CN1496479A

CN1496479A - 用声发射法分析颗粒组合物的方法

Info

Publication number: CN1496479A
Application number: CNA028059670A
Authority: CN
Inventors: R; R·弗兰克; ��Īɭ; P·P·莫滕森
Original assignee: Novozymes AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2001-03-08
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2004-05-12
Anticipated expiration: 2022-03-07
Also published as: EP1370859A2; WO2002070136A3; WO2002070136A2; DE60212092D1; CN100406885C; EP1370859B1; AU2002235732A1; DE60212092T2; ATE329256T1

Abstract

本发明涉及一种用于对含有生物活性化合物的颗粒组合物进行声发射分析的方法。该方法包括将颗粒组合物与至少一个传输低频振动的表面碰撞，用至少一个振动探测器记录碰撞产生的10Hz到小于50kHz的低频振动数据，再把记录的低频振动数据进行计算机数据处理。

Description

用声发射法分析颗粒组合物的方法

发明领域

本发明涉及一种通过对颗粒组合物进行声发射分析确定含有活性化合物的颗粒组合物的性质的方法。本发明还涉及一种用于制备颗粒组合物的方法，该方法包括对颗粒组合物进行声发射分析。此外，本发明还涉及一种适宜制备含有活性化合物的颗粒组合物的造粒和/或涂布设备，该设备包括进行声发射分析的装置。

发明的背景

除其它文献外，声发射法可以从Whitaker et al.Application of acousticemission to the monitoring and end point determination of a high sheargranulation process，Int.J.Pharm.，205，pp79-91，2000中获知。用声发射法分析例如沙子粉末的方法可以从Esbensen K.et al，Acousticchemometrics-from noise to information，Chemometrics and intelligentlaboratory systems，44(1998)61-76中获知。在流化床中使用高频率声发射分析的方法可以从Tsujimoto H.et al，Monitoring particle fluidization in afluidized bed granulator with an acoustic emission sensor，Powdertechnology，113(2000)88-96中获知。

发明概述

本发明涉及一种通过对颗粒组合物进行声发射分析来分析含有一种生物活性化合物的颗粒组合物和/或颗粒的性质的方法。将化合物配成最终产品，特别是颗粒，通常要求其达到提高产品性质的目的，这样使它们更具有商业吸引力。但是，对于生物活性化合物来说，制造商常常必须进行造粒，因为在用于使用目的前，活性化合物必须与周围环境分离以确保产品的安全处置。必须将可以从颗粒化产品脱离的活性化合物例如以粉末形式的量减至最小以确保处理该产品的人员免受任何由于与生物活性化合物接触产生的不利影响。同理，必须保护活性化合物免受颗粒外环境的影响，以使它在使用前保持稳定性和活性。在活性化合物颗粒化以后，也可以进一步对含有生物活性化合物的颗粒涂布一层涂膜剂，这样可以进一步抑制活性化合物从颗粒中释放出来，并进一步提高颗粒中活性化合物的稳定性。

在造粒过程中，物理和化学方面的加工条件例如温度、组成、搅拌功率的波动可能发生并导致过程不稳定。这种在造粒过程中的不稳定因素可能导致颗粒组合物达不到预期的性质。

本发明的一个目的在于提供一种在含有生物活性化合物的颗粒组合物中检测和/或预测颗粒组合物的质量参数的方法。该参数例如为在制备颗粒组合物的过程中或过程后以活性粉末形式从颗粒中释放出来的活性化合物的量，和/或颗粒的粒径的分布，和/或颗粒的粘附性或胶粘性，和/或颗粒中水分的含量，和/或颗粒的干燥度，和/或颗粒的形状，和/或涂在颗粒上用于抑制粉末形成并提高活性化合物稳定性的涂层的厚度和/或完整性等。本发明的第二个目的在于在制备含有生物活性化合物的颗粒组合物过程中提供用于控制一个或多个质量参数的方法，以及在一个或多个质量参数超出预期范围时提供修改该工艺过程的方法。

更具体地说，本发明的目的在于设计一种造粒设备并选择实施方案，以使声发射分析法可以在制备这种颗粒组合物时在线或联机进行，而且本发明的方法可以在制备颗粒组合物的实际过程中提供有关含有生物活性化合物的粉末的状况的信息。本发明的另一个目的在于提供一种有用的方法用于在大规模工业级生产中控制含酶颗粒的制备。

我们发现在制备含有生物活性化合物的颗粒组合物的过程控制中，不仅可以评估成形颗粒的质量，还可以通过记录颗粒和颗粒组合物的粉末相互作用或它们与造粒机壁碰撞产生的声音和/或振动信号来测定存在于颗粒组合物中的例如来自颗粒释放的粉末或由于不完全造粒生产的细小粉末颗粒的量，并将记录下的振动信号进行计算机数据处理。

此外，使用本发明我们发现在制备含有生物活性化合物的颗粒组合物的控制过程中，如果颗粒组合物的任何质量参数或性质例如上述提到的质量参数超出了预期范围，我们可以通过记录颗粒组合物相互作用或与造粒机的壁碰撞产生的振动信号，并将记录的振动信号进行计算机数据处理的方法，手动或通过自动化系统改变一个或多个操作条件使质量参数恢复到预期的范围内。可被改变的操作条件可以是影响造粒过程和/或成形的颗粒的性质的任何参数。

我们还认为，在制备含有生物活性化合物的涂层颗粒组合物的过程中，通过记录涂层颗粒与造粒机壁碰撞产生的声音信号并将记录下的振动信号进行计算机数据处理的方法，可以评估涂布于颗粒组合物的颗粒上的涂层(例如通过在颗粒上涂布一种涂膜剂而得到的)厚度和/或均质性。

因此，第一个方面，本发明提供了一种用声发射分析含有生物活性化合物的颗粒组合物的方法，所述方法包括将颗粒组合物与至少一个能够传输低频率振动的表面进行碰撞，使用至少一个声音/振动探测传感器记录由于碰撞产生的低频率振动数据，并对记录下的低频率振动数据进行计算机数据处理。

此外，第二个方面，本发明提供了一种方法，用于在造粒设备中制备含有生物活性化合物并可以含有辅助造粒剂的颗粒，所述方法包括按照本发明第一个方面(参见上文)进行声发射分析的步骤。

更进一步，第三个方面，本发明提供了一种造粒或者涂布设备，它包括(a)一个造粒或者涂布装置，它包括至少一个用于将物质颗粒化或者对颗粒化物质涂布的室，以及至少一个能够传输低频率声音的表面，(b)至少一个能够探测低频振动的探测器，(c)记录探测器检测到的低频振动信号的装置和(d)处理记录下的低频振动信号的装置。

最后，第四个方面，本发明包括对含有生物活性化合物的颗粒进行声发射分析的应用。所述方法在酶的颗粒化中非常有用。

图表简介

图1：当对连续高剪切混合造粒过程改变纤维素的供应量时由主成份分析法(PCA)获得的点图。

图2：当对连续高剪切混合造粒过程改变纤维素的供应量时由主成份回归法(PCR)获得的点图。

图3：由偏最小二乘回归法(PLS)获得的点图，显示了质量合格的颗粒与质量不合格的颗粒之间的差别。

图4：显示了PLS模型如何预测操作条件的线图。

图5：显示了PLS模型如何预测操作条件的线图。

本发明的详细描述

声发射法分析颗粒

正如已经叙述的，本发明涉及一种用于对含有活性化合物的颗粒组合物进行声发射分析的方法。当一个颗粒与一个硬表面碰撞时，这个颗粒将干扰该表面并使该表面振动。基本思想在于这些振动提供了颗粒性质方面的信息。因此，如果这些颗粒的性质发生变化，这些振动也会发生变化。

本方法的第一个步骤包括将待分析的颗粒组合物与一个硬表面碰撞。在造粒过程中，只要诱导颗粒进行运动，造粒设备中的颗粒将相互碰撞，并与造粒室的壁碰撞。

本方法的第二个步骤包括记录由颗粒和造粒设备壁碰撞产生的振动。通过对声音和/或振动敏感并能够探测声音和/或振动的振动传感器，例如但不限于压电传感器，记录由颗粒之间及其与造粒设备壁碰撞产生的振动。在一个具体的实施方案中，把一个或多个压电传感器例如能够探测如下频率范围的振动的加速度仪，在10Hz至小于50kHz，优选是20Hz～20kHz，更优选32Hz～25.6kHz，更优选1kHz～15kHz，更优选100Hz～10kHz，甚至更优选500Hz～5kHz，直接置于造粒设备壁上。在一个具体的实施方案中，至少一个被探测的频率低于15kHz。

由颗粒之间及其与造粒设备壁碰撞产生的振动信号随振动传感器的安置位置而变化。这意味着传感器可以放在可以探测到振动信号的任何地方，这一点取决于造粒设备。特别地对于混合设备，我们发现在靠近进口和/或出口的地方放置一个或多个加速度仪可以产生较好的结果。

该一个或多个振动传感器与一个计算机单元连接，该单元能够存储记录下的振动数据和/或在线分析数据。

为了分析这些已存储的振动数据，在一个具体的实施方案中，首先对这些数据进行快速傅立叶变换，在另一个具体的实施方案中，计算出一个平均谱图，一个所谓的功率谱密度(PSD)谱图，来减小噪音。随后，用计算机模拟系统分析转换过的数据，该系统为例如一种化学计量学的方法，比如主成份分析法(PCA)，偏最小二乘回归法(PLS)，主成份回归法(PCR)或多元线性回归法(MLR)或中性网络(NN)(Barry J.Wythoff，Backpropagation neural networks；A tutorial，Chemometrics andIntelligent Laboratory Systems，第18卷，第2期，1993年2月，p.115-155)。这种数据处理方法早已为该技术领域所知，而且用于该目的的标准软件可以从商业上获得，例如挪威Camo的Unscrambler^。在这种处理中，模拟数据，再例如把数据重组成点图。从模型中可以显示在造粒过程中颗粒组合物的质量参数是否发生了意外变化。

颗粒组合物

物理性质

本发明的颗粒组合物是一种包括生物活性化合物并可以包括作为非必要成份的辅助造粒剂和涂膜剂的组成，并被加工成微粒或颗粒。因此，成形颗粒是本发明的过程和方法的产物。术语“颗粒”应被理解为一个具有大分子尺寸的、主要是球形或近似球形的结构，优选最长直径的平均尺寸在20～2000μm，更优选100～1000μm，最优选200～800μm。球形颗粒优选具有颗粒最短尺度的直径(a)和最长尺度的直径(b)的比例，(a)∶(b)，介于1∶1～1∶5，优选1∶1～1∶3。

颗粒的“尺寸分布”可以用“各个颗粒的质量平均直径”来表示。平均质量直径D50就是如下定义的直径，在这个直径下其中50％的颗粒，根据质量，具有较之小的直径，而50％的颗粒根据质量具有较之大的直径。D10和D90分别是指如下定义的直径，在这个直径下分别有10％和90％的颗粒，根据质量，具有比此讨论值小的直径。“数值范围”表示粒度分布的宽度，表达式为(D90-D10)/D50。为了本发明的目的，造粒后颗粒的粒度分布通常越窄越好。按照本发明使用声发射分析来控制造粒过程可以有助于减小粒度分布，而且因此造粒后颗粒组合物的数值范围特别地小于大约2.5，特别地小于大约2.0，更特别地小于大约1.5，最特别地小于大约1.0。

在一个具体的实施方案中，用一种涂膜剂涂布颗粒，特别是那些能够在颗粒周围形成一层均匀的、粘附性的及连续的涂层的涂膜剂。这里使用的术语“涂膜剂”它被理解为涂布用单一化合物或者涂布用化合物的混合物。因此涂层颗粒包括一个颗粒芯和一个颗粒涂层。优选涂层相对较厚，以进一步减少粉末的生成，并提高生物活性化合物的稳定性(参见例如WO 01/25412)。涂层厚度可以表示为涂布过的颗粒芯的平均直径与未涂层颗粒芯的平均直径的比(以下缩写为D_G/D_C)，即涂层颗粒的平均直径被颗粒芯本身的平均直径除。如果例如一个具有直径100μm的颗粒芯上涂布了一层200μm厚的涂层，那么颗粒将具有(200+100+200)＝500μm的直径，且D_G/D_C为500μm/100μm＝5。本发明的涂层颗粒特别地具有至少为1.1的D_G/D_C值，这意味着涂层厚度至少为平均颗粒芯直径的5％。一个更特别的D_G/D_C值至少为1.5，更特别地至少2，更特别地至少2.5，更特别地至少3，最特别地至少4。但是D_G/D_C值特别地低于大约100，特别地低于大约50，更特别地低于25，最特别地低于10。D_G/D_C值的一个最特别的范围是大约4到大约6。

而且，在本发明的一个具体的实施方案中，涂层实质上不含生物活性化合物。这里使用的有关涂层的术语“实质上不含生物活性化合物”意思是每克涂膜剂中含有的生物活性化合物少于5mg。

造粒

术语“造粒”应被理解为由液体中含有的干物质和/或较小颗粒和/或固体制备较大的固体颗粒。因此，造粒需要把很多小体积颗粒粘结在一起来制成具有较大体积和重量的颗粒。与此对立的是，压制过程是把具有一个起始体积和重量的颗粒压制成较小体积但具有相同质量的颗粒。如果需要较小体积的颗粒，颗粒的压制，如果需要，可以在造粒以后进行。在一个具体的实施方案中，本发明的过程不是一个压制过程，而是选自下述过程，这些过程是喷雾干燥或喷雾冷却过程，混合过程，分层过程，吸附过程和挤出或颗粒化过程(参见下文)。

本发明中颗粒的造粒过程可以分为以下非穷举式类型：

a)喷雾干燥的颗粒，其中在喷雾干燥器中将一种含有生物活性化合物的液体溶液喷雾，制成细小的颗粒，并在它们向下经过干燥器的过程中干燥形成含有活性化合物的颗粒物质。用这种方法可以制成非常细小的颗粒(Michael S.Showell(editor)；Powdered detergents；Surfactant ScienceSeries；1998；vol.71；p.140-142；Marcel Dekker)。对于这些颗粒来说，活性化合物与存在于液体溶液中的任何其他辅助造粒剂均匀混合。

b)分层的颗粒，其中生物活性化合物以一个涂层涂布于预制成的芯颗粒周围，其中将一种含有生物活性化合物和最好还有辅助造粒剂的溶液进行喷雾，通常在一个流化床设备中进行，其中将预制成的芯颗粒流态化，再把活性化合物的溶液粘附于芯颗粒，并进行干燥直到在芯颗粒表面留下一层干燥的生物活性化合物。如果可以找到具有所需尺寸的有用的芯颗粒，那么可以这样获得具有所需尺寸的颗粒。例如在WO97/23606中描述了这种类型的颗粒。

c)吸附的芯颗粒，其中不是涂布生物活性化合物作为芯周围的涂层，而是将生物活性化合物吸附到颗粒芯表面上和/或颗粒芯表面中。在WO97/39116中描述了这个过程。

d)挤出或压制的颗粒，其中在模具中将一种含有生物活性化合物的糊剂压成颗粒，或在压力下使它通过一个小孔挤出再切割成颗粒并将其干燥。由于挤出孔所用的材料(通常为带有镗孔的板材)限制了挤出孔的允许压差，这些颗粒通常具有较大的尺寸。而且，由于使用小孔而产生的很高的挤出压力会增加糊剂中产生的热量，这个热量可能对生物活性化合物有害。(Michael S.Showell(editor)；Powdered detergents；Surfactant ScienceSeries；1998；vol.71；p.140-142；Marcel Dekker)

e)喷雾冷却的颗粒，其中将生物活性化合物的粉末悬浮在熔化的腊状物质中，再将悬浮液喷雾(例如通过一个旋转圆盘喷雾器)到一个冷却室中，在该室中液滴迅速固化(Michael S.Showell(editor)；Powered detergents；Surfactant Science Series；1998；vol.71；p.140-142；Marcel Dekker)。对这些颗粒来说，活性化合物与腊状物质均匀混合而不是集中在它的表面。US4,016,040和US4,713,245是有关这项技术的文献。

f)高剪切混合的颗粒，其中一种将含有生物活性化合物的液体加入辅助造粒剂的干燥粉末中。以适当比例将液体和粉末混合，当液体中的水分被干燥粉末吸收时，干燥粉末的组分开始粘结并成块，这样颗粒就产生了，形成含有生物活性化合物的颗粒。对这些颗粒来说，活性化合物与辅助造粒剂均匀混合。在US4,106,991(NOVO NORDISK)中以及相关文献EP170360 B1(NOVO NORDISK)，EP304332 B1(NOVO NORDISK)，EP304331(NOVO NORDISK)，WO90/09440(NOVO NORDISK)和WO90/09428(NOVO NORDISK)中描述了这个过程。

颗粒组合物中的粉末微粒

可能存在于颗粒组合物中的粉末微粒的特征在于它们是微粒，通常这些微粒尺寸比颗粒小得多的，而且不具有颗粒的球形特点。粉末微粒通常具有不规则的非球形状和突兀的结构，例如棒状或薄片状。粉末微粒通常比颗粒的平均尺寸小得多，而且依赖于颗粒组合物大部分粉末微粒的直径小于20μm。因此，不拘于本理论，估计颗粒和粉末微粒间的这些物理差别导致了当颗粒和粉末微粒与表面碰撞时产生的低频声音中的差别。

颗粒组合物中的化合物

生物活性化合物

本发明的颗粒组合物包括生物活性化合物，优选纯化形式的化合物。这里使用的术语“生物活性化合物”应被理解为任何化合物，它在生物体系中呈活性，例如干扰和/或改变生物路径或生物反应的化合物。这里使用的术语“纯化”应被理解为这样一种生物活性化合物，它们在造粒之前经过了一个或多个纯化步骤以除去例如多余物质和/或不需要的活性，和/或浓缩活性化合物。在活性化合物是通过微生物发酵过程制备的情况下，纯化操作优选包括选自过滤，超滤，絮凝，沉降，蒸发，萃取以及类似操作的步骤以除去生物质和其他不需要的物质包括水，以生成一种生物活性化合物得到富集化的混合物。

除其它物质外，生物活性化合物包括有机化合物，例如生物-催化剂，药物制剂，除草剂，杀虫剂和杀菌剂。通过发酵可生成活性化合物的微生物方法可以制得优选的生物活性化合物。

优选化合物是那些选自蛋白质类和肽类的化合物，更优选催化蛋白质，即酶类，因为蛋白质例如酶在工业上大量使用，而且已知当接触这些蛋白质时它可以对人体或动物产生不良过敏反应。此外，酶类在家用产品中广泛使用，例如用于除去来自生物源的污物的洗涤剂，而且许多工业过程涉及人工处置这种酶。这种酶可以是任何预期通过对酶的造粒把酶从周围环境中分离出来的那类酶。

在本说明书和权利要求中采用的酶的分类以Recommendations(1992)of the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistryand Molecular Biology，Academic Press，Inc.，1992(国际生物化学和分子生物学联合会命名委员会的建议，美国学术出版社，1992)为依据。

因此适宜加入本发明颗粒中的酶的类型包括氧化还原酶类(EC 1.-.-.-)，转移酶类(EC 2.-.-.-)，水解酶类(EC 3.-.-.-)，裂解酶类(EC4.-.-.-)，异构酶类(EC 5.-.-.-)和连接酶类(EC 6.-.-.-)。

本发明全文中优选的氧化还原酶是过氧化酶(EC 1.11.1)，漆酶(EC1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)，而优选的转移酶是任何下述子集中的转移酶：

a)转移一碳基团的转移酶(EC 2.1)；

b)转移醛或酮的残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；

c)糖基转移酶(EC 2.4)；

d)转移烷基或芳基，其他甲基基团的转移酶(EC 2.5)；和

e)转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)；

本发明中最优选的转移酶是转谷氨酰胺酶(蛋白质-谷氨酰胺γ-谷氨酰胺转移酶；EC 2.3.2.13)。

在WO96/06931(Novo Nordisk A/S)中描述了其他适宜的转谷氨酰胺酶的例子。

本发明中优选的水解酶是：羧酸酯水解酶(EC 3.1.1-)例如脂肪酶(EC3.1.1.3)；植酸酶(EC 3.1.3-)，例如3-植酸酶(EC 3.1.3.8)和6-植酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，这里它属于被称为“糖酶”的一类)，例如α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，亦称作蛋白酶)；和其他羰基水解酶。

本文中，术语“糖酶”不但用来表示能够分解特别是具有5-和6-元环结构的糖类分子链(例如淀粉)的酶(即，糖苷酶，EC 3.2)，还表示能够使糖类异构化的酶，例如把6-元环结构如D-葡萄糖异构化成5-元环结构如D-果糖。

相关糖酶包括以下物质(括号内为EC数据)：

α-淀粉酶(3.2.1.1)，β-淀粉酶(3.2.1.2)，葡聚糖1，4-α-糖苷酶(3.2.1.3)，纤维素酶(3.2.1.4)，内-1，3(4)-β-葡聚糖酶(3.2.1.6)，内-1，4-β-木聚糖酶(3.2.1.8)，葡聚糖酶(3.2.1.11)，壳多糖酶(3.2.1.14)，聚半乳糖醛酸酶(3.2.1.15)，溶菌酶(3.2.1.17)，β-糖苷酶(3.2.1.21)，α-半乳糖苷酶(3.2.1.22)，β-半乳糖苷酶(3.2.1.23)，淀粉-1，6-糖苷酶(3.2.1.33)，木聚糖1，4-β-木糖苷酶(3.2.1.37)，葡聚糖内-1，3-β-D-糖苷酶(3.2.1.39)，α-糊精内-1，6-α-糖苷酶(3.2.1.41)，蔗糖α-糖苷酶(3.2.1.48)，葡聚糖内-1，3-α-糖苷酶(3.2.1.59)，葡聚糖1，4-β-糖苷酶(3.2.1.74)，葡聚糖内-1，6-β-糖苷酶(3.2.1.75)，阿聚糖内-1，5-α-L-阿拉伯糖苷酶(3.2.1.99)，乳糖酶(3.2.1.108)，壳聚糖酶(3.2.1.132)和木糖异构酶(5.3.1.5)。

商业上可获得的氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的例子包括Gluzyme^TM(可从Novozymes A/S购得的酶)。商业上可获得的蛋白酶的例子(肽酶)包括Kannase^TM，Everlase^TM，Esperase^TM，Alcalase^TM，Neutrase^TM，Durazym^TM，Savinase^TM，Pyrase^TM，Pancreatic Trypsin NOVO(PTN)，Bio-Feed^TM Pro和Clear-Lens^TM Pro(均可从Novozymes A/S，Bagsvaerd，丹麦购得)。

其他商业上可获得的蛋白酶包括Maxatase^TM，Maxacal^TM，Maxapem^TM，Opticlean^TM和Purafect^TM(可从Genencor International Inc.或Gist-Brocades购得)。

商业上可获得的脂肪酶的例子包括Lipoprime^TM，Lipolase^TM，Lipolase^TM Ultra，Lipozyme^TM，Palatase^TM，Novozym^TM 435和Lecitase^TM(可以从Novozymes A/S购得)。

其他商业上可获得的脂肪酶包括Lumafast^TM(可购自GenencorInternational Inc.的门多萨假单胞菌脂肪酶(Pseudomonas mendocinalipase))；Lipomax^TM(可从Gist-Brocades/Genencor Int.Inc.获得的类产碱假单胞菌脂肪酶(Ps.Pseudoalcaligenes lipase)；可从Solvay enzymes获得的芽孢杆菌(Bacillus sp.))。

商业上可获得的糖酶的例子包括Alpha-Gal^TM，Bio-Feed^TM Alpha，Bio-Feed^TM Beta，Bio-Feed^TM Plus，Bio-Feed^TM Plus，Novozyme^TM 188，Celluclast^TM，Cellusoft^TM，Ceremyl^TM，Citrozym^TM，Denimax^TM，Dezyme^TM，Dextrozyme^TM，Finizym^TM，Fungamyl^TM，Gamanse^TM，Glucanex^TM，Lactozym^TM，Maltogenase^TM，pentopan^TM，pectinex^TM，Promozyme^TM，Plupzyme^TM，Novamyl^TM，Termamyl^TM，AMG^TM(淀粉糖苷酶，Novo)，Maltogenase^TM，Sweetzyme^TM和Aquazym^TM(均可从Novozymes A/S购得)。

加入本发明颗粒中的酶的量取决于颗粒的预期用途。许多应用中，酶的含量将尽可能高或达到技术可行的限度。

本发明颗粒中活性化合物的含量，特别是酶(按纯的酶蛋白质计)通常处于大约0.5％到50％颗粒重量的范围内。在某些实施方案中，可能希望向颗粒中加入更多活性化合物，例如50-100％，特别地50-90％，更特别地60-80％。

辅助造粒剂

为了诸如以下的目的，例如帮助形成颗粒，控制颗粒的密度和体积，控制颗粒中活性化合物的量，稳定活性化合物以及类似的目的，本发明的颗粒优选含有辅助造粒剂。

辅助造粒剂可以包括但不局限于：

a)填充剂，例如造粒领域中常规使用的填充剂，比如水溶性和/或非水溶性的无机盐如研细的碱金属或碱土金属的硫酸盐、碳酸盐和/或氯化物，粘土例如高岭土(例如Speswhite^TM，English China Clay)，膨润土，滑石，沸石和/或硅酸盐。

b)粘结剂，例如造粒领域中常规使用的粘结剂，比如具有高熔点或根本没有熔点而且不具有腊状物质特性的粘结剂，如聚乙烯吡咯烷酮，糊精，聚乙烯醇，纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，甲基纤维素或羧甲基纤维素(CMC)。一种合适的粘结剂为糖类粘结剂，例如可从Roquette Freres，法国获得的Glucidex 21D。

c)纤维材料，例如造粒领域中常规使用的纤维。纤维状的纯的或不纯的纤维素可以是锯屑，纯的纤维状纤维素，棉花，或其他形式的纯的或不纯的纤维状纤维素。还可以使用以纤维状纤维素为基础的助滤剂。市场上有几种纤维状纤维素的品牌，例如CEPO和ARBOCELL。在一个SvenskaTrmjolsfabrikerna AB的出版物“Cepo Cellulose Power”中，提到对于Cepo S/20纤维素纤维长度的近似最大值为500μm，纤维长度的近似平均值为160μm，纤维宽度的近似最大值为50μm，纤维宽度的近似平均值为30μm。而且，它提到CEPO SS/200纤维素的纤维长度的近似最大值为150μm，纤维长度的近似平均值为50μm，纤维宽度的近似最大值为45μm，纤维宽度的近似平均值为25μm。具有这样尺寸的纤维素纤维非常适合用于本发明的目的。单词“Cepo”和“Arbocel”为商标。优选的纤维状纤维素是Arbocel^TM BFC200。也可使用合成纤维，如EP304331 B1中所述，而且典型的纤维可以由聚乙烯，聚丙烯，聚酯，特别是尼龙，聚甲酸乙烯酯，聚甲基丙烯酸化合物制得。

d)液态添加剂，如造粒领域中常规使用的。在常规混合造粒过程中，使用液态添加剂可以帮助常规造粒成份的微粒形成或聚集成颗粒。液体添加剂为水和/或腊状物质。在造粒过程中液态添加剂总是以液态的形式使用，但是随后可以固化；因此，如果出现腊状物质，将使它溶解或分散于水中或者融化。这里使用的“腊状物质”表示一种具有以下所有特性的物质1)熔点在30～100℃，优选40～60℃，2)该物质具有韧性而不是脆性，和3)该物质在室温下具有一定塑性。水和腊状物质都是液态添加剂，即它们在颗粒形成过程中能起作用；腊状物质将作为一个组分留在成形颗粒中，然而在干燥步骤中大多数水将被除去。腊状物质的例子为聚乙二醇，脂肪醇，乙氧基脂肪醇，高脂肪酸的单-，双-和三甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯，烷基芳基乙氧基化物，和椰子油单乙醇酰胺。

如果使用大量腊状物质，那么应添加相对较少量的水，反之亦然。因此液态添加剂可以只有水，只有腊状物质或者水与腊状物质的混合物。当使用水与腊状物质的混合物时，水和腊状物质可以以任意顺序添加，例如先加水再加腊状物质，或者先加腊状物质再加水，或者加入腊状物质在水中的溶液或悬浮液。而且当使用水与腊状物质的混合物时，腊状物质可以溶于水或者不溶于水(但是可以分散)。如果使用水作液态添加剂，那么它可以不是形成的混合颗粒的一部分，因为通常在随后干燥混合颗粒时，大部分水被干燥掉了。

e)酶稳定或保护剂，如造粒领域中常规使用的。稳定或者保护剂可以分为几类：碱性或者中性物质，还原剂，抗氧剂和/或第一过渡周期的金属离子的盐。这些中的每一个都可以结合其他同类的或不同类的保护试剂一起使用。碱性保护试剂的例子有碱金属的硅酸盐，碳酸盐或碳酸氢盐，这些试剂通过有效中和例如氧化剂可以产生一种化学清除作用。还原型保护试剂的例子有亚硫酸盐，硫代亚硫酸盐或硫代硫酸盐这样的盐类，而抗氧剂的例子有蛋胺酸，丁基化羟基甲苯(BHT)或丁基化羟基苯甲醚(BHA)。最优选的试剂是硫代硫酸盐类，例如硫代硫酸钠。酶稳定剂还可以是硼酸盐，硼砂，甲酸盐，二-和三-羧酸以及可逆的酶抑制剂例如带有巯基基团的有机化合物，或者烷基化或者芳基化的硼酸。

f)交联剂，如造粒领域常规使用的。交联剂可以是与酶相容的表面活性剂，例如乙氧基化醇，特别是那些带有10-80个乙氧基团的化合物。

此外，悬浮剂、介质(在例如当洗涤操作中溶解颗粒时或者当溶解酶的介质时该介质用于促进漂白作用)和/或溶剂可以作为辅助造粒剂而加入。

涂膜剂

所述层含有一种或多种常规涂膜剂组分，例如在WO89/08694，WO89/08695，EP270 608 B1和/或WO00/01793中描述的。涂膜剂的其他例子可以在US4,106,991，EP170360，EP304332，EP304331，EP458849，EP458845，WO97/39116，WO92/12645A，WO89/08695，WO89/08694，WO87/07292，WO91/06638，WO92/13030，WO93/07260，WO93/07263，WO96/38527，WO96/16151，WO97/23606，US5,324,649，US4,689,297，EP206417，EP193829，DE4344215，DE4322229 A，DD263790，JP61162185A和/或JP58179492中找到。特别地WO00/01793中描述的盐涂层对本发明的涂层有用。

涂膜剂可以从上述的辅助造粒剂的清单中选取。此外涂膜剂可以从以下非限制性的名单中选取：聚合物，氯清除剂，增塑剂，颜料，润滑剂(例如表面活性剂或抗静电剂)和芳香剂。

可用作涂层的聚合物包括乙烯基聚合物或乙烯基共聚物例如聚氯乙稀(PVA)和/或聚乙烯吡咯烷酮或者它们的衍生物。还包括间苯二酸聚合物和聚乙二醇(PEGs)(参见例如WO01/25412和US4,106,991 ex.22)。

本发明中可用作涂层的增塑剂包括，例如：多羟基化合物如糖，糖醇，或分子量小于1000的聚乙二醇(PEGs)；尿素，邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二丁基酯或二甲基酯；和水。

适宜的颜料包括，但是不局限于，细粒增白剂，例如二氧化钛或高岭土，彩色颜料，水溶性着色剂，以及一种或多种颜料与水溶性着色剂的结合物。

如本发明使用的，术语“润滑剂”是指任何这样的试剂，它可以降低表面粗糙度，润滑颗粒表面，降低产生静电的倾向，和/或降低颗粒的脆性。润滑剂也可以通过降低涂层中粘结剂的粘性在提高涂布操作中发挥有关作用。因此，润滑剂可以用作抗凝结剂和湿润剂。适宜的润滑剂实例有聚乙二醇(PEGs)和乙氧基脂肪醇。

在主旨为用于洗涤剂配制的颗粒的实施方案中，可以将不同“功能”的组分加入涂层中，例如四乙酰乙二胺(TAED)，羧甲基纤维素(CMC)，漂白剂，荧光增白剂(OBA)，表面活性剂，香料以及本领域技术人员熟知的洗涤剂配方中使用的其他功能组分。涂层也可以包括非必要性的功能组分，以在下列方面有特殊用途，这些方面是制药业、农业、食品业、烘烤业、添加剂工业、饲料工业、洗涤剂工业或其他可以使用含有生物活性化合物的颗粒的工业。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明的颗粒涂布了一层保护涂层，它具有至少81％的高恒定湿度，如WO00/01793中所述。这里将此文作为参考并入本文。这样一种涂层是主要含有硫酸钠的涂层。因此，涂层应当，在特别的实施方案中，用作湿气和/或漂白物的阻挡层以稳定颗粒芯中的生物活性化合物。此外，在其他实施方案中，在机械加工过程中，例如制剂或制片或制丸过程，该涂层用作机械阻挡层。在具体的实施方案中，就结构方面和活性化合物的活性稳定性方面，涂层是足够可压缩的和柔软的以使颗粒芯承受制片或者制丸的过程。这将最适用于洗涤剂配方和动物饲料。

在造粒和涂布过程中进行声发射分析

本发明还包括在造粒设备中制备含有活性化合物和可选择的非必要成份辅助造粒剂的颗粒组合物的方法，其中采用上述提到的声发射分析法预测颗粒组合物的性质并控制和改进该制备过程。

因此，本发明提供了一种在造粒设备中用于制备含有活性化合物，特别是生物活性化合物，也可以含有非必要成份辅助造粒剂的颗粒的方法。该方法包括在造粒设备中生成颗粒时对颗粒组合物进行声发射分析的步骤，如前所述。

在具体的实施方案中，在造粒过程生成颗粒期间进行声发射分析，特别是实时进行，这意味着在造粒过程中以适宜的重复速率多次实时地进行声发射分析。重复速率取决于对来自探测器的数据进行数据处理过程。在使用振动传感器的优选实施方案中，每秒大约记录数次。术语“生成颗粒”还包括将涂层涂布于颗粒上。在这个实施方案中，该过程还优选包括根据声发射分析改变至少一个过程参数的步骤。待改变的过程参数可以是影响造粒过程和/或所得颗粒性质的任何参数。这些参数可以是造粒物质的供给量(造粒物质即加入造粒机中的活性化合物和/或辅助造粒剂和/或涂膜剂)，造粒机中的气体供应量，滑阀的位置，保留时间，造粒机中的温度，造粒机中的压力，造粒机中的pH值，施于造粒物质的混合速率和机械力。可以手动或者通过一个与造粒设备连接的自动控制系统改变过程参数。

在另一个实施方案中，按照本发明的声发射分析法也适用于在造粒后控制成形颗粒组合物的粉末性质。因此，本发明还提供了一种用声发射法分析含有活性化合物的颗粒组合物中的粉末的方法。采用这种方法可以丢弃或再加工其中粉末未达到预期质量的颗粒组合物。

在另一个实施方案中，按照本发明的声发射分析也可适用于在造粒后控制成形颗粒组合物的涂层厚度和/或均质性。因此本发明还提供了一种方法，该方法使用声发射法分析作为含有活性化合物的涂层颗粒组合物的涂层的厚度。采用这种方法可以丢弃或再加工其中涂层厚度未达到预期质量的颗粒组合物。

造粒设备

一种带有按照本发明对颗粒组合物进行声发射分析的装置的造粒和/或涂布设备也包含在本发明的范围内。因此，本发明提供一种造粒和/或涂布设备包括：

(a)一个造粒和/或涂布装置，它包括至少一个用来把物质加工成颗粒或涂层颗粒的室，以及至少一个传输低频声音的表面

(b)一个进行声发射分析的装置，它包括至少一个能够探测前述频率范围内的声音和/或振动的振动传感器，并可以包括非必要部件放大和过滤单元以及一个计算机单元。

造粒或涂布装置可以是任何常规造粒设备，优选以下设备：流化床造粒机或涂布机，高剪切混合造粒机，涂布混合器，喷雾干燥器，喷雾冷却器和挤出机。

如上所述，声发射分析装置适于与造粒或涂布装置连接，这样可以对颗粒组合物进行在线或实时声发射分析。在线分析应被理解为当实际正在造粒时对颗粒进行分析，例如在造粒机中或循环的净化流体中分析颗粒。实时(at-line)分析应被理解为在造粒过程后(例如在出口处)对流体进行分析或在造粒过程中对从造粒机中获得的没有循环的样品进行分析。

造粒设备可以包括其他部件，例如用于处理来自传感器的数据的计算单元，并且也可以装备非必要性的专门的数据处理硬件或软件。造粒设备还可以包括连接在计算单元用于根据声发射分析结果控制和调节造粒过程的控制单元。控制单元可以是一台个人电脑(PC)，PLC或其他装置，这些装置能够接收来自计算单元的数据并将这些数据加工/转换成输出信号，该信号控制影响造粒过程例如原料流、流速、温度、空气流动等的一个或多个硬件装置。

在以下实验中示范了实施本发明的过程。这些实验仅仅是本发明实施方案的实施例，绝不可以认为这些实验限制了本发明的范围。

实施例

实施例中使用的设备

设备厂商产品

数字记录仪 SONY 型号PC216A

数字记录仪 HHB 型号PDR1000

加速度仪 Endevco 型号2258A

加速度仪 Brüel&Kjr 型号4502/4503

加速度仪 Brüel&Kjr 型号7259A-100

数据记录系统 Difa 型号Scadas

数据记录系统 Brüel&Kjr 便携式脉冲

型号3560C：

型号2827，3032A

和7533

主要的信号处理软件 Brüel&Kjr 型号7700B，

版本5

信号处理软件 LMS Cada-X，TMON

辅助的信号处理软件 Camo ASA The Unscrambler

版本7.6和

7.6 SR-1

实施例1

用声发射分析造粒过程中改变纤维物质的量的影响

在连续高剪切混合造粒过程中，在给定时刻改变供给造粒过程的纤维素纤维的量。造粒机装备了一个用于探测振动的加速度仪。加速度仪放在串连放置的两个混合器相互连接处。在改变纤维供给量的过程中记录43Hz～25kHz的振动，再把记录下的数据首先用FFT(快速傅立叶变换)处理。用512点的汉宁窗(Hanning window)和50％重叠进行快速傅立叶变换(FFT)分析(根据厂家指南)。每30秒一次把5秒钟内得到的所有快速傅立叶变换谱图(500频谱)线性平均为功率谱密度(PSD)(根据厂家指南)以除去噪音。随后用主成份分析法(PCA)处理数据，生成一个点图，如图1。从点图可以看出当供给过程的纤维素纤维的量改变时振动也发生变化。

用一个型号2258A的加速度仪检测声音数据，并通过一个HHB的数字记录仪使用Difa数据记录系统记录这些数据。

用LMS的Cada-X TMON标准软件进行快速傅立叶变换(FFT)和功率谱密度(PSD)函数处理。

用Unscrambler^版本7.6进行主成份分析(PCA)。在Unscrambler的用户指南，Camo ASA，1998中描述了主成份分析(PCA)的运算法则。在Martens H.，Ns，T.，Multivariate calibration(多变量标定)，2.ed.，Wiley，New York，1993和Esbensen，K.et.al.，Multivariate Analysis inpractice(多变量分析的现状)，3.ed.，Camo ASA，Trondheim，1998中介绍了基本的化学计量学理论例如主成份分析(PCA)和点图。

实施例2

加速度计的位置

在这个实施例中，当改变加入连续造粒过程的粘结剂的量时，测试加速度仪的不同放置位置的影响。把4个加速度仪相互靠近地放置在高剪切混合造粒机中的相同水平线上，希望这种布局在加速度仪之间产生很小的时间滞后。情况并非这样。线上的第一个加速度仪如期地检测到粘结剂中的一个变化，而第二、三和四个加速度仪根本没有检测到这个变化或者非常微弱地检测到这个变化。这表明当使用声发射检测颗粒性质的变化时加速度仪的放置位置是重要的。

除了来自Brüel&Kjr型号4502/4503的加速度仪，其他采用与实施例1中相同的设备。

实施例3

小的和大的颗粒

在这个实施例中，纤维素的量从平均值8.5％增加到平均值11％。纤维素量的变化导致了颗粒尺寸减小。

加速度仪放置在混合造粒机后侧的中间位置。

在过程中记录到了32Hz～25.6Hz的振动，并用快速傅立叶变换(FFT)处理。用800点的汉宁窗(Hanning window)和50％重叠进行快速傅立叶变换(FFT)分析。每60秒一次把1.5秒钟内获得的所有快速傅立叶变换(FFT)谱图(95频谱)指数地平均为功率谱密度(PSD)以除去噪音。随后用主成份回归法(PCR)法处理数据，生成一个点图，如图2。点图中的一个点代表一个功率谱密度(PSD)谱。以功率谱密度(PSD)谱作x-数据，以识别与小颗粒和大颗粒有关的功率谱密度(PSD)谱的一个分级变量作y-数据进行主成份回归(PCR)分析。点图显示记录的数据随造粒过程中纤维素加入量的增加而变化。点图中箭头说明了随着颗粒性质改变记录的声音信号如何同时地逐步变化，颗粒逐步从标准尺寸颗粒(黑点)变化为较小颗粒(灰点)。

使用购自Brüel&Kjr的便携式脉冲(Potable PULSE)数据记录系统借助于一个型号7259A-100的加速度仪采集声音数据。

用便携式脉冲(Potable PULSE)软件进行快速傅立叶变换(FFT)和功率谱密度(PSD)函数处理，如购自Brüel&Kjr的PULSE型号7700B版本5的软件的帮助文件所述。

用Unscrambler^进行主成份回归(PCR)分析。在Unscrambler的用户指南，Camo，ASA，1998中描述了主成份回归(PCR)的运算规则。在Martens H.，Ns，T.，Multivariate calibration，2.ed.，Wiley，New York，1993和Esbensen，K.et.al.，Multivariate Analysis in practice，3.ed.，CamoASA，Trondheim，1998中介绍了基本的化学计量学理论例如主成份回归(PCR)和点图。

这个实施例清楚地表明可以用本发明的方法预测造粒过程中的细小颗粒例如粉末。

实施例4

造粒过程在不同操作条件下进行。一个经验丰富的操作技师主观地鉴定了不同颗粒的质量，并将颗粒分为具有合格质量的颗粒和不具有合格质量的颗粒。加速度仪放置在混合造粒机进口的后侧的底部。

在加工过程中记录到了32Hz～25.6kHz的振动，并用快速傅立叶变换(FFT)处理。用800点的汉宁窗(Hanning window)和50％重叠进行快速傅立叶变换(FFT)分析。每120秒一次把1.5秒钟内获得的所有快速傅立叶变换(FFT)谱图(95频谱)指数地平均为功率谱密度(PSD)以除去噪音。随后用偏最小二乘回归(PLS)法处理数据，生成一个点图，如图3。以功率谱密度(PSD)谱作x-数据，以识别有关具有合格质量(1)还是不具有合格质量(0)的颗粒的功率谱密度(PSD)谱的一个分级变量作y-数据进行偏最小二乘回归(PLS)分析。

技师找出的具有合格质量的颗粒在点图中以灰点表示，为明显一组(见图3)，那些不具有合格质量的颗粒以黑点处于于明显不同的组。这些结果强调了本发明的方法是一个真正非常有用的预测制备过程中含酶颗粒质量的工具。

使用购自Brüel&Kjr的便携式脉冲(Potable PULSE)数据记录系统借助于一个型号7259A-100的加速度仪采集声音数据。如Brüel&Kjr的PULSE型号7700B版本5的软件的帮助文件所述，用便携式脉冲(Potable PULSE)软件进行快速傅立叶变换(FFT)和功率谱密度(PSD)函数处理。

用Unscrambler^，版本7.6 SR-1进行偏最小二乘回归(PLS)分析。在Unscrambler用户指南，Camo ASA，1998中描述了偏最小二乘回归(PLS)的运算法则。在Martens H.，Ns，T.，Multivariate calibration，2.ed.，Wiley，New York，1993和Esbensen，K.et.al.，Multivariate Analysis inpractice，3.ed.，Camo ASA，Trondheim，1998中介绍了基本的化学计量学理论例如偏最小二乘回归(PLS)和点图。

实施例5

造粒过程的状态分级

在混合造粒机的出口处放置4个加速度仪，在混合器的进口与出口之间放置1个加速度仪并在进口处放置1个加速度仪。

在过程中记录到了32Hz～25.6kHz振动，用快速傅立叶变换(FFT)进行处理。用800点的汉宁窗(Hanning window)和50％重叠进行快速傅立叶变换(FFT)分析。每60秒一次把1.5秒钟内获得的所有快速傅立叶变换(FFT)谱图(95频谱)指数地平均为功率谱密度(PSD)以除去噪音。把功率谱密度(PSD)谱图应用于偏最小二乘回归(PLS)模型，模拟声音振动变化和操作条件变化之间的关系。

操作技师对操作条件进行评价，并用两种方式描述：

A.当颗粒正常，且不需要改变操作时操作条件为1，当颗粒不正常，并且必须改变操作以使颗粒正常时操作条件为-1。

B.如上，当颗粒绝对正常/不正常时为1/-1，当颗粒略超常/略不正常时为0.5/-0.5。

每分钟一次如上所述监视声音信号，但是操作技师的评价将不定期地进行。

该模型是以声音信号(功率谱密度(PSD)谱图)作为x-数据，如A和B所述操作技师每次观测给出的结果的数字值作为y-数据。

图4显示了如A所述的声音信号和操作条件之间的偏最小二乘回归(PLS)模型如何预测操作技师对颗粒的评价以及预测的质量。黑色的连续曲线为基于声音信号模型预测的操作条件(正常/不正常)，而灰色点为技师对颗粒的实际评价。图5显示了如B所述的声音信号和操作条件之间的偏最小二乘回归(PLS)模型如何预测操作技师对颗粒的评价以及该预测的质量。

图4和图5中的Y-轴提供了有关操作状态的信息。x-轴为时间刻度，大约包含40小时。基于声音信号的预测(黑色曲线)和操作技师的评价(灰色点)互相关联得很好。

使用Brüel&Kjr的便携式脉冲(Potable PULSE)数据记录系统借助于一个型号7259A-100的加速度仪采集声音数据。如Brüel&Kjr的PULSE型号7700B版本5的软件的帮助文件所述，用便携式脉冲(PotablePULSE)软件进行快速傅立叶变换(FFT)和功率谱密度(PSD)函数处理。

用Unscrambler，版本7.6 SR-1进行偏最小二乘回归(PLS)模拟和预测。在Unscrambler用户指南，Camo ASA，1998中描述了偏最小二乘回归(PLS)的运算法则。

以下的变量选择方法采用偏最小二乘回归(PLS)模型：“Jack Knife”，这些在Unscrambler版本7.6 SR-1的帮助文件和用户指南(TheUnscrambler User Manual，Camo ASA，1998)，以及“Principal Variableswith All Possible Combinations”(所有可能的组合的主要变量)，L.Munck，L.Norgaard，S.B.Engelsen，R.Bro和C.A.Anderson，C Chemometrics infood science-a demonstration of the feasibility of a highly exploratory，inductive evaluation strategy of fundamental scientific signifficance(食品科学中的化学统计学—一种高探究性的具有开创性科学价值的归纳式评估方法的实际可行性的例证)，Chemometrics and Intelligent LaboratorySystem，第44卷，第1-2期，1998年12月14日，p.31-60中作了描述。

Claims

1.一种用于对含有生物活性化合物的颗粒组合物进行声发射分析的方法，该方法包括将颗粒组合物与至少一个传输低频振动的表面碰撞，用至少一个振动探测传感器记录由振动产生的范围为10Hz到小于50KHz的低频振动数据，再把记录的低频振动数据进行计算机数据处理。

2.根据权利要求1所述的方法，其中低频振动的频率为32Hz～25.6kHz。

3.根据权利要求1所述的方法，其中至少一个低频振动是低于15kHz的频率。

4.根据权利要求1所述的方法，其中振动探测传感器是压电传感器。

5.根据权利要求1所述的方法，其中振动探测传感器是一个加速度仪。

6.根据权利要求1所述的方法，其中数据处理选自以下方法，快速傅立叶变换、功率谱密度、主成份分析、偏最小二乘回归、主成份回归、多元线性回归、中性网络或这些方法的结合。

7.根据权利要求1-6任何一项所述的方法，其中生物活性化合物是纯化了的形式。

8.根据权利要求1-6任何一项所述的方法，其中生物活性化合物选自生物催化剂、药物制剂、除草剂、杀虫剂和杀菌剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中生物活性化合物选自蛋白质类和肽类。

10.根据权利要求9所述的方法，其中生物活性化合物是一种酶，特别地选自水解酶和氧化还原酶。

11.根据权利要求1所述的方法，颗粒组合物还包括辅助造粒剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其中辅助造粒剂选自纤维材料、粘结剂、填充剂、液态添加剂、酶稳定剂、悬浮剂、交联剂、介质和/或溶剂。

13.根据权利要求1所述的方法，其中含有颗粒组合物的颗粒包括一个颗粒芯，其中生物活性化合物与辅助造粒剂均匀混合。

14.根据权利要求1所述的方法，其中含有颗粒组合物的颗粒包括一个芯颗粒，在其上面涂布了一层含有生物活性化合物和优选辅助造粒剂的涂层。

15.根据权利要求1所述的方法，其中含有颗粒组合物的颗粒具有的平均尺寸为20-2000μm，优选100-1000μm，更优选200-800μm。

16.根据权利要求1所述的方法，其中颗粒组合物的颗粒涂布了一种涂膜剂。

17.一种在造粒设备中制备含有生物活性化合物并且可以含有或不含有辅助造粒剂的颗粒的方法，该方法包括根据权利要求1-16对在造粒机中形成的颗粒进行声发射分析的步骤。

18。权利要求17所述的方法，其中声发射分析在造粒过程中在线和实时进行，并在造粒过程中重复多次。

19.权利要求17所述的方法，还包括根据声发射分析改变至少一个工艺过程参数的步骤。

20.权利要求19所述的方法，其中所述工艺过程参数选自生物活性化合物的供给、辅助造粒剂的供给、涂膜剂的供给、气体的供给、温度、压力、pH值、速率和施于该方法的机械力。

21.权利要求17所述的方法，其特征还在于该方法为一个涂布过程，在此过程中对含有生物活性化合物和可以含有或不含有辅助造粒剂的颗粒涂布一种涂膜剂，参数是造粒设备中的涂膜剂的供给。

22.一种造粒或涂布设备，该设备包括

(a)一个造粒或涂布装置，它包括至少一个用来把材料加工成颗粒或涂层颗粒的室，

(b)一个进行声发射分析的系统，它包括至少一个能够探测10Hz到小于50kHz振动的振动探测传感器，并且可以包括或不包括放大和过滤单元以及一个计算机单元。

23.根据权利要求22所述的设备，其中造粒或涂布装置选自：流化床造粒机或涂布机、高剪切混合造粒机、涂布混合器、喷雾干燥器、喷雾冷却器、挤出机。

24.根据权利要求23所述的设备，还包括提供自所述室中排出颗粒的排出物流的装置，其中放置光学设备对排出物流中的颗粒进行荧光分析。

25.权利要求23所述的设备，还包括一个或多个选自计算单元和控制单元的装置。

26.在制备含有生物活性化合物的颗粒的过程中使用声发射分析的用途。