DE602004013236T2

DE602004013236T2 - Messgerät

Info

Publication number: DE602004013236T2
Application number: DE200460013236
Authority: DE
Inventors: Shu Ashigarakami-gun Sato
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2009-05-07
Anticipated expiration: 2024-09-01
Also published as: EP1512962B1; JP2005077317A; US20050046853A1; DE602004013236D1; US7144153B2; EP1512962A3; EP1512962A2

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Messvorrichtung, beispielsweise einen Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor zum Analysieren eines Materials in einer Probe auf der Grundlage der Erzeugung von Oberflächenplasmonen.
Beschreibung des Standes der Technik
In Metall schwingen freie Elektronen in einer Gruppe unter Erzeugung von Druckwellen, die als Plasmawellen bezeichnet werden. Die in einer Metalloberfläche erzeugten Druckwellen werden als Oberflächenplasmonen quantisiert.
Es sind verschiedene Oberflächenplasmonenresonanz-Sensoren zum quantitativen Analysieren eines Werkstoffs in einer Probe unter Ausnutzung eines Phänomens, wonach durch Lichtwellen Oberflächenplasmonen angeregt werden, vorgeschlagen worden. Unter diesen Sensoren ist der bekannteste ein System mit der Bezeichnung „Kretschmann-Konfiguration", vergleiche z. B. die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 6(1994)-167443 .
Der Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor unter Verwendung der Kretschmann-Konfiguration enthält im Wesentlichen einen beispielsweise prismenförmig ausgebildeten dielektrischen Block, einen Metallfilm, der auf einer Fläche des dielektrischen Blocks ausgebildet und mit einer Probe in Berührung gebracht ist, eine Lichtquelle zum Emittieren eines Lichtstrahls, eine Optik, die den Lichtstrahl veranlasst, in den dielektrischen Block derart einzutreten, dass an der Grenzfläche zwischen dem dielektrischen Block und dem Metallfilm Bedingungen für interne Totalreflexion erfüllt sind, und unterschiedliche Einfalls winkel des Lichtstrahls an der Grenzfläche erhalten werden, darunter auch ein Einfallswinkel, bei dem eine Dämpfung der internen Totalreflexion aufgrund von Oberflächenplasmonenresonanz erfolgt (Dämpfungswinkel), außerdem eine Informationsgewinnungseinrichtung, die die Intensität des mit interner Totalreflexion an der Grenzfläche reflektierten Lichtstrahls detektiert und dadurch Information über den Dämpfungswinkel oder dessen Änderung erfasst.
Um verschiedene Einfallswinkel des Lichtstrahls an der Grenzfläche zu erreichen, kann man einen relativ dünnen einfallenden Lichtstrahl dazu bringen, derart auf die Grenzfläche aufzutreffen, dass dabei der Einfallswinkel geändert wird, oder man kann einen relativ dicken einfallenden Lichtstrahl dazu bringen, in der Form eines streuenden Lichtstrahls oder divergierenden Lichtstrahls auf die Grenzfläche aufzutreffen, so dass der einfallende Lichtstrahl Komponenten beinhaltet, die unter verschiedenen Winkeln auf die Grenzfläche auftreffen. In dem ersteren Fall wird der Lichtstrahl an der Grenzfläche unter einem Winkel reflektiert, der sich mit sich änderndem Einfallswinkel ändert und von einem Photodetektor detektiert werden kann, der synchron mit der Änderung der Einfallswinkels bewegt wird, oder der mit Hilfe eines Flächensensors erfasst wird, der sich in einer Richtung erstreckt, in der sich der reflektierte Lichtstrahl bewegt, wenn sich der Einfallswinkel ändert. In letzterem Fall kann man von einem flächigen Sensor Gebrauch machen, der sich in die Richtungen erstreckt, in der er sämtliche Lichtkomponenten erfassen kann, die von der Grenzfläche unter verschiedenen Winkeln reflektiert werden.
Bei einem derartigen Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor werden, wenn ein Lichtstrahl auf den Metallfilm unter einem speziellen Einfallswinkel θsp auftrifft, der nicht kleiner ist als der Winkel für innere Totalreflexion, evaneszente, d. h. infinitesimale oder verschwindend kleine Wellen mit einer elektrischen Feldverteilung innerhalb der mit der Metallfilm in Berührung stehenden Probe erzeugt, und an der Grenzfläche zwischen dem Metallfilm und der Probe wird durch diese evaneszenten Wellen Oberflächenplasmon angeregt. Wenn der Wellenvektor des evaneszenten Lichts der Wellenzahl der Oberflächenplasmonen gleicht und die Wellenzahl-Übereinstimmung zustande kommt, treten die evaneszenten Wellen und das Oberflächenplasmon in Resonanz, und es wird Lichtenergie in die Oberflächenplasmonen übertragen, demzufolge die Lichtin tensität des durch innere Totalreflexion an der Grenzfläche des dielektrischen Blocks und des Metallfilms reflektierten Lichts scharf abfällt. Der deutliche Intensitätsabfall wird als Dunkellinie von dem Photodetektor erfasst.
Die angesprochene Resonanz kommt nur dann zustande, wenn der einfallende Lichtstrahl p-polarisiert ist. Folglich ist es notwendig, den Oberflächenplasmonen-Sensor derart einzurichten, dass der Lichtstrahl in Form von p-polarisiertem Licht oder von p-polarisierten Komponenten auftrifft oder ausschließlich solches Licht detektiert wird.
Wenn die Wellenzahl der Oberflächenplasmonen bekannt ist aus dem Einfallswinkel θsp, bei dem das Phänomen der Dämpfung der inneren Totalreflexion (ATR) stattfindet, lässt sich die Dielektrizitätskonstante der Probe ermitteln. Das heißt:
wobei K_sp die Wellenzahl des Oberflächenplasmons bedeutet, ω die Kreisfrequenz des Oberflächenplasmons ist, c die Lichtgeschwindigkeit im Vakuum ist, ε_m und ε_s die Dielektrizitätskonstanten von Metall bzw. der Probe sind.
Wenn die Dielektrizitätskonstante ε_s der Probe bekannt ist, lässt sich die Konzentration eines spezifischen Materials in der Probe auf der Grundlage einer vorbestimmten Eichkurve oder dergleichen bestimmen. Dementsprechend lässt sich das in der Probe enthaltene spezifische Material quantitativ dadurch analysieren, dass man den Einfallswinkel θsp erfasst, bei dem die Intensität des bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche des Prismas und des Metallfilms reflektierten Lichts scharf abfällt (dieser Winkel θsp wird im Allgemeinen als „der Dämpfungswinkel θsp" bezeichnet). Eine ähnliche Vorrichtung, die von dem Phänomen der Dämpfung der inneren Totalreflexion (ATR) Gebrauch macht, ist als Leckwellensensor bekannt, beschrieben z. B. in "Surface Refracto-Sensor using Evanescent Waves: Principles and Instrumentations" von Takayuki Okamoto (Spectrum Researches, Bd. 47, Nr. 1 (1998), Seiten 21 bis 23 & Seiten 26 und 27). Der Leckwellensensor enthält im Wesentlichen einen beispielsweise wie ein Prisma geformten dielektrischen Block, eine Mantelschicht auf einer Seite des elektrischen Blocks, einen optischen Wellenleiter, der auf der Mantelschicht ausgebildet ist und mit einer Probe in Berührung gebracht wird, eine einen Lichtstrahl abgebende Lichtquelle, eine Optik, die den Lichtstrahl dazu bringt, derart in den dielektrischen Block einzutreten, dass an der Grenzfläche des dielektrischen Blocks und des Metallfilms die Bedingungen für innere Totalreflexion erfüllt sind, so dass verschiedene Einfallswinkel des Lichtstrahls an der Grenzfläche einschließlich eines Einfallswinkels, bei dem eine Dämpfung der inneren Totalreflexion aufgrund der Anregung des optischen Wellenleitermodus zustande kommt, und eine Informationsgewinnungseinrichtung, die die Intensität des bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche reflektierten Lichtstrahls detektiert und Information über den Zustand der Wellenleitermodus-Anregung gewinnt, d. h. über den Dämpfungswinkel oder dessen Änderung.
Bei dem Leckwellensensor dieser Ausgestaltung werden, wenn der Lichtstrahl dazu gebracht wird, durch den dielektrischen Block auf die Mantelschicht unter einem Winkel aufzutreffen, der nicht kleiner ist als der Winkel für innere Totalreflexion, in der optischen Wellenleiterschicht evaneszente Wellen erzeugt, und eine evaneszente Welle mit einer speziellen Wellenzahl breitet sich in einem Wellenleitermodus durch die optische Wellenleiterschicht aus. Wenn auf diese Weise der Wellenleitermodus angeregt ist, wird nahezu das gesamte einfallende Licht, welches die evaneszente Welle mit einer speziellen Wellenzahl hervorruft, in der optischen Wellenleiterschicht aufgenommen, und dementsprechend fällt die Intensität des durch innere Totalreflexion an der Grenzfläche des dielektrischen Blocks und der Mantelschicht reflektierten Lichts scharf ab. Das heißt: Es kommt zu einer Dämpfung der inneren Totalreflexion. Da die Wellenzahl des sich durch die optische Wellenleiterschicht ausbreitenden Lichts abhängt vom Brechungsindex der Probe an der optischen Wellenleiterschicht, lässt sich der Brechungsindex und/oder lassen sich die Eigenschaften der Probe in Bezug auf den Brechungsindex anhand des Dämpfungswinkels θsp ermitteln, bei dem die Dämpfung der inneren Totalreflexion auftritt.
Eine derartige Messvorrichtung wird als Biosensor zum Analysieren einer Probe eingesetzt, d. h., es wird ein mit einem speziellen Material (zum Beispiel einem Antigen) in Kombination tretendes Sensormedium (z. B. ein Antikörper) auf dem dünnen Film (dem Metallfilm im Fall des Oberflächenplasmonresonanz-Sensors die optische Wellenleiterschicht im Fall eines Leckwellensensors) platziert, und es wird ermittelt, ob die Probe ein Material enthält, welches mit dem Sensormedium eine Kombination eingeht, oder es wird der Zustand der Kombination der Probe mit dem Sensormedium ermittelt. Als Verfahren zum Analysieren einer Probe auf diese Weise wurde ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem zum Zweck der Beseitigung des Einflusses des Lösungsmittels der Probenflüssigkeit auf den Brechungsindex der Probenflüssigkeit zunächst Brechungsinformation über einen von dem Analyt-freien Puffer (der gleiche wie das Lösungsmittel) ermittelt, anschließend wird die Probenflüssigkeit auf den Puffer aufgebracht, um die Brechungsindexinformation des Gemisches nach der Reaktion zu messen, wodurch nur die Reaktion des Analyts präzise extrahiert wird.
Als Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor sind verschiedene Arten von Sensoren bekannt, auch solche, bei denen der Dämpfungswinkel ermittelt wird, solche, bei denen die Lichtstrahlen verschiedener Wellenlängen dazu gebracht werden, auf die Grenzfläche aufzutreffen, um das Dämpfungsmaß der inneren Totalreflexion über die Wellenlänge zu detektieren, oder Sensoren, bei denen der Lichtstrahl dazu gebracht wird, auf die Grenzfläche aufzutreffen und ein Teil des Lichtstrahls abgebrannt wird, bevor der Lichtstrahl auf die Grenzfläche auftrifft, um dann mit dem anderen Teil des Lichtstrahls, der an der Grenzfläche reflektiert wird, zum Interferieren gebracht zu werden, um dann den Zustand der Interferenz zu messen. Jeder dieser Sensoren ist ein Sensor, der Information über den Brechungsindex des Analyts auf dem dünnen Film oder dessen Änderung indirekt ermittelt und den Analyt analysiert.
Um die Effizienz bei der Handhabung zu steigern, beispielsweise beim Austauschen der Probe in der Messvorrichtung, wurde in der US-Patentoffenlegung Nr. 20010040680 eine Sensoreinheit vorgeschlagen, die einen dielektrischen Block, einen auf der Oberseite des dielektrischen Blocks befindlichen Film und einen Probenhalteteil zum Halten der Probe auf dem dünnen Film aufweist, wobei diese Bestandteile integriert miteinander ausgebildet sind. Die Sensoreinheit wird dadurch gebildet, dass eine Körpereinheit in Form eines dielektrischen Blocks mit einer Probenausnehmung (einem Probenhalteteil), der in die Oberseite mündet, ausgebildet wird, und eine Filmschicht auf der Bodenfläche der Probenausnehmung aufgebracht ist. Der Teil der Körpereinheit unterhalb der Probenausnehmung fungiert wie der bekannte dielektrische Block, der die Aufgabe des Lichteingangs-Ausgangs-System hat. Um eine Messung bei einer Reihe von Proben mit hoher Geschwindigkeit durchführen zu können, und um außerdem die Effizienz der Handhabung zu steigern, wurde eine Sensoreinheit vorgeschlagen, die gebildet ist durch einen Körper in Form eines stabähnlichen oder plattenähnlichen dielektrischen Blocks mit mehreren eindimensional oder zweidimensional angeordneten Probenausnehmungen. Eine Mehrzahl von Lichtstrahlen wird zum Auftreffen auf die mehreren Probenausnehmungen parallel zueinander gebracht, und das an der Grenzfläche jeder der Probenausnehmungen reflektierte Licht wird separat detektiert.
In einigen Fällen ist des notwendig, eine Messung mehrmals bei einer Probe in zeitlichen Abständen durchzuführen, um die Änderung des Zustands nachzuweisen, darunter den Umstand, ob der Analyt mit dem Sensormaterial eine Bindung eingegangen ist. Um in einem solchen Fall eine Messung bei mehreren Proben mit hohem Wirkungsgrad durchzuführen, wird manchmal von einer chargenweisen Verarbeitung Gebrauch gemacht, bei der eine erste Sensoreinheit von dem Messteil (dem Sensorhalteteil) einer Messvorrichtung abgenommen wird, nachdem eine erste Messung der in der Probenausnehmung befindlichen Probe stattgefunden hat, dann eine zweite Sensoreinheit an dem Messteil der Messvorrichtung angebracht, danach erneut die erste Sensoreinheit an dem Messteil der Messvorrichtung angebracht wird, nachdem die in den Probenausnehmungen der zweiten Sensoreinheit platzierten Proben gemessen wurden. Dabei kam es üblicherweise zu dem Problem, dass sich die Lage der Grenzfläche jedes Mal änderte, wenn der Sensor an dem Messteil angebracht wurde, was im Ergebnis zu einem Messfehler führte.
Als Methode zur Bewältigung dieses Problems wurde vorgeschlagen, den Versatz der Sensoreinheit unter Nutzung der äußeren Oberflächen der Sensoreinheit als Referenzebene zu messen und die Lage der Sensoreinheit auf der Grundlage des gemessenen Versatzes zu justieren.
Allerdings haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung durch Untersuchungen erkannt, dass selbst dann, wenn die Lage der Sensoreinheit auf diese Weise justiert wird, immer noch ein Messfehler verbleibt (ein Fehler, der entsteht, wenn der Zustand des bei innerer Totalreflexion reflektierten Lichts gemessen wird), bedingt durch den Versatz der Grenzfläche bei Wärmeausdehnung der Sensoreinheit.
Gemäß Oberbegriff des Anspruchs 1 zeigt die EP-A-1 243 916 eine Messvorrichtung, bei der eine Temperaturmesseinrichtung vorhanden ist, die an eine Steuereinheit angeschlossen ist, um die Proben innerhalb des Probenhalteteils auf einer Temperatur innerhalb eines vorbestimmten Temperaturbereichs zu halten.
Offenbarung der Erfindung
Im Hinblick auf die obigen Betrachtungen und Erläuterungen ist es vornehmliches Ziel der Erfindung, eine Messvorrichtung zu schaffen, bei der eine Beeinträchtigung der Messgenauigkeit durch Wärmeausdehnung der Sensoreinheit unterdrückt wird und die Messgenauigkeit groß ist.
Erfindungsgemäß wird eine Messvorrichtung mit den Merkmalen des Patentanspruchs geschaffen.
Obwohl üblicherweise der Versatz der Sensoreinheit mit Hilfe der Außenflächen der Sensoreinheit als Referenzebene gemessen wird und die Lage der Sensoreinheit auf der Grundlage des gemessenen Versatzes in der oben beschriebenen Weise justiert wird, haben Untersuchungen der Erfinder gezeigt, dass immer noch ein Messfehler verbleibt, bedingt durch den Versatz der Grenzfläche durch thermische Ausdehnung der Sensoreinheit, weil die Grenzfläche in der Lage gegenüber der Referenzfläche abweicht. Beispielsweise ist es notwendig, für den Versatz der Sensoreinheit in horizontaler Richtung (parallel zu der Grenzfläche) einen Wert von nicht mehr als 0,3 μm festzulegen, wenn die Genauigkeit beim Erfassen des Reflexionswinkels des von dem Photodetektor gemessenen reflektierten Lichts in der Messvorrichtung innerhalb von 0,00001° (0,1 RU) bleiben soll. In diesem Fall ist die akzeptierbare Temperatur änderung der Sensoreinheit nicht größer als 0,065°C (im Fall von ZEONEX:E48R). Allerdings ist es zurzeit schwierig, die Temperatur der Sensoreinheit selbst zu steuern, und es ist ebenfalls schwierig, die Temperatur der Atmosphäre im Bereich der Messvorrichtung einer Feinregelung zu unterziehen, bedingt durch die Existenz von Wärmequellen, beispielsweise von Lichtquellen und Sensoren.
Erfindungsgemäß ist ein Konstanttemperatursystem, beispielsweise ein Inkubator, vorgesehen, dessen Temperatur sich sehr genau regeln lässt, und die Messvorrichtung ist räumlich von der Umgebung dadurch abgetrennt, dass, indem sie in dem Messsystem platziert ist, dessen Temperatur mit Hilfe der Temperaturmesseinrichtung gemessen wird, und die Temperaturänderung der Sensoreinheit nach deren Zuführung zu dem Messsystem aus dem Konstanttemperatursystem von der Steuereinrichtung abgeschätzt wird auf der Grundlage der Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur des Konstanttemperatursystems (der vorbestimmten Temperatur) und der gemessenen Temperatur des Messsystems. Die Transporteinrichtung und die Messeinrichtung werden von der Steuereinrichtung derart angesteuert, dass die Sensoreinheit dem Messystem zur Durchführung der Messung innerhalb einer Zeitspanne zugeleitet wird, innerhalb der die Temperatur der Messeinheit sich gegenüber der vorbestimmten Temperatur nicht über einen Temperaturbereich ändert, der größer ist als ein akzeptierbarer Temperaturbereich, oder innerhalb einer Zeitspanne, in der die Temperatur der Sensoreinheit in einem speziellen Temperaturbereich gehalten wird, wodurch eine Schwankung der Temperatur der Sensoreinheit bei der Messung unterdrückt wird und die Beeinträchtigung der Messgenauigkeit vermieden wird. Bei dieser Ausgestaltung kann die Temperatur der Sensoreinheit bei der Messung unabhängig von der relativ groben Temperatursteuerung in dem Messsystem exakt gesteuert werden.
In den erfindungsgemäßen Messvorrichtungen kann die dünne Filmschicht ein Metallfilm sein. In diesem Fall ist die Messvorrichtung ein Oberflächenplasmonrnresonanz-Sensor, der eine Messung auf der Grundlage der Oberflächenplasmonenresonanz ausführt. Weiterhin kann bei den Messvorrichtungen die dünne Filmschicht eine Mantelschicht auf der Oberseite des dielektrischen Blocks sein, wobei der optische Wellenleiter auf der Mantelschicht ausgebildet ist. In diesem Fall handelt es sich bei der Messvorrichtung um einen Leckwellensensor, der eine Messung auf der Grundlage des Effekts der Anregung des Wellenleitermodus innerhalb der Wellenleiterschicht durchführt.
Der Ausdruck „um Brechungsindexinformation über den Analyt zu erhalten" sollte im breiten Sinn so verstanden werden, dass „das Erhalten des Brechungsindex der auf der Dünnfilmschicht befindlichen Probe" ebenso eingeschlossen ist wie das „Fixieren eines Sensormediums auf der Dünnfilmschicht als ein Antikörper und Detektieren einer Änderung des Brechungsindex' der den Analyt enthaltenden Probe, z. B. als Antigen, bedingt durch die Reaktion des Sensormaterials mit dem Analyt, so in Form einer Antigen-Antikörper-Reaktion, oder Detektieren, ob es eine Änderung des Brechungsindex' aufgrund der Reaktion des Sensormaterials mit dem Analyten, beispielsweise in Form einer Antigen-Antikörper-Reaktion gibt".
Die Brechungsindexinformation kann dadurch erhalten werden, dass der Brechungsindex ermittelt wird, oder aber die Änderung des Brechungsindex', indem ein Lichtstrahl dazu gebracht wird, auf die Grenzfläche unter verschiedenen Einfallswinkeln aufzutreffen, und die an der Grenzfläche reflektierten Lichtstrahlen detektiert werden, um dadurch den Dämpfungswinkel oder dessen Änderung zu ermitteln, oder durch Ermitteln des Brechungsindex oder dessen Änderung durch Wellenlängen, indem mehrere Lichtstrahlen mit unterschiedlichen Wellen dazu gebracht werden, auf die Grenzfläche aufzutreffen, so dass Bedingungen für innere Totalreflexion an der Grenzfläche erfüllt sind, die Intensitäten der bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche reflektierten Wellenlängen nach den Wellenlängen gemessen werden und das Ausmaß der Dämpfung der inneren Totalreflexion gemäß den Wellenlängen detektiert wird, offenbart in „Porous Gold in Surface Plasmon Resonance Measurement" von D. V. Noort, K. Johansen und C. F. Mandenius (EUROSENSORS XIII, 1999, Seiten 585–588). Außerdem lässt sich die Brechungsindexinformation dadurch erhalten, dass man die Änderung des Brechungsindex dadurch ermittelt, dass man einen Lichtstrahl dazu bringt, auf die Grenzfläche derart aufzutreffen, dass Bedingungen für innere Totalreflexion an der Grenzfläche erfüllt sind, ein Teil des Lichtstrahls vor dem Auftreffen an der Grenzfläche abgetrennt wird, der abgetrennte Teil des Lichtstrahls dazu gebracht wird, mit dem Lichtstrahl zu interferieren, der durch innere Totalreflexion an der Grenzfläche reflektiert wird, und die Änderung des Interferenzmusters in dem Lichtstrahl nach dem Interferieren ermittelt wird, offenbart in „Surface Plasmon Resonance Interferometry for Micro-Array Biosensing" von P. I. Nikitin, A. N. Grigorenko, A. A. Beloglazov, M. V. Valeico, A. I. Savchuk und A. O. Savchik (EUROSENSORS XIII, 1999, Seiten 235–238).
Das heißt: Die "Brechungsindexinformation über den Analyten" kann jede Information sein, solange diese sich bei einer Änderung des Brechungsindex des Analyten ändert, sie kann beispielsweise ein Dämpfungswinkel oder eine Wellenlänge des Lichtstrahls sein, der Dämpfung bei innerer Totalreflexion hervorruft, und der bzw. die sich bei Änderung des Brechungsindex des Analyten ändert, es kann eine Änderung des Dämpfungswinkels oder der Wellenlänge des Lichtstrahls sein, der zur Dämpfung bei innerer Totalreflexion führt, oder es kann eine Änderung des erwähnten Interferenzmusters sein.
In der erfindungsgemäßen Messvorrichtung, ist, da ein Konstanttemperatursystem, wie z. B. ein Inkubator, mit in hohem Maß regelbarer Temperatur, vorgesehen ist, die Messeinrichtung räumlich von der Umgebung dadurch getrennt, dass die Messvorrichtung in dem Messsystem platziert ist, so dass die Temperatur des Messsystems von der Temperaturmesseinrichtung gemessen wird und die Temperaturänderung der Sensoreinheit nach Transport aus dem Konstanttemperatursystem in das Messsystem abgeschätzt wird mit Hilfe der Steuereinrichtung auf der Grundlage der Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur des Konstanttemperatursystem (der vorbestimmten Temperatur) und der gemessenen Temperatur des Messsystems, wobei die Transporteinrichtung und die Messeinrichtung von der Steuereinrichtung derart angesteuert werden, dass die Sensoreinheit dem Messsystem zugeführt wird, um die Messung innerhalb einer Zeitspanne vorzunehmen, in der die Temperatur der Sensoreinheit ausgehend von der vorbestimmten Temperatur nicht um einen Temperaturbereich fällt, der größer ist als ein akzeptierbarer Temperaturbereich, und die Schwankung der Temperatur der Sensoreinheit nach der Messung unterdrückt werden kann und dementsprechend auch eine Verschlechterung der Messgenauigkeit unterbunden werden kann.
Da in der erfindungsgemäßen Messvorrichtung ein Konstanttemperatursystem, beispielsweise in Form eines Inkubators, mit sehr gut regelbarer Temperatur, vorgesehen ist, ist die Messeinrichtung räumlich von der Umgebung getrennt, indem sie in dem Messsystem platziert ist, die Temperatur des Messsystems wird von der Temperaturmesseinrichtung gemessen, und die Temperaturänderung der Sensoreinheit nach deren Transport aus dem Konstanttemperatursystem in das Messsystem wird abgeschätzt von der Steuereinrichtung auf der Grundlage der Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur des Konstanttemperatursystems (der vorbestimmten Temperatur) und der gemessenen Temperatur des Messsystems, wobei die Transporteinrichtung und die Messeinrichturg von der Steuereinrichtung derart angesteuert werden, dass die Sensoreinheit dem Messsystem zur Ausführung der Messung innerhalb einer Zeitspanne zugeleitet wird, in der die Temperatur der Sensoreinheit in einem speziellen Temperaturbereich verbleibt, die Schwankung der Temperatur der Sensoreinheit nach der Messung unterdrückt werden kann und folglich eine Beeinträchtigung der Messgenauigkeit unterbunden werden kann.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Ansicht einer Messvorrichtung gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung,
2 ist eine seitliche Querschnittansicht eines Oberflächenplasmonenresonanz-Sensors und der Sensoreinheit der Messvorrichtung gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung,
3 ist eine Frontansicht dieser Anordnung,
4A–4C sind eine Draufsicht, eine Frontansicht bzw. eine Seitenansicht, die schematisch die Lagebeziehung zwischen der Sensoreinheit und den elektrostatischen Sonden und dem optischen Winkelversatzmesser in dem Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor veranschaulichen,
5 ist eine Ansicht der Relation zwischen der Temperaturdifferenz und der thermischen Zeitkonstanten innerhalb der Sensoreinheit,
6 ist eine Ansicht der Relation zwischen der abgeleiteten Temperatur und der Zeit für den Fall, dass ZEONEX:E48R als Sensoreinheit verwendet wird,
7A u. 7B sind Ansichten, die die Temperaturänderung der Sensoreinheit für den Fall darstellen, dass diese von dem Konstanttemperatursystem zu dem Messsystem bei einer Ausführungsform der Erfindung transportiert wird,
8A u. 8B sind Darstellungen der Temperaturänderung der Sensoreinheit, wenn diese aus dem Konstanttemperatursystem zu dem Messsystem bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung transportiert wird,
9 ist eine Ansicht der Beziehung zwischen dem Einfallwinkel θ des Lichtstrahls auf die Grenzfläche und der Intensität I des von dem Photodetektor detektierten Lichtstrahls,
10 ist eine seitliche Querschnittansicht eines Leckwellensensors gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung,
11 ist eine seitliche Querschnittansicht einer Messvorrichtung gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung,
12 ist eine Frontansicht einer Sensoreinheit mit einem Strömungsdurchsatzmesser, und
13 ist eine Teil-Querschnittsansicht der in 12 gezeigten Sensoreinheit.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
In 1 enthält eine Messvorrichtung 1 gemäß einer ersten Ausführungsform der Erfindung eine Sensoreinheit 20, auf die eine Probe aufgegeben wird, einen Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor 5, der die auf die Sensoreinheit 20 aufgegebene Probe analysiert, ein Messsystem 4, welches die Messeinrichtung (den Oberflächenplasmonresonanz-Sensor) 5 aufnimmt, ein Konstanttemperatursystem 3, welches auf eine vorbestimmte Temperatur geregelt wird und die Sensoreinheit 20 lagernd aufnimmt, einen Temperatursensor 6a, der die Temperatur des Messsystems misst, einen Temperatursensor 6b, der die Temperatur des Messsystems 4 misst, eine Transporteinrichtung 7, die selektiv die Sensoreinheit 20 an einer vorbestimmten Stelle innerhalb des Messsystems 4 oder in dem Konstanttemperatursystem 4 positioniert, einen Spender 8, der die Probe auf die Sensoreinheit 20 aufgibt, und eine CPU (eine Steuereinrichtung) 2, die den Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor 5, die Transporteinrichtung 7 und den Spender 8 steuert.
Die Sensoreinheit 20 ist mit einem Körper 21 aus einem länglichen, transparenten Dielektrikum und einer Mehrzahl aus (beispielsweise 16) Probenvertiefungen 23 in dem Körper 21 mit vorbestimmter Tiefe ausgestattet, wobei die Vertiefungen in die Oberseite 21a des Körpers 21 münden. Die Probenvertiefungen 23 sind in einer Reihe angeordnet, und der Metallfilm 12 ist als Schicht auf der inneren Bodenfläche 23a jeder der Probenvertiefungen 23 niedergeschlagen. Das heißt, der Körper 21 umfasst einen für einen (noch zu beschreibenden) Lichtstrahl transparenten dielektrischen Block 22 und einen Probenhalteteil, der die Seitenfläche jeder Probenvertiefung 23 bildet, wobei diese Teile integriert miteinander ausgebildet sind und die Oberseite des dielektrischen Blocks 22 die innere Bodenfläche 23a jeder der Probenvertiefungen 23 darstellt. Folglich ist der als Beschichtung auf der inneren Bodenfläche 23a jeder der Probenvertiefungen 23 befindliche Metallfilm 12 äquivalent einem Metallfilm als Schicht auf der Oberseite des dielektrischen Blocks 22, wobei die Grenzfläche zwischen der inneren Bodenfläche 23a jeder Probenvertiefung 23 und dem Metallfilm 12 der Grenzfläche zwischen der Oberseite des dielektrischen Blocks 22 und dem Metallfilm 12 entspricht. Die äußere Bodenfläche 21c (3) des Körpers 21 der Sensoreinheit 20 dient zur Positionsmessung als Referenzfläche.
Der Körper 21 besteht z. B. aus einem transparenten Kunstharz. Jede Probenvertiefung 23 hat einen kreisförmigen Querschnitt mit einem nach unten geringer werdenden Durchmesser jeder Probenvertiefung 23. Bei dieser speziellen Ausführungsform ist auf dem Metallfilm 12 ein Sensormedium 14 fixiert, welches mit einem speziellen Material kombiniert ist. Probenflüssigkeit, die ein Analyt beinhaltet, wird in jeder Probenvertiefung 23 aufgenommen. Ein erster und ein zweiter Flansch 24 und 25 gleicher Dicke stehen von dem linken und dem rechten Ende des Körpers 21 nach außen weg. Die Flansche 24 und 25 besitzen Oberseiten 24a und 25a, die bündig mit der Oberseite 21a des Körpers 21 sind, und sie besitzen Unterseiten 24b und 25b, die parallel zu den Oberseiten 24a bzw. 25a verlaufen.
Der Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor 5 enthält einen Stößelplatte 17, eine Sensorhalteeinrichtung 18, die auf einer sechsachsigen Feinbewegungsbühne 38, die weiter unten noch beschrieben wird, und abnehmbar die Sensoreinheit 20 in einer vorbestimmten Lage oberhalb der Stößelplatte 17 hält, angeordnet ist, ferner Lichtquellen 50A, 50B, ... 50P mit gleicher Anzahl wie die Probenvertiefungen 23, und die jeweils einen Lichtstrahl L emittieren, Lichtstrahlprojektionseinrichtungen 60A, 60B, ... 60P, die den von jeder der Lichtquellen 50A, 50B, ... 50P emittierten Lichtstrahl dazu bringen, in den dielektrischen Block so einzudringen, dass der jeweilige Lichtstrahl auf die Grenzfläche 23b zwischen der Oberseite des dielektrischen Blocks 22 und der auf der inneren Bodenfläche 23a der Probenvertiefung 23 befindlichen Dünnfilmschicht (Metallfilm) 12 unter verschiedenen Einfallswinkeln auftrifft, demzufolge Bedingungen für innere Totalreflexion an der Grenzfläche 23b erfüllt sind, weiterhin Photodetektoren 70A, 70B, ... 70P, von denen jeder die Intensität des an der Grenzfläche 23b reflektierten Lichtstrahls L detektiert, ein Signalverarbeitungssystem 10, welches ein Computersystem sein kann und Dämpfungsinformation auf der Grundlage der Ausgangssignale der Photodetektoren 70A, 70B, ... 70P gewinnt, eine Anzeigevorrichtung 11, die an das Signalverarbeitungssystem 10 angeschlossen ist, eine Versetzungsmesseinrichtung 30, die die Lageversetzung der Sensoreinheit 20 misst, und eine Positionseinstelleinrichtung mit einer sechsachsigen Feinbewegungsbühne 38 auf der Stößelplatte 17, und eine Treibereinrichtung 39, die ein Signal zum Antreiben der Bühne 38 ausgibt, um die Lage der Sensoreinheit 20 mechanisch zu justieren. Bei dieser speziellen Ausfüh rungsform bilden die Photodetektoren 70A, 70B, ... 70P und das Signalverarbeitungssystem 10 die Dämpfungsinformations-Gewinnungseinrichtung, die ein Beispiel für die Brechungsindexinformations-Gewinnungseinrichtung ist. Bei dieser Ausführungsform wird eine zu der Stößelplatte 17 parallele Ebene als „XYw-Ebene" bezeichnet, die Richtung, in der die Lichtstrahl-Projektionseinrichtung 60 (60A, 60B, ... 60P), die Sensorhalteeinrichtung 18 und der Photodetektor 70 (70A, 70B, ... 70P) in der XYw-Ebene angeordnet sind, wird als „Yw-Achsenrichtung" bezeichnet, eine zu der Yw-Achsenrichtung rechtwinklig verlaufende Richtung wird als „Xw-Achsenrichtung" bezeichnet, und eine Richtung rechtwinklig zu der XYw-Ebene verlaufende Richtung wird als „Zw-Achsenrichtung" bezeichnet. Außerdem wird die Drehrichtung um die Xw-Achse oder innerhalb der YZw-Ebene mit θw bezeichnet, die Drehrichtung um die Yw-Achse oder innerhalb der ZXw-Ebene wird mit φw bezeichnet, und die Drehrichtung um die Zw-Achse oder innerhalb der YXw-Ebene wird mit ψw bezeichnet.
Die sechsachsige Feinbewegungsbühne 38 besitzt in der Xw-Richtung, der Yw-Richtung, der Zw-Richtung und in den Drehrichtungen θw, φw, und ψw sechs Achsen und ist so angeordnet, dass die Achsen mit jenen übereinstimmen, die auf der Grundlage der Stößelplatte 17 bestimmt werden.
Die Sensorhalteeinrichtung 18 lagert die Unterseiten 24b und 25 des ersten bzw. des zweiten Flansches 24 und 25 der Sensoreinheit 20, und sie lagert die Sensoreinheit 20 in einer vorbestimmten Stellung oberhalb der Stößelplatte 17 derart, dass die Probenvertiefungen 23 etwa entlang der Xw-Richtung verlaufen und die Vertikalversetzung der Sensoreinheit 20 gegenüber der Stößelplatte 17 die Versetzung der Sensoreinheit 20 in Zw-Richtung ist (vergleiche 2 und 3).
Die Lichtstrahl-Projektionseinrichtung 60 (60A, 60B, ... 60P) und der Photodetektor 70 (70A, 70B, ... 70P) sind an der Stößelplatte 17 mit Hilfe von Fixierteilen 2a und 2b an einander abgewandten Seiten der Sensorhalteeinrichtung 18 fixiert. Jede der Lichtstrahlprojektionseinrichtungen 60A, 60B, ... 60P und jeder der Photodetektoren 70A, 70B, ... 70P sind miteinander und mit einer der 16 Probenvertiefungen 23 ausgerichtet.
Jede der Lichtstrahlprojektionseinrichtungen 60A, 60B, 60P enthält eine Kollimatorlinse 61, die den von der entsprechenden Laserlichtquelle 50A, 50B, ... 50P emittierten Lichtstrahl L als divergenten Lichtstrahl umwandelt in paralleles Licht, und enthält eine Kondensorlinse 62, die den Lichtstrahl L bündelt.
Der Photodetektor 70A enthält einen Zeilensensor, gebildet aus mehreren Photosensorelementen, die in einer Reihe angeordnet sind, welche sich in einer Richtung rechtwinklig zu der Richtung erstreckt, in der der Lichtstrahl L wandert (die Pfeilrichtung A in 2). Der Zeilensensor kann auch ein Photodiodenarray oder ein CCD-Zeilensensor sein, und der Photodetektor kann zweiteilige Photodioden enthalten.
Die Ersatz-Messeinrichtung 30 enthält fünf elektrostatische Sonden 31a bis 31e und einen optischen Winkelversatzmesser 32, die in Bezug auf die Stößelplatte 17 fixiert sind, ferner eine Konsole 37, welche die elektrostatischen Sonden 31a bis 31 steuert und Lageversetzungen der Sensoreinheit 20 in der Xw-Richtung, der Yw-Richtung, der Zw-Richtung und den Drehrichtungen θw, φw und ψw misst.
Wie in den 4A bis 4C dargestellt ist, ist die Sensoreinheit 20 derart angeordnet, dass die Längsrichtung der Sensoreinheit 20 sich entlang der Xw-Achse erstreckt und die Oberseite der Sensoreinheit 20 sich rechtwinklig zu der Zw-Achse erstreckt.
Die elektrostatische Sonde 31a, die gegenüber einer Seitenfläche 25a des zweiten Flansches 25 der Sensoreinheit 20 angeordnet ist (4A), dient zum Messen des Versatzes der Sensoreinheit 20 in Richtung der Xw-Achse, und die den Seitenflächen 24c und 25c des ersten und des zweiten Flansches 24 und 25 der Sensoreinheit 20 gegenüberliegenden elektrostatischen Sonden 31b und 31c (4A) dienen zur Messung des Versatzes der Sensoreinheit 20 in Richtung der Yw-Achse. Auf der Grundlage der Ausgangssignale der elektrostatischen Sonden 31b und 31c lässt sich der Versatz der Sensoreinheit 20 gegenüber der Referenzstellung in φw-Richtung (des Drehwinkels) ermitteln.
Die elektrostatischen Sonden 31d und 31e, die der Referenzfläche 21c (der äußeren Bodenfläche) des Körpers 21 der Sensoreinheit 20 gegenüberliegen (4B), dienen zum Messen des Versatzes der Sensoreinheit 20 in Richtung der Zw-Achse. Anhand der Ausgangssignale der elektrostatischen Sonden 31d und 31e lässt sich der Versatz der Sensoreinheit 20 gegenüber der Referenzstellung in der φw-Richtung (Drehwinkel) ermitteln.
Die elektrostatischen Sonden 31a bis 31e, die elektrostatische Kapazität messen, haben einen Durchmesser von etwa 0,5 mm und ±25 μm bei voller Messskala. Allerdings sind Durchmesser und voller Messausschlag der elektrostatischen Sonden nicht auf diese Werte beschränkt.
Die Konsole 37 erzeugt zwischen dem Sensor an der Spitze der elektrostatischen Sonden 31a bis 31e und der Oberfläche eine elektrostatische Kapazität und weist den Versatz der Oberfläche in Form einer Änderung der elektrostatischen Kapazität auf der Grundlage des Umstands nach, dass sich die elektrostatische Kapazität ändert, wenn der Abstand zwischen der Oberfläche und den Sensor sich ändert, und sie gibt den Versatz der Oberfläche in Form elektrischer Spannung aus. Die Referenzfläche 21c (die äußere Bodenfläche) des Körpers 21 der Sensoreinheit 20 und die Seitenflächen 24c, 25c und 25d des ersten und des zweiten Flansches 24 und 25 der Sensoreinheit 20, deren Abstände zu messen sind, sind mit einem Metallfilm, beispielsweise aus niedergeschlagenem Gold, beschichtet.
Die Treibereinrichtung 39 gibt ein Signal zum Treiben der Bühne 38 entsprechend dem von der Versetzungsmesseinrichtung 30 gemessenen Verlagerung aus, um die Sensoreinheit 20 in die Referenzstellung zurückzubringen.
Die sechsachsige Feinbewegungsbühne 38 wird bei Empfang des Ausgangssignals der Treibereinrichtung 39 angetrieben, und die Lage der Sensorhalteeinrichtung 18 an der Bühne 38 wird fein eingestellt, um die Lage der Grenzfläche der Sensoreinheit 20, die von der Sensorhalteeinrichtung 18 gehalten wird, zu justieren.
In der herkömmlichen Vorrichtung wird der Versatz der Sensoreinheit in der Weise gemessen, dass die Außenflächen der Sensoreinheit als Referenzebene dienen, und die Lage der Sensoreinheit wird auf der Grundlage des gemessenen Versatzes in der oben beschriebenen Weise justiert. Da allerdings die Grenzfläche, bei der es sich um die aktuelle Messfläche handelt, in ihrer Lage gegenüber der Außenfläche unterscheidet, kommt es aufgrund des Versatzes der Grenzfläche durch Wärmeausdehnung der Sensoreinheit zu einem Messfehler (einem Fehler, der entsteht, wenn der Zustand des bei innerer Totalreflexion reflektierten Lichts gemessen wird). Beispielsweise ist es notwendig, dass der Versatz der Sensoreinheit in horizontaler Richtung (parallel zu der Grenzfläche) nicht größer ist als 0,3 μm, wenn die Genauigkeit beim Messen des Reflexionswinkels des reflektierten Lichts, der von dem Photodetektor in der aktuellen Messvorrichtung gemessen wird, kleiner als 0,00001° (0,1 RU) sein soll. In diesem Fall ist die akzeptierbare Temperaturänderung der Sensoreinheit nicht größer als 0,065°C (im Fall von ZEONEX:E48R). Allerdings ist es zurzeit schwierig, die Temperatur der Sensoreinheit selbst zu steuern, und es ist auch schwierig, die Temperatur der Atmosphäre der Messvorrichtung fein zu regeln.
Bei der vorliegenden Ausführungsform ist ein Konstanttemperatursystem 3 mit fein regelbarer Temperatur vorgesehen, der Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor (die Messeinrichtung) 5 ist räumlich getrennt von der Umgebung, indem der Sensor in dem Messsystem 4 platziert ist, die Temperatur des Messsystems 4 wird von dem Temperatursensor 6b gemessen, und die Temperaturänderung der Sensoreinheit 20 nach deren Umsetzung in das Messsystem 4 aus dem Konstanttemperatursystem 3 wird von der CPU 2 abgeschätzt anhand der Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur des Konstanttemperatursystems 3 (der vorbestimmten Temperatur) und der gemessenen Temperatur des Messsystems 4. Die Sensoreinheit 20 wird zu dem Messsystem zwecks Ausführung der Messung innerhalb einer Zeit transportiert, in der die Temperatur der Sensoreinheit 20 sich gegenüber der vorbestimmten Temperatur nicht über einen Temperaturbereich ändert, der größer als ein akzeptierbarer Temperaturbereich ist, wodurch eine Temperaturschwankung der Sensoreinheit 20 bei der Messung unterdrückt wird und eine Beeinträchtigung der Messgenauigkeit verhindert wird.
Das Verfahren der CPU 2 beim Abschätzen der Temperaturänderung der Sensoreinheit 20 nach deren Transport aus dem Konstanttemperatursystem 3 in das Messsystem 4 wird im Folgenden beschrieben.
Bei Vorhandensein eines Temperaturgradienten wird im Allgemeinen ein durch die nachstehend angegebene Form (1) repräsentierter Wärmestrom von der Sensoreinheit (die die Temperatur T2 hat), nach außen hin (bei einer Temperatur T1) oder vom Äußeren (mit der Temperatur T1) zu der Sensoreinheit (mit der Temperatur T2) hervorgerufen. q = hAΔT = cρVdT/dt (1)wobei h den Wärmeübertragungskoeffizienten (W/m²·K) repräsentiert, A die Oberfläche (m²) ist, c die spezifische Wärme (J/g·K) ist, P die Dichte (kg/m³) ist und V das Volumen (m³) darstellt. Der Wärmewiderstand Rth und die Wärmekapazität Cth werden dargestellt durch 1/hA bzw. cρv und hängen ab von der Qualität, der Form und der Größe des Materials und der Temperaturdifferenz zwischen dem Material und dessen Umgebung. Außerdem ändert sich die Temperatur Tw der Sensoreinheit 20 im Verlauf der Zeit entsprechend der folgenden Formel (2). Tw = T2exp(–t/τ) (2)wobei τ (= Rth·Cth) die sogenannte Wärmezeitkonstante ist und die Zeit darstellt, die erforderlich ist, damit die Temperaturänderung 63,2% des stationären Werts erreicht.
Wenn beispielsweise die Sensoreinheit 20 aus E48R (ZEONEX) besteht und eine Größe von 74 mm × 4,4 mm × 9 mm (Länge × Breite × Höhe) hat, so ist die Wärmezeitkonstante der Sensoreinheit 20 eine Funktion von ΔT, wie aus 5 hervorgeht.
Auf der Grundlage der Formel (2) und der Wärmezeitkonstante lässt sich gemäß 6 die Temperaturänderung der Sensoreinheit 20 nach deren Trans port aus dem Konstanttemperatursystem 3 (mit der Temperatur T2) in das Messsystem 4 (mit der Temperatur T1) abschätzen.
Da die Zeit T_limit, in der sich die Temperatur der Sensoreinheit 20 von der vorbestimmten Temperatur T2 des Konstanttemperatursystems 3 nicht um einen Temperaturbereich ... ist, anhand der Temperaturänderung der Sensoreinheit 20 bestimmt werden kann, wird die Schwankung der Temperatur der Sensoreinheit 20 bei der Messung unterdrückt, und die Beeinträchtigung der Messgenauigkeit wird verhindert, indem jede Messung (nach dem Transport der Sensoreinheit 20 aus dem Konstanttemperatursystem 3 in das Messsystem 4 bis zum Ende der Messung) innerhalb der Zeit T_limit gemäß 7A ausgeführt wird, wenn eine chargenweise Verarbeitung durchzuführen ist.
Wenn beispielsweise die Genauigkeit beim Detektieren des Reflexionswinkels des reflektierten Lichts, der von dem Photodetektor gemessen wird, innerhalb von 0,00001° (0,1 RU) liegt, so ist die akzeptierbare Temperaturänderung der Sensoreinheit nicht größer als 0,065°C, und man muss die Messung innerhalb von 28 Sekunden nach dem Transport der Sensoreinheit 20 aus dem Konstanttemperatursystem 3 in das Messsystem 4 abschließen, wenn die Temperaturdifferenz zwischen dem Konstanttemperatursystem 3 und dem Messsystem 4 1°C (τ = 396) beträgt.
Für den Fall, dass die Temperatur des Messsystems 4 sich von Messung zu Messung unterscheidet, d. h., wenn die Wärmezeitkonstante der Sensoreinheit 20 sich von Messung zu Messung ändert, wie in 7B gezeigt ist, so ändert sich die Zeit T_limit, über die sich die Temperatur der Sensoreinheit 20 von der vorbestimmten Temperatur T2 des Konstanttemperatursystems 3 nicht um einen Temperaturbereich ändert, der länger ist als ein akzeptierbarer Temperaturbereich, ebenfalls von Messung zu Messung, und folglich wird die für die Messung akzeptierbare Zeit entsprechend der so für die Messung ermittelten Zeit T_limit eingestellt.
Wenn chargenweise Verarbeitung durchzuführen ist, lässt sich das gleiche Ergebnis dadurch erreichen, dass man die nächste Messung in einem Zeitbereich vornimmt, für den die Temperatur der Sensoreinheit in einem akzeptierbaren Temperaturbereich, ausgehend von der Temperatur Ts1 der Sensoreinheit 2, nach der ersten Messung verbleibt, wie dies in den 8A und 88 gezeigt ist.
Im Folgenden wird eine Probenanalyse durch den Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor 5 dieser Ausführungsform erläutert. Die Analyse einer Probe durch eine Probenvertiefung 23 in Ausrichtung mit der Lichtstrahl-Projektionseinrichtung 60A und dem Photodetektor 70A von den sechzehn Probenvertiefungen 27 innerhalb der Sensoreinheit 20 wird im Folgenden als Beispiel erläutert. Allerdings erfolgt die Analyse der Probe in den anderen Probenvertiefungen 23 in der gleichen Weise.
Die Lichtquelle 50A kann beispielsweise ein Halbleiterlaser sein, der betrieben wird, um einen Lichtstrahl L in Form eines divergenten Lichtstrahls aus der Lichtquelle 50A auszugeben. Der Lichtstrahl L wird von der Kollimatorlinse 61 der Lichtstrahl-Projektionseinrichtung 60A kollimiert und von einer Kondensorlinse 72 für den Eintritt in den dielektrischen Block 22 als konvergentes Lichtstrahlbündel gebündelt, um auf die Grenzfläche 23b zwischen der Oberseite des dielektrischen Blocks 22 (der innere Bodenfläche 23a jeder Probenvertiefung 23) und dem Metallfilm 12 aufzutreffen, so dass auf die Grenzfläche unter verschiedenen Einfallswinkeln des Lichtstrahls L bezüglich der Grenzfläche 23A auftreffende Komponenten in dem Lichtstrahlbündel enthalten sind. Der Auftreffwinkel oder Einfallswinkel θ liegt in einem Bereich, in welchen Bedingungen für innere Totalreflexion des Lichtstrahls L erfüllt sind, und an den Grenzflächen 23b kommt es zu Oberflächenplasmonenresonanz. Die innere Bodenfläche 23a jeder Probenvertiefung 23 und die Grenzfläche 23b können als miteinander im Wesentlichen bündig betrachtet werden.
Der auf die Grenzfläche 23b auftreffende Lichtstrahl L wird durch innere Totalreflexion an der Grenzfläche 23b reflektiert, und der reflektierte Lichtstrahl L wird von dem Photodetektor 70A detektiert. Da der Lichtstrahl L Komponenten enthält, die unter verschiedenen Einfallswinkeln auf die Grenzfläche 23b auftreffen, beinhaltet der reflektierte Lichtstrahl L Komponenten, die an der Grenzfläche 23b unter verschiedenen Reflexionswinkeln reflektiert wurden. In dem Photodetektor 70A empfangen unterschiedliche Photosensorelemente die Kompo nenten des Lichtstrahls L, die unter verschiedenen Reflexionswinkeln reflektiert wurden, und der Photodetektor 70A gibt ein Signal aus, welches repräsentativ ist für die Intensitätsverteilung des von den Sensorelementen empfangenen reflektierten Lichtstrahls.
Die auf die Grenzfläche 23b unter einem speziellen Einfallswinkel θsp auftreffende Komponente des Lichtstrahls L regt Oberflächenplasmon an der Grenzfläche zwischen dem Metallfilm 12 und dem mit dem Metallfilm 12 in Berührung stehenden Material an, wobei die Intensität der bei innerer Totalreflexion reflektierten Komponente scharf abfällt. Das heißt: Der spezielle Einfallswinkel θsp ist derjenige Dämpfungswinkel oder Winkel, bei dem die innere Totalreflexion aufgehoben wird und die Intensität des reflektierten Lichtstrahls einen Minimumwert bei dem Einfallswinkel θsp annimmt. Die Zone, in welcher die Intensität des reflektierten Lichtstrahls scharf abfällt, wird im Allgemeinen als eine Dunkellinie D in dem reflektierten Lichtstrahl L beobachtet. Durch Detektieren der Lichtmenge, die von den Photosensorelementen detektiert wird, auf der Grundlage des von dem Photodetektor 70A ausgegebenen Signals, lässt sich der Dämpfungswinkel θsp anhand der Lage des die Dunkellinie detektierenden Photosensorelements ermitteln. 9 ist eine Ansicht der Beziehung zwischen dem Einfallswinkel θ des Lichtstrahls L an der Grenzfläche und der Intensität I des von dem Photodetektor 70A empfangenen Lichtstrahls. Der Dämpfungswinkel θsp ändert sich mit der Änderung der Dielektrizitätskonstanten oder dem Brechungsindex des mit dem Metallfilm 12 in Berührung stehenden Materials und bewegt sich mit Änderung der Dielektrizitätskonstanten oder des Brechungsindex des mit dem Metallfilm 12 in Berührung stehenden Materials nach rechts und nach links. Der Einfallswinkel θ und der spezielle Einfallswinkel θsp werden in Bezug auf den Einfallswinkel des Lichtstrahls an der Grenzfläche verwendet und haben nichts zu tun mit der θw-Richtung (dem Drehwinkel) um die Xw-Achse, die oben erläutert wurde.
Das Sensormedium 14, das an der Oberfläche des Metallfilms 12 bei dieser Ausführungsform fixiert ist, kombiniert ein spezielles Material, und wenn eine Probenflüssigkeit mit dem darin enthaltenen speziellen Material auf das Sensormedium 14 getröpfelt wird, ändert sich der Brechungsindex des Sensormediums 14 auf dem Metallfilm 12 mit der Änderung des Zustands der Kombination des speziellen Materials mit dem Sensormedium 14, und die in 9 gezeigte Kurve bewegt sich nach rechts und nach links (d. h. der Dämpfungswinkel θsp bewegt sich nach rechts und nach links). Durch Messen der Änderung des Dämpfungswinkels θsp lässt sich ermitteln, ob das spezielle Material in der Flüssigprobe enthalten ist. In diesem Fall sind sowohl die Probenflüssigkeit 15 als auch das Sensormedium 14 Gegenstand der Analyse. Als Kombinationen aus einem solchen speziellen Material und einem Sensormedium sind beispielsweise Kombinationen aus einem Antigen und einem Antikörper bekannt.
Auf der Grundlage des oben erläuterten Prinzips detektiert das Signalverarbeitungssystem 10 den Reaktionszustand des speziellen Materials in der Flüssigprobe 15 mit dem Sensormedium 14 und bewirkt, dass die Anzeigevorrichtung 11 das Ergebnis dieses Detektiervorgangs anzeigt.
Eine derartige Messung erfolgt parallel auch in den übrigen 15 Probenvertiefungen 23, und die Flüssigproben in den 16 Probenvertiefungen 23 werden gleichzeitig gemessen. Die Projektion des Lichtstrahls und das Detektieren des Dämpfungswinkels θsp brauchen nicht exakt gleichzeitig für die 16 Probenvertiefungen 23 vorgenommen werden, sie können auch zu etwas verschiedenen Zeiten ausgeführt werden.
Wie oben erläutert wurde, lässt sich durch Messen der Änderung des Dämpfungswinkels θsp vor und nach dem Einbringen der Probenflüssigkeit in die Probenvertiefungen 23 ermitteln, ob in der Probenflüssigkeit 15 ein spezielles Material enthalten ist, welches mit dem Sensormedium 14 eine Kombination eingeht. Um den Einfluss des Lösungsmittels der Flüssigprobe auf die Änderung des Brechungsindex' zu beseitigen, erfolgt die Messung mit einem Puffer gleicher Komponenten wie die Probenflüssigkeit, die in der Probenvertiefung 23 aufgenommen ist.
Es ist eine gewisse Zeitspanne zwischen der Messung und dem Aufbringen der Flüssigprobe (vor der Reaktion) und der Messung nach Aufbringen der Flüssigprobe (nach der Reaktion) erforderlich, bedingt durch die Verteilung der Flüssigprobe und eine vorbestimmte Reaktionszeit. Um die Intervalle zwischen der Messung vor der Reaktion der Probenflüssigkeit und der Messung nach der Re aktion der Probenflüssigkeit besser zu nutzen, erfolgt eine chargenweise Verarbeitung, bei der eine Sensoreinheit von der Messeinrichtung abgenommen wird, nachdem eine Messung vor der Reaktion stattgefunden hat, um eine andere Sensoreinheit an der Messeinrichtung anzubringen. Anschließend erfolgt die Messung vor der Reaktion für die andere Sensoreinheit, so dass hierdurch der mögliche Durchsatz der Vorrichtung gesteigert wird.
Weil andererseits die chargenweise Verarbeitung das Abnehmen und erneute Anbringen der Sensoreinheit erforderlich macht, stellt sich das Problem, dass die Lage der Grenzfläche bei der Messung nach der Reaktion möglicherweise versetzt ist gegenüber der Lage der Grenzfläche bei der Messung vor der Reaktion, bedingt durch eine Wärmeausdehnung der Sensoreinheit 20, die Ursache sein kann für einen Messfehler (einen Fehler, der entsteht, wenn der Zustand des bei innerer Totalreflexion reflektierten Lichts gemessen wird).
Bei der Messvorrichtung dieser Ausführungsform wird die Temperaturänderung der Sensoreinheit 20 nach deren Transport aus dem Konstanttemperatursystem 3 in das Messsystem 4 von der CPU 2 anhand der Temperaturdifferenz zwischen der Temperatur des Konstanttemperatursystems 3 (der vorbestimmten Temperatur) und der gemessenen Temperatur des Messsystems 4 abgeschätzt, und die Sensoreinheit 20 wird dem Messsystem zugeführt, um die Messung innerhalb einer Zeit vorzunehmen, für die die Temperatur der Sensoreinheit 20 sich nicht von der vorbestimmten Temperatur um einen Temperaturbereichswert ändert, der größer ist als ein akzeptierbarer Temperaturbereich, wodurch eine Temperaturschwankung der Sensoreinheit 20 bei der Messung unterdrückt und eine Beeinträchtigung der Messgenauigkeit vermieden wird. Im Folgenden wird die Steuerung der Probenanalyse durch die CPU 2 erläutert.
Als Erstes wird von dem Spender 8 eine Pufferlösung in die Probenvertiefungen 23 einer Sensoreinheit 20, die im Außenbereich wartet, eingegeben. Anschließend wird die Sensoreinheit 20 dem Konstanttemperatursystem 3 zugeführt und verbleibt dort, bis die Temperatur der Sensoreinheit 20 angeglichen ist an die Temperatur TO2 des Konstanttemperatursystems 3.
Anschließend wird die Transporteinrichtung 7 veranlasst, die Sensoreinheit 20 zu der Sensorhalteeinrichtung 18 des Oberflächenplasmonenresonanz-Sensors 5 zu transportieren, und es erfolgt die Messung vor der Reaktion für die Probenvertiefung 23 der Sensoreinheit 20 innerhalb der akzeptierbaren Zeit T_limit.
Nach der Messung vor der Reaktion wird die Probenflüssigkeit 15 in die Probenvertiefung 23 mit dem Spender 8 eingebracht, und die Sensoreinheit 20 wird von der Transporteinrichtung 7 in das Konstanttemperatursystem 3 zurückgebracht.
Anschließend wird die Transporteinrichtung 7 erneut veranlasst, die Sensoreinheit 20 zu der Sensorhalteeinrichtung 18 des Sensors 5 zu transportieren, und es erfolgt die Messung nach der Reaktion für die Probenvertiefungen 23 der Sensoreinheit 20 innerhalb der akzeptierbaren Zeit T_limit. Die Zeit zwischen dem Einbringen der Probenflüssigkeit 15 und der Messung nach der Reaktion lässt sich abhängig von der Probe oder dergleichen bestimmen, solange die Temperatur der Sensoreinheit 20, die in das Konstanttemperatursystem 3 zurückgeführt wurde, angeglichen ist auf die Temperatur T2 des Konstanttemperatursystems 3.
Das spezielle Material in der Probenflüssigkeit 15 zur Kombination mit dem Sensormedium 14 (falls vorhanden), kombiniert mit dem Sensormedium 14, und durch Subtrahieren des Messwerts vor der Reaktion von dem Messwert nach der Reaktion lässt sich die Nettoänderung des Brechungsindex aufgrund der Reaktion des Analyten erfassen.
Da bei dieser Ausführungsform die Messung nach der Reaktion bei der Temperatur der Sensoreinheit 7 erfolgt, die auf etwa dem gleichen Temperaturwert wie bei der Messung vor der Reaktion gehalten wurde, lässt sich die Änderung des Brechungsindex, die exakt die Reaktion des Analyten widerspiegelt, ohne abträgliche Beeinflussung durch die Wärmeausdehnung der Sensoreinheit 2 erfassen.
Wie oben erläutert wurde, erfolgt die Messung vor oder nach der Reaktion bei einer oder mehreren Sensoreinheiten 20 zwischen der Messung vor der Reakti on einer gewissen Sensoreinheit 20 und der Messung nach der Reaktion einer gewissen Sensoreinheit 20.
Um nicht nur die Änderung des Brechungsindex zwischen der Spanne vor und nach der Reaktion zu detektieren, sondern um außerdem die zeitliche Änderung der Reaktion zu erfassen, wird eine Messung mehrmals in vorbestimmten Intervallen durchgeführt. In beiden Fällen lässt sich im Wesentlichen die gleiche Temperatur der Sensoreinheit 20 jedesmal dann wiederherstellen, wenn die Sensoreinheit 20 an der Sensorhalteeinrichtung 18 eingerichtet wird. Außerdem kann bei der quantitativen Analyse des Analyten basierend auf dem Dämpfungswinkel die Sensoreinheit 20 auf etwa der gleichen Temperatur bei den Messungen vor und nach der Reaktion gehalten werden, und der Dämpfungswinkel der Probe lässt sich exakt messen, wodurch die Zuverlässigkeit der Messvorrichtung verbessert werden kann.
Eine Messvorrichtung gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung wird anhand der 10 im Folgenden erläutert. In 10 tragen solche Elemente, die den Elementen aus 2 äquivalent sind, gleiche Bezugszeichen und werden nicht noch einmal beschrieben. Im Folgenden wird lediglich der Unterschied bezüglich der zweiten Ausführungsform erläutert.
Die Messeinrichtung dieser Ausführungsform ist ein Leckwellensensor, der oben erläutert wurde, und dieser besitzt eine Sensoreinheit 20' mit mehreren Sensorvertiefungen 23. Allerdings ist auf der Bodenfläche jeder Probenvertiefung 23 anstelle des Metallfilms 12 eine Mantelschicht 40 gebildet, und auf der Mantelschicht 40 befindet sich eine optische Wellenleiterschicht 41. Die Ausgestaltung des übrigen Teils ist identisch mit der des Oberflächenplasmonrenesonanz-Sensors der ersten Ausführungsform.
Bei dem Leckwellensensor dieser Ausführungsform ist der Körper 21 der Sensoreinheit 21' aus Kunstharz oder optischem Glas (z. B. BK7) gebildet, die Mantelschicht 14 hat die Form eines Films aus dielektrischem Material oder Metall (z. B. Gold), welches einen geringeren Brechungsindex als der Körper 21 besitzt. Der optische Wellenleiter 41 hat die Form eines Films aus dielektrischem Material mit höherem Brechungsindex als die Mantelschicht 40 (z. B. PMMA).
Beispielsweise hat die Mantelschicht 40 eine Dicke von 36,5 nm, wenn sie als Metallfilm ausgebildet ist, und die optische Wellenleiterschicht 41 hat eine Dicke von 700 nm, wenn sie aus PMMA besteht.
In dem Leckwellensensor dieser Ausgestaltung wird ein von der Lichtquelle 50 emittierter Lichtstrahl L dazu gebracht, durch den dielektrischen Block 22 unter einem Winkel, der nicht kleiner ist als ein Winkel für innere Totalreflexion, auf die Mantelschicht 40 aufzutreffen. Der Lichtstrahl L wird durch Totalreflexion an der Grenzfläche 23b zwischen dem dielektrischen Block 22 und der Mantelschicht 40 reflektiert, und das Licht mit einer speziellen Wellenzahl, das auf die optische Wellenleiterschicht 41 unter einem speziellen Einfallwinkel auftrifft, pflanzt sich durch die optische Wellenleiterschicht 41 in einem Wellenleitermodus fort, nachdem es durch die Mantelschicht 40 hindurchgetreten ist. Wenn auf diese Weise der Wellenleitermodus angeregt ist, wird nahezu das gesamte einfallende Licht in die optische Wellenleiterschicht 41 aufgenommen, und folglich fällt die Intensität des bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche 23b reflektierten Lichts scharf ab. Das heißt: Es kommt zu einer Dämpfung der inneren Totalreflexion.
Da die Wellenzahl des sich durch die optische Wellenleiterschicht 41 in einem Wellenleitermodus ausbreitenden Lichts von dem Brechungsindex der Probe 15 auf der optischen Wellenleiterschicht 41 abhängt, lassen sich der Brechungsindex und/oder die Eigenschaften der Probe 15, die mit dem Brechungsindex in Verbindung stehen, anhand des Einfallswinkels ermitteln, bei dem die Dämpfung der inneren Totalreflexion zustande kommt. Durch Bereitstellen eines Sensormediums 14, welches mit einem speziellen Material auf der optischen Wellenleiterschicht kombiniert ist, lässt sich feststellen, ob die Probenflüssigkeit 15 das spezielle Material enthält, so wie bei dem Oberflächenplasmonenresonanz-Sensor.
Auch bei dieser Ausführungsform lassen sich Effekte ähnlich wie bei der ersten Ausführungsform erzielen.
Eine Messvorrichtung gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung wird im Folgenden anhand der 11 erläutert, bei der es sich um eine sche matische Ansicht handelt, die einen wichtigen Bestandteil der Messvorrichtung gemäß der dritten Ausführungsform der Erfindung zeigt. Die Messvorrichtung dieser Ausführungsform unterscheidet sich von der ersten Ausführungsform nur in der Messeinrichtung. Nur das Messverfahren zum Ermitteln des Kombinationszustands des Analyten mit dem Messmedium, welches sich von den vorhergehenden Ausführungsformen unterscheidet, ist in 11 dargestellt und wird im Folgenden beschrieben.
In der Messvorrichtung dieser Ausführungsform befinden sich Lichtquellen 320A bis 320P und CCDs 360A bis 360P an einander gegenüberliegenden Seiten der Sensoreinheit 20. Kollimatorlinsen 350A bis 350B, optische Interferenzsysteme, Kondensorlinsen 355A bis 355P und Aperturöffnungen 356A bis 356P befinden sich zwischen den Lichtquellen 320A bis 320P einerseits und den CCDs 360A bis 360P andererseits.
Die optischen Interferenzsysteme werden gebildet durch Polarisationsfilter 351A bis 351P, halb-versilberte Spiegel 352A bis 352P, halb-versilberte Spiegel 353A bis 353P und Spiegel 353A bis 354P.
Die CCDs 360A bis 360P sind an einen Signalverarbeitungsabschnitt 361 angeschlossen, und dieser ist an einer Anzeigevorrichtung 362 gekoppelt.
Im Folgenden wird die Messung bei Proben mit der Messvorrichtung dieser Ausführungsform beschrieben.
Die Lichtquellen 320a bis 320e werden in Betrieb gesetzt und emittieren Lichtstrahlen 330A bis 330P als divergente Lichtstrahlen. Die Lichtstrahlen 330A bis 330P werden von Kollimatorlinsen 350A bis 350P kollimiert und treffen auf die Polarisationsfilter 351A bis 351E. Die Lichtstrahlen 330A bis 330P, die von den Polarisationsfiltern 351A bis 351P polarisiert wurden, treffen in einem p-polarisierten Zustand auf die Grenzflächen auf und werden von den halb-versilberten Spiegeln 352A bis 352P in zwei Lichtstrahlen aufgetrennt. Einer dieser beiden Lichtstrahlen wird von einem zugehörigen halb-versilberten Spiegel 352A bis 352P reflektiert und bildet einen Referenzlichtstrahl 330R, wohingegen der andere Lichtstrahl 330S den entsprechenden Spiegel der halb-versilberten Spie gel 352A bis 352P durchdringt und auf die entsprechende der Grenzflächen auftrifft. Jeder der bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche reflektieren Lichtstrahlen 330S und jeder der Referenzlichtstrahlen 330R, der an den Spiegeln 354A bis 354P reflektiert wurde, trifft auf den zugehörigen Spiegel von den halb-versilberten Spiegeln 354A bis 354P und wird zu einem Lichtstrahl 330' zusammengesetzt. Der zusammengesetzte Lichtstrahl 330' wird von einer der Kondensorlinsen 355A bis 355P gebündelt und trifft auf den entsprechenden der CCDs 360A bis 360P über die entsprechende der Aperturen 356A bis 356P auf. Der von dem entsprechenden CCD 360A bis 360P detektierte Lichtstrahl 330' erzeugt Interferenzmuster entsprechend dem Interferenzzustand des Lichtstrahls 330S und des Referenzlichtstrahls 330R. Durch kontinuierliches mehrmaliges Messen nach dem Einbringen der Probe 15, um die Änderung der Interferenzmuster nachzuweisen, lässt sich die Bindung des speziellen Materials mit dem Sensormedium 14 erfassen. Das heißt: Da der Brechungsindex des Sensormediums 14 sich mit dem Bindungszustand des speziellen Materials bezüglich des Sensormediums 14 ändert und der Zustand der Interferenzmuster, die erzeugt werden durch Interferenz des bei innerer Totalreflexion an der Grenzfläche reflektierten Lichtstrahls 330S und des Referenzlichtstrahls 330R, der durch einen der halb-versilberten Spiegel 353A bis 353P zusammengesetzt wurde, ändert sich mit dem Brechungsindex des Sensormediums 14, so dass sich die Bindung des speziellen Materials in Bezug auf das Sensormedium 14 durch Nachweisen der Änderung der Interferenzmuster erfassen lässt.
Der Signalverarbeitungsteil 361 detektiert das Vorhandensein der Reaktion auf der Grundlage des obigen Prinzips, die Anzeigevorrichtung 362 zeigt das Ergebnis des Detektiervorgangs an.
Auch bei dieser Ausführungsform lassen sich ähnliche Effekte erreichen wie bei der ersten Ausführungsform.
Obschon bei den oben beschriebenen Ausführungsformen die Sensoreinheit mit mehreren eindimensional angeordneten Probenvertiefungen ausgestattet ist, kann auch eine Sensorvertiefungseinheit mit nur einer Sensorvertiefung verwendet werden (die herkömmliche Probenspitze), oder es können mehrere zweidimensional angeordnete Probenvertiefungen eingesetzt werden.
Als weitere Sensoreinheiten können solche Einheiten eingesetzt werden, die ein Strömungskanalelement aufweisen, wie es im Folgenden erläutert wird. Eine Sensoreinheit mit einem solchen Strömungskanalelement wird im Folgenden erläutert. 12 ist eine vorderseitige Ansicht einer Sensoreinheit mit einem Strömungskanalelement, 13 ist eine Teil-Schnittansicht der Sensoreinheit.
Die Sensoreinheit 720 enthält einen dielektrischen Körper (eine Körpereinheit) 721, die für den Lichtstrahl transparent ist, einen auf der glatten Oberseite 721g des dielektrischen Körpers 721 ausgebildeten dünnen Metallfilm 712, und ein Strömungskanalelement 725 in enger Berührung mit dem Metallfilm 712. Die äußere Bodenfläche 721f des Körpers 721 wird zur Lagemessung als Referenzfläche hergenommen.
Ein erster und ein zweiter Flansch 723 und 724 gleicher Dicke stehen nach außen von dem linken bzw. dem rechten Ende des Körpers 21 ab. Die Flansche 723 und 724 besitzen flache Oberseiten 721d und 721e, die bündig sind mit der Oberseite 721g des Körpers 721.
Das Strömungskanalelement 725 ist mit mehreren Strömungskanälen 726 ausgestattet, die in Längsrichtung des Strömungskanalelements 725 linear angeordnet sind. Jeder der Strömungskanäle 726 enthält einen Zuführkanal 726b, der sich von einer Einlassöffnung 726a bis zu einem Messteil 726c erstreckt, und einen Austragkanal 726d, der sich von dem Messteil 726c zu einer Auslassöffnung 726e erstreckt.
Wie in 13 gezeigt ist, münden der Auslass des Zuführkanals 726b und der Einlass des Auslasskanals 726d in dem unteren Teil des Strömungskanalelement 725, und ein Dichtungsteil 725a ist so ausgebildet, dass er den Auslass des Zuführkanals 726b und den Einlass des Auslasskanals 726d in der Zone umschließt, die in Berührung mit dem Metallfilm 712 steht. Die Innenseite des Dichtungsteils 725a bildet den Messteil 726c, und wenn folglich das Strömungskanalelement 725 in enge Berührung mit dem Metallfilm 712 an den dielektrischen Block 721 gebracht wird, fungiert der Messteil 726c in dem Dichtungsteil 725a als Strömungskanal. Das heißt: Das Strömungskanalelement 725 fungiert als Probenhalteteil. Der Dichtungsteil 725a kann entweder einstückig mit dem oberen Teil des Strömungskanalelements 725 ausgebildet sein, oder kann aus einem anderen Material als der obere Teil des Strömungskanalelement 725 bestehen und im Zuge einer Nachbehandlung angebracht sein. Beispielsweise kann ein O-Ring an dem unteren Teil des Strömungskanalelements 725 angebracht werden.
Eine ein Protein enthaltende Probenflüssigkeit eignet sich zur Verwendung bei der Sensoreinheit 720. Wenn das Protein in der Probenflüssigkeit sich innerhalb der Strömungskanäle 726 verfestigt, wird es schwierig, eine Messung exakt auszuführen. Folglich ist es bevorzugt, dass das Material des Strömungskanalelementes 725 keine eigenspezifische Absorptionsfähigkeit für Protein besitzt, so dass das Strömungskanalelement 725 vorzugsweise aus Silicon oder Polypropylen gebildet wird.
Wenn eine Probenflüssigkeit der Sensoreinheit 720 zuzuführen ist, wird ein Pipettenteil für die Probenzufuhr in die Einlassöffnung 726a des Strömungskanalelements 725 eingeführt, während ein Pipettenteil für die Probenansaugung in die Auslassöffnung 726e eingeführt wird. Die Probenflüssigkeit wird dem Messteil 726c über das Pipettenteil für die Probenzufuhr zugeleitet.
Die Sensoreinheit 720 kann bei irgendeinem der oben erläuterten ersten bis dritten Ausführungsbeispiele angewendet werden.

Claims

Messvorrichtung, umfassend eine Sensoreinheit (20) mit einem dielektrischen Block (22), einer Dünnfilmschicht (12), die auf der Oberseite des dielektrischen Blocks (22) gebildet ist, und einem Probenhalteteil (23), der eine Probe auf der Dünnfilmschicht (12) hält, eine einen Lichtstrahl emittierende Lichtquelle (50), eine Sensorhalteeinrichtung (18), die lösbar die Sensoreinheit (20) in einer vorbestimmten Stellung hält, eine Lichtstrahlprojektionseinrichtung (60), die den Lichtstrahl veranlasst, in den dielektrischen Block (22) einzutreten, um auf die Grenzfläche zwischen der Oberseite des dielektrischen Blocks (22) und der Dünnfilmschicht (12) aufzutreffen, so dass an der Grenzfläche Bedingungen für innere Totalreflexion erfüllt sind, eine Messeinrichtung (5), die mit einer Brechungsindexinformations-Gewinnungseinrichtung (10, 70) ausgestattet ist, die Brechungsindexinformation über Analyt auf der Dünnfilmschicht (12) auf der Grundlage des an der Grenzfläche reflektierten Lichts erhält, ein Messsystem (4), welches die Messeinrichtung (5) aufnimmt, ein Konstanttemperatursystem (3), welches auf eine vorbestimmte Temperatur geregelt ist und die Sensoreinheit (20) aufnimmt, eine Transporteinrichtung (7), die selektiv die Sensoreinheit (20) an einer vorbestimmten Stelle in dem Messsystem (4) oder in dem Konstanttemperatursystem (3) positioniert, und eine Steuereinrichtung (2), die die Messeinrichtung und die Transporteinrichtung steuert, gekennzeichnet durch: eine Temperaturmesseinrichtung (6b), die die Temperatur des Messsystems (4) misst, wobei die Steuereinrichtung (2) eine Temperaturänderung der Sensoreinheit (20), nachdem diese von dem Konstanttemperatursystem (3) zu dem Messsystem (4) transportiert wurde, abschätzt auf der Grundlage der Temperaturdifferenz zwischen der vorbestimmten Temperatur und der von der Temperaturmesseinrichtung (6b) gemessenen Temperatur des Messsystems (4), und die Transporteinrichtung (7) derart antreibt, dass diese die Sensoreinheit (20) zu dem Messsystem (4) transportiert, und die Messeinrichtung (5) ansteuert, damit diese die Messung innerhalb einer Zeit ausführt, in der die Temperatur der Sensoreinheit (20) sich von der vorbestimmten Temperatur nicht um einen Temperaturbereich ändert, der größer ist als ein akzeptierbarer Temperaturbereich.