DE60200495T2

DE60200495T2 - Polyethylenglykol und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE60200495T2
Application number: DE60200495T
Authority: DE
Inventors: Kenji Kawasaki-shi Sakanoue; Kouzoh Kawasaki-shi Sanchika; Tohru Yokohama-shi Yasukohchi
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 2001-03-27
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: US20020193640A1; US6620976B2; US20030216602A1; US6812367B2; DE60200495D1; EP1245608B1; EP1245608A1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Polyethylenglykol mit niedrigen Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalten, das in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, wie dem pharmazeutischen Gebiet und der Kosmetikindustrie verwendet wird, und ein Verfahren zur Herstellung desselben.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Polyethylenoxid, das ein Material ist, welches im allgemeinen durch Polymerisieren von Ethylenoxid erhalten wird, weist die inhärenten Eigenschaften auf, dass es viskos ist, keine Irritation verursacht, in Wasser löslich ist und Schmiereigenschaften besitzt. Aufgrund dieser Charakteristiken ist diese Verbindung vielfältig in auf Wasser basierenden Farben, Papierbeschichtungen, Haftmitteln, Druckfarben und Tensiden verwendet worden.
Unter diesen dient Polyethylenglykol als ein wichtiges Material bei der Herstellung von Arzneimitteln und Kosmetika in Bereichen mit Bezug auf einen lebenden Körper, wie das pharmazeutische Gebiet und die Kosmetikindustrie, da es ausgezeichnete Löslichkeit und Kompatibilität aufweist. Insbesondere sind Polyethylenglykolverbindungen, die "Macrogols" genannt werden, mit verschiedenen Molekulargewichten als offizielle Arzneimittel in der Pharmacopoeia von Japan aufgelistet und werden als Lösungshilfsstoffe und Füllstoffe in verschiedenen Arzneimitteln und kosmetischen Materialien eingesetzt.
Polyethylenglykol enthält Ethylenglykol und Diethylenglykol, deren Gehalte in der Pharmacopoeia der Vereinigten Staaten usw. in Bezug auf Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1.000 oder weniger für die Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper auf 0,25% (2.500 ppm) oder weniger spezifiziert sind.
Unter diesen gab es kein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 210, das das Erfordernis für den Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalt, wie in der Pharmacopoeia der Vereinigten Staaten und der Pharmacopoeia von Japan definiert, erfüllt, d. h. 0,25% (2.500 ppm) oder weniger [JP Forum, Band 8, Nr. 4, 291–297 (1999)]. Obwohl einige Polyethylenglykolprodukte mit einem mittleren Molekulargewicht von 211 bis 420 diesen Standard erfüllen, besteht in den den lebenden Körper betreffenden Bereichen, wie dem Arzneimittel- und Kosmetikgebiet, das Bedürfnis, die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte weiter zu verringern.
In Bezug auf Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 421 bis 1.050 erfüllen sogar kommerzielle Produkte die Standards der Ethylen- und Diethylenglykolgehalte, die in der Pharmacopoeia der Vereinigten Staaten angegeben sind, d. h. 0,25% (2.500 ppm) oder weniger. In den den lebenden Körper betreffenden Bereichen, wie den Arzneimittel- und Kosmetikgebieten, besteht jedoch das Bedürfnis, die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte weiter zu verringern.
Es war eine allgemeine Praxis, Polyethylenglykol durch Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Ethylenglykol oder Diethylenglykol in Anwesenheit eines Alkalikatalysators, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, unter Erwärmen und erhöhtem Druck herzustellen. In diesem Verfahren verringert sich das verbleibende Ethylenglykol oder Diethylenglykol mit einer Erhöhung des mittleren Molekulargewichts des Polyethylenglykols. Im Fall von Polyethylenglykol mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht von 190 bis 420 neigt das Ausgangsethylenglykol oder -diethylenglykol dazu, in großen Mengen zurückzubleiben.
In dem Fall von Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 421 bis 1.050 verbleibt das Ethylenglykol oder Diethylenglykol in einer kleinen Menge, verglichen mit Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 420. Ethylenglykol oder Diethylenglykol verbleibt jedoch immer noch in einer Menge, die das auf dem Markt geforderte Niveau übersteigt.
Da diese Materialien Wasser enthalten, wird Ethylenoxid mit Wasser additionspolymerisiert, so dass Ethylenglykol und Diethylenglykol gebildet werden.
Um das im Polyethylenglykol zurückbleibende Ethylenglykol und Diethylenglykol zu entfernen, kann von einem Verfahren Gebrauch gemacht werden, worin niedrigsiedendes Ethylenglykol und Diethylenglykol entfernt werden, während Stickstoff bei einer hohen Temperatur unter reduziertem Druck durchgeblasen wird. Dieses Verfahren ist jedoch deshalb problematisch, weil die Ausbeute stark verringert wird und Verschlechterung aufgrund von übermäßigem Erwärmen auftritt, wenn die Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol auf das in der folgenden Formel (I) angegebene Niveau reduziert werden.
worin x das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyethylenglykols ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Dementsprechend besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 1.050 für die Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, worin die Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte extrem niedrig ist, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung bereitzustellen.
Die obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung wurde erzielt durch Bereitstellung von:

(1) Polyethylenglykol zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, worin die Summe der Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol kleiner oder gleich demjenigen ist, der durch die folgende Formel (I) ausgedrückt wird:
worin x das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyethylenglykols ist und das Polyethylenglykol ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 190 bis 1.050 besitzt; und
(2) Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 210 zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, das Ethylenglykol und Diethylenglykol in einer Gesamtmenge von 200 ppm oder weniger enthält.

Die obige Formel (I) ist eine Formel, worin die Summe der Ethylengylkol- und Diethylenglykolgehalte im Polyethylenglykol bei jedem Molekulargewicht berechnet wird.
Die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte bei jedem Molekulargewicht werden abhängig von den Anforderungen der beabsichtigten Anwendung geeignet ausgewählt. Im Fall der Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper ist es im Hinblick auf die Toxizität vorteilhaft, dass bei einem Molekulargewicht von 200 die Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte 2.500 ppm oder niedriger ist. Da die Summe von Ethylenglykol und Diethylenglykol, welche in dem Material enthalten sind, und die Summe an Ethylenglykol und Diethylenglykol, welche als Nebenprodukt während der Reaktion gebildet werden, mit einer Erhöhung der Additions-Molzahl an Ethylenoxid abnehmen, beläuft sich die Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte in dem Produkt auf einen Wert, der durch Multiplizieren eines bestimmten Abnahmeverhältnisses berechnet wird.
In der obigen Formel stellt 150 das Molekulargewicht von Triethylenglykol und 2.900 stellt einen Koeffizienten dar, der einem akzeptablen Niveau der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte in dem Material entspricht.
(x – 150)/44 bedeutet die Additions-Molzahl von Ethylenoxid. In dem Fall, wenn das Abnahmeverhältnis der Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte pro Mol zugegebenem Ethylenoxid 0,85 bedeutet, ist die obere Grenze der Summe von Ethylenglykol und Diethylenglykol, die pro Mol (× g) Polyethylenglykol enthalten ist, damit angegeben.
Für einige Zwecke sind noch niedrigere Ethylenglykol- und Diethylenglykolniveaus erforderlich. Im Fall von Polyethylenglykol mit einem niedrigen Molekulargewicht von 190 bis 210 ist insbesondere die Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte wünschenswert 200 ppm oder niedriger.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung solch eines Polyethylenglykols bereit. Noch spezieller stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(3) Ein Verfahren zur Herstellung von Polyethylenglykol gemäß oben angegebenem (1) oder (2), das die Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Triethylenglykol umfasst; und
(4) das Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykols gemäß obigem (3), das vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid die Dehydratisierung des Triethylenglykols in einem Reaktor bei 70 bis 150°C unter einem reduzierten Druck von 0 bis 0,013 MPa für 0,5 bis 3 Stunden umfasst.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Polyethylenglykol ist ein Polyethylenglykol für die Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, das ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 190 bis 1.050 aufweist und die Summe der Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol kleiner oder gleich demjenigen ist, der durch Formel (I) unten ausgedrückt wird.
Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Polyethylenglykol, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 190 bis 210 und mit der Summe der Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol von geringer oder gleich der, die durch die folgende Formel (I) ausgedrückt wird, noch bevorzugter 200 ppm oder geringer, ist, ist außerordentlich nützlich. Der Grund dafür ist, dass es kein Polyethylenglykol gegeben hat, das die in der Pharmacopoeia von Japan und der Pharmacopoeia der Vereinigten Staaten definierten Standards erfüllt, und es besteht eine große Nachfrage auf dem Markt nach solch einem Polyethylenglykol.
worin x das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyethylenglykols darstellt, das gemessen wird durch das Verfahren, beschrieben in "Polyethyleneglycol/Official Monographs", Abschnitt in THE UNITED STATES PHARMACOPEIA 24, THE NATIONAL FORMULARY 19, veröffentlicht durch UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC. am 01. Januar 2000.
Die oberen Grenzen bei entsprechenden Molekulargewichten, berechnet gemäß der obigen Formel (I), sind wie folgt: 1.808 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 200, 833 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 300, 432 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 400, 138 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 600 und 19 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 1.000.
Bevorzugte Werte bei entsprechenden Molekulargewichten sind wie folgt: 200 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 200, 150 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 300, 100 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 400, 50 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 600 und 15 ppm im Fall eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht von 1.000.
Ein Polyethylenglykol mit der Summe an Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalten, die das durch die obige Formel (I) definierte Niveau überschreitet, ist aufgrund des übermäßig hohen Gehaltes an Verunreinigungen unerwünscht. Die untere Grenze der Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte kann im Hinblick auf die Nachweisgrenze der Messmethode 1 ppm oder mehr sein.
Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Polyethylenglykol zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper ist ein physiologisch nützliches Polyethylenglykol. Spezieller ist es ein Polyethylenglykol, das in Produkten, die direkt am menschlichen Körper in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper verwendet werden, wie Arzneimittel, Kosmetika und Toilettenartikel, nützlich ist. Zum Beispiel ist es nützlich als ein medizinischer Grundbestandteil in Lösungshilfen, Emulgatoren, Dispergiermitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln usw., für Injektionsmittel, äußere Präparationen und orale Präparationen. Ferner ist es nützlich als ein Kosmetikmaterial für Körperreiniger, wie Toilettenseifen, Shampoos, Spülflüssigkeiten, Gesichtsreiniger und Zahnpasta, und Kosmetika, wie Kosmetiklotionen, Lotionen, Foundations, Parfüms und Lippenstifte.
Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Polyethylenglykol, das kleine Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte und ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 190 bis 1.050 aufweist, kann durch Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Triethylenglykol in Gegenwart eines Alkalikatalysators, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, hergestellt werden.
Obwohl das Triethylenglykol zur Verwendung als Ausgangsmaterial hinsichtlich der Reinheit nicht beschränkt ist, ist es bevorzugt, Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,5% oder mehr, noch bevorzugter 99,95% oder mehr, zu verwenden. Die Triethylenglykolreinheit kann durch Destillieren usw. erhöht werden.
Der Alkalikatalysator zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist eine stark alkalische Substanz, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Sie wird bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% zugegeben, noch bevorzugter von etwa 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Triethylenglykol, das zugeführt wird.
In dem durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Herstellungsverfahren wird die Ethylenoxid-Additionspolymerisationsreaktion bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 230°C, bevorzugter von 120 bis 180°C, und unter einem Reaktionsdruck von 0 bis 1 MPa, bevorzugter von 0,2 bis 0,6 MPa, durchgeführt.
Die Bildung von Ethylenglykol und Diethylenglykol als Nebenprodukte kann unterdrückt werden, indem vor der Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Triethylenglykol das Triethylenglykol in einem Reaktor auf 70 bis 150°C erwärmt und Stickstoffgas unter reduziertem Druck von 0 bis 0,013 MPa für 0,5 bis 3 Stunden durchgeblasen wird, wodurch Wasser aus den Ausgangsmaterialien und dem Katalysator entfernt wird.
Vorliegend können die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte durch das folgende Verfahren bestimmt werden.
Dieses Verfahren wird durchgeführt unter Bezugnahme auf Echiren Gurikoru Oyobi Jiechiren Grikoru no Gendo (Grenze von Ethylenglykol und Diethylenglykol), beschrieben in Poriechiren Gurikoru no Kokusai Chowa An (International Harmonization Proposal of Polyethylene glycol)(Stufe 3), JP Forum, Band 8, Nr. 4, 291–297 (1999). Die Bestimmungsbedingungen sind wie folgt.
Bedingungen für die Bestimmung der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte

Herstellung einer Referenz-Standardlösung: 100 mg 1,4-Butandiol wird genau in einen 100-ml-Maßkolben eingewogen und mit destilliertem Wasser bis zur markierten Linie verdünnt.
Herstellung von Standardlösungen: 50 mg Anteile von Ethylenglykol, Diethylenglykol und 1,4-Butandiol werden jeweils genau in einen 100-ml-Maßkolben eingewogen und mit destilliertem Wasser verdünnt.
Herstellung von Probelösungen: 4 g Anteile von Proben, die gemessen werden sollen, werden genau in einen 10-ml-Behälter eingewogen und 5 ml der Referenz-Standardlösung und 1 ml destilliertes Wasser werden genau dazugegeben. Nach Verschließen werden die Mischungen gut geschüttelt.
Analytische Bedingungen: Gaschromatographiemessung wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
Säule: WCOT FUSEDSILICA 30 mm × 0,53 mm CP WAX 52CB Filmdicke: 1,0 μm (hergestellt von GL Science).
Trägergas: He (Heliumgas).
Lineare Geschwindigkeit: 40 cm/sek.
Geteilter Austrittsgasstrom: 100 ml/min.
Injektionstemperatur: 250°C.
Detektortemperatur: 260°C.
Säulentemperatur: 180°C → 10°C/min → 260°C (22 min).
Injektionsvolumen: 1 μl.
Berechnungsmethode: Ein Response-Koeffizient F_N wird berechnet, basierend auf den Peakflächen, die aus der Standardlösung und jeder Probelösung unter Verwendung der unten angegebenen Formel (1) erhalten werden. Dann werden Ethylenglykol und Diethylenglykol unter Verwendung der Formel (2) quantifiziert. FN = (CNrSI)/(CSIrSN) (1)C_N: Konzentration (μg/ml) von Ethylenglykol oder Diethylenglykol in der Standardlösung r_SI: Peakfläche des Referenzstandards, erhalten aus der Standardlösung; C_SI: Konzentration (μg/ml) des Referenzstandards in der Standardlösung; und r_SN: Peakfläche von Ethylenglykol oder Diethylenglykol, erhalten aus der Standardlösung. Gehalt (Gew.-%) = (FNCIrN)/(2000rIW) (2)C_I: Konzentration (μg/ml) des Referenzstandards in der Referenz-Standardlösung; r_N, r_I: Peakflächen von Ethylenglykol oder Diethylenglykol und des Referenzstandards, entsprechend erhalten aus den Probelösungen; W: Gewicht (g) jeder Zielsubstanz in der Probelösung. Gehalt (ppm) = Gehalt (Gew.-%) × 10000 (3)

Das durch die vorliegende Erfindung erhaltene Polyethylenglykol kann weiter verarbeitet werden durch Entfernen von überschüssigem Ethylenoxid unter reduziertem Druck und durch Entfernen des Alkalikatalysators durch Neutralisieren des Alkalikatalysators mit einer Säure, wie Phosphorsäure oder Salzsäure, oder unter Verwendung eines Adsorptionsmittels. Ferner können Antioxidationsmittel, wie Dibutylhydroxytoluol und Tocopherol, abhängig von dem beabsichtigten Zweck, zugegeben werden.
Nun wird die Erfindung detaillierter durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung sollte jedoch nicht so verstanden werden, dass sie darauf beschränkt ist.
Beispiel 1
1.500 g Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,95% und 0,88 g Kaliumhydroxid (0,059 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter einem reduzierten Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für eine Stunde durchgeblasen wurde. Danach wurden 510 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach beendeter Zuführung des Ethylenoxids wurde die Mischung bei 140°C für eine Stunde gealtert. Dann wurde Ethylenoxid bei 100°C unter reduziertem Druck von 0,002 MPa für 1,5 Stunden daraus entfernt. Nach dem Abkühlen auf 85°C wurde die Mischung durch Zugabe von Phosphorsäure neutralisiert und filtriert, wodurch sich ein Zielprodukt (1) ergab, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 202 war (Ausbeute: 97%). Wenn das erhaltene Produkt einem Geruchstest unterworfen wurde, war kein Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch bemerkbar.
Beispiel 2
1.500 g Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,95% und 1,32 g Kaliumhydroxid (0,088 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) würden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während für 1 Stunde Stickstoffgas eingeblasen wurde. Danach wurden 1.530 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingeleitet, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach der Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (2) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 306 war (Ausbeute: 95%). Wenn das so erhaltene Produkt einem Geruchstest unterworfen wurde, war kein Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch bemerkbar.
Beispiel 3
1.500 g Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,95% und 1,76 g Kaliumhydroxid (0,117 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 2.550 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingefüllt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (3), das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 406 war, erhalten (Ausbeute: 96%). Wenn das so erhaltene Produkt einem Geruchstest unterworfen wurde, war kein Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch bemerkbar.
Beispiel 4
1.500 g Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,95% und 0,88 g Kaliumhydroxid (0,059 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurden 510 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingefüllt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (4) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 197 war (Ausbeute: 97%). Wenn das so erhaltene Produkt einem Geruchstest unterworfen wurde, war kein Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch bemerkbar.
Beispiel 5
900 g Triethylenglykol mit einer Reinheit von 99,95% und 1,58 g Kaliumhydroxid (0,176 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 2.754 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingefüllt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (5) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 602 war (Ausbeute: 95%). Wenn das so erhaltene Produkt einem Geruchstest unterworfen wurde, war kein Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch bemerkbar.
Vergleichsbeispiel 1
1.060 g Diethylenglykol und 0,88 g Natriumhydroxid (0,083 Gew.-% bezogen auf das Triethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurden 959 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingefüllt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (6) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 201 war (Ausbeute: 96%).
Vergleichsbeispiel 2
1.060 g Diethylenglykol und 0,88 g Kaliumhydroxid (0,083 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 959 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) eingefüllt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (7) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 198 war (Ausbeute: 97%).
Vergleichsbeispiel 3
620 g Diethylenglykol und 0,88 g Natriumhydroxid (0,142 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurden 1.408 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (8) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 205 war (Ausbeute: 95%).
Vergleichsbeispiel 4
620 g Ethylenglykol und 0,88 g Kaliumhydroxid (0,142 Gew.-% bezogen auf das Ethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 1.408 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (9) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 203 war (Ausbeute: 94%).
Vergleichsbeispiel 5
1.060 g Diethylenglykol und 1,32 g Natriumhydroxid (0,125 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurden 1.979 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (10) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 312 war (Ausbeute: 96%).
Vergleichsbeispiel 6
1.060 g Diethylenglykol und 1,76 g Kaliumhydroxid (0,166 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurden 2.999 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (11) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 412 war (Ausbeute: 95%).
Vergleichsbeispiel 7
1.060 g Diethylenglykol und 1,76 g Kaliumhydroxid (0,166 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 2.999 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (12) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 409 war (Ausbeute: 95%).
Vergleichsbeispiel 8
848 g Diethylenglykol und 2,11 g Kaliumhydroxid (0,249 Gew.-% bezogen auf das Diethylenglykol) wurden in einen 5-l-Reaktor gefüllt, der mit einem Rührer, einer Eintropfvorrichtung und einer Stickstoff-Einblaslinie ausgestattet war. Dann wurde die Mischung bei 110°C unter reduziertem Druck von 0,0067 MPa dehydratisiert, während Stickstoffgas für 1 Stunde eingeblasen wurde. Danach wurden 4.031 g Ethylenoxid (Überschussverhältnis: 1,02) zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 140°C und der Reaktionsdruck bei 0,4 MPa gehalten wurden, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren umgesetzt. Nach einer Behandlung wie in Beispiel 1 wurde ein Zielprodukt (13) erhalten, das ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 610 war (Ausbeute: 94%).
Die Ethylenglykol- und Diethyhenglykolgehalte in den in Beispielen 1 bis 5 und Vergleichsbeispielen 1 bis 8 erhaltenen Zielprodukte wurden gemessen. Tabelle 1 fasst die Ergebnisse zusammen. Die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte wurden gemäß <Bedingungen für die Bestimmung der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte> wie oben beschrieben, gemessen. Der Geruchstest wurde wie folgt durchgeführt.
Geruchstest
1 ml eines Zielproduktes wurde in ein Becherglas gefüllt und sein Geruch gemäß den folgenden Kriterien bewertet.
Kein Geruch: kein oder wenig bemerkbarer Geruch.
Geruch: bemerkbarer Polyethylenglykol-Zersetzungsgeruch. Tabelle 1: Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte

ND: Nicht detektiert.

In der obigen Tabelle sind die Produkte der Beispiele 1, 2, 3 und 5 Polyethylenglykole mit jeweils Molekulargewichten von 190 bis 210, von 285 bis 315, von 380 bis 420 und von 570 bis 630, die unter Verwendung von Triethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und durch Dehydratisieren des Triethylenglykols in einem Reaktor, bevor Ethylenoxid zugegeben wurde, hergestellt wurden.
Das Produkt des Beispiels 4 ist ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 210, das unter Verwendung von Triethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und ohne Dehydratisieren des Triethylenglykols vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid hergestellt wurde.
Unter Verwendung von Triethylenglykol als Ausgangsmaterial und Additionspolymerisieren mit Ethylenoxid können die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte auf ein Niveau, nicht mehr als das durch die oben beschriebene Formel (1) definierte, eingestellt werden.
Im Fall eines Polyethylens mit einem Molekulargewicht von 190 bis 210 konnte ferner die Summe der Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte auf 200 ppm oder geringer durch Dehydratisieren des Ausgangsmaterials vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid verringert werden.
Auf der anderen Seite sind Produkte der Vergleichsbeispiele 1 und 2 Polyethylenglykole mit jeweils einem Molekulargewicht von 190 bis 210, die hergestellt wurden unter Verwendung von Diethylenglykol als Ausgangsmaterial und Dehydratisieren des Diethylenglykols vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid (Vergleichsbeispiel 2) oder ohne Dehydratisieren (Vergleichsbeispiel 1).
Die Produkte der Vergleichsbeispiele 3 und 4 sind Polyethylenglykole mit jeweils einem Molekulargewicht von 190 bis 210, die hergestellt wurden unter Verwendung von Ethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Dehydratisieren des Ethylenglykols vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid (Vergleichsbeispiel 4) oder ohne Dehydratisieren (Vergleichsbeispiel 3).
Das Produkt des Vergleichsbeispiels 5 ist ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 285 bis 315, das hergestellt wurde unter Verwendung von Diethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und ohne Dehydratisieren des Diethylenglykols vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid.
Ferner sind die Produkte der Vergleichsbeispiele 6 und 7 Polyethylenglykole mit jeweils einem Molekulargewicht von 380 bis 420, die hergestellt wurden unter Verwendung von Diethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Dehydratisieren des Diethylenglykols vor der Additonspolymerisation mit Ethylenoxid (Vergleichsbeispiel 7) oder ohne Dehydratisieren (Vergleichsbeispiel 6).
Ferner ist das Produkt des Vergleichsbeispiels 8 ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 570 bis 630, das hergestellt wurde unter Verwendung von Diethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Dehydratisieren des Diethylenglykols vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid.
Wie die Ergebnisse dieser Vergleichsbeispiele klar zeigen, enthielten in dem Fall der Herstellung von Polyethylenglykolen unter Verwendung von Diethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Additionspolymerisieren mit Ethylenoxid die so erhaltenen Produkte Ethylenglykol und Diethylenglykol in einer großen Menge. In dem Fall der Herstellung von Polyethylenglykolen unter Verwendung von Ethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Additionspolymerisieren mit Ethylenoxid wiesen die so erhaltenen Produkte weiter erhöhte Ethylenglykol- und Diethylenglykolniveaus auf. Diese Tendenz blieb im Fall der Dehydratisierung des Ausgangsmaterials vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid unverändert.
Wie diese Ergebnisse zeigen, kann das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Polyethylenglykol die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte auf ein extrem niedriges Niveau einstellen, indem Triethylenglykol als ein Ausgangsmaterial und Additionspolymerisation mit Ethylenoxid durchgeführt wird. Durch Dehydratisierung des Triethylenglykol-Ausgangsmaterials in einem Reaktor vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid können die Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte auf ein weiter erniedrigtes Niveau eingestellt werden.
Wie oben diskutiert, stellt die vorliegende Erfindung ein Polyethylenglykol bereit, worin die Summe der Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol kleiner oder gleich derjenigen ist, die durch die folgende Formel (I) ausgedrückt wird, und das ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 190 bis 1.050 besitzt, angepaßt zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, wie medizinische Präparationen und Kosmetika. Dabei ist gefunden worden, dass ein Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 190 bis 210 die Standards für Ethylenglykol- und Diethylenglykolgehalte, wie sie in der Pharmacopoeia von Japan oder der Pharmacopoeia der Vereinigten Staaten definiert sind, erfüllt.
worin x das mittlere Molekulargewicht des Polyethylenglykols darstellt.
Da kein solches Polyethylenglykol bisher hergestellt worden ist und eine große Nachfrage nach solchen Polyethylenglykolen besteht, ist die vorliegende Erfindung, die die obige Bedingung erfüllt, ausgesprochen nützlich in den biologischen Industrien.
Diese Anmeldung basiert auf den japanischen Patentanmeldungen JP 2001–89455, eingereicht 27. März 2001, und JP 2001–357035, eingereicht 22. November 2001.

Claims

Polyethylenglykol zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, worin die Summe der Gehalte an Ethylenglykol und Diethylenglykol kleiner oder gleich demjenigen ist, der durch die folgende Formel (I) ausgedrückt wird:
worin x das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyethylenglykols ist, und das Polyethylenglykol besitzt ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 190–1.050.
Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 190–210 zur Verwendung in Bereichen mit Anwendung am lebenden Körper, das Ethylenglykol und Diethylenglykol in einer Gesamtmenge von 200 ppm oder weniger enthält.
Verfahren zur Herstellung von Polyethylenglykol gemäss Anspruch 1, das die Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Triethylenglykol umfasst.
Verfahren zur Herstellung von Polyethylenglykol gemäss Anspruch 2, das die Additionspolymerisation von Ethylenoxid mit Triethylenglykol umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykols gemäss Anspruch 3, das vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid die Dehydratisierung des Triethylenglykols in einem Reaktor bei 70–150°C unter einem verringerten Druck von bis zu 0,013 MPa für 0,5–3 Stunden umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykols gemäss Anspruch 4, das vor der Additionspolymerisation mit Ethylenoxid die Dehydratisierung des Triethylenglykols in einem Reaktor bei 70–150°C unter einem verringerten Druck von bis zu 0,013 MPa für 0,5–3 Stunden umfasst.