527, WO 96/16151, WO 97/23606, US 5,324,649 , US 4,689,297 , EP 206417 , EP 193829 , DE 4344215 , DE 4322229 A , DD 263790 , JP 61162185 A und/oder JP 58179492 zu finden. Insbesondere sind die in WO 00/01793 beschriebenen Salzbeschichtungen für Beschichtungen in der vorliegenden Erfindung nützlich.
Das Beschichtungsmittel kann aus der vorstehenden Liste von Granulierungshilfsmitteln ausgewählt sein. Weitere Beschichtungsmittel können aus der folgenden nicht beschränkenden Liste von Polymeren, Chlor-Radikalfängern, Weichmachern, Pigmenten, Schmiermitteln (wie oberflächenaktive Mittel oder antistatische Mittel) und Duftstoffen ausgewählt sein.
In Beschichtungsschichten nützliche Polymere schließen Vinylpolymere oder Vinylcopolymere wie Polyvinylalkohol (PVA) und/oder Polyvinylpyrrolidon oder Derivate davon ein. Ebenfalls sind Isophthalsäurepolymere und Polyethylenglycole (PEGs) (siehe z.B. WO 01/25412 und US 4,106,991 Bsp. 22) eingeschlossen.
In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützliche Weichmacher in Beschichtungsschichten sind z.B. Polyole wie Zucker, Zuckeralkohole oder Polyethylenglycole (PEGs) mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000; Harnstoff, Phthalatester wie Dibutyl- oder Dimethylphthalat; und Wasser.
Geeignete Pigmente schließen fein verteilte Weißmacher wie Titandioxid oder Kaolin, Farbpigmente, wasserlösliche Farbmittel sowie Kombinationen von einem oder mehreren Pigmenten und wasserlöslichen Farbmitteln ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Wie im vorliegenden Zusammenhang verwendet, bedeutet der Begriff „Schmiermittel" ein beliebiges Mittel, das die Oberflächenreibung reduziert, die Oberfläche des Korns schmiert, die Neigung zum Aufbau von statischer Elektrizität verringert und/oder die Bröckeligkeit des Granulats reduziert. Schmiermittel können auch eine betreffende Rolle beim Verbessern des Beschichtungsverfahrens durch Reduzierung der Klebrigkeit der Bindemittel in der Beschichtung spielen. Folglich können die Schmiermittel als Antiagglomerationsmittel und Netzmittel dienen. Beispiele für geeignete Schmiermittel sind Polyethylenglycole (PEGs) und ethoxylierte Fettalkohole.
In Ausführungsformen, die hauptsächlich auf Granulat für Detergensformulierungen gerichtet sind, könnten verschiedene „funktionelle" Bestandteile zur Beschichtung zugesetzt werden wie TAED, CMC, Bleichmittel OBA, oberflächenaktive Mittel, Parfüm sowie andere funktionelle Bestandteile, die in dem Fachmann bekannten Detergensformulierungen verwendet werden. Die Beschichtung kann auch wahlweise funktionelle Bestandteile, ausgewählt für ihre spezifische Verwendung in der pharmazeutischen Industrie, Landwirtschaft, Nahrungsmittelindustrie, Backindustrie, Zusatzmittelindustrie, Futtermittelindustrie, Detergensindustrie oder anderen Industrien, in welchen eine biologisch aktive Verbindung umfassendes Granulat verwendet werden kann, umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Korn der Erfindung mit einer Schutzbeschichtung mit einer hohen konstanten Feuchtigkeit von mindestens 81%, wie beschrieben in WO 00/01793, die hier unter Bezugnahme eingebracht ist, beschichtet. Eine derartige Beschichtung ist eine überwiegend Natriumsulfat enthaltende Beschichtung. Demgemäß sollte die Beschichtung in bestimmten Ausführungsformen als Feuchtigkeits- und/oder Bleichmittelsperre wirken, um die biologisch aktive Verbindung im Kern zu stabilisieren. Außerdem wirkt in weiteren Ausführurgsformen die Beschichtung als mechanische Sperre während mechanischen Verfahren wie Dosierung oder Tablettierung oder Pelletierung. In bestimmten Ausführungsformen ist die Beschichtung ausreichend komprimierbar und flexibel, so dass der Kern einem Tablettier- oder Pelletierverfahren widersteht, sowohl im strukturellen Sinn als auch im Hinblick auf die Stabilität der Aktivität der aktiven Verbindung. Dies ist möglicherweise am meisten anwendbar für Detergensformulierungen und Tierfutter.
Akustische Emissionsanalyse in Granulierungs- und Beschichtungsverfahren
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung von eine aktive Verbindung und wahlweise Granulierungshilfsmittel umfassende Granulatzusammensetzungen, in einer Granulierungsapparatur unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens der akustischen Emissionsanalyse zum Vorhersagen von Eigenschaften der Granulatzusammensetzung und Steuern und Verbessern des Herstellungsverfahrens, umfassend den Schritt des Durchführens akusti scher Emissionsanalyse von der wie vorstehend beschriebenen Granulatzusammensetzung von dem sich in der Granulierungsapparatur bildenden Granulat.
In einer bestimmten Ausführungsform wird die akustische Emissionsanalyse während der Granulatbildung im Granulierungsverfahren, insbesondere on-line, durchgeführt, was bedeutet, dass die akustische Emissionsanalyse mehr als einmal in Echtzeit während des Granulierungsverfahrens mit einer geeigneten Wiederholgeschwindigkeit durchgeführt wird. Die Wiederholgeschwindigkeit hängt unter anderem von der Datenverarbeitung der Daten von dem (den) Detektor(en) ab. In der bevorzugten Ausführungsform der Verwendung eines Schwingungsmessers werden mehrere Aufzeichnungen pro Sekunde aufgezeichnet. Der Begriff „Granulatbildung" schließt auch das Beschichten von Körnern mit einer Beschichtungsschicht ein. In dieser Ausführungsform umfasst das Verfahren vorzugsweise auch den Schritt des Änderns von zumindest einem Verfahrensparameter infolge der akustischen Emissionsanalyse. Der zu ändernde Verfahrensparameter kann ein beliebiger Parameter sein, der das Granulierungsverfahren und/oder die Eigenschaften des gebildeten Granulats beeinflusst. Diese Parameter können die Zuführung von Granulierungsmaterial, d.h. aktive Verbindung und/oder Granulierungshilfsmittel und/oder Beschichtungsmittel zum Granulator, Zuführung von Gas zum Granulator, Schiebeventilstellung, Haltezeit, Temperatur im Granulator, Druck im Granulator, pH-Wert im Granulator, Mischergeschwindigkeit und der Granulierungsapparatur verliehene mechanische Kraft sein. Der Verfahrensparameter kann manuell oder durch ein mit der Granulierungsapparatur verbundenes automatisiertes Steuerungssystem geändert werden.
Granulierungsapparatur
Es ist ebenfalls eine Granulierungs- und/oder Beschichtungsapparatur gemäß Anspruch 21 im Umfang der Erfindung eingeschlossen.
Die Granulierungs- oder Beschichtungsvorrichtung kann eine beliebige herkömmliche Granulierungsvorrichtung sein, ist bevorzugt ausgewählt aus Wirbelschichtgranulatoren oder Wirbelschichtbeschichtungsvorrichtungen, Hochschermischgranulatoren, Beschichtungsmischern, Sprühtrocknern, Sprühkühlern und Extrudern.
Wie vorstehend angegeben, ist die Anordnung zum Durchführen akustischer Emissionsanalyse geeignet mit der Granulierungs- oder Beschichtungsvorrichtung verbunden, um akustische Emissionsanalyse von Granulatzusammensetzungen on-line oder at-line zu ermöglichen. On-line-Analyse ist als Analyse zu verstehen, die an Teilchen durchgeführt wird, während sie tatsächlich granuliert werden, z.B. durch Analysieren von Granulat im Granulator oder in einem rückgeführten Reinigungsstrom. At-line-Analyse ist als Analyse zu verstehen, die stromabwärts nach dem Granulierungsverfahren (z.B. am Auslass) oder an nicht rückgeführten Proben die aus dem Granulator während der Granulierung entnommen wurden, durchgeführt wird.
Die Granulierungsapparatur kann andere Elemente wie Rechnereinheiten zum Verarbeiten von Daten von Sensoren umfassen, die wahlweise mit spezialisierter Hardware und Software zum Handhaben von Daten ausgestattet sind. Die Granulierungsapparatur kann auch mit den Rechnereinheiten verbundene Steuereinheiten zum Steuern und Einstellen des Granulierungsverfahrens auf der Basis der Ergebnisse der akustischen Emissionsanalyse umfassen. Eine Steuereinheit kann ein PC, PLC oder eine andere Geräte sein, der/die Daten von einer Rechnereinheit empfangen und diese Daten in Ausgangssteuerung von einer oder mehreren Hardwarevorrichtungen, die das Granulierungsverfahren beeinflussen wie Zufuhrströme, Geschwindigkeit, Temperatur, Luftströmungen usw. herstellen/umwandeln kann.
Das Verfahren des Vorliegenden wird in den folgenden Versuchen dargestellt. Die Versuche sind nur Beispiele an Ausführungsformen der Erfindung und sollten keinesfalls als den Umfang der Erfindung beschränkend interpretiert werden.
BEISPIELE
In den Beispielen verwendete Geräte
Beispiel 1
Wirkungen auf die Änderung der Menge an Fasermaterial in einem Granulierungsverfahren wie mit akustischer Emissionsanalyse gemessen.
Im kontinuierlichen Hochschermischergranulierungsverfahren wurde die Menge an dem Granulierungsverfahren zugeführter Cellulosefaser zu einem vorgegebenen Zeitpunkt geändert. Der Granulator war mit einem Beschleunigungsmesser zum Messen von Schwingungen befestigt. Der Beschleunigungsmesser war am Verbindungsabschnitt zwischen zwei in Reihe angeordneten Mischern angeordnet. Die Schwingungen von 43 Hz bis 25 kHz wurden während der Änderung der Faserzufuhr aufgezeichnet, und die aufgezeichneten Daten wurden zuerst mit FFT (Fouriertransformation) bearbeitet. Die FFT-Analyse wurde (gemäß der Bedienungsanleitung des Anbieters) mit 512 Linien mit einem Hanning-Fenster und 50%iger Überlappung durchgeführt. Alle der in 5 Sekunden erhaltenen FFT-Spektren (500 Spektren) wurden der spektralen Energiedichte (PSD) (gemäß der Bedienungsanleitung des Anbieters) alle 30 Sekunden linear gemittelt, um Geräusche zu entfernen. Anschließend wurden die Daten unter Verwendung von Hauptbestandteilsanalyse (PCA) verarbeitet, und ein Auswertungsdiagramm wurde wie in 1 dargestellt erzeugt. Aus dem Auswertungsdiagramm ist ersichtlich, dass eine Änderung der Schwingung nach Änderung der dem Verfahren zugeführten Cellulosefasermenge auftritt.
Akustische Daten wurden durch einen Beschleunigungsmesser vom Typ 2258A ermittelt und durch einen Digitalrecorder von HHB unter Verwendung des Datenaufzeichnungssysetms Difa aufgezeichnet.
FFT und PSD wurden unter Verwendung der Standardsoftware Cada-X TMON von LMS durchgeführt.
PCA wurde unter Verwendung von The Unscrambler^®, Version 7.6 durchgeführt. Der PCA-Algorithmus ist in The Unscrambler User Manual, Camo ASA, 1998 beschrieben. Die chemometrische Basistheory z.B. PCA und Auswertungsdiagramme sind in Martens H., Naes, T., Multivariate calibration, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1993 und Esbensen, K. et. al., Multivariate Analysis in practice, 3. Ausgabe, Camo ASA, Trondheim, 1998 festgelegt.
Beispiel 2
Positionierung der Beschleunigungsmesser.
In diesem Beispiel wurde die Wirkung der unterschiedlichen Positionierung von Beschleunigungsmessern beim Ändern der Menge an Bindemitteln auf ein kontinuierliches Granulierungsverfahren getestet. 4 Beschleunigungsmesser wurden nahe beieinander auf derselben horizontalen Linie auf einem Hochschermischergranulator platziert, und es wurde erwartet, dass diese Konfiguration nur kleine Zeitverzögerungen zwischen den Beschleunigungsmessern ergibt. Dies war nicht der Fall. Der erste Beschleunigungsmesser auf der Linie maß wie erwartet eine Änderung an Bindemittel, während der zweite, dritte und vierte Beschleunigungsmesser die Änderung überhaupt nicht maß oder die Änderung sehr schlecht maß. Dies zeigt, dass die Anordnung der Beschleunigungsmesser bei Verwendung der akustischen Emission zum Messen von Änderungen der Granulateigenschaften wichtig ist.
Es wurde dasselbe Gerät wie in Beispiel 1 verwendet, außer dass die Beschleunigungsmesser vom Typ 4502/4503 von Brüel & Kjaer stammten.
Beispiel 3
Kleines und großes Granulat.
In diesem Beispiel wurde die Menge an Cellulose von durchschnittlich 8,5% auf durchschnittlich 11% erhöht. Die Änderung der Cellolosemenge führte zu einer Abnahme der Teilchengröße.
Der Beschleunigungsmesser wurde in der Mitte der Rückseite des Mischergranulators angeordnet.
Die Schwingungen von 32 Hz bis 25,6 kHz wurden während des Verfahrens aufgezeichnet und mit FFT (Fouriertransformation) verarbeitet. Die FFT-Analyse wurde mit 800 Linien mit einem Hanning-Window und 50%iger Überlappung durchgeführt. Alle der in 1,5 Sekunden erhaltenen FFT-Spektren (95 Spektren) wurden auf spektrale Energiedichte (PSD) alle 60 Sekunden exponentiell gemittelt, um Geräusche zu entfernen. Anschließend wurden die Daten unter Verwendung von Hauptbestandteilsregression (PCR) verarbeitet, und ein Auswertungsdiagramm wurde wie in 2 dargestellt erzeugt. Ein Punkt im Auswertungsdiagramm stellt ein PSD-Spektrum dar. Die PCR wurde mit dem PSD-Spektrum als x-Daten und eine Klassifizierungsvariable, die PSD-Spektren derart identifiziert, dass sie kleines und großes Granulat betreffen, als Y-Daten durchgeführt. Das Auswertungsdiagramm zeigte, dass sich die aufgezeichneten Daten infolge der erhöhten Zugabe von Cellulose zum Granulierungsverfahren änderten. Im Auswertungsdiagramm gibt der Pfeil an, wie sich die aufgezeichneten akustischen Signale stufenweise gleichzeitig mit der Änderung der Granulateigenschaften änderten, sich das Granulat stufenweise von Teilchen mit normaler Größe (schwarze Punkte) zu Teilchen mit kleinerer Größe (graue Punkte) änderte.
Die akustischen Daten wurden mit einem Beschleunigungsmesser vom Typ 7259A-100 unter Verwendung des Datenaufzeichnungssystems Portable PULSE von Brüel & Kjaer gesammelt.
FFT und PSD wurden durch die Software Portable PULSE, wie in der Hilfsdatei zur Software PULSE, Typ 7700B Version 5 von Bruël & Kjaer beschrieben, durchgeführt.
PCR wurde mit The Unscrambler^® durchgeführt. Der PCR-Algorithmus ist in The Unscrambler User Manual, Camo ASA, 1998 beschrieben. Die chemometrische Basistheorie, z.B. PCR und Auswertungsdiagramme sind in Martens H., Naes, T., Multivariate calibration, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1993 und Esbensen, K. et. al., Multivariate Analysis in practice, 3. Ausgabe, Camo ASA, Trondheim, 1998 angegeben.
Aus diesem Beispiel ist klar, dass kleine Teilchen in einem Granulierungsverfahren wie Staub unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung vorhergesagt werden können.
Beispiel 4
Ein Granulierungsverfahren wurde verschiedenen Änderungen der Verfahrensbedingungen ausgesetzt. Ein erfahrener Verfahrenstechniker bewertete die Qualität der verschiedenen Körner subjektiv und trennte die Körner in Körner, die die richtige Qualität aufwiesen und in Körner, die nicht die richtige Qualität aufwiesen, auf. Der Beschleunigungsmesser war am Boden auf der Rückseite am Einlass des Mischergranulators angeordnet.
Die Schwingungen von 32 Hz bis 25,6 kHz wurden während des Verfahrens aufgezeichnet und mit FFT (Fouriertransformation) verarbeitet. Die FFT-Analyse wurde mit 800 Linien mit einem Hanning-Window und 50%iger Überlappung durchgeführt. Alle der in 1,5 Sekunden erhaltenen FFT-Spektren (95 Spektren) wurden auf spektrale Energiedichte (PSD) alle 120 Sekunden exponentiell gemittelt, um Geräusche zu entfernen. Anschließend wurden die Daten unter Verwendung von Hauptregression der kleinsten Quadrate (PLS) verarbeitet, und ein Auswertungsdiagramm wurde wie in 3 dargestellt erzeugt. Die PLS wurde mit dem PSD-Spektrum als X-Daten und eine Y Klassifizierungsvariable, die PSD-Spektren derart identifiziert, dass sie bestimmen, ob das Granulat die richtige Qualität (1) aufwies oder nicht (0) als Y-Daten durchgeführt. Granulat, das vom Techniker als von richtiger Qualität befunden wurde, wurde im Auswertungsdiagramm als eine bestimmte Gruppe (siehe 3), als graue Punkte gefunden und Granulat, das nicht die richtige Qualität aufwies, wurde in einer unterschiedlichen bestimmten Gruppe als schwarze Punkte gefunden. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung tatsächlich als Werkzeug zum vorhersagen der Qualität von enzymhaltigem Granulat bei seiner Herstellung höchst nützlich ist.
Akustische Daten wurden mit einem Beschleunigungsmesser vom Typ 7259A-100 unter Verwendung des Datenaufzeichnungssystems Portable PULSE von Brüel & Kjaer gesammelt. FFT und PSD wurden durch die Software Portable PULSE, wie in der Hilfsdatei zur Software PULSE, Typ 7700B Version 5 von Bruël & Kjaer beschrieben, durchgeführt.
PLS wurde mit The Unscrambler^®, Version 7.6 SR-1 durchgeführt. Der PLS-Algorithmus ist in The Unscrambler User Manual, Camo ASA, 1998 beschrieben. Die chemometrische Basistheorie, z.B. PLS und Auswertungsdiagramme sind in Martens H., Naes, T., Multivariate calibration, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1993 und Esbensen, K. et. al., Multivariate Analysis in practice, 3. Ausgabe, Camo ASA, Trondheim, 1998 angegeben.
Beispiel 5
Klassifizierung des Zustands des Granulierungsverfahrens.
4 Beschleunigungsmesser wurden am Auslass eines Mischergranulators angeordnet, 1 Beschleunigungsmesser wurde zwischen Einlass und Auslass am Mischer und 1 Beschleunigungsmesser wurde am Einlass angeordnet.
Die Schwingungen von 32 Hz bis 25,6 kHz wurden während des Verfahrens aufgezeichnet und mit FFT (Fouriertransformation) verarbeitet. Die FFT-Analyse wurde mit 800 Linien mit einem Hanning-Window und 50%iger Überlappung durchgeführt. Alle der in 1,5 Sekunden erhaltenen FFT-Spektren (95 Spektren) wurden auf spektrale Energiedichte (PSD) alle 60 Sekunden exponentiell gemittelt, um Geräusche zu entfernen. Die PSD-Spektren wurden zur PLS-Modellierung verwendet, um die Beziehung zwischen Änderungen in der akustischen Schwingungen und den Verfahrensbedingungen zu modellieren.
Die Verfahrensbedingung wurde durch einen Verfahrenstechniker bewertet und werden auf zwei Weisen beschrieben:

A. Die Verfahrensbedingung erhielt den Wert 1, wenn das Granulat in Ordnung war und keine Verfahrensänderungen benötigt wurden, und die Verfahrensbedingung erhielt den Wert –1, wenn das Granulat nicht in Ordnung war und Verfahrensänderungen erforderlich waren, um das Granulat in Ordnung zu bringen.
B. Wie vorstehend 1/–1, wenn das Granulat strikt in Ordnung/nicht in Ordnung war, 0,5/–0,5, wenn das Granulat leicht außer Ordnung/leicht nicht in Ordnung war.

Die akustischen Signale wurden wie vorstehend jede Minute überwacht, die Beurteilung des Verfahrenstechnikers erfolgte jedoch in variablen Intervallen.
Die Modelle waren auf der Basis der akustischen Signale (PSD-Spektren) als X-Daten, und die entsprechenden Beobachtungen des Verfahrenstechnikers bekamen Zahlenwerte wie in A und B als Y-Daten beschrieben.
4 zeigt wie das PLS-Modell zwischen den akustischen Signalen und der Verfahrensbedingung wie in A beschrieben die Bewertung des Granulats und der Qualität der Vorhersage vom Verfahrenstechnikers vorhersagt. Die schwarze kontinuierliche Kurve ist die Bedingung des Verfahrens (in Ordnung/nicht in Ordnung) wie vorhergesagt durch das Modell auf der Basis der akustischen Signale, und die grauen Punkte sind die tatsächliche Bewertung des Granulats vom Verfahrenstechniker. 5 zeigt, wie das PLS-Modell zwischen den akustischen Signalen und der Verfahrensbedingung wie in B beschrieben, die Bewertung des Granulats und der Qualität dieser Vorhersage vom Verfahrenstechniker vorhersagt.
In 4 und 5 gibt die Y-Achse Informationen über den Verfahrenszustand an. Die X-Achse ist die Zeitskala, die etwa 40 Stunden abdeckt. Die Vorhersage auf der Basis der akustischen Signale (schwarze Kurve) stimmt gut der Bewertung vom Verfahrenstechniker (graue Punkte) überein.
Akustische Daten wurden mit einem Beschleunigungsmesser vom Typ 7259A-100 unter Verwendung des Datenaufzeichnungssystems Portable PULSE von Brüel & Kjaer gesammelt. FFT und PSD wurden durch die Software Portable PULSE, wie in der Hilfsdatei zur Software PULSE, Typ 7700B Version 5 von Bruël & Kjaer beschrieben, durchgeführt.
PLS-Modellieren und Vorhersage wurden mit The Unscrambler^®, Version 7.6 SR-1 durchgeführt. Der PLS-Algorithmus ist in The Unscrambler User Manual, Camo ASA, 1998 beschrieben. Die folgenden variablen Auswahlverfahren führten die PLS-Modellierung durch: „Jack Knife", beschrieben in The Unscrambler Version 7.6 SR-1 Hilfsdatei und Bedienungsanleitung (The Unscrambler User Manual, Camo ASA, 1998), und „Principal Variables with All Possible Combinations", L. Munck, L. Nørgaard, S.B. Engelsen, R. Bro und C. A. Anderson, C Chemometrics in food science-a demonstration of the feasibility of a highly exploratory, inductive evaluation strategy of fundamental scientific signifi cance, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, Band 44, Ausgabe 1–2, 14. Dezember 1998, Seite 31–60.)

Claims

Verfahren zur akustischen Emissionsanalyse einer eine biologisch aktive Verbindung umfassenden Granulatzusammensetzung zum Messen oder zur Vorhersagen eines Qualitätsparameters der Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Kollidieren der Granulatzusammensetzung mit mindestens einer Oberfläche einer Niederfrequenzschwingungen übertragenden Granulierungs- oder Beschichtungsapparatur, Aufzeichnen der sich aus der Kollision ergebenden Niederfrequenzschwingungsdaten im Bereich von 10 Hz bis weniger als 50 kHz mit mindestens einem Schwingungsmessfühler und Unterziehen der aufgezeichneten Niederfrequenzschwingungsdaten einer Computerdatenverarbeitung und des Weiteren den Schritt des Veränderns mindestens eines Granulierungs- und/oder Beschichtungsverfahrensparameters infolge der akustischen Emissionsanalyse umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Niederfrequenzschwingungen eine Frequenz zwischen 32 Hz bis 25,6 kHz aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei mindestens eine der Niederfrequenzschwingungen eine Frequenz unter 15 kHz ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schwingungsmessfühler ein piezoelektrischer Fühler ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schwingungsmessfühler ein Beschleunigungsmesser ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Datenbearbeitung ausgewählt ist aus der Gruppe von Fouriertransformation, spektraler Energiedichte, Haupbestandteilsanalyse, Teilregression der kleinsten Quadrate, Hauptbestandteilsregression, mehrfacher linearer Regression, neuronalem Netz und Kombinationen davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die biologisch aktive Verbindung in gereinigter Form vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die biologisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus Biokatalysatoren, therapeutischen Mitteln, Herbiziden, Pestiziden und Fungiziden.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die biologisch aktive Verbindung ausgewählt ist aus Proteinen und Peptiden.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die biologisch aktive Verbindung ein Enzym, insbesondere ausgewählt aus Hydrolasen und Oxidoreduktasen, ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Granulatzusammensetzung des Weiteren Granulierungshilfsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Granulierungshilfsmittel ausgewählt sind aus Fasermaterialien, Bindemitteln, Füllstoffen, flüssigen Mitteln, Enzymstabilisatoren, Suspensionsmitteln, Vernetzungsmitteln, Vermittlern und/oder Lösungsmitteln.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Granulat der Granulatzusammensetzung einen Kern umfasst, in welchem die biologisch aktive Verbindung innig mit Granulierungshilfsmitteln gemischt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Granulat der Granulatzusammensetzung ein Kernteilchen umfasst, das mit einer die biologisch aktive Verbindung und vorzugsweise Granulierungshilfsmittel umfassenden Schicht beschichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Granulat der Granulatzusammensetzung eine mittlere Größe zwischen 20–2000 μm, vorzugsweise zwischen 100–1000 μm, stärker bevorzugt zwischen 200–800 μm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Granulat der Granulatzusammensetzung mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist.
Verfahren zur Herstellung eines eine biologisch aktive Verbindung und wahlweise Granulierungshilfsmittel umfassenden Granulats in einer Granulierungsapparatur, wobei das Verfahren den Schritt des Durchführens einer akustischen Emissionsanalyse des Granulats nach Anspruch 1–16 des sich im Granulator bildenden Granulats umfasst.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die akustische Emissionsanalyse während des Granulierungsverfahrens in Echtzeit durchgeführt und mehr als einmal während des Granulierungsverfahrens wiederholt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Verfahrensparameter ausgewählt ist aus der Zufuhr der biologisch aktiven Verbindung, der Zufuhr des Granulierungshilfsmittels, der Zufuhr des Beschichtungsmittels, der Gaszufuhr, der Temperatur, dem Druck, dem pH-Wert, der Geschwindigkeit und der dem Verfahren verliehenen mechanischen Kraft.
Verfahren nach Anspruch 17, des Weiteren dadurch gekennzeichnet, dass es ein Beschichtungsverfahren ist, in welchem das eine biologisch aktive Ver bindung und wahlweise Granulierungshilfsmittel umfassende Granulat mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird und der Parameter die Zufuhr des Beschichtungsmittels zu der Granulierungsapparatur ist.
Granulierungs- oder Beschichtungsapparatur, umfassend (a) eine Granulierungs- oder Beschichtungsvorrichtung, umfassend mindestens eine Kammer zum Verarbeiten von Material zu Granulat oder beschichtetem Granulat, (b) eine Anordnung zum Durchführen einer akustischen Emissionsanalyse einer ein biologisch aktives Material umfassenden Granulatzusammensetzung zum Messen oder Vorhersagen eines Qualitätsparameters der Zusammensetzung, wobei die Anordnung mindestens einen Schwingungsmessfühler, der Schwingungen im Bereich von 10 Hz bis weniger als 50 kHz messen kann, und wahlweise Amplifikations- und Filtereinheiten und eine Computereinheit umfasst, (c) Mittel zum Einstellen eines oder mehrerer Granulierungs- und/oder Beschichtungsverfahrensparameter infolge der akustischen Emissionsanalysen, wenn die Qualitätsparameter von (b) außerhalb des gewünschten Bereichs liegen.
Apparatur nach Anspruch 22, wobei die Granulierungs- oder Beschichtungsvorrichtung ausgewählt ist aus einem Wirbelbettgranulator oder einer Wirbelschichtbeschichtungsvorrichtung, einem Hochschermischgranulator, einem Beschichtungsmischer, einem Sprühtrockner, einem Sprühkühler, einem Extruder.
Apparatur nach Anspruch 23, des Weiteren umfassend ein Mittel zum Bereitstellen eines Spülstroms aus Granulat aus der Kammer, und wobei die optische Anordnung derart positioniert ist, dass eine Fluoreszenzanalyse des Granulats im Spülstrom gewährt wird.
Apparatur nach Anspruch 23, des Weiteren umfassend ein oder mehrere Elemente, ausgewählt aus Computereinheiten und Steuereinheiten.