DE60130200T2 - 3-cyanochinoline, 3-cyano-1,6-naphthyridine und 3-cyano-1,7-naphthyridine als protein-kinaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft 3-Cyanochinolin, 3-Cyano-1,6-naphthyridin und 3-Cyano-1,7-naphthyridin enthaltende Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Aktivität von Proteinkinasen, die für Zellwachstum und Zelldifferenzierung erforderlich sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind demzufolge für die Behandlung bestimmter Krankheiten von Nutzen, die sich aus der Aktivität dieser Proteinkinasen ergeben. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und demnach für die Behandlung von Krebs bei Säugetieren nutzbar. Ferner sind die Verbindungen dieser Erfindung bei Säugetieren für die Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung nützlich. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden. Diese Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Verbindungen, deren Verwendung zur Behandlung von Krebs, polyzystischer Nierenerkrankung und Osteoporose sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • Proteinkinasen sind Enzyme, die die Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Aminosäurerest wie beispielsweise Tyrosin, Serin, Threonin oder Histidin an einem Protein katalysieren. Die Regulierung dieser Proteinkinasen ist essenziell für die Steuerung einer breiten Vielfalt von zellulären Ereignissen, die Proliferation und Migration umfassen. Es wurden spezielle Proteinkinasen mit unterschiedlichen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht, die Krebs [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)], Restenose [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med., 5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci., 16, 401 (1995)], Atherosklerose [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], Angiogenese [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] und Osteoporose [Boyce, J. Clan. Invest., 90, 1622 (1992)] umfassen.
  • Tyrosinkinasen (TKs) werden in zwei Gruppen unterteilt: die nicht-transmembranen TKs und transmembrane Wachstumsfaktorrezeptor-TKs (RTKs). Wachstumsfaktoren wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) binden sich an die extrazelluläre Domäne ihrer Partner-RTK an der Zelloberfläche, die die RTK aktiviert, wobei eine Signaltransduktionskaskade ausgelöst wird, die zahlreiche Zellantworten einschließlich Proliferation und Migration steuert. Die Überexpression von EGF und auch von Mitgliedern der Familie epidermaler Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR-Familie), die EGFR, erB-2, erB-3 und erB-4 umfasst, wird mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht [Rusch, V., Cytokine Growth Factor Rev., 7, 133 (1996), Davies, D. E., Biochem. Pharmacol., 51, 1101 (1996) und Modjtahedi, E., Int. J. Oncol., 4, 277 (1994)]. Insbesondere die Überexpression des Rezeptor-Kinase-Produkts des erbB-2-Onkogens wurde mit menschlichem Brust- und Eierstockkrebs in Zusammengehang gestellt [Slamon, D. J., Science, 244, 707 (1989) und Slamon, D. J., Science, 235, 177 (1987)]. Die Hochregulierung der EGFR-Kinaseaktivität wurde mit Epidermoidtumoren [Reiss, M., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] und Tumoren in Verbindung gebracht, die andere Hauptorgane betreffen [Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)].
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass die Deregulation von EGF-Rezeptoren ein Faktor beim Wachstum von Epithelzysten bei der als polyzystische Nierenerkrankung beschriebenen Krankheit ist [Du, J., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt. 1), 487 (1995); Nauta, J., Pediatric Res., 37 (6), 755 (1995); Gattone, V. H., Developmental Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, P. D., Eur. J. Cell Biol., 61 (1), 131, (1993)]. Verbindungen, die die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, können demzufolge bei der Behandlung dieser Krankheit von Nutzen sein.
  • Es gibt neben EGFR noch mehrere andere RTKs, zu denen Folgende gehören: FGFR, der Rezeptor für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Flk-1 (auch als KDR bekannt) und Flt-1, die Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF); und PDGFR, der Rezeptor für den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF). Die Bildung neuer Blutgefäße – ein als Angiogenese bezeichneter Vorgang – ist für das Tumorwachstum essenziell. Zwei natürliche Angiogenese-Inhibitoren, nämlich Angiostatin und Endostatin, hemmten besonders stark das Wachstum verschiedener solider Tumoren [O'Reilly, M. S., Cell, 79, 315 (1994); O'Reilly, M. S., Nature Medicine, 2, 689 (1996); O'Reilly, M. S., Cell, 88, 277 (1997)]. Da FGF und VEGF bekannterweise die Angiogenese stimulieren, sollte die Hemmung der Kinaseaktivität von deren Rezeptoren die angiogene Wirkung dieser Wachstumsfaktoren blockieren. Zudem spielen die Rezeptor-Tyrosinkinasen Tie-1 und Tie-2 auch eine Schlüsselrolle bei der Angiogenese [Sato, T. N., Nature, 376, 70 (1995)]. Verbindungen, die die Kinaseaktivität von FGFR, Flk-1, Flt-1, Tie-1 oder Tie-2 hemmen, können durch ihre Wirkung auf die Angiogenese das Tumorwachstum hemmen.
  • PDGF ist ein potenter Wachstumsfaktor und wirkt chemotaktisch auf glatte Muskelzellen (SMCs); ferner ist die erneute Verengung von Koronararterien nach einer Angioplastie teilweise durch die höhere Proliferation von SMCs bedingt, die durch erhöhte PDGF-Werte hervorgerufen wird. Demgemäß können Verbindungen, die die Kinaseaktivität von PDGFR hemmen, bei der Be handlung von Restenose nützlich sein. Da ferner PDGF und PDGFR bei mehreren Arten menschlicher Gliome überexprimiert werden, sind kleine Moleküle, die die PDGFR-Aktivität unterdrücken können, potenziell als Antikrebs-Therapeutika verwendbar [Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991); Strawn, L. M., J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994)].
  • Andere RTKs, die potenziell durch Verbindungen dieser Erfindung gehemmt werden könnten, umfassen den Rezeptor für den Koloniestimulierenden Faktor, die Nervenwachstumsfaktor-Rezeptoren (trkA, trkB und trkC), den Insulinrezeptor, den Rezeptor für den insulinähnlichen Wachstumsfaktor, den Rezeptor für den Hepatozytenwachstumsfaktor und den Eph-Rezeptor (erythropoietin-producing hepatic cell receptor).
  • Neben den RTKs gibt es noch eine weitere Familie von TKs, die als zytoplasmatische Protein-TKs oder Nicht-Rezeptor-TKs bezeichnet werden. Die zytoplasmatischen Protein-TKs besitzen intrinsische Kinaseaktivität, kommen in Zytoplasma und Zellkern vor und sind an verschiedenen Signalwegen beteiligt. Es gibt viele Nicht-Rezeptor-TKs, zu denen Abl, Jak, Fak, Syk, Zap-70 und Csk gehören. Die Hauptfamilie zytoplasmatischer Protein-TKs ist jedoch die Src-Familie, die aus mindestens acht Mitgliedern (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck und Blk) besteht, die an verschiedenen Signalwegen beteiligt sind [Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463 (1998)]. Das Prototypmitglied dieser Tyrosinkinase-Familie ist Src, die bei zahlreichen Zelltypen am Proliferations- und Migrationsverhalten beteiligt ist. Es wurde nachgewiesen, dass die Src-Aktivität bei Brusttumoren, Dickdarmtumoren (~90%), Bauchspeicheldrüsentumoren (> 90%) und Lebertumoren (> 90%) erhöht war. Die wesentlich höhere Src-Aktivität wird auch mit Metastasen (> 90%) und schlechten Prognosen in Verbindung gebracht. Die in Antisense-Richtung verlaufende Src-Botschaft hemmt bei Nacktmäusen das Wachstum von Dickdarmtumorzellen [Staley, C. A., Cell Growth Differentiation, 8, 269, (1997)], was nahelegt, dass Src-Inhibitoren das Tumorwachstum verlangsamen. Neben ihrer Rolle bei der Zellproliferation wirkt Src auch in Signalwegen der Stressantwort, die die Hypoxieantwort umfasst. Bei Studien mit Nacktmäusen mit Dickdarmtumorzellen, die eine in Antisense-Richtung verlaufende Src-Botschaft exprimieren, ergab sich eine verminderte Gefäßneubildung [Ellis, L. M., J. Biol. Chem., 273, 1052 (1998)], was nahelegt, dass Src-Inhibitoren sowohl antiangiogen als auch antiproliferativ sind.
  • Src scheint außer ihrer Rolle bei Krebs auch eine Rolle bei der Osteoporose zu spielen. Bei Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass bei ihnen keine Src gebildet wird, zeigte sich Osteoporose, also fehlendes Vermögen, Knochen zu resorbieren [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B. F., J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Dieser Defekt war durch fehlende Osteoklastenaktivität gekennzeichnet. Da Osteoklasten normalerweise hohe Src-Mengen exprimieren, kann die Hemmung der Src-Kinase-Aktivität bei der Behandlung von Osteoporose nützlich sein [Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)].
  • Zwei Mitglieder der zytoplasmatischen Protein-Tks, nämlich Ick und Zap-70, werden vorrangig an T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) exprimiert. Inhibitoren dieser Kinasen können das Immunsystem unterdrücken und haben demnach ein mögliches therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten wie beispielsweise rheumatoider Arthritis, Sepsis und Transplantatabstoßung [Myers, M., Current Pharm. Design, 3, 473 (1997)].
  • Es gibt neben TKs noch weitere Kinasen, zu denen diejenigen zählen, die Serin- und/oder Threoninreste an Proteinen phosphorylieren. Ein Hauptsignalweg in der zellulären Signaltransduktionskaskade ist der mitogenaktivierte Proteinkinase-Signalweg (MAPK-Signalweg), der aus den MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK), die MEK umfassen, und deren Substraten, den MAP-Kinasen (MAPK), die ERK umfassen, besteht [Seger, R., FASER, 9, 726 (1995)]. MEK katalysiert, wenn sie durch Phosphorylierung an zwei Serinresten durch Upstreamkinasen (beispielsweise Mitglieder der Raf-Familie) aktiviert wird, die Phosphorylierung der Threonin- und Tyrosinreste an ERK. Dann phosphoryliert und aktiviert die aktivierte ERK sowohl Transkriptionsfaktoren im Zellkern als auch andere zelluläre Targets. Die Überexpression und/oder Überaktivierung von MEK oder ERK wird mit verschiedenen menschlichen Tumoren in Zusammenhang gebracht [Sivaraman, V. S., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)].
  • Wie oben angeführt wurde, phosphorylieren Mitglieder der Raf-Familie von Kinasen Serinreste an MEK. Es gibt drei Serin/Threonin-Kinase-Mitglieder der Raf-Familie, die als A-Raf, B-Raf und C-Raf bekannt sind. Obwohl Mutationen in den Raf-Genen bei menschlichen Krebsarten selten sind, wird C-Raf durch das Ras-Onkogen aktiviert, das bei vielen menschlichen Tumoren mutiert. Demnach kann die Hemmung der Kinaseaktivität von C-Raf einen Weg bereiten, um das durch Ras vermittelte Tumorwachstum zu verhindern [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
  • Die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs), zu denen CDC2/Cyclin B, CDK2/Cyclin A, CDK2/Cyclin E und CDK4/Cyclin D sowie andere zählen, sind Serin/Threonin-Kinasen, die die Teilung von Säugetierzellen regulieren. Die gesteigerte Aktivität bzw. Aktivierung dieser Kinasen wird mit der Entstehung menschlicher Tumoren in Verbindung gebracht [Garrett, M. D., Current Opin. Genetics Devel., 9, 104 (1999); Webster, K. R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865 (1998)]. Weitere Serin/Threonin-Kinasen umfassen die Proteinkinasen A, B und C. Diese Kinasen sind als PKA bzw. cyclische AMP-abhängige Proteinkinase, PKB bzw. Akt sowie PKC bekannt und alle spielen eine Schlüsselrolle bei den Signaltransduktionswegen, die für die Onkogenese verantwortlich sind [Glazer, R. I., Current Pharm. Design, 4 (3), 277, (1998)]. Verbindungen, die in der Lage sind, die Kinaseaktivität von MEK, ERK, Raf, CDC2/Cyclin B, CDK2/Cyclin A, CDK2/Cyclin E, CDK4/Cyclin D, PKA, Akt oder PKC zu hemmen, können bei der Behandlung von Krankheiten von Nutzen sein, die durch abnorme Zellproliferation charakterisiert sind wie beispielsweise Krebs.
  • Die Serin/Threonin-Kinase UL97 ist eine mit dem Virion in Verbindung stehende Proteinkinase, die für die Replikation des menschlichen Cytomegalovirus erforderlich ist [Wolf, D. G., Arch. Virology, 143 (6), 1223 (1998), und He, Z., J. Virology, 71, 405 (1997)]. Verbindungen, die die Kinaseaktivität von UL97 hemmen können, können nützliche antivirale Therapeutika sein. Da bestimmte Bakterien für die Proliferation auf die Wirkung einer Histidinkinase angewiesen sind [Loomis, W. F., J. Cell Sci., 110, 1141 (1997)], können Verbindungen, die eine solche Histidinkinase-Aktivität hemmen können, nutzbare antibakterielle Wirkstoffe sein.
  • Einige 3-Cyanochinolin-Derivate sind Inhibitoren von Tyrosinkinasen und werden in der Patentanmeldung WO9843960 ( US-Patent 6,002,008 ) be schrieben. Diese 3-Cyanochinoline können an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 mit einer unsubstituierten Phenyl-, Alken- oder Alkingruppe substituiert sein. Es wurde ein 3-Cyanochinolin mit einem 4-(2-Methylanilino)-Substituenten beschrieben, das bei hohen Konzentrationen eine Hemmwirkung auf die (H+/K+)-ATPase im Magen aufweist [Ife, R., J. Med. Chem., 35 (18), 3413 (1992)].
  • Einige 3-Cyanochinoline werden als Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) oder der Phosphodiesterase IV beansprucht. Die Patentanmeldung WO982007 beansprucht 3-Cyanochinoline, die am Kohlenstoffatom 2 unsubsituiert und am Kohlenstoffatom 4 mit einer Aryloxy-, Cycloalkoxy-, Heteroaryloxy- oder Anilinogruppe substituiert sein können. Diese Verbindungen müssen aber am Kohlenstoffatom 8 eine Hydroxygruppe, Thioalkylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxygruppe enthalten, die optional mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Ferner müssen diese Verbindungen am Kohlenstoffatom 5 einen Imidazol-, Oxazol- oder Thiozolring enthalten, der an den Chinolinring am Kohlenstoffatom 2 gebunden ist; und dieser Heteroarylring muss an einen 6-gliedrigen aromatischen Ring ankondensiert sein, der 1 oder 2 Stickstoffatome im Ring enthalten kann. Die Patentanmeldung WO9857936 beansprucht ebenfalls 3-Cyanochinoline als Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) oder der Phosphordiesterase IV. Diese Verbindungen können am Kohlenstoffatom 2 unsubstituiert sein, müssen jedoch am Kohlenstoffatom 8 eine Hydroxygruppe, Thioalkylgruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxygruppe enthalten, die optional mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Diese Verbindungen müssen am Kohlenstoffatom 5 einen Aryl- oder Heteroarylring enthalten, der substituiert sein kann. Außerdem können diese Verbindungen eine Aryloxy-, Cycloalkoxy- oder Heteroaryloxygruppe am Kohlenstoffatom 4 enthalten. Wenn aber eine Aminogruppe am Kohlenstoffatom 4 vorhanden ist, muss sie durch eine Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Arylsulfonyl-, Heteroarylsulfonyl-, Heterocyclosulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heterocyclocarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein.
  • Die Patentanmeldungen WO9744036 und WO9744322 beanspruchen weitere 3-Cyanochinoline als Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) oder der Phosphodiesterase IV; diese Patentanmeldungen beanspruchen allerdings nicht die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 der hier beanspruchten 3-Cyanochinoline.
  • Die Patentanmeldungen WO9404526 und WO9404527 beanspruchen 3-Cyanochinoline als Pestizide. Diese 3-Cyanochinoline können am Kohlenstoffatom 2 unsubstituiert sein, unterscheiden sich aber von den hier beanspruchten Verbindungen dadurch, dass sie am Kohlenstoffatom 4 eine Gruppe der Formel -Y(CH2)2-phenyl, -Y(CH2)2-pyridin oder -Y(CH2)2-pyridazin enthalten müssen, wobei Y O, CH2, NH oder N-Alkyl ist. Diese Patentanmeldungen beanspruchen auch nicht die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 der hier beanspruchten 3-Cyanochinoline.
  • Eine Reihe von Patentanmeldungen, nämlich WO971 9927 , WO9602509 und WO9532948 , beanspruchen 3-Cyanochinoline als Neurokinin-Inhibitoren. Diese Verbindungen müssen jedoch am Kohlenstoffatom 4 des Chinolins eine Gruppe der Formel C(X)NRR enthalten, wobei X O, S oder N-CN ist; ferner kann das Kohlenstoffatom 2 des Chinolins nicht unsubstituiert sein.
  • Mehrere Patente und Patentanmeldungen beanspruchen 3-Cyanochinoline als Inhibitoren der Leukotrien-Biosynthese. Obwohl einige davon, die US5232916 , US5104882 , EP349062 und DE 195 32 714 umfassen, Verbindungen mit den Substituenten am Kohlenstoffatom 4 und an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 des hier beanspruchten Cyanochinolins beanspruchen, müssen alle Verbindungen einen Substituenten am Kohlenstoffatom 2 enthalten.
  • Mehrere Patentanmeldungen beanspruchen 3-Cyanochinoline als Angiotensin-II-Antagonisten. EP499415 beansprucht 3-Cyanochinoline, die am Kohlenstoffatom 2 unsubstiuiert und am Kohlenstoffatom 4 mit einer Gruppe der Formel NRCH2Ph substituiert sind, wobei R H oder ein Niederalkyl ist und Ph Phenyl bedeutet, das durch ein Tetrazol, C(O)NH-tetrazol oder andere vorgegebene Gruppen substituiert sein muss. Diese Patentanmeldung beansprucht nicht die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 der hier beanspruchten 3-Cyanochinoline. Eine Reihe von Patentanmeldungen, nämlich EP527534 , EP456442 und GB2264710 , beanspruchen 3-Cyanochinoline, die am Kohlenstoffatom 2 unsubstituiert und am Kohlenstoffatom 4 mit einer Gruppe der Formel OCH2Ph substituiert sind, doch diese Patentanmeldungen beanspruchen nicht die Substituenten an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 der hier beanspruchten 3-Cyanochinoline.
  • Das US-Patent 5480883 beschreibt eine Reihe von Verbindungen, die Chinoline umfassen, als Tyrosinkinase-Inhibitoren. Diese Chinolinverbindungen sind am Kohlenstoffatom 3 unsubstituiert. Die Patentanmeldung WO9609294 beschreibt Chinazoline und Chinoline, die am Kohlenstoffatom 4 durch Anilino-, Phenoxy- oder Thiophenoxygruppen substituiert sind, als Tyrosinkinase-Inhibitoren; die Chinolinverbindungen sind jedoch am Kohlenstoffatom 3 unsubstituiert. Das US-Patent 5650415 beschreibt Chinoline, die am Kohlenstoffatom 4 durch eine Benzylamino- oder Benzylthiogruppe substituiert sind, als Tyrosinkinase-Inhibitoren. Diese Chinoline müssen aber eine Ethylestergruppe am Kohlenstoffatom 3 enthalten. Weitere Chinolinverbindungen, die mit einem Ethylester am Kohlenstoffatom 3 und mit einer Anilinogruppe am Kohlenstoffatom 4 substituiert sind, werden im US-Patent 4343804 als sekretionshemmende und Ulkusheilung fördernde Verbindungen beansprucht.
  • Die Patentanmeldung WO9813350 beschreibt 3-Fluorchinoline, Chinoline, 1,6-Naphthyridine und 1,7-Naphthyridine, die am Kohlenstoffatom 4 durch Anilino-, Phenoxy- oder Thiophenoxygruppen substituiert sind, als Tyrosinkinase-Inhibitoren, umfasst aber nicht die 3-Cyano-Gruppe, die in den Chinolin-, 1,6-Naphthyridin- und 1,7-Naphthyridin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • Mehrere Patente und Patentanmeldungen offenbaren Chinazoline, die Anilinogruppen am Kohlenstoffatom 4 aufweisen und an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 mit einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Alkengruppe, Alkingruppe oder einer 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppe substituiert sind, als Kinase-Inhibitoren. Das US-Patent 5814630 beschriebt Chinazoline, die am Kohlenstoffatom 7 mit einem Phenylring, Naphthylring oder 5-6-gliedrigen heteroaromatischen Ring substituiert sind. Das US-Patent 5866572 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die am Kohlenstoffatom 6 mit einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder 5-6-gliedrigen Heteroarylgruppe substituiert sind, die di rekt an das Chinazolin gebunden oder über einen Carbonyl-, Alkyl- oder Hydroxymethylen-Linker gebunden sein kann. Das US-Patent 5955464 beschreibt 4-Anilinochinazoline, die am Kohlenstoffatom 6 durch ein stickstoffhaltige Heteroarylgruppe substituiert sind, die über ein Stickstoffatom an das Chinazolin gebunden ist. Die Patentanmeldung EP837063 beschreibt Chinazoline, die an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 mit einem oder mehreren optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringen oder Phenylringen substituiert sind, die direkt an das Chinazolin gebunden oder über einen Alken- oder Alkin-Linker gebunden sind.
  • Ferner beschreibt die Patentanmeldung WO9802434 Chinazoline und Chinoline als Kinase-Inhibitoren, die am Kohlenstoffatom 3 unsubstituiert und an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 mit einem oder mehreren optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringen oder Phenylringen substituiert sind. Die Patentanmeldungen WO9802437 und WO9935146 beschreiben ferner Ringsysteme einschließlich Chinolinen, 1,6-Naphthyridinen und 1,7-Naphthyridinen, die Anilinogruppen am Kohlenstoffatom 4 aufweisen und an den Kohlenstoffatomen 5 bis 8 mit einem oder mehreren optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylringen oder Phenylringen substituiert sind, als Kinase-Inhibitoren, wobei diese Patentanmeldungen aber nicht die 3-Cyano-Gruppe der vorliegenden Erfindung offenbaren.
  • WO 00/18740 und WO 00/187461 betreffen 3-Cyanochinolin-Verbindungen. Die Beispiele 123 und 182 von WO 00/18740 offenbaren ferner 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril. Die Verbindungen werden als Verbindungen für die Behandlung von Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung offenbart. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung basiert auf der Entdeckung einer weiteren medizinischen Indikation (Osteoporose) für die Verbindungen der Beispiele 123 und 182 von WO 00/18740 .
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3-Cyanochinoline mit einer in geeigneter Weise substituierten Heteroaryl-, bicyclischen Heteroaryl-, Aryl-, Alken- oder Alkingruppe am Kohlenstoffatom 5, 6, 7 oder 8. Alternati ve Namen für 3-Cyanochinoline umfassen 3-Chinolincarbonitrile und Chinolin-3-carbonitrile. Die vorliegende Erfindung umfasst auch 3-Cyano-1,6-naphthyridine mit einer in geeigneter Weise substituierten Heteroaryl-, bicyclischen Heteroaryl-, Alken- oder Alkingruppe am Kohlenstoffatom 5, 7 oder 8 sowie 3-Cyano-1,7-naphthyridine mit einer in geeigneter Weise substituierten Heteroaryl-, bicyclischen Heteroaryl-, Alken- oder Alkingruppe am Kohlenstoffatom 5, 6 oder 8. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Aktivität von Proteinkinasen, die für Zellwachstum und Zelldifferenzierung erforderlich sind, und sind demzufolge von Nutzen für die Behandlung bestimmter Krankheiten, die sich aus der Aktivität dieser Proteinkinasen ergeben. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und für die Behandlung von Krebs bei Säugetieren nützlich. Ferner sind die Verbindungen dieser Erfindung bei Säugetieren für die Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung nutzbar.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß sind Verbindungen vorgesehen, die durch die Formel (I) dargestellt sind:
    Figure 00110001
    wobei:
    X -NH-, -NR5-, -O- oder -S(O)m- ist:
    n eine Ganzzahl von 0 oder 1 ist;
    m eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist;
    q eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist;
    p eine Ganzzahl von 2 bis 5 ist;
    s eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist;
    r eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist;
    J Halogen ist;
    A -(C(R9)2)r-, -C(O)-, -C(O)(C(R9)2)r-, -(C(R9)2)rC(O)- oder -Cycloalkyl- ist oder fehlt; T und Z jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder N sind, vorausgesetzt, dass T und Z nicht gleichzeitig N sind;
    R1 ausgewählt wird aus: einem Cycloalkylring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der optional mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird;
    einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -R7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -R6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird;
    einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q, -NR10(C(R9)2)q, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; und einem Rest der Formel
    Figure 00140001
    ausgewählt wird;
    wobei E -NH-, -NR5-, -O-, -S(O)m-, -C(O)-, -CH2-, -CHR5- oder -CR5R5- ist;
    Q -NR5R5 ist, und ferner vorausgesetzt, dass, wenn jedes R5 unabhängig aus Alkyl und Alkenyl ausgewählt wird, R5R5 optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sein können, an das sie gebunden sind, und einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Atomen bilden, der optional 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden;
    R1a, R1b, R1c, R1d und R1e jeweils unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -R11, -OR11, -NHR11 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden;
    R2a, R2b und R2c jeweils unabhängig voneinander aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -R6OH, -R6OR5, -R6SH, -R6S(O)mR5, -OR7OH, -OR7OR5, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q, -G(C(R9)2)p-R12, -(C(R9)2)q-R12,
    Figure 00150001
    ausgewählt werden,
    wobei G -NH-, -NR10-, -O- oder -S(O)m- ist;
    R3 ausgewählt wird aus: Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH substituiert ist; Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH substituiert ist;
    Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden;
    R4 ausgewählt wird aus: -(C(R9)2)rH, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substitutiert ist; Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substituiert ist; Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substituiert ist;
    Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(O(R9)2)qOR10, -(O(R9)2)qNHR10, -(O(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(O(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden;
    R5 eine einwertige Gruppe ist, die unabhängig aus Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird;
    R6 eine zweiwertige Gruppe ist, die aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird;
    R7 eine zweiwertige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R8 Folgendes ist: ein Cycloalkylring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der optional mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6R12, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; ein Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6R12, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; ein bicyclisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6R12, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden;
    R9 unabhängig -H, -F oder -R5 ist;
    R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ist;
    R11 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
    R12 -N(O)nR13R14 oder -N+(R1OR13R14)J– ist;
    vorausgesetzt, dass, wenn R12 N(O)nR13R14 ist und n 1 ist, R13 oder R14 nicht H sind;
    R13 und R14 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus -H, -R5, R11, -(C(R9)2)q-Aryl-R15, -(C(R9)2)q-Heteroaryl-R15, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl-R15, -(C(R9)2)pOR16, -(C(R9)2)pNR16R17, -(C(R9)2)pS(O)mR16, -(C(R9)2)pCO2R16, -(C(R9)2)pC(O)NHR16 und -(C(R9)2)pC(O)R15 besteht; ferner vorausgesetzt, dass R13 und R14 optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sein können, an das sie gebunden sind, und einen Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Bicyclyl-Heteroarylring bilden, der optional an Stickstoff oder Kohlenstoff durch eines oder mehrere substitutiert ist, die aus der Gruppe -R5, -R11, -(C(R9)2)q-Aryl-R15, -(C(R9)2)q-Heteroaryl-R15, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl-R15, -(C(R9)2)qCO2R16, -(C(R9)2)qC(O)NHR16 und -(C(R9)2)qC(O)R15 ausgewählt werden; oder optional an Kohlenstoff durch -F, -(C(R7)2)qOR16, -(C(R7)2)qNR16R17 und -(C(R9)2)qS(O)mR16 substituiert ist; oder optional an Stickstoff durch -(C(R9)2)pOR16, -(C(R9)2)pNR16R17 und -(C(R9)2)pS(O)mR16 substituiert ist;
    R15 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus -H, -R5, -R11, -(C(R9)2)q-Aryl, -(C(R9)2)q-Heteroaryl, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl, -(C(R9)2)q-OH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)q-NH2, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qR10 -(C(R9)2)qS(O)mR10, -(C(R9)2)qCO2R10, -(C(R9)2)qCONHR10, -(C(R9)2)qCONR1OR10, -(C(R9)2)qCOR10, -(C(R9)2)qCO2H und -(C(R9)2)qCONH2 besteht;
    R16 und R17 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus -H, -R5, R11, -(C(R9)2)q-Aryl, -(C(R9)2)q-Heteroaryl, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl, -(C(R9)2)pOH, -(C(R9)2)pOR10, -(C(R9)2)pNH2, -(C(R9)2)pNHR10, -(C(R9)2)pNR10R10, -(C(R9)2)pS(O)mR10, -(C(R9)2)pCO2R10, -(C(R9)2)pCONHR10, -(C(R9)2)pCONR10R10, -(C(R9)2)pCOR10, -(C(R9)2)pCO2H und -(C(R9)2)pCONH2 besteht;
    R18 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -H, -Aryl, -R5, R6NH2, -R6NHR5 und -R6Q besteht;
    vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, A fehlt, r 0 ist und R4 -(C(R9)2)rH ist, dann
    • a) ist R3 kein unsubstituiertes Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Phenyl, Alkenyl oder Alkynyl; oder
    • b) ist R3 nicht durch -R10, -(C(R9)2)qOH oder -(C(R9)2)qOR10 monosubstituiert, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist; und
    • c) sind R13 und R14 kein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist, wenn R3 durch -(C(R9)2)sR12 substituiert ist und R12 -NR13R14 ist;
    ferner vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, A fehlt und R4 Phenyl ist, dann
    • a) ist R4 nicht durch -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10,
    • -(C(R9)2)qOH, -(C(R7)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ oder -(C(R9)2)qNH2 substituiert oder unsubstituiert, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist; und
    • b) sind R13 und R14 nicht unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist, wobei R4 durch -(C(R9)2)sR12 substituiert ist, s 0 ist und R12 -NR13R14 ist;
    ferner vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, dann
    • a) ist das Kohlenstoffatom 8 nicht durch -OH, -OR10, -SR10 oder -OR11 substituiert, wenn das Kohlenstoffatom 5 durch einen Imidazol-, Oxa zol- oder Thiazolring substituiert ist, der an einen 6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring mit 0 bis 2 Stickstoffatomen ankondensiert ist, und wobei der kondensierte bicyclische Heteroarylring über das Kohlenstoffatom 2 des Imidazol-, Oxazol- oder Thiazolrings an das Koh lenstoffatom 5 der Formel (I) gebunden ist; und
    • b) ist das Kohlenstoffatom 8 nicht durch -OH, -OR10, -SR10 oder -OR11 substituiert, wenn X -O- ist und das Kohlenstoffatom 5 durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist;
    ferner vorausgesetzt, dass, wenn entweder T oder Z N ist, dann fehlt R2c, und ferner vorausgesetzt, dass 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril ausgenommen sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Die Erfindung umfasst ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I, die 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril oder 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril umfassen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
  • Zu den bevorzugten Gruppen von Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon gehören diejenigen in den folgenden Untergruppen, wobei die anderen Variablen der Formel (I) in den Untergruppen wie oben definiert sind, wobei:
    • a) X -NH-, -NR5- und -O- ist;
    • b) T und Z Kohlenstoff sind;
    • c) T N ist und Z Kohlenstoff ist;
    • d) T Kohlenstoff ist und Z N ist;
    • e) T und Z Kohlenstoff sind, n 0 ist und X -NH- ist;
    • f) T Kohlenstoff ist und Z N ist, n 0 ist und X -NH- ist;
    • g) T N ist und Z Kohlenstoff ist, n 0 ist und X -NH- ist;
    • h) T und Z Kohlenstoff sind, n 0 ist, X -NH- ist und R1 Aryl ist;
    • i) T Kohlenstoff ist und Z N ist, n 0 ist, X -NH- ist und R1 Aryl ist;
    • j) T N ist und Z Kohlenstoff ist, n 0 ist, X -NH- ist und R1 Aryl ist.
  • Zu den außerdem bevorzugten Gruppen von Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon gehören diejenigen in den folgenden Untergruppen, wobei die anderen Variablen der Formel (I) in den Untergruppen wie oben definiert sind, wobei:
    • a) 3-Cyanochinoline, 3-Cyano-1,6-naphthyridine und 3-Cyano-1,7-naphthyridine der Formel (I), wobei: X -NH- ist; n 0 ist; R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • b) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; X -NH- ist; n 0 ist; R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • c) 3-Cyanochinoline, 3-Cyano-l,6-naphthyridine und 3-Cyano-1,7-naphthyridine der Formel (I), wobei: X -NH- ist; n 0 ist; A fehlt; R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • d) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: X -NH- ist; T und Z Kohlenstoff sind; n 0 ist; A fehlt; R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • e) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; X -NH- ist; n 0 ist; R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; A fehlt; R4 (C(R9)2)rH ist; r 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Zu den allgemein bevorzugten Gruppen von Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon gehören diejenigen in den folgenden Untergruppen, wobei die anderen Variablen der Formel (I) in den Untergruppen wie oben definiert sind, wobei:
    • a) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; R2a und R2b Wasserstoff sind; R2c aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • b) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; R2a und R2b Wasserstoff sind; R2c aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; A fehlt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • c) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; R2a und R2b Wasserstoff sind; R2c aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R4 -(C(R9)2)rH ist; r 0 ist A fehlt; R3 an das Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus Aryl, Heteroaryl, bicyclischem Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl ausgewählt wird, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, bicyclische Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl optional durch eines oder mehrere von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qNH2, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pOH und -G(C(R9)2)pR12 substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • d) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; R2a und R2b Wasserstoff sind; R2c aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R4 -(C(R9)2)rH ist; r 0 ist A fehlt; R3 an das Kohlenstoffatom 6 der Formel (I) gebunden ist und aus Aryl, Heteroaryl, bicyclischem Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl ausgewählt wird, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, bicyclische Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl optional durch eines oder mehrere von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qNH2, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pOH und -G(C(R9)2)pR12 substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Zu den bevorzugteren Gruppen von Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze davon gehören diejenigen in den folgenden Untergruppen, wobei die anderen Variablen der Formel (I) in den Untergruppen wie oben definiert sind, wobei:
    • a) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; R2a und R2b Wasserstoff sind; R2c an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R4 -(C(R9)2)rH ist; r 0 ist; A fehlt; R3 an das Kohlenstoffatom 6 oder das Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus Aryl, Heteroaryl, bicyclischem Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl ausgewählt wird, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, bicyclische Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl optional durch eines oder mehrere von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO und 1,3-Dioxolan substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • b) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R2a und R2b H sind; R2c an das Kohlenstoffatom 6 gebunden ist und aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; R3 an das Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus Heteroaryl, Phenyl, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, wobei jede Heteroaryl-, Phenyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppe ferner durch eines oder mehrere der Gruppe -(C(R9)2)sR12 substituiert ist; A fehlt; R4 (C(R9)2)rH ist; r 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • c) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: T und Z Kohlenstoff sind; X -NH- ist; n 0 ist; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und -YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, (C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R2a und R2b H sind; R2c an das Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; R3 an das Kohlenstoffatom 6 der Formel (I) gebunden ist und aus Heteroaryl, Phenyl, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, wobei jede Heteroaryl-, Phenyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppe durch eines oder mehrere der Gruppe -(C(R9)2)sR12 substituiert ist; A fehlt; R4 -(C(R9)2)rH ist; r 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • d) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: X -NH- ist; T und Z Kohlenstoff sind; n 0 ist; R2a und R2b H sind; R2c an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R3 an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und Alkenyl mit 2 Kohlenstoffatomen ist; A fehlt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • e) 3-Cyanochinoline der Formel (I), wobei: X -NH- ist; T und Z Kohlenstoff sind; n 0 ist; R2a und R2b H sind; R2c an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus -H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird; R1 Phenyl ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R3 an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und Alkynyl mit 2 Kohlenstoffatomen ist; A fehlt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind:
    4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furyl]-3- chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Benzylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinyl)-1-pentynyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-5-(4-morpholinyl)-1-pentenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-6-(4-morpholinyl)-1-hexenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(E)-3-(4-morpholinyl)-1-propenyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[4-(4-morpholinyl)butyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinylmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichloranilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3- thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    (2R)-1-({5-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-furyl}methyl)-2-pyrrolidincarboxamid;
    7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(3-Bromanilino)-6-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3- chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril;
    (2R)-1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-pyrrolidincarboxamid;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(diethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(2-pyridinyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-pyrrol-1-yl-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{(2-[(dimethylamino)methyl]-1H-pyrrol-1-yl}- 3-chinolincarbonitril;
    7-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-thienyl}-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3- chinolincarbonitril;
    4-[3-Methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino]-7-(2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)chinolin-3-carbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(1-piperazinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-isopropyl-1-piperazinynmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    (E)-3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propensäure;
    (1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)essigsäure;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[4-(Chlormethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino]-7-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    Methyl-1-{[6-(4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-chinolinyl)-3-pyridinyl]methyl}-4-piperidincarboxylat;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-(thiomorpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3- chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formylphenyl-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-naphthyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-naphthyl)-3-chinolincarbonitril;
    N-{3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]phenyl}acetamid;
    7-(1-Benzofuran-2-yl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(1-Benzothien-2-yl)-4-2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzoesäure;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-nitrophenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl)]anilino}-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-(4-methoxyphenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(2-methoxy)ethoxy]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[4-(Benzyloxy)-3-chloranilino]-7-[3,4-bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    tert-Butyl-4-{4-[4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-cyano-7-chinolinyl]benzyl}-1-piperazincarboxylat;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-morpholinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-phenylethenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-phenylethynyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril;
    tert-Butyl-(E)-3-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propenoat;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril;
    Ethyl-(1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)acetat;
    Ethyl-1-{4-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2- piperidincarboxylat;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinyl)-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril;
    1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-piperidincarbonsäure;
    Ethyl-1-(4-{3-cyano-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-chinolinyl}benzyl)-3-piperidincarboxylat;
    1-(4-{3-Cyano-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-chinolinyl}benzyl)-3-piperidincarbonsäure;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenynamino]-7-{4-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{4-[(1-oxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-(3-Chlor-1-propynyl)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(214-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-thiomorpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-formyl-2- furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    tert-Butyl-2-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-1 H-pyrrol-1-carboxylat;
    7-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-formyl-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    7-(3-Aminophenyl)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril;
    1-{[6-(4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-chinolinyl)-3-pyridinyl]methyl}-4-piperidincarbonsäure;
    1-{6-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-chinolin-7-yl]-pyridin-3-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäuremethylester;
    1-{6-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-chinolin-7-yl]-pyridin-3- ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-chlor-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[5-(1-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[6-(4- morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinyl)-5-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[2-(4-morpholinyl)-5-pyrimidinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{6-[4-(4-morpholinylmethyl)phenoxy]-3-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-methoxyphenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{6-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    Ethyl-1-{5-[4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-cyano-7-chinolinyl]-2-pyridinyl}-4-piperidincarboxylat;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-{[4-(2-hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl]-methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-thiomorpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(6-formyl-3-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(1-piperidinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-isopropyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-2-(4-morpholinylmethyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    Methyl-1-{4-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidincarboxylat;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[1-methyl-2-(4-morpholinylmethyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{1-methyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidincarbonsäure;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind ferner:
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[4-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl)-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
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    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3- chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3- chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brorn-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-5-methyl-4'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(4- morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-5-methyl-4'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-4'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-3'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-3'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-3'-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(4- morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-3'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-5-methyl-3'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-({3-Chlor-3'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-3'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-4-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-4-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-6-methyl-4-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}anilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2-Chlor-4-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[2-Chlor-4-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-6-methylanilino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2- thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4- morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
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    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
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    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-{4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-{3-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{((2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril;
    4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1- piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril;
    7-{4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[4-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(4-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[4-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{3-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(3-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(3-{[(4-Pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(3-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino-3-chinolincarbonitril;
    7-{3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-((3-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[(4-Pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril;
    7-[5-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und
    7-[(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril.
  • Für die Verbindungen der Formel (I), die oben definiert sind und auf die hier Bezug genommen wird, sind, sofern nicht anders angegeben, folgende Begriffe definiert:
    Der hier verwendete Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, die optional mit Phenyl substituiert sind, wobei das Phenyl optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise ein bis drei Substituenten, substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, Perhalogenalkyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkylamino und Dialkylamino, Thioalkyl, Alkoxycarbonyl und Acyl ausgewählt werden.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Kette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Kette mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und alle möglichen Konfigurationsisomere enthält. „Alkenyl" kann synonym mit dem Begriff „Olefin" verwendet werden und umfasst Alkylidene. Beispielhafte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, 1,4-Butadienyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen, die optional mit Phenyl substituiert sind, wobei das Phenyl optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise ein bis drei Substituenten, substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, Perhalogenalkyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkylamino und Dialkylamino, Thioalkyl, Alkoxycarbonyl und Acyl ausgewählt werden.
  • Eine „Alkynylgruppe" ist als eine unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und Propynyl und dergleichen umfasst, die optional mit Phenyl substituiert sind, wobei das Phenyl optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise ein bis drei Substituenten, substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, Perhalogenalkyl, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkylamino und Dialkylamino, Thioalkyl, Alkoxycarbonyl und Acyl ausgewählt werden.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, bei der die Alkylgruppe wie vorher beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, t-Butoxy und Polyether, die -O-(CH2)2OCH3 umfassen.
  • Der hier verwendete Begriff „Cycloalkyl" bedeutet einen einfachen Carbocyclus, der einen gesättigten Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und bevorzugter 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, der optional mit 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählten Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielhafte Cycloalkylringe umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Begriff „Aryl" bedeutet einen mono- oder bicyclischen aromatischen Ring mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Monocyclische Ringe haben vorzugsweise 6 Glieder und bicyclische Ringe haben vorzugsweise 8-, 9-, 10- oder 12-gliedrige Ringstrukturen. Beispielhafte Arylgruppen umfassen Phenyl, Alpha-Naphthyl, Beta-Naphthyl, Inden und dergleichen, die unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten und bevorzugter mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf einen unsubstituierten oder optional substituierten monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können. Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sind die bevorzugten Heteroatome, vorausgesetzt, dass das Heteroaryl keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen enthält. Spezifische Beispiele umfassen Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin und 1,3,5-Triazin. Der Heteroarylring kann oxidiert sein, wenn ein Heteroatom ein Stickstoffatom ist, um das entsprechende N-Oxid zu bilden, das Pyridin-N-oxid umfasst. Der Heteroarylring kann an einem Schwefelatom oxidiert sein, um das entsprechende Sulfoxid bzw. Sulfon zu bilden, das Thiophen-1-oxid umfasst. Der heterocyclische Ring kann an einem der Kohlenstoffatome eine Carbonylgruppe enthalten wie beispielsweise 1,3,4-Oxadiazol-2-on.
  • Der hier verwendete Begrif „bicyclisches Heteroaryl" bezieht sich auf gesättigte oder teilweise ungesättigte bicyclische kondensierte Ringe mit 8 bis 20 Ringatomen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt werden und optional mit 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sein können, vorausgesetzt, dass das bicyclische Heteroaryl keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen enthält. Spezifische Beispiele umfassen: Idol, 2,3-Dihydroindol, 2-Indazol, Isoindazol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydrochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzotriazol, Benzothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, 1,2-Benzopyran, Cinolin, Phthalazin, Chinazolin, 1,8-Naphthyridin, Pyrido[3,2-b]pyridin, Pyrido[3,4-b]pyridin, Pyrido[4,3-b]pyridin, Pyrido[2,3-d]pyrimidin, Purin, Pteridin und dergleichen. Einer oder beide Ringe des bicyclischen Ringsystems können teilweise oder vollständig gesättigt sein. Die bicyclische Gruppe kann an einem Stickstoffatom oxidiert sein, um das entsprechende N-Oxid zu bilden, beispielsweise Chinolin-N-oxid. Die bicyclische Gruppe kann an einem Schwefelatom oxidiert sein, um das entsprechende Sulfoxid bzw. Sulfon zu bilden, beispielsweise Benzothiophen-1-oxid. Das bicyclische Ringsystem kann eine Carbonylgruppe an einem der Kohlenstoffatome enthalten wie beispielsweise 2-Indanon.
  • „Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome, bevorzugter 3 bis 7 Ringatome und am meisten bevorzugt 5 bis 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel mit mindestens 1, vorzugsweise 1 bis 4 und bevorzugter 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Ringatome ausgewählt werden. Spezifische Beispiele umfassen Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Aziridin, Oxiran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, Dioxan, 1,3-Dioxolan und Tetrahydropyran, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Heterocyclylring kann an einem trisubstituierten Stickstoffatom oxidiert sein, um das entsprechende N-Oxid zu bilden, beispielsweise N-Ethylpiperazin-N-oxid; oder der Heterocyclylring kann eine Carbonylgruppe an einem der Kohlenstoffatome enthalten wie beispielsweise Pyrrolidinon.
  • Der hier verwendete Begriff „Thioalkyl" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, bei der die Alkylgruppe wie vorher beschrieben ist. Thioalkylgruppen umfassen Thiomethyl und dergleichen.
  • Eine „Carboxygruppe" ist als -C(O)OH definiert; eine „Alkoxycarbonylgruppe" ist als -C(O)OR definiert, wobei R ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und umfasst Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und dergleichen.
  • „Carboxyalkyl" ist als HOOC-Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen definiert.
  • „Alkylamino" ist als ein Stickstoffatom definiert, das mit einem Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • „Dialkylamino" ist als ein Stickstoffatom definiert, das mit einem Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist.
  • Eine „Acylgruppe" ist als -C(O)R-Gruppe definiert, wobei R ein Alkyl- oder Arylrest ist, und umfasst Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl und dergleichen.
  • Der hier verwendete Begriff „Phenyl" bezieht sich auf einen 6-gliedrigen aromatischen Ring.
  • In den Fällen, in denen die Begriffe in Kombination verwendet werden, gilt die Definition für jeden einzelnen Teil der Kombination, sofern nichts anderes definiert ist. Beispielsweise betrifft „Perhalogenalkyl" eine wie oben definierte Alkylgruppe und bezieht sich „Perhalogen" auf alle Wasserstoffatome an der Alkylgruppe, die mit einem wie oben definierten Halogen substituiert ist. Ein Beispiel dafür ist Trifluormethyl.
  • Einige Verbindungen der Erfindung haben Asymmetriezentren. Die Verbindungen können daher mindestens zwei und häufig mehr stereoisomere Formen aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere der Verbindungen unabhängig davon, ob sie frei von anderen Stereoisomeren sind oder mit anderen Stereoisomeren in irgendeinem Anteil beigemischt sind, und umfasst somit beispielsweise ein racemisches Gemisch von Enantiomeren sowie das diastereomere Isomergemisch. Die absolute Konfiguration einer Verbindung kann durch konventionelle Röntgenkristallographie bestimmt werden. Optisch aktive Isomere können zum Beispiel durch Trennen von racemischen Derivaten oder durch asymmetrische Synthese hergestellt werden. Die Tren nung kann mit dem Fachmann bekannten Verfahren beispielsweise in Gegenwart eines Trennmittels, durch Chromatographie oder durch Kombinationen davon durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit dem Fachmann bekannten Verfahren als anorganische oder organische Salze gewonnen werden (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989). Es ist dem Fachmann bekannt, dass eine geeignete Salzform auf Basis der physikalischen und chemischen Stabilität, Fließfähigkeit, Hygroskopizität und Löslichkeit ausgewählt wird. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) mit einer Säurekomponente können aus organischen und anorganischen Basen hergestellt werden, beispielsweise mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium oder organischen Basen und N-Tetraalkylammoniumsalzen wie beispielsweise N-Tetrabutylammoniumsalzen. Enthält eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente, können Salze in ähnlicher Weise aus organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Salze kann man beispielsweise aus Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Phthalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Naphthalensulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren bilden. Die Verbindungen können auch in Form von Estern, Carbamaten und anderen herkömmlichen Produg-Formen verwendet werden, die sich bei Verabreichung in derartiger Form in vivo in die aktive Komponente umwandeln.
  • Die vorliegende Erfindung sieht demzufolge eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Zuordnung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung sieht insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind bestimmte substituierte 3-Cyanochinoline, 3-Cyano-1,6-naphthyridin und 3-Cyano-1,7-naphthyridin enthaltende Verbindungen. Die Chinolin-, 1,6-Naphthyridin- und 1,7-Naphthyridin-Ringsysteme sind wie in folgenden Formeln angegeben nummeriert:
    Figure 00930001
  • Einige Verbindungen dieser Erfindung sind neben den hier beschriebenen Nutzanwendungen auch als Zwischenstoffe für die Herstellung anderer Verbindungen dieser Erfindung nutzbar.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGEN
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können aus Folgendem hergestellt werden: (a) kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien; (b) bekannten Ausgangsmaterialien, die mit in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können; oder (c) neuen Zwischenstoffen, die hier in den Schemata und Versuchsverfahren beschrieben werden.
  • Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die eingesetzten Reagenzien und Materialien sowie für die durchgeführte Umwandlung geeignet ist. Es versteht sich für den Fachmann der organischen Synthese, dass die verschiedenen Funktionalitäten am Molekül mit den beabsichtigten chemischen Umwandlungen vereinbar sein müssen. Dies kann dazu führen, dass die Reihenfolge der Syntheseschritte zu bewerten ist. Der Schutz von reaktiven funktionellen Gruppen muss angemessen berücksichtigt werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Beispielsweise müssen primäre oder sekundäre Amino- oder Hydroxylgruppen möglicherweise geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen umfassen die Schutzgruppen tert- Butoxycarbonyl (BOC), Trimethylsilylethansulfonamid (SES), Benzyloxycarbonyl (CBZ) und Benzyl (Bn), sind aber nicht darauf beschränkt. Die BOC-Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder konzentrierter Salzsäure entfernt werden; die SES-Schutzgruppe kann man durch ein Fluoridsalz wie beispielsweise Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid entfernen. Die CBZ- und Bn-Schutzgruppen können durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Weitere geeignete Schutzgruppen für Hydroxy-Substituenten umfassen die Schutzgruppen t-Butyldimethylsilyl (TBDMS), Tetrahydropyranyl (THP) oder Isopropyl (i-Pr), sind aber nicht darauf beschränkt. Die TBDMS- und THP-Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, wohingegen die i-Pr-Schutzgruppe durch Aluminiumtrichlorid entfernt werden kann.
  • Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit einigen Reaktionsbedingungen unverträglich sein. Solche Einschränkungen für die Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, sind für den Fachmann offensichtlich. Die Reaktionen wurden gegebenenfalls unter inerter Atmosphäre durchgeführt.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel (I) umfasst, wird im Folgenden beschrieben, wobei Hauptzwischenstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind, wobei „LG" (leaving group) an ein Kohlenstoffatom gebunden ist und eine Abgangsgruppe kennzeichnet, die vorzugsweise Br, I oder OTf ist, wobei „OTf" eine Trifluormethansulfonat-Gruppe (Triflat-Gruppe) kennzeichnet.
  • Figure 00950001
  • Schema 1 zeigt, dass ein 3-Bromanilin 1, bei dem T und Z Kohlenstoff sind, R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind und LG Brom ist, und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat 2 bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 120°C in reinem Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel, das Toluol und dergleichen umfasst, erhitzt und anschließend in einem 3:1-Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl bei der optimalen Temperatur von 260°C cyclisiert werden können, wobei ein Gemisch der Isomere 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril 3a und 5-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril 3b gebildet wird. Die Isomere können durch Rekristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Das Erhitzen von 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril 3a mit einem Chlorierungsreagens, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel, das Methylenchlorid umfasst, ergibt das entsprechende 7-Brom-4-chlor-3-cyanochinolin 4, wobei T und Z Kohlenstoffatome sind, R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind und LG Brom ist. Die Reaktion des 7-Brom-4-chlor-3-cyanochinolins 4 mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5, das die Formel HX-(CH2)n-R1 hat und wobei R1, X und n vorstehend definiert sind, ergibt die 3-Cyanochinoline der Formel (II), wobei die Abgangsgruppe LG Brom sein kann, T und Z Kohlenstoffatome sind und X, R1, R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind. Die Kon densation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einer katalytischen Menge bzw. einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid oder durch Einsatz von organischen Basen, die aus Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und dergleichen ausgewählt werden, oder Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, das Tetrahydrofuran und dergleichen umfasst, oder Natrium- oder Kaliumalkoxiden in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt.
  • Schema 1
    Figure 00960001
  • Die in Schema 1 dargestellte Reaktionsfolge lässt sich dadurch verändern, dass man 3-Bromanilin 1 durch 3-Iodanilin ersetzt, wobei die LG Jod an Stelle von Brom sein kann, wobei die daraus resultierenden Verbindungen der Formel (II) nun eine 7-Jod-Gruppe enthalten.
  • Schema 2 zeigt einen alternativen Weg für die Herstellung von Verbindungen der Formel (II). Die Reaktion von 5-Bromanthranilsäure oder 5-Bromanthranilsäureester 6, wobei T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, mit N,N'-Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Co-Lösungsmittels, das aus Dimethylformamid und Toluol ausgewählt wird, ergibt den entsprechenden Amidin-Zwischenstoff, der anschließend mit dem Lithium-Anion von Acetonitril, das mit einer Base umfassend n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder dergleichen hergestellt wurde, in einem inerten Lösungsmittel – vorzugsweise Tetrahydrofuran – zur Reaktion gebracht werden kann, wobei man 6-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril 7 erhält. Das Erhitzen des 6-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitrils 7 mit einem Chlorierungsreagens, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid liefert das entsprechende 6-Brom-4-chlor-3-cyanochinolin 8, wobei T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, das, wenn es mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5 der Formel HX-(CH2)n-R1, wobei R1, X und n wie vorher definiert sind, zur Reaktion gebracht wird, die 3-Cyanochinoline der Formel (II) ergibt, wobei die Abgangsgruppe LG Brom sein kann.
  • Schema 2
    Figure 00980001
  • Alternativ kann man Verbindungen der Formeln (II), (III) oder (IV), die eine Triflat-Abgangsgruppe (-OTf-Abgangsgruppe) enthalten, wie in Schema 3 herstellen. Die Phenolgruppe eines Esters der Formel 9, wobei T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, wird mit einer Benzylgruppe geschützt und die anschließende Nitrierung ergibt das 2-Nitro-Derivat 10. Das Entfernen der Benzylgruppe, die Bildung des Triflats und die Reduktion der Nitrogruppe liefern das Anilin 11, bei dem T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind. Die weitere Reaktion des Anilins 11 mit N,N'-Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-DMA) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Co-Lösungsmittels, das aus Toluol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt wird, ergibt den entsprechenden Amidin-Zwischenstoff, der anschließend mit dem Lithium-Anion von Acetonitril, das durch Einsatz einer Base umfassend n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin oder dergleichen hergestellt wurde, in einem inerten Lösungsmittel – vorzugsweise Tetrahydrofuran – zur Reaktion gebracht wird, wobei das Chinolin-3-carbonitril 12 gebildet wird. Das Erhitzen des Chinolin-3-carbonitrils 12 mit ei nem Chlorierungsreagens, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid ergibt das entsprechende 4-Chlor-3-cyanochinolin 13, wobei T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, das, wenn es mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5 der Formel HX-(CH2)n-R1 zur Reaktion gebracht wird, wobei R1, X und n wie vorher definiert sind, das 3-Cyanochinolin der Formel (II) ergibt, wobei die Abgangsgruppe LG -OTf ist und wobei T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind.
  • Schema 3
    Figure 01000001
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) können durch Verfahrenswege hergestellt werden, die analog zu denen in Schema 1-3 sind. Schema 4 zeigt, dass die Oxidation eines 2-Brompyridins 14, wobei T ein Stickstoffatom ist, Z ein Kohlenstoffatom ist, R2a und R2b vorstehend definiert sind, R2c fehlt und LG Brom ist, mit m-Chlorperbenzoesäure das N-Oxid bildet und die anschließende Nitrierung ein 2-Brom-4-nitro-pyridin-N-oxid 15 liefert, das nach anschließender Reduktion mit Eisen in Gegenwart von Ammoniumchlorid ein 4-Amino-2-brompyridin 16 ergibt. Mit Bedingungen, die zu denen in Schema 1 analog sind, werden ein 4-Amino-2-brompyridin 16 und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat 2 bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 120°C in reinem Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel, das Toluol und dergleichen umfasst, erhitzt und danach in einem 3:1-Gemisch von Diphenylether und Biphenyl bei der optimalen Temperatur von 260°C cyclisiert, wobei ein 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonitril 17 entsteht, bei dem T ein Stickstoffatom ist, Z ein Kohlenstoffatom ist und R2a und R2b vorstehend definiert sind. Das Erhitzen eines 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonitrils 17 mit einem Chlorierungsmittel, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid ergibt das entsprechende 7-Brom-4-chlor-1,6-naphthyridin-3-carbonitril 18. Die Reaktion eines 7-Brom-4-chlor-1,6-naphthyridin-3-carbonitrils 18 mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5 der Formel HX-(CH2)n-R1, wobei R1, X und n wie vorher definiert sind, liefert die 3-Cyano-1,6-naphthyridine der Formel (III), wobei die Abgangsgruppe LG Brom ist und wobei T ein Stickstoffatom ist, Z ein Kohlenstoffatom ist und R2a, R2b, X, R1 und n vorstehend definiert sind.
  • Schema 4
    Figure 01020001
  • Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) können in Verbindungen der Formel (I) der Erfindung umgewandelt werden, indem die Abgangsgruppe (LG) der Formeln (II), (III) und (IV) durch metallorganische Reagenzien ersetzt und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gebildet wird. Die metallorganischen Reagenzien, die bororganische und zinnorganische Reagenzien sind, können wie in Schema 5 hergestellt werden.
  • Bororganische Reagenzien der Formel R4-A-R3-BL1L2 19, wobei R3 Aryl, Heteroaryl und bicyclisches Heteroaryl ist und L1 und L2 geeignete Liganden sind, die unabhängig voneinander aus Alkoxy, Alkyl und Hydroxy ausgewählt werden, können ohne weiteres mit Standardverfahren gewonnen werden [R. D. Larsen, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2, Nr. 6, 651-667 (1999)]. Verbindungen der Formel R4-A-R3-H 20 oder R4-A-R3-Br 21 können durch Behandlung mit einer Lithiumbase, die n-BuLi umfasst, in eine lithiumorganische Verbindung umgewandelt werden. Die lithiumorganische Verbindung kann dann mit einem bororganischen Reagens der Formel Q1-BL1L2 22, wobei Q als eine aus Alkoxy und dergleichen ausgewählte Abgangsgruppe definiert ist, behandelt werden, um Verbindungen der Formel R4-A-R3-BL1L2 19 zu erhalten. Bororganische Reagenzien der Formel Q1-BL1L2 22 umfassen Alkylborate, die Triisopropylborat umfassen, wobei eine der Triisopropylgruppen als Abgangsgruppe Q1 dient. Geeignete L1- und L2-Gruppen sind unabhängig voneinander Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Ferner können die Liganden L1L2 mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen sein und einen cyclischen Borester bilden, wobei L1L2 Oxyethylenoxy und dergleichen sein können. Alternativ kann man eine Verbindung der Formel R4-A-R3-Br 21 mit einer bororganischen Verbindung wie beispielsweise Bis(pinacolato)dibor und dergleichen in Gegenwart von Kaliumacetat und einem Palladiumkatalysator, der einen [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlor-palladium(II)-Komplex mit Dichlormethan umfasst, in einem Lösungsmittel, das aus Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dioxan und dergleichen ausgewählt wird, behandelt werden, um die bororganische Verbindung der Formel R4-A-R3-BL1L2 19 zu bilden.
  • Zinnorganische Reagenzien der Formel R4-A-R3-SnR3 24 lassen sich ohne weiteres mit Standardverfahren gewinnen. Verbindungen der Formel R4-A-R3-H 20 oder R4-A-R3-Br 21 können durch Behandlung mit einer Lithiumbase, die n-BuLi umfasst, in die entsprechende lithiumorganische Verbindung umgewandelt werden. Man kann die lithiumorganische Verbindung dann mit einer zinnorganischen Verbindung der Formel Q1-SnR3 23 behandeln, die Tri-n-butylstannylchlorid umfasst, wobei Q1 eine Chlor-Abgangsgruppe ist, um zinnorganische Reagenzien der Formel R4-A-R3-SnR3 24 zu erhalten. Bororganische Reagenzien der Formel 19 und das zinnorganische Reagens der Formel 24 können in situ gebildet und ohne Reinigung verwendet werden.
  • Schema 5
    Figure 01040001
  • Schema 6 zeigt einen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus der Reaktion von Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) in einem Lösungsmittel, das aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen ausgewählt wird, bei Temperaturen von vorzugsweise 60 bis 150°C mit den Reagenzien R4-A-R3-BL1L2 19 oder R4-A-R3-SnR3 24 in Gegenwart von Katalysatoren, die Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Nickel(II)-bromid und dergleichen umfassen, wobei A, R3 und R4 vorstehend definiert sind.
  • Schema 6
    Figure 01050001
  • Insbesondere kann man wie in Schema 7 Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 ein Alken ist, über eine Reaktion von Verbindungen der Formel R4-A-CH=CH2 25 mit Verbindungen der Formel (II), (III) oder (IV) in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Palladiumkatalysator herstellen, der Palladiumacetat umfasst. Die bevorzugten Lösungsmittel umfassen Trialkylamine wie Triethylamin oder alternativ N,N-Dimethylformamid mit einem Äquivalent einer Base, die Natriumhydrogencarbonat umfasst. In ähnlicher Weise kann man Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Alkingruppe ist, durch Reaktion von Verbindungen der Formel R4-A-C≡CH 26 mit Verbindungen der Formel (II), (III) oder (IV) in Gegenwart von Triphenylphosphin, Kupfer(I)-iodid und einem Palladiumkatalysator gewinnen, der Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) umfasst.
  • Schema 7
    Figure 01060001
  • Schema 8 zeigt, dass ein alternativer Weg zu einigen Verbindungen der Formel (I) die Reaktion von Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) mit einem Stannan-Reagens 27 beinhaltet, bei dem R3 ein Aryl, Heteroaryl oder bicyclisches Heteroaryl ist und welches 2-(Tributylstannyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)furan und 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-1-methyl-5-(tributylstannyl)imidazol umfasst. Das Stannan-Reagens 27 kann mit Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) in einem inerten Lösungsmittel, das Tetrahydrofuran oder Dioxan und dergleichen umfasst, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butannpalladium(II)-chlorid zur Reaktion gebracht werden, wobei ein Acetal 28 gewonnen wird. Man kann die Acetal-Schutzgruppe durch Säurehydrolyse entfernen, wobei vorzugsweise wässrige Salzsäure mit einem Co-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran verwendet wird, und dadurch den Aldehyd 29 erhalten. Alternativ kann der Aldehyd 29 direkt durch Reaktion von Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) mit einem Boronsäure-Reagens 30 gewonnen werden, bei dem R3 Aryl, Heteroaryl und bicyclisches Heteroaryl ist und welches 4-Formylphenylboronsäure und dergleichen umfasst, wobei man ebenfalls den Aldehyd 29 gewinnt. Das Boronsäure-Reagens 30 kann mit Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) in einem Lösungsmittel, das aus Tetrahydrofuran und Dioxan ausgewählt wird, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zur Reaktion gebracht werden, der Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid oder 1,4-Bis(diphenylphosphino)butanpalladium(II)-chlorid umfasst. Der Aldehyd 29 kann in einem Lösungsmittel, das aus Methylenchlorid, Dioxan und Tetrahydrofuran ausgewählt wird, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid mit einem Amin 31 der Formel HNR13R14 behandelt werden, wobei optional ein Katalysator zugesetzt wird, der Essigsäure und dergleichen umfasst.
  • Schema 8
    Figure 01080001
  • Alternativ kann man Verbindungen der Erfindung durch die in Schema 9 und 10 dargestellten Wege herstellen, wobei das zinnorganische Reagens R4-A-R3-SnR3 24 oder das bororganische Reagens R4-A-R3-BL1L2 19 an die Cyano-Verbindung 32 gekoppelt werden kann, bei der T, Z, R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, um den Zwischenstoff 33 zu erhalten, der anschließend durch Reaktion mit einem Chlorierungsreagens, das aus Phos phoroxychlorid, Oxalylchlorid, polymergebundenem Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ausgewählt wird, in den 4-Chlor-Zwischenstoff 34 umgewandelt werden kann, der, wenn er mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5 der Formel HX-(CH2)n-R1, wobei R1, X und n wie vorher definiert sind, zur Reaktion gebracht wird, Verbindungen der Formel (I) der Erfindung ergibt.
  • Schema 9
    Figure 01090001
  • Bezug nehmend auf Schema 10 ergeben Verbindungen der Formel R4-A-CH=CH2 25, die an die Cyano-Verbindung 32 gekoppelt sind, bei der T, Z, R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, den Zwischenstoff 35, der dann durch Reaktion mit einem Chlorierungsreagens, das aus Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, polymergebundenem Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ausgewählt wird, in den 4-Chlor-Zwischenstoff 36 umgewandelt werden kann, der, wenn er mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens 5 der Formel HX-(CH2)n-R1, wobei R1, X und n wie vorher definiert sind, zur Reaktion gebracht wird, Verbindungen der Formel (I) ergibt.
  • Schema 10
    Figure 01100001
  • Weitere Hauptzwischenstoffe für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen der Formeln (V), (VI) und (VII), wenn die primäre Aminogruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Figure 01110001
  • Verbindungen der Formel (V), bei denen T und Z Kohlenstoffatome sind und R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, können wie in Schema 11 hergestellt werden. Ein 3-Nitroanilin 37, bei dem R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat 2 werden bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 120°C in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel wie Toluol erhitzt und anschließend in einem 3:1-Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl bei der optimalen Temperatur von 260°C cyclisiert, wobei ein Gemisch aus 7-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril 38a und 5-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril 38b gebildet wird, das durch Rekristallisation oder Chromatographie getrennt werden kann. Das Erhitzen von 7-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril 38a mit einem Chlorierungsmittel, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid liefert das entsprechende 4-Chlor-7-nitro-3-cyanochinolin 39, wobei die anschließende Reaktion mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens der Formel HX-(CH2)n-R1 5, bei dem R1, X und n vorstehend definiert sind, das 4-substituierte 7-Nitro-3-cyanochinolin 40 ergibt, bei dem R2a, R2b, R2c, R1, X und n vorstehend definiert sind und T und Z Kohlenstoffatome sind. Man kann die Kondensation beschleunigen, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einer katalytischen Menge bzw. einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie Triethylarnin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Natrium- bzw. Kaliumalkoxide in einem inerten Lösungs mittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet. Die Nitrogruppe kann mit Eisen und Ammoniumchlorid in Methanol und Wasser oder mit Eisen und Essigsäure in Methanol reduziert werden, wobei man das 3-Cyanochinolin der Formel (V) erhält.
  • Schema 11
    Figure 01120001
  • Schema 12 zeigt einen alternativen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V). Die Reaktion eines 3-Nitroanilins 37, bei dem R2a, R2b und R2c vorstehend definiert sind, mit Essigsäureanhydrid (Ac2O) in Wasser ergibt das entsprechende Acetamid 41. Die Reaktion des Acetamids 41 mit Eisen und Ammoniumchlorid in Methanol und Wasser liefert das N-(3-Aminophenyl)acetamid 42, das bei Erhitzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 120°C in reinem Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel, das Toluol umfasst, weiter mit Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat 2 zur Reaktion gebracht und anschließend in einem 3:1-Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl bei der optimalen Temperatur von 260°C cylisiert werden kann, wobei ein Gemisch aus N-(3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid 43a und N- (3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydro-5-chinolinyl)acetamid 43b gebildet wird, das durch Rekristallisation oder Chromatographie getrennt werden kann. Das Erhitzen des N-(3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamids 43a mit einem Chlorierungsmittel, das aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid ausgewählt wird, in reinem Zustand oder in einem Lösungsmittel, das Methylenchlorid umfasst, liefert das entsprechende N-(4-Chlor-3-cyano-7-chinolinyl)acetamid 44, wobei danach durch Reaktion mit einem Anilin-, Phenol-, Thiophenol-, Amin-, Alkohol- oder Thiol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-R1, wobei R1, X und n vorstehend definiert sind, und durch Säurehydrolyse das 3-Cyanochinolin der Formel (V) entsteht. Man kann die Kondensation beschleunigen, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einer katalytischen Menge bzw. einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Natrium- oder Kaliumalkoxide in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet.
  • Schema 12
    Figure 01140001
  • Verbindungen der Formel (V), (VI) und (VII) können durch weitere Verfahrenswege, die in den Schemata 13, 14, 15 und 16 dargestellt sind, in Verbindungen der Formel (I) der Erfindung umgewandelt werden. Wie in Schema 13 zusammengefasst ergibt die Reaktion der Aminogruppe, die an ein Kohlen stoffatom der Formeln (V), (VI) und (VII) gebunden ist, wobei T, Z, R2a, R2b, R2c, R1, X und n vorstehend definiert sind, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran 45, bei dem A und R4 vorstehend definiert sind, in Essigsäure oder N,N-Dimethylformamid enthaltendem 4-Chlorpyridinhydrochlorid bei Temperaturen im Bereich von 70 bis 110°C Verbindungen der Formel I, wobei R3 Pyrrol ist und T, Z, R2a, R2b, R2c, R1, X, A, R4 und n vorstehend definiert sind.
  • Schema 13
    Figure 01150001
  • Insbesondere kann man wie in Schema 14 zusammengefasst die Aminogruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Formeln (V), (VI) und (VII) gebunden ist, wobei T, Z, R2a, R2b, R2c, R1, X und n vorstehend definiert sind, mit Furfurylaldehyd 46 bei Katalyse mit Amberlite IR-120 umfassenden Säuren in 2-Ethoxyethanol zur Reaktion bringen, um den entsprechenden Pyrrolcarboxaldehyd 47 zu erhalten, den man mit einem Amin 31 der Formel HNR13R14, wobei R13 und R14 vorstehend definiert sind und welches ein primäres oder sekundäres Amin sein kann, in einem Lösungsmittel, das aus Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid ausgewählt wird, bei optionaler Zugabe eines N,N-Dimethylformamid umfassenden Co-Lösungsmittels in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid und bei optionaler Zugabe eines Katalysators wie Essigsäure behandeln kann, um Verbindungen der Formel I zu gewinnen, wobei R3 Pyrrol ist, A fehlt, R4 -(C(R9)2)rH ist und r 0 ist.
  • Es ist anzumerken, dass Verbindungen der Formel 47 auch Verbindungen der Formel I sind, wobei R3 Pyrrol ist, A fehlt, R4 -(C(R9)2)rH ist und r 0 ist.
  • Schema 14
    Figure 01160001
  • Alternativ zeigt Schema 15, dass der Pyrrolcarboxaldehyd 47 mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid zu einem Alkohol 48 reduziert werden kann. Man kann den resultierenden Alkohol 48 dann in das Pyrrol 49 umwan deln das eine Abgangsgruppe LG hat, die aus Cl, Br, p-Toluolsulfonat (TsO), Methansulfonat (MsO) und Trifluormethansulfonat (TfO) ausgewählt wird. Der Alkohol kann beispielsweise durch ein Reagens wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin oder durch Chlorwasserstoff in das entsprechende Chlorid umgewandelt werden. Die Abgangsgruppe LG kann dann durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel R13R14NH 31, wobei R13 und R14 vorstehend definiert sind und welches ein pri märes oder sekundäres Amin sein kann, verdrängt werden, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei R3 Pyrrol ist, A fehlt, R4 -(C(R9)2)rH ist und r 0 ist.
  • Es ist anzumerken, dass Verbindungen der Formel 48 auch Verbindungen der Formel I sind, wobei R3 Pyrrol ist, A fehlt, R4 -(C(R9)2)rH ist und r 0 ist.
  • Schema 15
    Figure 01170001
  • In Schema 16 ist zusammengefasst, dass die Reaktion der Aminogruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Formeln (V), (VI) und (VII) gebunden ist, wobei T, Z, R2a, R2b, R2c, R1, X und n vorstehend definiert sind, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran 50 in Essigsäure oder N,N-Dimethylformamid enthaltendem 4-Chlorpyridinhydrochlorid bei Temperaturen im Bereich von 70 bis 110°C das Pyrrol 51 ergibt, wobei T, Z, R2a, R2b, R2c, R1, X und n vorstehend definiert sind. Verbindungen der Formel 51 sind ebenfalls Verbindungen der Formel I, wobei R3 Pyrrol ist, A fehlt, R4 -(C(R9)2)rH ist und r 0 ist. Die weitere Reaktion des Pyrrols 51 mit Paraformaldehyd und einem Amin 31 der Formel HNR13R14 als Hydrochlorid, wobei R13 und R14 vorstehend definiert sind und welches ein primäres oder sekundäres Amin sein kann, in einem Lösungsmittel, das aus Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid ausgewählt wird, bei optionaler Zugabe eines N,N-Dimethylformamid umfassenden Co-Lösungsmittels liefert Pyrrol-Verbindungen der Formel I.
  • Schema 16
    Figure 01180001
  • Schema 17 zeigt einen alternativen Weg zur Umwandlung von Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) in Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, wobei zuerst Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV), bei denen LG Brom ist, in N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise um 100°C) mit Hexabutyldizinn, das auch als Bis(tributylzinn) bekannt ist, reagieren, wobei das entsprechende Zinnderivat 52 gebildet wird. Die Reaktion von 52 mit dem Bromderivat 21 in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Katalysators wie Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) bei erhöhten Temperaturen ergibt Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, wobei R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, n, A, T, X und Z vorstehend definiert sind.
  • Schema 17
    Figure 01190001
  • Schema 18 zeigt einen alternativen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus 29. Die Carboxaldehydgruppe von 29 kann mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid zu einem Alkohol 53 reduziert werden. Man kann den resultierenden Alkohol 53 dann in 54 umwandeln, das eine Abgangsgruppe LG aufweist, die aus Cl, Br, p-Toluolsulfonat (TsO), Methansulfonat (MsO) und Trifluormethansulfonat (TfO) ausgewählt wird. Der Alkohol wird beispielsweise durch ein Reagens wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin oder durch Chlorwasserstoff in das entsprechende Chlorid umgewandelt. Der Alkohol kann auch mit 1-Chlor-N,N,2- trimethylpropenylamin in Gegenwart von Pyridin in das Chlorid umgewandelt werden. Die Abgangsgruppe LG kann dann durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel R13R14NH 31, bei dem R13 und R14 vorstehend definiert sind und welches ein primäres oder sekundäres Amin sein kann, verdrängt werden, um Verbindungen der Formel (I) der Erfindung zu erhalten, wobei R1, R2a, R2b, R2c, R3, R13, R14, n, T, X und Z vorstehend definiert sind, A fehlt und R4 -C((R9)2)rH ist, wobei r 0 ist.
  • Schema 18
    Figure 01200001
  • Schema 19 zeigt einen Weg zur Umwandlung von Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) in Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, wobei Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV), bei denen die LG Brom ist, in Gegenwart von Hexamethyldizinn und einem Katalysator wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Dioxan bei erhöhten Temperaturen mit dem Bromderivat 21 reagieren, wobei Verbindungen der Formel (I) der Erfin dung entstehen, bei denen R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, n, A, T, X und Z vorstehend definiert sind.
  • Schema 19
    Figure 01210001
  • Schema 20 zeigt die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, wobei Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV), bei denen die LG Brom ist, in Gegenwart von Hexamethyldizinn und einem Katalysator wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Dioxan bei erhöhten Temperaturen mit bromhaltigen Aldehyden der Struktur 55 zur Reaktion gebracht werden können, um Verbindungen der Struktur 29 zu bilden. Der Aldehyd 29 kann mit einem Amin 31 der Formel HNR13R14 in einem Lösungsmittel, das aus Methylenchlorid, Dioxan und Tetrahydrofuran ausgewählt wird, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid bei optionaler Zugabe eines Katalysators, der Essigsäure und dergleichen umfasst, behandelt werden, um Verbindungen der Formel (I) der Erfindung zu bilden, wobei R1, R2a, R2b, R2c, R3, R13, R14, n, T, X und Z vorstehend definiert sind, A fehlt und R4 -C((R9)2)rH ist, wobei r 0 ist.
  • Schema 20
    Figure 01220001
  • Pharmakologische Standardtestverfahren
  • Die Auswertung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung bei mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren zeigte, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante antiproliferative Aktivität besitzen und Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen sind. Wegen der in den pharmakologischen Testverfahren gezeigten Aktivität sind die Verbindungen dieser Erfindung als antineoplastische Mittel nutzbar. Diese Verbindungen sind insbesondere von Nutzen bei der Behandlung, Hemmung des Wachstums und Zerstörung von Neoplasmen wie beispielsweise Neoplasmen von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Speiseröhre, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Haut, Leber, Prostata und Gehirn.
  • Es wird davon ausgegangen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung neben ihren antineoplastischen Eigenschaften auch bei der Behandlung verschiedener Proteintyrosinkinasen nützlich sind, die mit folgenden Erkrankungen zusammenhängen, aber nicht darauf beschränkt sind: Osteoporose; Osteoarthritis; Restenose; Atherosklerose; Fibroplasie; Angiofibrome; Hämangiome; Diabetes; akute oder chronische Nephropathie; Kaposi-Sarkom; Atherom; neovaskuläres Glaukom; Gefäßneubildung, die mit Makuladegeneration in Zusammenhang steht; rheumatoide Arthritis; Psoriasis-Arthropathie; Transplantatabstoßung; T-Zellen-vermittelte Überempfindlichkeitserkrankungen, die Gluten-sensitve Enteropathie (Celiac-Krankheit) umfassen; Kontaktallergie und Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ; Psoriasis; Kontaktdermatitis; Schutz vor Ischämie- und Reperfusionsschäden, die beispielsweise bei Organtransplantationen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auftreten; Induktion von Transplantationstoleranz; Lupus; Graft-versus-host-Krankheit; Glomerulonephritis; Serumkrankheit; Atemwegs- und Hautallergien; kreisrunder Haarausfall; perniziöse Anämie; Hashimoto-Syndrom; Autoimmunhyperthyreose; Addisonsche Krankheit; multiple Sklerose; entzündliche Darmerkrankung; akute Entzündungsreaktionen (beispielsweise akutes Atemnotsyndrom); Behçet-Krankheit; atopische Dermatitis; systemische Sklerose; und Ekzem.
  • Im Folgenden werden die eingesetzten Testverfahren und Ergebnisse dargelegt.
  • Assay für die c-SRC-Kinase
  • Inhibitoren der Src-Tyrosinkinaseaktivität (teilweise gereinigtes Präparat, das bei Upstate Biotechnologies bezogen wurde) werden in einem ELISA-Format analysiert. Für den Assay kommt das Tyrosin-Kinase-Assay-Kit von Boehringer Mannheim (Katalognummer 1-534505) mit einem Cdc2-Substratpeptid zum Einsatz, das Tyr15 enthält. HRP-konjugiertes (Meerrettichperoxidase-konjugiertes) Anti-Phosphotyrosin dient dazu, das phosphorylierte Peptid über eine Farbreaktion zu erfassen. Es werden die vom Hersteller empfohlenen Bedingungen angewandt.
  • Reaktionsbedingungen: Von jeder Verbindung werden aliquote Teile zu 5 μl, die zum Zeitpunkt des Assays neu hergestellt werden, als Lösung in 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5) und 10% DMSO in das Reaktionswell gegeben. 35 μl eines Reaktionsgemischs, das Src, Puffer und ein Gemisch aus Peptid und Rinderserumalbumin enthält, werden den Wells der Verbindungen zugesetzt und 10 Minuten bei 30°C inkubiert (Reaktionspuffer: 50 mM TrisHCl, pH-Wert 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, 0,5 mM Na3VO4). Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl ATP gestartet, 1 Stunde bei 30°C inkubiert und durch Zugabe von 20 μl 0,5 M EDTA gestoppt. Das Reaktionsgemisch mit dem phosphorylierten Peptid wird dann in eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte (im Kit enthalten) übertragen und 20 Minuten binden gelassen. Das ungebundene Peptid und das Reaktionsgemisch werden dekantiert und die Platte wird sechsmal mit PBS gewaschen. Der HRP-konjugierte Phosphotyrosin-Antikörper (im Kit mitgeliefert) wird 1 Stunde mit der Platte inkubiert und dann dekantiert. Die Platte wird wieder sechsmal mit PBS gewaschen. Nach Zusatz des Substrats (im Kit enthalten) wird die Absorption bei 405 nm gemessen.
  • Die Aktivität wird als Hemmung in % mit folgender Formel bestimmt: (1 – Abs./Abs.(max)) × 100 = %-Hemmung. Es konnte ein IC50-Wert (Konzentration, die eine Hemmung von 50% ergibt) in den Fällen ermittelt werden, in denen mehrere Konzentrationen des Testwirkstoffs verwendet wurden. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Mehrere Einträge bei einer bestimmten Verbindung zeigen an, dass sie mehrmals getestet wurde.
  • Testverfahren für die adhäsionsunabhängige Proliferation Src-transformierter Fibroblasten
  • Zur Messung des Src-abhängigen Suspensionswachstums werden Rat2-Fibroblasten verwendet, die stabil mit einem Plasmid transformiert wurden, das ein durch den CMV-Promotor kontrolliertes v-Src-/Hu-c-Src-Fusionsgen enthält, in das die katalytische Domäne menschlicher c-Src anstelle der katalytischen v-Src-Domäne inseriert wurde. An Tag 1 werden 10.000 Zellen pro Well in ultraniedrigen Clusterplatten (Costar Nr. 3474) ausgesät. Die Verbindung wird an Tag 2 in zweifacher Verdünnungsreihe von 10 μM bis 0,009 μM zugesetzt; an Tag 5 wird das MTS-Reagens (Promega) zugegeben (100 μl MTS/Medium-Gemisch + 100 μl Medium, das bereits an den Zellen ist) und die Absorption bei 490 nm gemessen. Die Ergebnisse werden folgendermaßen analysiert, um einen IC50-Wert für die Proliferation (μM-Einheiten) zu erhalten: % Hemmung = (Abs. 490 nm Probe – Blindwert)/(Abs. 490 nm Kontrollprobe ohne Verbindung – Blindwert) × 100%. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Mehrere Einträge bei einer bestimmten Verbindung zeigen an, dass sie mehrmals getestet wurde. Tabelle 1
    Beispiel ELISA c-Src IC50 nM adhäsionunabh. Src-tx-Fib. IC50 μM
    1 25
    2 2 0,27, 0,19, 0,13
    3 11 10, 4,1
    4 14
    5 4,3 0,20
    6 4 1,60
    9 6 2,70
    10 2,4 0,90
    11 43 > 10
    12 77 > 10
    13 10,4, 4,0 1,51, 1,59
    14 40% bei 1 μM
    15 63 > 10
    16 44 > 10
    17 0,7, 2,1, 3,1 0,31
    18 180
    19 2,0, 1,7 0,16
    20 1,1, 0,8 0,04, 0,03
    21 40/9,0 1,7/4,7
    22 6,8 0,60
    23 2,0 0,09
    24 2,1, 3,7 0,5, 0,15, 0,18, 0,18
    25 3,6, 6,0, 4,9 1,3, 0,93
    26 24
    27 8,0, 18,1 1,02
    28 25 4,10
    29 4,1, 2,5 0,54, 0,50
    30 4,4, 1,5 0,03, 1,10, 0,82
    31 8,3, 5,6 0,08, 2,07, 1,93
    32 2,7 2,0, 1,9
    34 3
    36 1,9 0,16, 0,20
    37 19 1,59, 1,49
    Tabelle 1 (Forts.)
    Beispiel ELISA c-Src IC50 nM adhäsionunabh. Src-tx-Fib. IC50 μM
    38 81 12,7, 10,6
    39 220
    40 10
    41 2,4 0,38
    42 2,7
    43 1,7
    44 25
    45 51
    46 0,61 0,16
    47 1,1 1,17
    49 13 1,68
    50 111
    51 8,2 0,42
    52 11
    53 2,9 0,25
    54 62 > 10
    55 0,73 0,22
    57 0,9 0,05
    58 11 5,1
    59 12, 15
    64 950 > 10
    65 200 > 10
    66 380 > 10
    67 3,0, 4,9 0,11
    68 1,5 0,12
    69 110 > 10
    70 25 6,0
    71 26, 24 6,8
    72 78 > 10
    73 58, 75 > 10
    74 40 1,40
    75 24 0,29
    76 22 1,1
    Tabelle 1 (Forts.)
    Beispiel ELISA c-Src IC50 nM adhäsionunabh. Src-tx-Fib. IC50 μM
    77 21 0,42
    78 1,3 0,14
    79 1,7 0,13
    80 1,5 0,08
    81 1,1 0,13
    82 0,48 0,05
    83 42 3,90
    84 7,5 0,77
    85 36, 41 10,2
    86 1,1 0,21
    87 0,46 0,22
    88 3,0 0,85
    89 0,52, 0,84 0,09
    90 10% bei 100 nM > 10
    91 3,1 > 10
    92 8,6 2,11
    93 610, 680 > 10
    96 240
    99 44 > 10
    100 0,57 0,34, 0,40
    101 15 > 10
    102 18 7,5
    103 4,3, > 10
    104 14 0,56
    105 10 > 10, 5,9, > 10
    111 410 > 10
    112 36 7,3
    113 10 1,4
    114 2.200 > 10
    115 5.000 > 10
    116 25% bei 10 μM > 10
    117 210, 160, 120 6,9
    Tabelle 1 (Forts.)
    Beispiel ELISA c-Src IC50 nM adhäsionunabh. Src-tx-Fib. IC50 μM
    118 160 3,0
    119 130 > 10
    120 170 > 10
    121 4,8, 1,8 > 10
    122 44% bei 10 μM
    128 3,2 0,64
    131 2,0 0,09
    133 7,0 0,73
    139 300, 340 > 10
    140 240, 200 > 10
    141 750 > 10
    142 31 > 10
    143 26 > 10
    144 4,0 0,092
    145 17% bei 10 nM > 10
    146 22 6,5
    147 0,47 4,6
    148 8,6 2,1
    149 0,67 2,5
    150 13, 6,6 0,50, 0,52
    151 4,7 0,34, 0,49, 0,20
    152 4,8, 3,8
    153 2,8, 2,7
    162 76 > 10
    163 > 1.000 > 10
    164 > 1.000 > 10
    165 28% bei 10 nM > 10
    166 5,5 0,72
    167 12, 16 0,9
    174 95 5,6
    176 1,7 0,09
    177 0,69 2,1, 0,88
    179 0,23 0,27
    Tabelle 1 (Forts.)
    Beispiel ELISA c-Src IC50 nM adhäsionunabh. Src-tx-Fib. IC50 μM
    185 3,4 0,46, 8,3, > 10
    186 30 > 10
    188 0,86 0,07, 0,13
    192 2,1 0,17
    193 34 > 10
    194 12 > 10
    197 4,4 0,34, 0,20, 0,73
    198 1,9 0,24, 0,84, 0,14
    200 1,4 0,25, 0,73
    204 6,4 1,1
    218 3,1, 45 0,6
    226 31
    227 25
    228 46 > 10
    229 2,3 0,45
    230 0,63, 2,52, 7,1 0,064, 0,22, 0,14
    231 6,8 0,39
    232 78 345
    233 28
    234 7,2 0,72
    235 4,1 0,79
    236 3,0 0,57
    237 0,18, 0,55, 0,18 0,49, 0,52, 0,41
  • Assayverfahren bei Raf1-Kinasenkaskade
  • Raf1 (c-Raf) wird zur Phosphorylierung und Aktivierung inaktiver GST-MEK1 verwendet, die dann die inaktive p42 GST-MAPK phosphorylieren und aktivieren kann, die anschließend auf Phosphorylierung der TEY-Sequenz (aa 202-204) durch einen phosphospezifischen Antikörper von Sigma (Kat.-Nr. 77439219041) gemessen wird. Reagenzien: Lysat von Sf9-Insektenzellen, das ganzlängige 6His-getaggte rekombinante menschliche c-Raf (spezifische Aktivität: ~200 U/ml) enthält; menschliche nichtaktive MEK1-GST und menschliche GST-MAP-Kinase (rekombinante Proteine werden in E. coli gebildet).
  • Stammlösungen des Raf-Assays:
    • Assay-Verdünnungspuffer (ADB): 20 mM MOPS, pH-Wert 7,2, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM Dithiothreitol.
    • Magnesium-ATP-Cocktail: 500 μM kaltes ATP und 75 mM Magnesiumchlorid in ADB. Aktive Kinase: menschliche aktive c-RAF: Verwendung bei 0,4 U pro Assaypunkt.
    • Nichtaktive GST-MEK1: Verwendung bei 0,1 μg pro Assaypunkt.
    • Nichtaktive GST-p42-MAP-Kinase: Verwendung bei 1,0 μg pro Assaypunkt.
  • Stammlösungen bei ELISA:
    • TBST-Tris (50 mM, pH-Wert 7,5), NaCl (150 mM), Tween-20 (0,05%)
    • Superblock (Pierce)
    • Anti-GST-Ab (Pharmacia)
    • sAnti-Phospho-MAPK (Sigma)
    • Anti-Maus-Ab/Europium-Konjugat (Wallac)
  • Assayverfahren:
    • Erste Stufe: c-Raf-abhängige Aktivierung von GST-MEK und GST-MAPK
    • Zusatz von 20 ml ADB pro Assay (d.h. pro Well einer 96-Well-Platte).
    • Zusatz von 10 ml 0,5 mM ATP (kalt) und 75 mM Magnesiumchlorid in ADB.
    • Zusatz von 2 ml c-Raf (0,4 U/Assay) in Verbindung mit 1,6 ml nichtaktiver MEK1 (0,4 mg/Assay).
    • Zusatz von 4 ml nichtaktiver GST-p42-MAP-Kinase (1,0 mg/Assay). 60 Minuten Inkubation bei 30°C in einem Schüttelinkubator.
    • Übertragung dieses Gemischs in eine mit Anti-GST-Ab beschichtete 96-Well-Platte (Nunc-Immunosorb-Platten, die mit a-GST beschichtet sind oder nicht, dann mit Pierce Superblock blockiert).
    • 60 Minuten Inkubation bei 30°C in einem Schüttelinkubator.
    • 3 × mit TBST waschen, Anti-Phospho-MAPK (Sigma) (1:3000) zugeben.
    • 60 Minuten Inkubation bei 30°C in einem Schüttelinkubator.
    • 3 × mit TBST waschen, Anti-Maus-Ab/Europium-Konjugat (Wallac) (1:500) zusetzen.
    • 60 Minuten Inkubation bei 30°C in einem Schüttelinkubator.
    • 3 × mit TBST waschen, Platten in Plattenleser (Modell: Wallac Victor) erfassen.
    • Daten sammeln und in Excel für die Bestimmung von Einzelpunkten und IC50 analysieren.
  • Einzelpunkt-Assay: % Hemmung bei 10 mg/ml (% Hemmung = 1 – cpd behandelte Probe/unbehandelte Kontrollprobe). IC50-Bestimmungen: erfolgen an Verbindungen aus Einzelpunkt-Assays mit > 80% Hemmung. Normalerweise läuft der Raf-1-Assay bei Konzentrationen der Verbindungen von 10 M bis 30 nM in einer halblogarithmischen Verdünnungsreihe (die %-Hemmung wird für jede Konzentration der Verbindung ermittelt). Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle 2 aufgelistet.
  • Zellbasiertes Screening von Inhibitoren der Raf-Kinase
  • Materialien
    • Zelllinien: die Zelllinie LoVo des menschlichen Adenokarzinoms, deren Wachstum bekannterweise durch niedrige nM-Konzentrationen eines Referenzstandardinhibitors von Ras gehemmt wird; und die Zelllinie CaCo-2 des menschlichen Adenokarzinoms, die bekannterweise wachstumsresistent gegen die gleiche Referenzverbindung ist.
    • Zellmedien: RPMI 1640 mit 10% fötalem Rinderserum, supplementiert mit L-Glutamin und Penicillin/Streptomycin.
    • Verbindungen: normalerweise als 10-mM-Stammlösung in 100% DMSO bereitgestellt.
    • Normale Salzlösung: 150 mM NaCl.
    • Trichloressigsäure (TCA): 50% (Masse in Volumen) in Wasser.
    • Sulforhodamin B (SRB): 0,4% (Masse in Volumen) in 1% Essigsäure.
    • Tris-Base: 10 mM in Wasser.
  • Verfahren
  • Die Zellen werden bei der Zelllinie LoVo mit 2000 Zellen pro Well und bei der Zelllinie CaCo-2 mit 1500 Zellen pro Well in 96-Well-Platten plattiert. Die Zellen werden in Medien (200 μl) plattiert und über Nacht bei 37°C anheften gelassen. 24 Stunden nach dem Plattieren werden die Verbindungen direkt mit einem Volumen von 0,5 μl zugegeben. Für das qualitative Screening (die Verbindungen werden bei 25 μM gescreent) wird die Verbindung den Zellen direkt zugesetzt. Für das quantitative Screening wird die Verbindung zuerst in DMSO verdünnt, um Konzentrationen der Verbindung bzw. der Referenzstandardverbindung von 1, 5, 10 und 25 μM zu erhalten. Es empfiehlt sich, die Verdünnungen in identischen 96-Well-Platten herzustellen, damit Verbindungen mit einem Mehrkanal-Mikropipettierhelfer-Set zu 0,5 μl zugesetzt werden können. Die Zellen werden dann vier Tage inkubiert; danach werden die Medien mit einem 12-Well-Verteiler entfernt, indem man zuerst die Platte im 45°-Winkel nach vorne kippt und den Verteiler dann aufrecht einführt, damit die Spitzen des Verteilers nicht die Zellen am Plattenboden stören. Man gibt dann mit einem 8-Well-Mehrkanal-Pipettierhelfer 200 μl normale Salzlösung in jedes Well und füllt danach vorsichtig 50 μl 50%-ige Trichloressigsäure hinzu. Die Platten werden anschließend 2 Stunden bei 4°C inkubiert; man entfernt anschließend den Überstand mit der gleichen Methode wie oben und wäscht die Platten zweimal mit 200 μl Wasser. Nach Lufttrocknung der Platten werden vorsichtig 50 μl SRB-Stammlösung zugesetzt, damit der gesamte Boden jedes Wells bedeckt wird. Auch dies lässt sich wieder mit einem 8-Well-Mehrkanal-Pipettierhelfer durchführen. Das SRB wird mit den fixierten Zellen 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und dann wie oben beschrieben mit dem Verteiler entfernt, wobei die Platten jedes Mal zweimal mit 350 μl 1%-iger Essigsäure pro Well gewaschen werden. Nach Lufttrocknung der Platten wird das gebun dene SRB durch Zusatz von 200 μl Tris-Base aus dem Protein gelöst. Das Wiederauflösen des SRB wird dadurch vereinfacht, dass man die Platten 15-30 Minuten auf einem Rotator stehen lässt. Die Absorption jedes Wells wird mit einem Mikrotiterplattenleser bei 550 oder 562 nm ermittelt.
  • Jede Verbindung oder Verdünnung davon wird dreifach untersucht. Abweichende Werte werden durch Sichtprüfung der Daten identifiziert. Jede Platte sollte eine Kontrollprobe „0" (nur Vehikel) haben.
  • Qualitatives Screening: Zur Berechnung der prozentualen Hemmung durch eine Verbindung bei 25 μM dient folgende Formel: 1 – (Absorption im Versuch bei 25 uM Verbindung/Absorption bei Kontrollprobe „0") × 100 = % Hemmung bei 25 μM. Verbindungen mit > 50% Hemmung bei 25 μM werden im quantitativen Assay verwendet.
  • Quantitativer Assay: Eine Standardkurve wird dadurch konstruiert, dass man die Konzentration der Verbindung im Vergleich zur mittleren Absorption aufgezeichnet, die bei dieser Konzentration errechnet wurde. Es wird eine Kurve aufgezeichnet, wobei die Konzentration, bei der die Kurve durch den 50%-Wert der bei dem Well mit der Kontrollprobe „0" beobachteten Absorptionsmarkierung läuft, der für diese Verbindung berechnete IC50-Wert ist. Mehrere Einträge bei einer bestimmten Verbindung zeigen an, das sie mehrmals getestet wurde. Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2
    Beispiel Raf IC50 nM LoVo IC50 μM CaCo-2 IC50 μM
    7 8,0 3,7 > 10
    8 6,0 > 10 > 10
    33 6,0 0,006 1,9, 0,78
    35 22, 4,0, 13 < 0,005, < 0,005, < 0,005, 0,006 > 10
    48 90
    56 1,0 0,29, 0,44, 0,31 1,0, 1,0, 0,6
    62 27
    63 5,0 3,8 2,2
    94 89
    95 40
    97 16 0,033 > 1
    98 10 0,0071 0,64
    106 9,2 0,0064 > 1
    107 8,0 0,025 > 1
    108 1,5 0,0026 0,39
    109 5,4 0,0068 0,98
    110 4,3 0,01 > 1
    123 80 0,04 1,5
    124 33 0,15, 0,03 1,2, 2,9
    125 4,0 0,02, 0,015 1,9, 2,8
    126 20 0,075 > 1
    127 180
    129 7,0 0,042 > 1
    132 300, 330 0,43 7,0
    134 80 0,0046 > 1
    135 9,0, 10 0,0068 > 1
    136 2,5, 1,8 0,011 > 1
    137 90 0,0485 > 1
    138 5,6 0,0062 0,81
    154 9,0, 11 0,0068 > 1
    155 20
    156 9,0, 12 0,0056 1
    157 9,0, 5,0 0,0245 > 1
    159 2,0 0,0042 0,71
    Tabelle 2 (Forts.)
    Beispiel Rat IC50 nM LoVo IC50 μM CaCo-2 IC50 μM
    160 3,8 0,0041 0,62
    161 4,0 0,0056 > 1
    168 27, 28 2,0 4,6
    169 8,0 0,04, 0,047 0,6, 1,4
    170 30 0,05 > 10,5
    171 10 0,008, 0,005, < 0,005, < 0,005 2,2, 2,7, > 1
    172 7,4 0,0079 > 1
    173 22 0,025 > 1
    175 8,0 0,33 > 1
    178 4.000
    180 3,7 0,0056 0,93
    181 80
    182 > 10.000
    183 1.500
    184 1.400
    187 1,0, 5,0 0,008, 0,009, 0,018, 0,0077, > 10, > 10, 5,5
    0,0096, 0,0126, 0,007, 0,009
    189 2,7 0,006 1,25
    190 0,9 0,002 > 10, > 1
    191 1,0 0,03 > 10
    195 3,0, 2,0 0,0023, 0,002, 0,0022, 0,0037, 0,47, 0,43,
    0,005, 0, 0027, 0,0033, 0,0028 0,77, 0,71,
    0,85, > 1, > 1
    196 2,8 < 0,005, 0,0029 1,1, 0,55
    199 17 0,0095 > 1, > 1
    201 5,0, 7,5 0,0084 > 1
    202 4,5, 13 0,0065 > 1
    203 22 0,0097 > 1
    205 27 0,275 0,94
    206 28 0,28 > 1
    207 8.000
    208 8.100
    209 1.900
    210 1,8 0,0032 0,59
    Tabelle 2 (Forts.)
    Beispiel Raf IC50 nM LoVo IC50 μM CaCo-2 IC50 μM
    211 6,0 0,0053 > 1
    212 2,0 0,004 0,78
    213 40 0,0452 > 1
    214 2,5 0,0057 > 1
    215 2,3 0,0035 > 1
    216 2,0 0,007 > 1
    217 8,0 0,036 > 1
    219 32 0,015 > 1
    220 14 0,0077 > 1
    221 12 0,074 > 1
    221 12 0,074 > 1
    235 30
    238 45
    239 48
    240 42
    241 13
    243 18
    244 48
    245 18
    246 28
    247 20
    248 190
    249 180
    250 190
    251 190
    252 200
    253 180
    254 40
    255 180
    256 190
    257 150
    258 140
    259 50
    260 20
    Tabelle 2 (Forts.)
    Beispiel Raf IC50 nM LoVo IC50μM CaCo-2 μMIC50
    261 15
    262 24
    263 17
    264 160
    265 14
    266 9
    267 35
    268 35
    269 9
    270 180
    271 210
    422 40
    439 15
    448 21
    450 19
    452 23
    456 17
    460 55
    462 50
    463 27
  • Auf der Grundlage der für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind die Verbindungen dieser Erfindung antine oplastische Mittel, die bei der Behandlung, Hemmung des Wachstuums oder Zerstörung von Neoplasman von Nutzen sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind insbesondere bei der Behandlung, Hemmung des Wachstums oder Zerstörung von Neoplasmen, die Src oder Raf exprimieren, oder Neoplasmen, die zumindest teilweise von den Src- oder Raf-Signalwegen abhängen, nutzbar. Derartige Neoplasmen umfassen diejenigen von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Speiseröhre, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Haut, Leber, Prostata oder Gehirn. Basierend auf den Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung auch bei der Behandlung von Osteoporose von Nutzen.
  • Es versteht sich anhand der Daten in den Tabellen 1 und 2, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle biologische Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung bestimmter Krankheiten nützlich sind, die sich aus der Deregulation von Proteinkinasen ergeben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert oder für die Verabreichung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägem – beispielsweise Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dergleichen – kombiniert werden; man kann sie oral in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Körnchen, Suspensionen, die beispielsweise ungefähr 0,05 bis 5% Suspendiermittel enthalten, Sirups, die beispielsweise ungefähr 10 bis 50% Zucker enthalten, Heiltränken, die beispielsweise ungefähr 20 bis 50% Ethanol enthalten, und dergleichen oder parenteral in Form einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension, die ungefähr 0,05 bis 5% Suspendiermittel in einem isotonischen Medium enthält, verabreichen. Solche pharmazeutischen Präparate können beispielsweise ungefähr 0,05 bis ungefähr 90% des Wirkstoffs – üblicher zwischen ungefähr 5 und 60 Gew.-% – in Kombination mit dem Träger enthalten.
  • Die effektive Dosierung des verwendeten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, Verabreichungsart und Schwere des zu behandelten Zustands variieren. Im Allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen der Erfindung mit einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1000 mg/kg Körpergewicht des Tiers und optional in Teildosen zwei- bis viermal am Tag oder in Depotform verabreicht werden. Bei den meisten großen Säugetieren beträgt die Gesamttagesdosis ungefähr 1 bis 1000 mg und vorzugsweise ungefähr 2 bis 500 mg. Die Dosierungsformen, die für die innere Anwendung geeignet sind, umfassen ungefähr 0,5 bis 1000 mg der aktiven Verbindung in inniger Beimischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Das Dosierungsregime kann so eingestellt werden, dass das optimale therapeutische Ansprechen erzielt wird. Beispielsweise kann man je nach den Erfordernissen der therapeutischen Situation mehrere Teildosen am Tag verabreichen oder die Dosis proportional reduzieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können sowohl oral als auch intra venös, intramuskulär oder subkutan appliziert werden. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin; flüssige Träger umfassen steriles Wasser, Polyethylenglykole, nichtionische oberflächenaktive Substanzen und essbare Öle wie beispielsweise Mais-, Erdnuss- und Sesamöl – je nachdem, ob sie für die Beschaffenheit des Wirkstoffs und die gewünschte spezielle Form der Verabreichung geeignet sind. Vorteilhafterweise kann man Adjuvantien mit einbeziehen, die üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zum Einsatz kommen, beispielsweise Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien wie beispielsweise Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die aus Sicht der problemlosen Herstellung und Verabreichung bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind feste Zusammensetzun gen, insbesondere Tabletten und Kapseln mit fester oder flüssiger Füllung. Bevorzugt wird die orale Verabreichung der Verbindungen.
  • In einigen Fällen kann es erstrebenswert sein, die Verbindungen direkt in Aerosolform über die Atemwege zu applizieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ferner parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser zubereitet werden, das in geeigneter Weise mit einer oberflächenaktiven Substanz wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Man kann auch Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen herstellen. Diese Präparate können unter normalen Lagerungs- und Gebrauchsbedingungen ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für Injektionen geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile Pulver für die unvor bereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Zusammensetzungsform steril und in dem Maße flüssig sein, dass sie problemlos mit der Spritze verabreicht werden kann. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und vor der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen wie beispielsweise Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Krebs kombiniert mit anderen Antitumorsubstanzen oder Strahlentherapie verabreicht werden. Diese anderen Substanzen oder Strahlenbehandlungen können zu gleichen oder verschiedenen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung angewendet werden. Diese Kombinationstherapien können Synergien bewirken und zu besserer Wirksamkeit führen. Die Verbindungen dieser Erfindung können beispielsweise in Kombination mit Mitosehemmern wie Taxol oder Vinblastin, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluoruracil oder Hydroxyharnstoff, DNA-Interkalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerase-Inhibitoren wie Etoposid oder Camptothecin, antiangiogenen Mitteln wie Angiostatin sowie Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
  • Der erfindungsgemäß verwendete Begriff „eine wirksame Menge einer Verbindung bereitstellen" bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer solchen Verbindung oder die Verabreichung eines Produgs, Derivats oder Analogons, das im Körper eine wirksame Menge der Verbindung bildet.
  • Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden spezifischen Beispielen ausführlicher beschrieben, die nicht als Einschränkung des Schutzbereichs der Erfindung aufzufassen sind.
  • Referenzbeispiel 1
  • 6-Brom-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 5-Bromanthranilsäure (21,6 g, 100 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (50 mL) in Dimethylformamid (150 mL) wurde 8 Stunden bei 155-160°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, wobei 28,5 g des Amidin-Zwischenstoff erhalten wurden.
  • Lithiumdiisopropylamid (LDA) wurde bei –78°C aus Isopropylamin (9,84 mL, 70,2 mmol) und 2,5 M n-Butyllithium (29,5 mL, 70,2 mmol) in Tetrahydrofuran (150 mL) gebildet. Nach Zusatz von Acetonitril (3,67 mL, 70,2 mmol) wurde die resultierende weiße Suspension 1 Stunde bei –78°C gerührt. Es wurde eine Lösung von 10 g des Amidins in 100 mL Tetrahydrofuran zugesetzt und das Rühren wurde 1 Stunde bei –78°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Essigsäure (15 mL) gelöscht. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wurde durch Beimischen von Ammoniumhydroxid auf den pH-Wert 9 alkalisch gestellt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt, in Methylenchlorid suspendiert und filtriert, wobei 6-Brom-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H); MS (ES) m/z 248,7 (M + 1).
    Analyse für C10H5BrN2O:
    Berechnet: C, 48,22; H, 2,02; N, 11,25; Br, 32,08.
    Gefunden: C, 48,18; H, 2,18; N, 11,24; Br, 32,09.
  • Referenzbeispiel 2
  • 6-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril (1,3 g, 4,86 mmol) und 8 mL Phosphoroxychlorid wurde bei Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurden 10 mL Hexan zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei mit Hexan, Wasser und Hexan gewaschen wurde und 1,05 g 6-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril als gelbbrauner Feststoff gewonnen wurden.
    1NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H); MS (ES) m/z 267,1, 269,0 (M + 1).
    Analyse für C9H4BrClN2:
    Berechnet: C, 44,90; H, 1,51; N, 10,47.
    Gefunden: C, 44,53; H, 1,63; N, 10,27.
  • Referenzbeispiel 3
  • 6-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Verfahren) (730 mg, 3,77 mmol) und Natriumhydrid (180 mg einer 60%-Dispersion in Öl, 4,5 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran wurde bei Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und nach Zusatz von 6-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (600 mg, 2,24 mmol) wurde das Gemisch bei Rückfluss 50 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 3:1 bis 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 530 mg (53% Ausbeute) 6-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelbbraune Kristalle gewonnen wurden; Schmp. 232-234°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,89 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H); MS (ES) m/z 424,2 (M + 1).
    Analyse für C17H10BrClN3O:
    Berechnet: C, 48,26; H, 2,38; N, 9,93.
    Gefunden: C, 48,36; H, 2,45; N, 9,88.
  • Referenzbeispiel 4
  • 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat (30 g, 180 mmol) und 3-Bromanilin (25,0 g, 145 mmol) in 300 mL Toluol wurde bei Rückfluss 7 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur bildete sich ein weißer Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei mit Toluol gewaschen wurde. Das Olefin (30,0 g, 101 mmol) wurde in 600 mL eines 3:1-Gemischs aus Diphenylether und Biphenyl gelöst und die Lösung wurde bei 259-260°C (Innentemperatur) mit dem Ethanol erhitzt, das bei der Reaktion gebildet und durch Destillation entfernt worden war. Nach Erhitzen über Nacht wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und in Hexan gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, wobei 22,0 g eines Feststoffs gewonnen wurden, der mit 275 mL Dimethylformamid kombiniert, bei 100°C erhitzt und dann filtriert wurde, wobei sich 9,0 g (36% Ausbeute) 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,64 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H); MS (ES) m/z 248,8 (M + 1).
    Analyse für C10H5BrN2O:
    Berechnet: C, 48,22; H, 2,02; N, 11,25.
    Gefunden: C, 48,31; H, 1,93; N, 11,33.
  • Referenzbeispiel 5
  • 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril
  • Einer Suspension von 7-Brom-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril (1,0 g, 4,02 mmol) in Methylenchlorid wurden Oxalylchlorid (1,75 mL, 20 mmol) und anschließend Dimethylformamid (78 μL, 1,00 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und weiteres Oxalylchlorid (1,75 mL, 20 mmol) und Dimethylformamid (78 μL, 1,00 mmol) wurden beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Eiswasser wurde zugesetzt und die wässrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat auf den pH-Wert 9 alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 1,0 g (93% Ausbeute) 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); MS (ES) m/z 268,7 (M + 1).
    Analyse für C10H4BrClN2:
    Berechnet: C, 44,90; H, 1,51; N, 10,47; Br, 29,87; Cl, 13,25.
    Gefunden: C, 45,00; H, 1,76; N, 10,40; Br, 30,25; Cl, 13,47.
  • Referenzbeispiel 6
  • 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichloranilin (1,213 g, 7,49 mmol) und Natriumhydrid (300 mg einer 60%-Dispersion in Öl, 7,50 mmol) in 50 mL Tetrahydrofuran wurde bei Rückfluss 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und nach Zusatz von 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (1,00 g, 3,75 mmol) wurde das Gemisch bei Rückfluss 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 3:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und sich 927 mg (63% Ausbeute) 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff ergaben; Schmp. 180-183°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 7,53-7,65 (m, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,93-7,99 (m, 2H), 8,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ES) m/z 392, 394, 396 (M + 1).
    Analyse für C16H8BrCl2N3:
    Berechnet: C, 48,89; H, 2,05; N, 10,69.
    Gefunden: C, 48,53; H, 2,18; N, 10,61.
  • Referenzbeispiel 7
  • 7-Brom-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (5,0 g, 18,69 mmol), 4-Chlor-2-fluoranilin (3,27 g, 22,43 mmol) und Pyridinhydrochlorid (2,2 g, 18,69 mmol) in 150 mL Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt (pH-Wert 9) und in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem Nat riumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt und der gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Diethylether/Methanol (9:1:0,1) eluiert wurde und sich 3,0 g (43%) 7-Brom-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-3-chinolincarbonitril als hellbrauner Feststoff ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H); MS (ES) m/z 377,7 (M + 1).
    Analyse für C16H8BrClFN3:
    Berechnet: C, 51,03; H, 2,14; N, 11,16.
    Gefunden: C, 50,67; H, 2,20; N, 11,02.
  • Referenzbeispiel 8
  • 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Verfahren) (202 mg, 1,05 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (267 mg, 1,0 mmol) und Pyridinhydrochlorid (20 mg) in 10 ml Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt. Die Feststoffe wurden filtriert und getrocknet. Das Produkt wurde dann in Ethylacetat gelöst und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und die resultierenden Feststoffe wurden mit einer kleinen Menge Ethylacetat trituriert, wobei die erste Ausbeute des Produkts als gelber Feststoff gewonnen wurde. Das Filtrat wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert, eine zweite Ausbeute des Produkts erhalten und eine Gesamtmenge von 216 mg (51% Ausbeute) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurde; Schmp. 192-193°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,91 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); MS (ES) m/z 424,0 (M + 1).
    Analyse für C17H10BrCl2N3O:
    Berechnet: C, 48,26; H, 2,38; N, 9,93.
    Gefunden: C, 48,06; H, 2,53; N, 9,71.
  • Referenzbeispiel 9
  • 4-(4-Benzylanilino)-7-brom-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Aminodiphenylmethan (604 mg, 3,3 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (800 mg, 3,0 mmol) und Pyridinhydrochlorid (30 mg) in 15 mL Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in 5%-ige Natriumcarbonat-Lösung gegossen und gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,20 g (96% Ausbeute) 4-(4-Benzylanilino)-7-brom-3-chinolincarbonitril als gelbbrauner Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 195-197°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,99 (s, 2H), 7,26 (m, 9H), 7,81 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); MS (ES) m/z 416,1 (M + 1).
    Analyse für C23H16BrN3:
    Berechnet: C, 66,68; H, 3,89; N, 10,14.
    Gefunden: C, 66,67; H, 3,96; N, 9,81.
  • Referenzbeispiel 10
  • 7-Brom-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Phenoxyanilin (204 mg, 1,1 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (267 mg, 1,0 mmol) und Pyridinhydrochlorid (20 mg) in 10 mL Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in 5%-ige Natriumcarbonat-Lösung gegossen und gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 396 mg (95% Ausbeute) 7-Brom-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelbbrauner Feststoff ergaben; Schmp. 205-207°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7, 2 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 10,02 (s, 1H); MS (ES) m/z 416,1 (M + 1).
    Analyse für C22H14BrN3O:
    Berechnet: C, 63,48; H, 3,39; N, 10,09.
    Gefunden: C, 63,12; H, 3,29; N, 10,00.
  • Referenzbeispiel 11
  • Ethyl-2-cyano-3-(3-iodphenylamino)acrylat (E/Z 1:1)
  • Ein Gemisch aus 3-Iodanilin (5,0 g, 22,83 mmol) und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat (3,86 g, 22,83 mmol) wurde 30 Minuten bei 120°C erhitzt. Das resultierende feste Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Hexan (100 mL) aufgeschlämmt, filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei 7,67 g (98% Ausbeute) eines 1:1-Gemischs der E- und Z-Isomere von Ethyl-2-cyano-3-(3-iodphenylamino)acrylat als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 140-141°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 1,5H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 1,5H), 4,18 (q, J = 7 Hz, H), 4,22 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 0,5H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 0,5H), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, 0,5H), 7,48 (dd, J = 8,2 Hz, 0,5H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 0,5H), 7,81 (t, J = 2 Hz, 0,5H), 7,96 (t, J = 2 Hz, 0,5H), 8,31 (d, J = 14 Hz, 0,5H), 8,48 (d, J = 14 Hz, 0,5H), 10,65 (d, J = 14 Hz, 0,5H), 10,75 (d, J = 14 Hz, 0,5H); MS (ES) m/z 341,3 (M – 1).
    Analyse für C12H11IN2O2:
    Berechnet: C, 42,13; H, 3,24; N, 8,19.
    Gefunden: C, 42,08; H, 3,34; N, 7,93.
  • Referenzbeispiel 12
  • 4-Chlor-7-iod-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-cyano-3-(3-iodphenylamino)acrylat (E/Z 1:1) (5,0 g, 14,61 mmol) in einem 3:1-Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl (150 mL) wurde bei Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Hexan (1,0 L) gegossen. Die ausgefällten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und gründlich mit Hexan gewaschen, wobei sich 3,60 g rohes 7-Iod-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als hellbrauner Feststoff ergaben.
  • Ein Gemisch aus rohem 7-Iod-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril (2,2 g, 7,43 mmol) und Phosphoroxychlorid (14 mL) wurde bei Rückfluss 45 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das resultierende Gemisch wurde eingedampft, um überschüssiges Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in wässrigem, gesättigtem Hydrogencarbonat und Wasser (1:1) (200 mL) aufgeschlämmt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, an Kieselgel (5 g) konzentriert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:10) eluiert wurde und 1,40 g (60% Ausbeute) 4-Chlor-7-iod-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 165-167°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H); MS (ES) m/z 315,1 (M + 1).
    Analyse für C10H4ClIN2:
    Berechnet: C, 38,19; H, 1,28; N, 8,91.
    Gefunden: C, 38,24; H, 1,44; N, 8,65.
  • Referenzbeispiel 13
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-7-iod-3-chinolincarbonitril (1,0 g, 3,18 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Verfahren) (746 mg, 3,82 mmol) und Pyridinhydrochlorid (441 mg, 3,82 mmol) in 2-Ethoxyethanol (16 mL) wurde 2 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (50 mL) und wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (50 mL) verdünnt. Die ausgefällten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,42 g (94% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 243-245°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H); MS (ES) m/z 470,1 (M + 1).
    Analyse für C12H10Cl2IN3O·0,65H2O:
    Berechnet: C, 42,38; H, 2,36; N, 8,72.
    Gefunden: C, 42,01; H, 2,09; N, 8,75.
  • Referenzbeispiel 14
  • 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Referenzbeispiel 7 wurde ein Reaktionsgemisch aus 350 mg (1,3 mmol) 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril, 376 mg (1,57 mmol) 3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)thio]benzenamin (hergestellt durch das im US-Patent Nr. 4973599 beschriebene Verfahren) und 151 mg (1,31 mmol) Pyridinhydrochlorid in 8,0 mL 2-Ethoxyethanol 1 Stunde bei 110-120°C erhitzt, wobei 402 mg 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 258-261°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); MS (ES) m/z 469,9, 471,9 (M + 1).
    Analyse für C20H13BrClN5S·1,8HCl:
    Berechnet: C, 44,78; H, 2,78; N, 13,06.
    Gefunden: C, 44,74; H, 2,78; N, 13,12.
  • Referenzbeispiel 15
  • Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-(benzyloxy)benzoat
  • Salpetersäure (27 mL einer 70%-igen Lösung) wurde tropfenweise einer Suspension von Methyl-3-methoxy-4-(benzyloxy)benzoat (14,5 g, 53,0 mmol) in 150 mL Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden bei 50°C erhitzt. Das Reaktions gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Eis gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 16,4 g Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-(benzyloxy)benzoat als schmutzig-weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 104-105°C.
    MS (ES) m/z 318,1 (M + 1).
    Analyse für C16H15NO6:
    Berechnet: C, 60,57; H, 4,76; N, 4,41.
    Gefunden: C, 60,39; H, 4,70; N, 4,28.
  • Referenzbeispiel 16
  • Methyl-4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoat
  • Einer –78°C kalten Lösung von Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-(benzyloxy)benzoat (5 g, 15,6 mmol) in 100 mL Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von Bortrichlorid (46 mL einer 1-M-Lösung in Methylenchlorid, 46 mmol) zugesetzt. Nach 5 Minuten wurden 130 mL Methanol beigemischt und wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid extrahiert; die organischen Schichten wurden kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch einen Pfropf aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet, im Vakuum konzentriert und getrocknet, wobei 3,5 g (97%) Methyl-4-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzoat als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 101-102°C.
    MS (ES) m/z 226,1 (M + 1).
    Analyse für C9H9NO6:
    Berechnet: C: 47,58; H: 3,99; N: 6,17.
    Gefunden: C: 47,60; H: 3,94; N: 6,14.
  • Referenzbeispiel 17
  • Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat
  • Einer Lösung von Methyl-4-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzoat (1,0 g, 4,4 mmol) in einem Gemisch von 10 mL Methylenchlorid und 1 mL Pyridin wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,73 mL, 6,6 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann nacheinander mit 2 N Salzsäure, Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde getrocknet, wobei 1,4 g Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat als gelbbrauner Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 69-70°C.
    MS (ES) m/z 360,1 (M + 1).
    Analyse für C10H8F3NO8S:
    Berechnet: C, 33,43; H, 2,24; N, 3,90.
    Gefunden: C, 33,66; H, 2,20; N, 3,83.
  • Referenzbeispiel 18
  • Methyl-2-amino-5-methoxy-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat
  • Ein Gemisch aus Methyl-5-methoxy-2-nitro-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat (1,50 g, 4,1 mmol), Ammoniumchlorid (2,17 g, 41 mmol) und Eisen (1,17 g, 21 mmol) in 30 mL Ethanol und 10 mL Wasser wurde bei Rückfluss mehrere Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Dem Rückstand wurde Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und durch einen Pfropf aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet, wobei 1,49 g Methyl-2-amino-5-methoxy-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat als schmutzig-weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 85-87°C. MS (ES) m/z 330,1 (M + 1).
    Analyse für C10H10F3NO6S:
    Berechnet: C, 36,48; H, 3,06; N, 4,25.
    Gefunden: C, 36,66; H, 3,09; N, 4,22.
  • Referenzbeispiel 19
  • Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methylidenlamino}-5-methoxy-4-{W(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat
  • Eine Lösung von Methyl-2-amino-5-methoxy-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]-oxy}benzoat (9,5 g, 28,8 mmol) und 25 mL Dimethylforamid-Dimethylacetal wurde mehrere Stunden bei 110°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Toluol verdünnt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei 10,2 g Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-5-methoxy-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat als dickes Öl gewonnen wurden.
    MS (ES) m/z 385,1 (M + 1).
    Analyse für C13H15F3N2O6S:
    Berechnet: C, 40,63; H, 3,93; N, 7,29.
    Gefunden: C, 40,48; H, 3,86; N, 6,99.
  • Referenzbeispiel 20
  • 3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat
  • Einer Lösung von n-Butyllithium (25 mL einer 2,5-M-Lösung in Hexan, 62,5 mmol) in 50 mL Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Acetonitril (5,0 mL, 95,7 mmol) in 80 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung von Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-5-methoxy-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat (8,0 g, 20,8 mmol) in 20 mL Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und das Rühren wurde 2 Stunden bei –78°C fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von 15 mL Essigsäure gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 10% Hexan in Ethylacetat eluiert wurde und sich 5,0 g 3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat als gelber Feststoff ergaben; Schmp. > 240°C (Zers.).
    MS (ES) m/z 349,5 (M + 1).
    Analyse für C12H7F3N2O5S·0,13H2O:
    Berechnet: C, 41,09; H, 2,09; N, 7,97.
    Gefunden: C, 40,97; H, 2,18; N, 7,58.
  • Referenzbeispiel 21
  • 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat
  • Einer Lösung von 3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyltrifluormethansulfonat (5,0 g, 14 mmol) in Oxalylchlorid (30 mL einer 2-M-Lösung in Dichlormethan) wurde langsam 1 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 40°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zerstoßenem Eis zugesetzt; der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und durch einen Pfropf aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat geleitet. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 3,2 g (62%) 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat als schmutzig-weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 112-113°C.
    MS (ES) m/z 367,0 (M + 1).
    Analyse für C12H6ClF3N2O4S·0,24H2O:
    Berechnet: C, 38,83; H, 1,76; N, 7,51.
    Gefunden: C, 38,84; H, 1,76; N, 7,51.
  • Referenzbeispiel 22
  • 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (200 mg, 0,54 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (114 mg, 0,59 mmol) (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Ver fahren) und Pyridinhydrochlorid (62 mg, 0,54 mmol) in 5 mL Ethoxyethanol wurde 2 Stunden bei 110°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 3:2 Ethylacetat/Hexan eluiert wurde und 254 mg 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat als schmutzig-weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 220-223°C.
    MS (ES) m/z 523,9 (M + 1).
    Analyse für C19H12Cl2F3N3O5S:
    Berechnet: C, 43,69; H, 2,32; N, 8,05.
    Gefunden: C, 43,87; H, 2,34; N, 7,91.
  • Referenzbeispiel 23
  • 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-ethylpiperazin
  • Natriumcyanoborhydrid (1,07 g, 17,01 mmol) wurde einem Gemisch aus 4-Brom-2-thiophencarboxaldehyd (2,50 g, 13,08 mmol), N-Ethylpiperazin (1,49 g, 13,08 mmol) und Essigsäure (942 mg, 15,70 mmol) in 6 mL Ethanol zugesetzt; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%-iger wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Schicht wurde mit 10 N Natriumhydroxid und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan rekristallisiert, wobei 170 mg eines hellgelben Feststoffs erhalten wurden. Das Konzentrieren der Mutterlauge lieferte weitere 2,02 g 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-ethylpiperazin; Schmp. 168-169°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,75-3,55 (m, 10H), 3,77 (s, 2H) 7,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H); MS (ES) m/z 289,2 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 24
  • 4-{[2-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]methyl}morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 23 beschriebenen ist, wurde 4-{[2-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]methyl}morpholin aus 2,3-Bisthiophen-carboxaldehyd und Morpholin mit 34% Ausbeute als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 58-60°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,25-2,35 (m, 4H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,53-3,58 (m, 8H), 3,65 (s, 2H), 6,92 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5 Hz, 1H); MS (ES) m/z 283,2 (M + 1).
    Berechnet: C, 59,54; H, 7,85; N, 9,92.
    Gefunden: C, 59,26; H, 3,90; N, 10,14.
  • Referenzbeispiel 25
  • 4-[(5-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 23 beschriebenen ist, wurde 4-[(5-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin aus 5-Brom-2-carboxaldehyd und Morpholin mit 40% Ausbeute als halbfester Stoff hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,10-7,30 (m, 2H); MS (ES) m/z 289,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 26
  • 4-(5-Hexenyl)morpholin
  • Ein Gemisch aus 6-Bromhexen (2,0 g, 12,27 mmol), Morpholin (2,15 g, 24,66 mmol) und einer katalytischen Menge von Natriumiodid in Ethylenglykoldimethylether wurde 1 Stunde bei 80°C erhitzt, wobei ein dicker Feststoffkuchen erhalten wurde, der auf Raumtemperatur gekühlt und mit Hexan aufgeschlämmt wurde. Die Suspension wurde filtriert und mit Hexan und Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, wobei 1,75 g (84% Ausbeute) 4-(5-Hexenyl)morpholin als farbloses Öl gewonnen wurden.
    1H NMR DMSO-d6) δ 1,35-1,60 (m, 4H), 2,06 (dt, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,93-5,03 (m, 1H), 5,74-5,87 (m, 2H); MS (ES) m/z 170,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 27
  • 4-[(E)-3-(3-Thienyl)-2-propenoyl]morpholin
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Thienyl)acrylsäure (2,0 g, 12,97 mmol), Morpholin (2,37 g, 27,25 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimidhydrochlorid (2,43 g, 14,27 mmol) und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin in Methylenchlorid (70 mL) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und mit Methylenchlorid zu einem Volumen von 150 mL verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit 5%-iger Salzsäure (50 mL × 2), gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (50 mL) und Wasser (50 mL) gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt, filtriert und mit Hexan gewaschen, wobei 1,78 g 4-[(E)-3-(3-Thienyl)-2-propenoyl]morpholin als weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 141-142°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,60-3,80 (m, 8H), 6,64 (d, J = 15 Hz, 1H). 7,04 (dd, J = 5, 4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 15 Hz, 1H); MS (ES) m/z 224,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 28
  • 4-[(E)-3-(2-Thienyl)-2-propenyl]morpholin
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 8,96 mL, 8,96 mmol) wurde bei Raumtemperatur einem gerührten Gemisch aus 4-[(E)-3-(3-Thienyl)-2-propenoyl]morpholin (1,0 g, 4,48 mmol) und Tetrahydrofuran (22 mL) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 45°C erhitzt. 10%-ige Salzsäure (3,7 mL) wurde tropfenweise zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Das resultierende Gemisch wurde mit 20 mL Wasser und 10 ml 1 N Natriumhydroxid verdünnt und mit Methylenchlorid (940 mL × 4) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumchlorid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzent riert, wobei sich ein hellgelber Sirup ergab, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 1% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 450 mg (48%) 4-[(E)-3-(2-Thienyl)-2-propenyl]morpholin als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,52 (t, J = 5Hz, 4H), 3,13 (d, J = 7Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,09 (dt, J = 16, 7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,83-6,97 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 209,9 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 29
  • 4-[4-(2-Thienyl)butanoyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 27 beschriebenen ist, wurde 4-[4-(2-Thienyl)butanoyl]morpholin mit 71% Ausbeute aus 4-(2-Thienyl)buttersäure und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (CDCl3): δ 1,99-2,08 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 239,9 (M + 1).
    Analyse für C12H17NO2S·0,2H2O:
    Berechnet: C, 59,32; H, 7,20; N, 5,77.
    Gefunden: C, 59,38; H, 6,96; N, 5,64.
  • Referenzbeispiel 30
  • 4-[4-(2-Thienyl)butyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 28 beschriebenen ist, wurde 4-[4-(2-Thienyl)butyl]morpholin mit 86% Ausbeute aus der Reduktion von 4-[4-(2-Thienyl)butanoyl]morpholin mit Lithiumaluminiumhydrid als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,55 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 4H), 2,82 (t, J = 10 Hz, 2H), 3,27-3,40 (m, 4H), 3,55 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 5,1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 226,2 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 31
  • 4-(3-Brombenzyl)morpholin
  • Einem Gemisch aus 5,0 g (27,0 mmol) 3-Brombenzaldehyd, 2,35 (27,0 mmol) Morpholin und 1,95 g (32,4 mmol) Essigsäure in 100 mL Ethanol wurden in Portionen 5 Minuten lang 2,21 g (35,1 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Ethanols im Vakuum wurde der Rückstand zwischen 40 mL Methylenchlorid und 40 mL gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 20 mL Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit 3 × 50 mL einer 1-N-Salzsäure-Lösung extrahiert. Die kombinierte wässrige Lösung wurde mit 5 N Natriumhydroxid und dann Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die milchige wässrige Lösung wurde mit 3 × 50 mL Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Magnesiumsulfats durch Filtration und Entfernen des Methylenchlorids im Vakuum wurden 3,5 g 4-(3-Brombenzyl)morpholin als klares Öl erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,34 (t, J = 5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 256,2, 258,1 (M + 1).
    Analyse für C11H14BrNO:
    Berechnet: C, 51,58; H, 5,51; N, 5,47.
    Gefunden: C, 51,62; H, 5,27; N, 5,31.
  • Referenzbeispiel 32
  • 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl)acetyl]piperazin
  • Ein Gemisch aus 4,00 g (15,3 mmol) 4-Iodphenylessigsäure, 1,74 g (15,3 mmol) Ethylpiperazin, 3,22 g (16,8 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,01 g (0,082 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin in 35 mL Methylenchlorid wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 30 mL Wasser gewaschen und danach mit 3 × 30 mL 1 N Salzsäure extrahiert. Die kombinierten wässrigen Schichten wurden mit 10 N Natriumhydroxid und dann Kaliumhydrogencarbonat neutralisiert. Die milchige Lösung wurde mit 3 × 40 mL Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3,6 g 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl)acetyl]piperazin als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 81-83°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,34-2,27 (m, 6H), 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 359,1 (M + 1).
    Analyse für C14H19IN2O:
    Berechnet: C, 46,94; H, 5,35; N, 7,82.
    Gefunden: C, 46,85; H, 5,37; N, 7,83.
  • Referenzbeispiel 33
  • 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl]ethyl]piperazin
  • Einer Lösung von 3,52 g (9,83 mmol) 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl)acetyl]piperazin (Referenzbeispiel 32) in 30 mL Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 1,86 mL (19,7 mmol) Boran-methylsulfid bei gleichzeitigem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Methanol gelöscht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 10 mL Ethanol und 20 mL 1 N Natriumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde zwischen 75 mL Ethylacetat und 40 mL Wasser geteilt. Im Anschluss an die Trennung der Schichten wurde die wässrige Schicht weiter mit 2 × 30 mL Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Material wurde gereinigt, indem es durch eine kurze Kieselgel-Filterschicht geleitet wurde, wobei mit 95:5 Methylenchlorid/Methanol eluiert wurde und 3,2 g 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl)-ethyl]piperazin als weißes Wachs gewonnen wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48-2,27 (m, 10H), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 345,1 (M + 1).
    Analyse für C14H21IN2·0,17CH2Cl2:
    Berechnet: C, 47,45; H, 6,00; N, 7,81.
    Gefunden: C, 47,83; H, 5,68; N, 7,43.
  • Referenzbeispiel 34
  • 1-(4-Brombenzyl)-4-ethylpiperazin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 31 beschriebenen ist, ließ man 5,0 g (27,0 mmol) 4-Brombenzaldehyd, 3,09 g (27,0 mmol) Ethylpiperazin, 1,95 g (32,4 mmol) Essigsäure und 2,21 g (35,1 mmol) Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur in 100 mL Ethanol reagieren. Die Aufarbeitung ergab 4,2 g 1-(4-Brombenzyl)-4-ethylpiperazin als gelbes Öl.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,36-2,30 (m, 8H), 2,29 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 283,1, 285,1 (M + 1).
    Analyse für C13H19BrN2·0,3H2O:
    Berechnet: C, 54,10; H, 6,85; N, 9,71.
    Gefunden: C, 54,25; H, 6,76; N, 9,71.
  • Referenzbeispiel 35
  • 4-[2-(3-Bromphenyl)ethyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 33 beschriebenen ist, ließ man eine Lösung von 3,0 g (10,6 mmol) 4-[(3-Bromphenyl)acetyl]morpholin (hergestellt nach dem Verfahren von WO 9842670 ) in 25 mL trockenem Tetrahydrofuran mit 2,0 mL (21,1 mmol) Boranmethylsulfid reagieren. Unter Befolgung der gleichen Aufarbeitung und Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid wurden 2,1 g 4-[2-(3-Bromphenyl)ethyl]morpholin als klares Ölgewonnen.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H), 2,41 (t, J = 5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 270,2, 272,1 (M + 1).
    Analyse für C12H16BrNO:
    Berechnet: C, 53,35; H, 5,97; N, 5,18.
    Gefunden: C, 53,16; H, 6,07; N, 5,46.
  • Referenzbeispiel 36
  • 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylcarbony)benzoyl]morpholin
  • Ein Gemisch aus 3,00 g (12,2 mmol) 4-Bromphthalsäure, 2,13 g (24,4 mmol) Morpholin, 5,16 g (26,9 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,01 g (0,082 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin in 30 mL Methylenchlorid wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 30 mL Wasser, 2 × 20 mL 1 N Salzsäure und dann mit 2 × 20 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Nach Abfiltrieren des Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 97:3 Methylenchlorid/Methanol eluiert wurde und 3,5 g 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylcarbonyl)benzoyl]morpholin als weißer Schaum erhalten wurden.
    1H NMR (Aceton-d6) δ 7,68 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (br s, 12H), 3,29 (br s, 4H); MS (ES) m/z 383,3, 385,2 (M + 1).
    Analyse für C16H19BrN2O4:
    Berechnet: C, 50,14; H, 5,00; N, 7,31.
    Gefunden: C, 49,98; H, 4,76; N, 7,20.
  • Referenzbeispiel 37
  • 4-(4-Brom-2-(4-morpholinylmethyl)benzyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 33 beschriebenen ist, wurde eine Lösung von 2,10 g (5,48 mmol) 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylcarbonyl)-benzoyl]morpholin in 25 mL Tetrahydrofuran mit 2,10 mL (21,9 mmol) Boran-methylsulfid zur Reaktion gebracht. Unter Befolgung der gleichen Aufarbeitung und Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid wurden 1,6 g 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylmethyl)-benzyl]morpholin als klares Öl erhalten:
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,57-3,52 (m, 12H), 2,36-2,32 (m, 8H); MS (ES) m/z 355,3, 357,4 (M + 1).
    Analyse für C16H23BrN2O2·0,15CH2Cl2:
    Berechnet: C, 52,71; H, 6,38; N, 7,61.
    Gefunden: C, 52,73; H, 6,11; N, 7,33.
  • Referenzbeispiel 38
  • 4-[2-(4-Iodphenyl)acetyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 36 beschriebenen ist, wurde ein Gemisch aus 4,0 g (15,3 mmol) 4-Iodessigsäure, 1,33 g (15,3 mmol) Morpholin, 3,22 g (16,8 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,01 g (0,082 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin in 35 mL Methylenchlorid bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung lieferte 4,2 g 4-[2-(4-Iodphenyl)acetyl]morpholin als weißen Feststoff; Schmp. 114-117°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,54-3,42 (m, 8H); MS (ES) m/z 332,2 (M + 1).
    Analyse für C12H14INO2:
    Berechnet: C, 43,52; H, 4,26; N, 4,23.
    Gefunden: C, 43,74; H, 4,29; N, 4,43.
  • Referenzbeispiel 39
  • 4-(2-(4-Iodphenyl)ethyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 33 beschriebenen ist, wurde eine Lösung von 3,50 g (5,48 mmol) 4-[2-(4-Iodphenyl)acetyl]morpholin in 35 mL Tetrahydrofuran mit 2,01 mL (21,1 mmol) Boran-methylsulfid zur Reaktion gebracht. Unter Befolgung der gleichen Aufar beitung und Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid erhielt man 3,0 g 4-[2-(4-Iodphenyl)ethyl]morpholin als weißen Feststoff; Schmp. 64-67°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 318,0 (M + 1).
    Analyse für C12H16INO:
    Berechnet: C, 45,44; H, 5,08; N, 4,42.
    Gefunden: C, 45,58; H, 5,09; N, 4,56.
  • Referenzbeispiel 40
  • 4-(4-Pentenyl)morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 26 beschriebenen ist, wurde 4-(4-Pentenyl)morpholin mit 40% Ausbeute aus 5-Brompenten und Morpholin als farbloses Öl gewonnen.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,54-1,61 (m, 2H), 2,07 (dt, J = 8, 7 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 4,90-5,06 (m, 2H), 5,75-5,88 (m, 1H); MS (ES) m/z 155,9 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 41
  • 4-(4-Pentynyl)morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 26 beschriebenen ist, wurde 4-(4-Pentynyl)morpholin mit 31% Ausbeute aus 5-Chlorpentin und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,66-1,76 (m, 2H), 1,95 (t, J = 3 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 7, 3 Hz, 2H), 2,36-2,49 (m, 6H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 153,9 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 42
  • 4-[(5-Brom-2-furanyl)methyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 23 beschriebenen ist, wurde 4-[(5-Brom-2-furanyl)methyl]morpholin mit 54% Ausbeute aus 5-Brom-2-furaldehyd und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,36 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,37 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 248,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 43
  • Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]stannan
  • Einer –78°C kalten Lösung von 2-(4-Brom-2-thienyl)-1,3-dioxolan (4,41 g, 18,76 mmol) [hergestellt nach dem Verfahren von Johnson, A., J. Org. Chem., 41, 1320 (1976)] in 20 mL Tetrahydrofuran wurden Tri-n-butylstannylchlorid (6,0 mL, 22,15 mmol) und anschließend 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (10,0 mL, 25,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei –78°C gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 8:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 4,86 g Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]stannan (58% Ausbeute) als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 6 Hz, 9H), 1,02 (dd, J = 6 Hz, 6H), 1,28 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 3,88-4,07 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,50 (s, 1H); MS (ES) m/z 447,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 44
  • 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)carbonyl]morpholin
  • Ein Gemisch aus 5-Bromnikotinsäure (5,05 g, 25 mmol) und Carbonyldiimidazol (4,86 g, 30 mmol) in 100 mL Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Morpholin (5,0 g, 57,4 mmol) wurde der Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats lieferte 2,73 g (40% Ausbeute) 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)carbonyl]morpholin als weißen Feststoff; Schmp. 49-51°C.
    1H NMR DMSO-d6) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 8,15 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 271,2 (M + 1).
    Analyse für C10H11BrN2O2
    Berechnet: C, 44,30; H, 4,09; N, 10,33.
    Gefunden: C, 43,91; H, 3,99; N, 10,35.
  • Referenzbeispiel 45
  • 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin
  • Einer Lösung von 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)carbonyl]morpholin (2,71 g, 10 mmol) in 100 mL Tetrahydrofuran wurden 10 mL eines 10-M-Boranmethylsulfid-Komplexes (100 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und langsam mit 100 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Ethylacetat wurden die Schichten getrennt. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 2:1 bis 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 1,02 g (40% Ausbeute) 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin als farbloses Öl erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,36 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,57 (t, J = 4 Hz, 4H), 7,97 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 257,2 (M + 1).
    Analyse für C10H13BrN2O·0,15H2O
    Berechnet: C, 46,23; H, 5,16; N, 10,78.
    Gefunden: C, 46,16; H, 5,09; N, 10,53.
  • Referenzbeispiel 46
  • 4-(4-Brombenzyl)morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 31 beschriebenen ist, wurden 5,0 g (27,0 mmol) 3-Brombenzaldehyd, 2,35 g (27,0 mmol) Morpholin, 1,95 g (32,4 mmol) Essigsäure und 2,21 g (35,1 mmol) Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur in 100 mL Ethanol zur Re aktion gebracht. Die Aufarbeitung lieferte 4,5 g 4-(4-Brombenzyl)morpholin als weißen Feststoff; Schmp. 68-71°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,33 (t, J = 5 Hz, 4H); MS (ES) m/z 256,1, 258,1 (M + 1).
    Analyse für C11H14BrNO:
    Berechnet: C, 51,58; H, 5,51; N, 5,47.
    Gefunden: C, 51,76; H, 5,50; N, 5,35.
  • Referenzbeispiel 47
  • Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]stannan
  • Einer –78°C kalten Lösung von 2-(2-Thienyl)-1,3-dioxolan (4,00 g, 25,64 mmol) [hergestellt nach dem Verfahren von Johnson, A., J. Org. Chem., 41, 1320 (1976)] in 30 mL Tetrahydrofuran wurde 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (14,0 mL, 31,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei –78°C und danach 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt; nach Zusatz von Tri-n-butylstannylchlorid (8,4 mL, 31,02 mmol) wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 8:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 4,80 g Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]stannan (42% Ausbeute) als orangefarbenes Öl gewonnen wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 6 Hz, 9H), 1,08 (dd, J = 6 Hz, 6H), 1,29 (m, 6H), 1,51 (m, 6H), 3,87-4,28 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 447,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 48
  • 4-{[6-(Tributylstannyl)-3-pyridinyl]methyl}morpholin
  • Einer –78°C kalten Lösung von 2-Brom-5-(morpholinomethyl)pyridin (337,3 mg, 1,31 mmol) [hergestellt nach dem Verfahren von Windscheif, P.-M., Synthesis, 87, (1994)] in 2,2 mL Tetrahydrofuran wurde 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,65 mL, 1,62 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und anschließend wurde eine Lösung von Tri-n-butylstannylchlorid (434,9 mg, 1,33 mmol) in Tetrahydrofuran (0,7 mL) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 895,7 mg des Rohprodukts als gelbes Öl ergaben. Eine Analysenprobe wurde über eine Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 1:1 Ethylacetat/Hexan gewonnen, wobei 4-{[6-(Tributylstannyl)-3-pyridinyl]methyl}morpholin als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 9H), 1,12 (dd, J = 6 Hz, 6H), 1,34 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 2,44 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,48 (m, 1H), 8,66 (s, 1H); MS (ES) m/z 469,2 (M + 1).
    Analyse für C22H40N2OSn:
    Berechnet: C, 56,55; H, 8,63; N, 5,99.
    Gefunden: C, 56,76; H, 8,28; N, 5,83.
  • Referenzbeispiel 49
  • 2-(Phenylsulfonyl)ethanamin
  • Ein ofengetrockneter Kolben wurde unter Stickstoff mit 2-(Phenylsulfonyl)acetonitril (5,0 g, 27,59 mmol) und Tetrahydrofuran (2,67 mL) befüllt. Das Gemisch wurde gerührt und bei Rückfluss erhitzt. Ein Boranmethylsulfid-Komplex (3,26 mL, 30,35 mmol) wurde mit einer solchen Rate zugesetzt, dass das Reaktionsgemisch schonend unter Rückfluss erhitzt wurde (Vorsicht: starke Gasbildung möglich!). Das Dimethylsulfid wurde destilliert und während der Beimischung gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dem erstarrten Reaktionsgemisch wurde sehr langsam 6,0 N Salzsäure (16,5 mL) zugesetzt und anschließend wurde 20 Minuten bei Rückfluss erhitzt, wobei sich eine klare Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 10 N Natriumhydroxid auf den pH-Wert 8-9 alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 3,25 g (64% Ausbeute) 2-(Phenylsulfonyl)ethanamin als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7 Hz, 2H); MS (ES) m/z 186,0 (M + H).
  • Referenzbeispiel 50
  • N-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)acetamid
  • Einer gerührten Lösung von 90 g (0,54 mol) 2-Methoxy-5-nitroanilin in 1100 mL Wasser wurde bei Raumtemperatur langsam Essigsäure (200 mL, 2,12 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 133 g eines gelben Rohprodukts (90% Ausbeute) erhalten wurden; Schmp. 172-177°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS (ES) m/z 211,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 51
  • N-(5-Amino-2-methoxyphenyl)acetamid
  • Eine Menge von 30 g (0,14 mol) N-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)acetamid wurde in 750 mL Methanol und 195 mL Wasser gelöst und dazu wurden bei Raumtemperatur 40 g (0,72 mol) Eisenpulver und 53 g (0,99 mol) Ammoniumchlorid gegeben. Die Suspension wurde 0,5 Stunden bei 50°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und das kombinierte Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der Feststoff wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei sich ein brauner Feststoff ergab (21 g, 83% Ausbeute); Schmp. 83°C.
    1H NMR NMR (DMSO-d6) δ 8,85 (breites s, 1H), 7,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ES) m/z 181,1 (M + 1).
    Analyse für C9H12N2O2:
    Berechnet: C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55.
    Gefunden: C, 59,65; H, 6,63; N, 15,23.
  • Referenzbeispiel 52
  • Ethyl-(E)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilinol-2-cyano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat
  • Eine Menge von 4,95 g (0,0275 mol) N-(5-Amino-2-methoxyphenyl)acetamid wurde 2 Stunden bei 120°C mit Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat (4,74 g, 0,028 mol) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft, wobei sich ein brauner Feststoff (7,9 g, 95% Ausbeute) mit dem Z/E-Isomerenverhältnis 2 zu 1 ergab; Schmp. 155-160°C.
    1H NMR (DMSO-d6) (Z-Isomer) δ 10,7 (d, J = 14 Hz, 1H), 9,27 (breites s, 1H), 8,30 (d, J = 14 Hz, 1H), 8,01 (breites s, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,25 (m, 3H); (E-Isomer) δ 10,9 (d, J = 14 Hz, 1H), 9,24 (breites s, 1H), 8,15 (d, J = 14 Hz, 1H), 8,12 (breites s, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,25 (m, 3H); HRMS (EI) m/z 304,1290 (M + 1).
    Analyse für C15H17N3O4:
    Berechnet: C, 59,40; H, 5,65; N, 13,85.
    Gefunden: C, 59,03; H, 5,51; N, 13,55.
  • Referenzbeispiel 53
  • N-(3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid
  • Eine Menge von 1 g (0,003 mol) Ethyl-(E)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat wurde bei 256°C einer gerührten Lösung von Biphenyl (16,3 mL, 0,10 mol) und Diphenylether (48,8 mL, 0,30 mol) zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 256°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether (130 mL) verdünnt, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei ein grauer Feststoff (0,53 g, 62% Ausbeute) erhalten wurde; Schmp. 305-310°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 12,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 257,0793 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 54
  • N-(4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl)acetamid
  • Eine Menge von 10 g (0,039 mol) N-(3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid wurde in 29 mL (0,31 mol) Phosphoroxychlorid gerührt, bei 100°C 0,5 Stunden erhitzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Dazu wurde langsam eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat gegeben, um das Produkt zu extrahieren. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein brauner Feststoff (9,8 g, 73% Ausbeute) ergab; Schmp. 230-235°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 275,0466 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 55
  • N-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid
  • Eine Menge von 9,7 g (0,035 mol) N-(4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl)acetamid wurde in 97 ml 2-Ethoxyethanol gerührt. Dann wurden 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Verfahren) (7,4 g, 0,038 mol) und 4,1 g (0,035 mol) Pyridinhydrochlorid beigemischt; das Gemisch wurde anschließend 3 Stunden bei 135°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Feststoff wurde in gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei sich ein brauner Feststoff (10,7 g, 71% Ausbeute) ergab; Schmp. 267-270°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (ES) m/z 431,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 56
  • 7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 5,0 g (0,012 mol) N-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid wurde in 37%-iger Salzsäure (500 ml) gerührt und 1 Stunde bei 65°C erhitzt. Das Gemisch wurde zu einem Brei eingedampft, in gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgel-Filterschicht filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei ein gelbbrauner Feststoff (1,9 g, 42% Ausbeute) gewonnen wurde; Schmp. 265°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); MS (ES) m/z 389,2 (M + 1).
    Analyse für C18H14Cl2N4O2:
    Berechnet: C, 55,54; H, 3,63; N, 14,39.
    Gefunden: C, 55,80; H, 3,78; N, 14,67.
  • Referenzbeispiel 57
  • 4-Methoxy-3-nitroanilin
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-nitrophenol (10,0 g, 64,9 mmol), Cäsiumcarbonat (21 g, 64 mmol) und Methyliodid (9,22 g, 64,9 mmol) in Acetonitril (1500 ml) wurde bei Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und danach filtriert, eingedampft und durch Flash-Chromatographie (Chloroform) gereinigt, wobei 5,03 g (46% Ausbeute) eines rötlichen Öls erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,09-7,03 (m, 2H), 6,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,21 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 168,0497 (M + 1).
    Analyse für C7H8N2O3:
    Berechnet: C, 50,00; H, 4,80; N, 16,66.
    Gefunden: C, 50,20; H, 5,07; N, 16,60.
  • Referenzbeispiel 58
  • Ethyl-(E)-2-cyano-3-(4-methoxy-3-nitroanilino)-2-propenoat und Ethyl-(Z)-2-cyano-3-(4-methoxy-3-nitroanilino)-2-propenoat
  • Ein Gemisch aus 200 mg (1,19 mmol) 4-Methoxy-3-nitroanilin und 203 mg (1,20 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat in Toluol (20 mL) wurde 18 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Dieses Gemisch wurde danach auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 293 mg eines gelben Feststoffs (84% Ausbeute) mit dem Z/E-Isomerenverhältnis 2 zu 1 erhalten wurde; Schmp. 186-190°C.
    1H NMR (DMSO-d6) (Z-Isomer) δ 10,86 (breites s, 1H), 8,32 (breites s, 1H), 8,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 3H); 1,24 (m, 3H); (E-Isomer) δ 10,75 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 3H); 1,24 (m, 3H); HRMS (EI) m/z 291,0846 (M + 1).
    Analyse für C13H13N3O5:
    Berechnet: C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43.
    Gefunden: C, 53,48; H, 4,52; N, 14,46.
  • Referenzbeispiel 59
  • 6-Methoxy-7-nitro-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 3,0 g (10,31 mmol) Ethyl-(E)-2-cyano-3-(4-methoxy-3-nitroanilino)-2-propenoat und Ethyl-(Z)-2-cyano-3-(4-methoxy-3-nitroanilino)-2-propenoat wurde einer gerührten Lösung von Biphenyl (50 mL, 0,32 mmol) und Diphenylether (150 ml, 0,95 mmol) zugesetzt und 2,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, anschließend filtriert, mit Diethylether gewaschen und bis zur Trockenheit eingedampft. Der rohe Feststoff wurde 1 Stunde in siedendem Ethylacetat (2200 mL) ge rührt, dann filtriert und eingedampft, wobei ein hellbrauner Feststoff (910 mg, 36% Ausbeute) gewonnen wurde; Schmp. 305-309°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 13,10 (breites s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,02 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 245,0440 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 60
  • N-(2-Ethoxy-5-nitrophenyl)acetamid
  • Eine Menge von 100 g (0,649 mol) 2-Amino-4-nitrophenol wurde einer gerührten Lösung von Wasser (444 mL) und Essigsäureanhydrid (124 mL) zugesetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Feststoff anschließend mit Wasser und Diethylether gewaschen und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei sich 125 g (0,637 mol) eines rohen Zwischenstoffs ergaben. Dieser Zwischenstoff wurde in N,N-Dimethylformamid (822 mL) gerührt und dazu wurden 204 g (1,48 mol) Kaliumcarbonat und 726 g (4,66 mol) Ethyliodid gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und bis zur Trockenheit eingedampft. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gemischt, filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und anschließend eingedampft, wobei ein goldfarbener Feststoff (117 g, 82% Ausbeute) erhalten wurde; Schmp. 195-198°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,37 (bs, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 61
  • N-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)acetamid
  • Eine Menge von 22,4 g (0,10 mol) N-(2-Ethoxy-5-nitrophenyl)acetamid wurde nach dem Verfahren behandelt, das bei der Herstellung des Zwischenstoffs N-(5-Amino-2-methoxyphenyl)acetamid (Referenzbeispiel 51) beschrieben wurde, wobei sich 18,5 g (95% Ausbeute) eines rötlichen Öls ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,69 (breites s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,25 (breites s, 2H), 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); HRMS (EI) m/z 194,1075 (M + 1).
    Analyse für C10H14N2O2·0,43H2O:
    Berechnet: C, 59,44; H, 7,40; N, 13,77.
    Gefunden: C, 59,83; H, 7,00; N, 13,40.
  • Referenzbeispiel 62
  • Ethyl-(E)-3-[3-(acetylamnino)-4-ethoxyanilinol-2-cvano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-ethoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat
  • Eine Menge von 17,3 g (89,1 mmol) N-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)acetamid wurde nach dem Verfahren behandelt, das bei der Herstellung von Ethyl-(E)-3-[3-(Acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat (Referenzbeispiel 62) beschrieben wurde, wobei 26,8 g (95% Ausbeute) eines beigefarbenen Feststoffs mit dem Z/E-Isomerenverhältnis 3 zu 1 erhalten wurden; Schmp. 185-188°C.
    1H NMR (DMSO-d6) (Z-Isomer) δ 10,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 9,10 (breites s, 1H), 8,29 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,99 (breites s, 1H), 7,03 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 6H); (E-Isomer) δ 10,90 (d, J = 14 Hz, 1H), 9,10 (breites s, 1H), 8,15 (d, J = 14 Hz, 1H), 8,10 (breites s, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 6H); HRMS (EI) m/z 317,1356 (M + 1).
    Analyse für C16H19N3O4·0,25H2O:
    Berechnet: C, 59,71; H, 6,11; N, 13,01.
    Gefunden: C, 60,05; H, 6,03; N, 12,68.
  • Referenzbeispiel 63
  • N-(3-Cyano-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid
  • Eine Menge von 2,0 g (6,31 mmol) Ethyl-(E)-3-[3-(acetylamino)-4-ethoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-ethoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat wurde nach dem Verfahren behandelt, das bei der Herstellung von N-(3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid (Referenzbeispiel 53) beschrieben wurde, wobei sich 0,59 g (35% Ausbeute) eines braunen Feststoffs ergaben; Schmp. 240°C (Zers.).
    1H NMR NMR (DMSO-d6) δ 12,80 (breites s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (breites s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS (EI) m/z 271,0961 (M + 1).
    Analyse für C14H13N3O3·0,25H2O:
    Berechnet: C, 60,97; H, 4,94; N, 15,23.
    Gefunden: C, 60,73; H, 4,58; N, 15,21.
  • Referenzbeispiel 64
  • N-(4-Chlor-3-cyano-6-ethoxy-7-chinolinyl)acetamid
  • N-(3-Cyano-6-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid (406 mg, 1,5 mmol) wurde mit dem Verfahren von Referenzbeispiel 54 mit 5,0 ml Phosphoroxychlorid behandelt, wobei 202 mg (46%) eines hellgelben Feststoffs gewonnen wurden; Schmp. 202-204°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,53 (breites s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS (EI) 289,0603 (M + 1).
    Analyse für C14H12N3O2Cl:
    Berechnet: C, 58,04; H, 4,17; N, 14,50; Cl, 12,24.
    Gefunden: C, 58,16; H, 4,18; N, 14,57; Cl, 12,03.
  • Referenzbeispiel 65
  • N-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-chinolinyl]acetamid
  • N-(4-Chlor-3-cyano-6-ethoxy-7-chinolinyl)acetamid (290 mg, 1 mmol) wurde mit dem Verfahren von Referenzbeispiel 55 mit 191 mg (1 mmol) 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939-A1 beschriebene Verfahren) zur Reaktion gebracht. Das Produkt wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, wobei sich 146 mg (33%) des Titelprodukts als gelbe Kristalle ergaben; Schmp. 245-248°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS (ESI) 445,0823 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 66
  • 7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-3-chinolincarbonitil
  • N-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-ethoxy-7-chinolinyl]acetamid (100 mg, 0,225 mmol) wurde mit dem Verfahren von Referenzbeispiel 56 hydrolysiert und in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Wasser (2:1) gegeben, wobei 74 mg (81%) der Titelverbindung als gelber Feststoff gebildet wurden; Schmp. 230-233°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,33 (breites s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,96 (breites s, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H); HRMS (ESI) 403,0714 (M + 1).
    Analyse für C19H16N4O2Cl2:
    Berechnet: C, 56,59; H, 4,00; N, 13,89; Cl, 17,58.
    Gefunden: C, 56,73; H, 4,11; N, 13,66; Cl, 17,23.
  • Referenzbeispiel 67
  • 4-(2-Imidazol-1-ylethyl)morpholin
  • Einer Lösung von Imidazol (6,81 g, 0,1 mol) in 50 ml Acetonitril bei Raumtemperatur wurde Natriumhydroxid (6,8 g, 0,17 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,35 g, 4 mmol) und anschließend 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (20,5 g, 0,11 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 42 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 5% Methanol in Diethylether bis 20% Methanol in Diethylether eluiert wurde und 4,20 g (23% Ausbeute) 4-(2-Imidazol-1-ylethyl)morpholin als gelbes Öl erhalten wurden.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4 Hz, 4H), 4,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,62 (s, 1H); MS (ES) m/z 182,0 (M + 1).
    Analyse für C9H15N3O·0,45H2O:
    Berechnet: C, 57,09; H, 8,46; N, 22,19.
    Gefunden: C, 57,20; H, 8,55; N, 22,11.
  • Referenzbeispiel 68
  • 4-{2-[5-(Tributylstannyl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl}morpholin
  • 1 mL N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin bei –78°C wurde bei Rühren 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (1,92 mL, 4,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf –20°C erwärmt. Nach Zusatz von 4-(2-Imidazol-1-ylethyl)morpholin (362 mg, 2,0 mmol) wurde das Gemisch 30 Minuten bei –20°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde auf –20°C gekühlt und dann wurde Tributylzinnchlorid (1,63 g, 5,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 20 Stunden gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und sich 124 mg (13% Ausbeute) 4-{2-[5-(Tributylstannyl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl}morpholin als gelbes Öl ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86 (t, J = 7 Hz, 9H), 1,07 (m, 6H), 1,29 (m, 6H), 1,48 (m, 6H), 2,38 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4 Hz, 4H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,84 (s, 1H); MS (ES) m/z 472,2 (M + 1).
    Analyse für C21H41N3OSn:
    Berechnet: C, 53,63; H, 8,79; N, 8,94.
    Gefunden: C, 53,26; H, 8,82; N, 8,99.
  • Referenzbeispiel 69
  • 4-[(4-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 23 beschriebenen ist, wurde 4-[(4-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin mit 55% Ausbeute aus 4-Brom-3-thiophencarbaldehyd (hergestellt nach dem Verfahren von US 4332952 ) und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H), 7,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 262,1 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 70
  • 4-[(3-Brom-2-thienyl)carbonyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 27 beschriebenen ist, wurde 4-[(3-Brom-2-thienyl)carbonyl]morpholin mit 83% Ausbeute aus 3-Brom-2-thiophencarbonsäure und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,34 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,63 (t, J = 5 Hz, 4H), 7,15 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5 Hz, 1H); MS (ES) m/z 276,1 (M + 1).
    Analyse für C9H10BrNO2S:
    Berechnet: C, 39,14; H, 3,65; N, 5,07.
    Gefunden: C, 39,08; H, 3,55; N, 5,07.
  • Referenzbeispiel 71
  • 4-[(3-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin
  • 4-[(3-Brom-2-thienyl)carbonyl]morpholin (927 mg, 3,36 mmot) wurde in 17 mL Tetrahydrofuran gelöst und es wurde ein Boran-dimethylsulfid-Komplex (0,67 mL, 6,71 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von Methanol (10 mL) wurde die Lösung bis zur Trockenheit eingedampft. Nach weiterem Zusatz von 10 mL Methanol wurde die Lösung erneut eingedampft und Natriumhydroxid (2,5 M, 5,0 mL) und Ethanol (10 mL) wurden dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzlösung verdünnt und mit Ethylacetat (50 mL × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 879 mg (100%) 4-[(3-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin als farbloses Öl ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,43 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,04 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5 Hz, 1H); MS (ES) m/z 262,1 (M + 1).
    Analyse für C9H12BrNOS:
    Berechnet: C, 41,23; H, 4,61; N, 5,34.
    Gefunden: C, 41,06; H, 4,53; N, 5,40
  • Referenzbeispiel 72
  • 2-(Methylsulfonyl)ethylamin-hydrochlorid-Salz
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 49 beschriebenen ist, wurde 2-(Methylsulfonyl)ethylamin-hydrochlorid-Salz mit 87% Ausbeute aus Methansulphonylacetonitril als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 131-133°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,12 (s, 3H), 3,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,30 (s, 3H); MS (ES) m/z 124,0 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 73
  • 4-[(5-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 23 beschriebenen ist, wurde 4-[(5-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin mit 69% Ausbeute aus 5-Brom-3-thiophencarbaldehyd (hergestellt nach dem Verfahren von US 5,597,832 ) und Morpholin als farbloses Öl hergestellt.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 4H), 7,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 262,0 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 74
  • 7-Brom-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das in WO 8501939 A1 beschriebene Verfahren) (300 mg, 1,71 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (400 mg, 1,5 mmol) und Pyridinhydrochlorid (170 mg, 1,47 mmol) in 4 ml Ethoxyethanol wurde 1,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Das Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 400 mg (66% Ausbeute) 7- Brom-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 200-202°C.
    MS (ES) m/z 405,9 (M + 1).
    Analyse für C17H10BrClFN3O·0,2H2O:
    Berechnet: C, 49,78; H, 2,56; N, 10,24.
    Gefunden: C, 49,64; H, 2,46; N, 10,01.
  • Referenzbeispiel 75
  • 7-Brom-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-methyl-5-methoxyanilin [hergestellt durch das bei Theodoridis, G., Pesticide Science, 30 (3), 259 (1990) beschriebene Verfahren] (265 mg, 1,71 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (400 mg, 1,5 mmol) und Pyridinhydrochlorid (170 mg) in 4 ml Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet. Das Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 3:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 210 mg (35% Ausbeute) 7-Brom-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 215-217°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS (ES) m/z 402,0 (M + 1).
    Analyse für C18H13BrClN3O:
    Berechnet: C, 53,69; H, 3,25; N, 10,44.
    Gefunden: C, 53,60; H, 3,43; N, 10,28.
  • Referenzbeispiel 76
  • 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl 4-methylbenzolsulfonat
  • Einer Lösung von 6-Formyl-3-pyridinyl-4-methylbenzolsulfonat (2,77 g, 10 mmol [hergestellt nach dem Verfahren von Ross, S. T., J. Med. Chem., 30, 1309 (1987)] in 50 mL Methylalkohol bei Raumtemperatur wurde Morpholin (1,74 g, 20 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (2,51 g, 40 mmol) in Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde und sich 1,12 g (32% Ausbeute) 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl-4-methylbenzolsulfonat als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 68-69°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,36 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5 Hz, 4H), 7,51 (m, 4H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 349,1 (M + 1).
    Analyse für C17H20N2O4S·0,45H2O:
    Berechnet: C, 57,27; H, 5,91; N, 7,86.
    Gefunden: C, 57,17; H, 5,64; N, 8,07.
  • Referenzbeispiel 77
  • 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl-trifluormethansulfonat
  • Eine Suspension von 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl-4-methylbenzolsulfonat (800 mg, 2,30 mmol) in 50 mL 2,5 M Natriumhydroxid in Wasser wurde 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt, bis sie homogen war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 7 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein weißes Pulver ergab. Einer Suspension dieses Rückstands in 25 mL Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 2,6-Lutidin (1,07 g, 10 mmol) und anschließend Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,82 g, 10 mmol) zuge setzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gelöscht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch wasserhaltiges Magnesiumsilicat filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde und sich 112 mg (15% Ausbeute) 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl-trifluormethansulfonat als braunes Öl ergaben.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,40 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (ES) m/z 327,0 (M + 1).
  • Referenzbeispiel 78
  • 7-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 50 g (0,361 mol) 3-Nitroanilin und 61,85 g (0,366 mol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat wurde 3 Stunden bei 120°C erhitzt. Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 95 g Ethyl-2-cyano-3-(3-nitroanilino)-2-propenoat als gelber Feststoff erhalten wurden (quantitative Ausbeute).
  • Eine Menge von 12 g (45,98 mmol) Ethyl-2-cyano-3-(3-nitroanilino)-2-propenoat wurde einer unter Rückfluss erhitzten Lösung (750 ml) von Biphenyl und Diphenylether (Verhältnis 1:3) zugesetzt und 8 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, anschließend filtriert, mit Diethylether gewaschen und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei ein brauner Feststoff (6,5 g, 66% Ausbeute, enthält 20% des 5-Nitro-Isomers) gewonnen wurden.
    HRMS (EI) 214,02618 (M – 1).
    Analyse für C10H5N3O3·0,17H2O:
    Berechnet: C, 55,05; H, 2,46; N, 19,26.
    Gefunden: C, 55,19; H, 2,22; N, 19,35.
  • Referenzbeispiel 79
  • 4-Chlor-7-nitro-chinolin-3-carbonitril
  • Eine Menge von 5,5 g (0,026 mol) 7-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril (Referenzbeispiel 78) wurde in 38 mL (0,41 mol) Phosphoroxychlorid gerührt, 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Dazu wurden langsam Eiswasser und eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren wurde das Gemisch filtriert; die Feststoffe wurden danach mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich ein brauner Feststoff (5,5 g, 91% Ausbeute; enthält 20% 5-Nitro-Isomer) ergab; Schmp. 275°C (Zers.).
    MS (ES) m/z 233,1 (M – 1).
  • Referenzbeispiel 80
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-nitro-chinolin-3-carbonitril
  • Eine Menge von 3,0 g (0,013 mol) 4-Chlor-7-nitro-chinolin-3-carbonitril wurde in 30 mL 2-Ethoxyethanol gerührt. Dazu wurden 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (hergestellt durch das Verfahren von WO 8501939-A1 ) (2,7 g, 0,014 mol) und 1,6 g (0,005 mol) Pyridinhydrochlorid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und dann wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei ein brauner Feststoff (5,3 g, 105%) gewonnen wurde. Die Ethylacetat-Waschlösung wurde anschließend mit gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung gerührt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der orangefarbene ölige Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (10% Hexan in Ethylacetat) gereinigt, wobei ein orangefarbener Feststoff (86 mg; enthält 17% 5-Nitro-Isomer) erhalten wurde; Schmp. 112-115°C.
    MS (ES) m/z 389,0 (M + 1); HRMS (EI) m/z 389,01895 (M + 1).
    Analyse für C17H10C12N4O3:
    Berechnet: C, 52,46; H, 2,59; N, 14,40.
    Gefunden: C, 52,53; H, 2,67; N, 14,11.
  • Referenzbeispiel 81
  • 7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 4 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-nitro-3-chinolincarbonitril-HCl-Salz (Referenzbeispiel 80) wurde in 100 mL Methanol und 25 mL Wasser gerührt; dazu wurden bei Raumtemperatur 2,9 g (0,052 mol) Eisenpulver gegeben. Die Suspension wurde bei 3 Stunden Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter Hydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gerührt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbbrauner Feststoff (1,7 g, 46% Ausbeute; enthält 17% 5-Amino-Isomer) gewonnen wurde; Schmp. 230-232°C.
    MS (ES) m/z 359,0 (M + 1); HRMS (EI) m/z 359,04457 (M + 1).
    Analyse für C17H12Cl2N4O:
    Berechnet: C, 55,40; H, 3,53; N, 15,21.
    Gefunden: C, 55,42; H, 3,75; N, 15,03.
  • Referenzbeispiel 82
  • 7-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 3-Methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilin (hergestellt durch das im US-Patent Nr. 5,955,464 beschriebene Verfahren) (822 mg, 3,84 mmol), 7-Brom-4-chlor-3-chinolincarbonitril (935 mg, 3,5 mmol) und Pyridinhydrochlorid (406 mg) in 20 mL Ethoxyethanol wurde bei Rückfluss 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in warmer Zustand filtriert und die Feststoffe wurden mit Ethoxyethanol und Diethylether gewaschen. Die Feststoffe wurden dann in 20 mL Wasser suspendiert; nach Zusatz von 6 mL konzentriertem, wässrigem Ammoniumhydroxid wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt, wobei mit Wasser gewaschen wurde und 1,335 g (86% Ausbeute) 7-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril als gelbbrauner Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 238-241°C.
    MS (ES) m/z 445,1, 447,0 (M + 1).
    Analyse für C23H17BrN4O·2,0H2O:
    Berechnet: C, 57,39; H, 4,40; N, 11,64.
    Gefunden: C, 57,54; H, 4,33; N, 11,69.
  • Referenzbeispiel 83
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-tributylstannanyl-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (790 mg, 1,67 mmol) (Referenzbeispiel 13), Bis(tributylzinn) (0,97 mL, 1,91 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg) in Triethylamin (5,71 mL) und N,N-Dimethylformamid (1,71 mL) wurde 16 Stunden bei 100-105°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 645 mg (61%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-tributylstannanyl-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff ergaben; Schmp. 108-110°C.
    MS (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 84
  • 2-{[6-Brom-3-pyridinyl)methyl](methyl)amino}ethanol
  • Ein Gemisch aus 2-Brom-5-(brommethyl)pyridin (470 mg, 1,87 mmol) [hergestellt durch das bei Windscheif, P. M., Synthesis, 87 (1994) beschriebene Verfahren] und 2-(Methylamino)ethanol (935 mg, 12,4 mmol) in 10 mL Acetonitril wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 5%-iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 362 mg (79%) 2-{[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl](methyl)amino}ethanol als gelbes Öl gewonnen wurden.
    MS 245,2 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 85
  • 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-2-chlorpyridin (384 mg, 2,0 mmol), 1-Ethylpiperazin (228 mg, 2,0 mmol), Natrium-tert-butoxid (576 mg, 6 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (18,3 mg, 0,02 mmol) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (23,6 mg, 0,06 mmol) in 10 mL Toluol wurde 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und sich 269 mg (60%) 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin als brauner halbfester Stoff ergaben.
    MS 225,9 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 86
  • 1-(6-Brom-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin
  • 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin (903 mg, 4,0 mmol) in 30 mL Phosphortribromid wurde 4 Tage bei 150°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen und die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 940 mg (87%) 1-(6-Brom-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin als brauner Feststoff erhalten wurden; Schmp. 30-31°C.
    MS 269,8 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 87
  • 3-Furyl(4-nitrophenyl)methanol
  • Einer Lösung von 3-Bromfuran (10,28 g, 70 mmol) in 200 mL Tetrahydrofuran bei –78°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 26,4 mL, 66 mmol) beigemischt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt. Eine Lösung von 4-Nitrobenzaldehyd (9,06 g, 60 mmol) in 80 mL Tetrahydrofuran wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Min. bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gelöscht und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10% Ethylacetat in Hexanen bis Ethylacetat/Hexane (1:1) eluiert wurde und 7,83 g (60%) 3-Furyl(4-nitrophenyl)methanol als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 50-52°C.
    MS 219,0 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 88
  • 4-(3-Furylmethyl)anilin
  • Ein Gemisch aus 3-Furyl(4-nitrophenyl)methanol (658 mg, 3,0 mmol) und Palladiumhydroxid (20 Gew.-% auf Kohle, 100 mg) in 20 mL Methanol wurde 8 Minuten bei 344 kPa (50 psi) hydriert und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexanen (1:2) eluiert wurde und sich 253 mg (49%) 4-(3-Furylmethyl)anilin als gelbbraunes Öl ergaben.
    MS 174,2 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 89
  • 3-Chlor-4-phenoxyanilin
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-4-fluornitrobenzol (17,6 g, 0,1 mol), Phenol (18,8 g, 0,2 mol) und Natriumhydrogencarbonat (25,2 g, 0,3 mol) in 200 mL Dimethylsulfoxid wurde 30 Minuten bei 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung behandelt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser (4×) und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 mL Methanol und 100 mL Eisessig gelöst. Nach Zusatz von Eisenpulver (22,4 g, 0,4 mol) wurde das Gemisch 1 Stunde bei Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Magnesol filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels lieferte 19,6 g (89%) 3-Chlor-4-phenoxyanilin als braunen Feststoff; Schmp. 31-33°C.
    MS 220,0 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 90
  • 3-Chlor-4-(phenylthio)anilin
  • sUnter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Referenzbeispiel 89 beschriebenen ist, ergab der Ersatz von Phenol durch Thiophenol 3-Chlor-4-(phenylthio)anilin als braunen Feststoff mit 58% Ausbeute; Schmp. 48-50°C.
    MS 236,0 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 91
  • 1-(5-Brom-2-pyridnyl)-4-piperidinol
  • Ein Gemisch aus 2,5-Dibrompyridin (1,00 g, 4,20 mmol), 4-Hydroxypiperidin (4,25 g, 42 mmol) in 10 ml Acetonitril wurde bei Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die wässrige Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab einen festen Rückstand, der durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 20% Ethylacetat in Hexanen bis 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und 1,02 g (94,0%) 1-(5-Brom-2-pyridinyl)-4-piperidinol als weiße, rosettenartige Kristalle gewonnen wurden; Schmp. 91-93°C.
    MS 257,2 (M + H)+.
  • Referenzbeispiele 92 und 93
  • 5-Brom-2-(dibrommethyl)pyridin und 5-Brom-2-(brommethyl)pyridin
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-2-methylpyridin (2,00 g, 11,6 mmol), N-Bromsuccinimid (2,17 g, 12,2 mmol) und 2,2'-Azabisisobutyronitril (19,1 mg, 0,12 mmol) wurde unter Bestrahlung mit einer 300-Watt-Lampe bei Rückfluss in 30 mL Tetrachlorkohlenstoff erhitzt. Nach 6 Stunden wurde das Gemisch abkühlen gelassen, das Succinimid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Nach Zusatz von Chloroform wurde die organische Schicht mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand konzentriert, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 2% Ethylacetat in Hexanen bis 8% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und sich 2,4 g (25%) 5-Brom-2-(dibrommethyl)pyridin als gelber Feststoff (Schmp. 59-61°C) zusammen mit 5-Brom-2-(brommethyl)pyridin (47%) ergaben (die Herstellung von 5-Brom-2-(brommethyl)pyridin wird in Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 99-104, 1994, beschrieben).
  • Referenzbeispiel 94
  • 5-Brom-2-pyridincarbaldehyd
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-2-(dibrommethyl)pyridin (2,28 g, 9,51 mmol) (Referenzbeispiel 92) in 7 mL Morpholin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 3% Methanol in Dichlormethan bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde und 0,79 g (44%) 5-Brom-2-pyridincarbaldehyd als schmutzig-weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 90-92°C.
    MS 186,0 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 95
  • 1-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-piperidinol
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-2-(brommethyl)pyridin (600 mg, 2,4 mmol) (Referenzbeispiel 93), 4-Hydroxypiperidin (293 mg, 2,9 mmol) und 1,1-Diisopropylethylamin (308 mg, 2,4 mmol) in 5 mL Acetonitril wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlösung behandelt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 3% Methanol in Dichlormethan bis 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde und sich 496 mg (76%) 1-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-piperidinol als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 52-54°C.
    MS 217,18 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 96
  • 4-{4-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]benzyl}morpholin
  • Einer Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (2,0 g, 16,4 mmol), Morpholin (1,4 g, 16,4 mmol) und Essigsäure (1,2 g, 20,6 mmol) in 60 mL wasserfreiem Ethanol wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (1,3 g, 21,3 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit 6 N HCl neutralisiert. Die wässrige Lösung wurde mit Ether extrahiert und dann mit 28%-igem wässrigem Ammoniumhydroxid behandelt. Die alkalisch gestellte wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethyl-acetat-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 80% Ethylacetat in Hexanen bis 100% Ethylacetat bis 2% Methanol in Ethylacetat bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 2,09 g (66%) des Phenol-Zwischenstoffs als weißer Feststoff erhalten wurden.
  • Der Phenol-Zwischenstoff wurde in Portionen einer Suspension von Natriumhydrid (304 mg, 7,60 mmol) in 6 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,5-Dibrompyridin (1,5 g, 6,33 mmol) in 4 mL Dimethylformamid beigemischt. Die resultierende dunkle Lösung wurde 17 Stunden bei 80°C und anschließend 7 Stunden bei 150°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und 1,70 g (77%) 4-{4-[(5-Brom-2-pyridinyl)oxy]benzyl}morpholin als gelbes Öl gewonnen wurden.
    MS 349,0 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 97
  • 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-methylpiperazin
  • N-Methylpiperazin (0,65 g, 6,5 mmol) wurde einer Lösung von 4-Brom-2-thiophencarboxaldehyd (0,975 g, 5,0 mmol) in 30 mL Methylenchlorid und 4 mL Dimethylformamid zugesetzt. Nach Kühlen des Gemischs auf 0°C wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,75 g, 13,0 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,7 g (48%) 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-methylpiperazin als viskose Flüssigkeit gewonnen wurden.
    MS 276,8 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 98
  • 3-(2-Chlor-4-nitrobenzol)furan
  • Einer –78°C kalten Lösung von 3-Bromfuran (3,2 mL, 35,60 mmol) in 40 mL Tetrahydrofuran wurde 7 Minuten lang tert-Butyllithium (42 mL einer 1,7-M-Lösung in Hexanen, 71,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45°C erwärmen gelassen und danach wieder auf –78°C gekühlt. Nach 50 Minuten Rühren wurde 5 Minuten lang eine Lösung von 2-Chlor-4-nitrobenzaldehyd (5,32 g, 28,68 mmol) (hergestellt durch das im US-Patent Nr. 5,807,876 beschriebene Verfahren) in 15 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer wässrigen Lösung von gesättigtem Ammoniumchlorid gelöscht. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und 2,60 g (36%) des Carbinol-Zwischenstoffs als Öl erhalten wurden. Das obige Verfahren wurde wiederholt, um weitere Mengen des Carbinols zu bilden.
  • Einer Suspension des Carbinol-Zwischenstoffs (3,70 g, 14,59 mmol) und von Natriumiodid (8,74 g, 58,35 mmol) in 15 mL Acetonitril auf einem Wasserbad wurde Dimethyldichlorsilan (3,45 mL, 29,17 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 20 Min. gerührt und dann in Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und 2,50 g (72%) 3-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)furan als Öl gewonnen wurden.
    MS (Cl) 237,98 (M + H)+.
  • Referenzbeispiel 99
  • 3-Chlor-4-(2-furylmethyl)anilin
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlor-4-nitrobenzyl)furan (2,50 g, 10,52 mmol), Eisenpulver (3,70 g, 66,25 mmol), Ammoniumchlorid (5,60 g, 106 mmol) in 40 mL Wasser und 80 mL Methanol wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und durch eine Celite-Filterschicht filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde konzentriert, um das Ethylacetat und Methanol zu entfernen. Der wässrige Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und sich 2,27 g (97%) 3-Chlor-4-(2-furylmethyl)anilin als hellgelbes Öl ergaben.
    MS (ES) 207,9 (M + H)+.
  • Die Referenzbeispiele in Tabelle 3 sind mit chemischen Bezeichnungen, Schmelzpunkt und/oder massenspektroskopischen Daten sowie dem Referenzbeispiel-Verfahren aufgelistet, das zur Herstellung der Verbindung eingesetzt wurde. Tabelle 3
    Ref. bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Ref. bsp.-Verf.
    100 6-Brom-4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}-amino)-3-chinolincarbonitril 275-277 470,0 (M + H)+ 13
    101 7-Brom-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril 97-100 402,0, 404,0 (M + H)+ 8
    102 7-Brom-4-(2-chlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 185-187 390,0 (M + H)+ 13
    103 7-Brom-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril 208-210 368,1 (M + H)+ 13
    104 4-[4-(benzyloxy)-3-chloranilino]-7-brom-3-chinolincarbonitril 223-225 466,0 (M + H)+ 13
    105 7-Brom-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 224-226 414,0, 416,0 (M + H)+ 13
    106 7-Brom-4-[3-chlor-4-(phenylsulfanyl)anilino]-3-chinolincarbonitril 237 (Zers.) 465,9 (M + H)+ 13
    107 7-Brom-4-(3-chlor-4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 210 (Zers.) 450,0 (M + H)+ 13
    108 7-Brom-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril 170-172 352,0 (M + H)+ 13
    109 7-Brom-4-(4-brom-2-chlor-6-methylanilino)-3-chinolincarbonitril 188-190 449,9 (M + H)+ 6
    110 7-Brom-4-[3-chlor-4-(3-furylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril 208-210 439,7 (M + H)+ 13
    Tabelle 3 (Forts.)
    Ref. bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Ref. bsp.-Verf.
    111 7-Brom-4-[4-(3-furylmethyl)anilino]-3-chinolincarbonitril 180-182 405,7 (M + H)+ 13
    112 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-iod-3-chinolincarbonitril Zers. > 240 517,5, 519,7 (M + H)+ 14
    113 4-[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)anilino]-7-iod-3-chinolincarbonitril 240-245 514 (M + H)+ 13
    114 4-(3-Chlor-4-phenoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril 182-184 497,9 (M + H)+ 13
    115 7-Iod-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 220-222 461,7, 462,7 (M + H)+ 13
    116 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril > 250 400,7 (M + H)+ 13
    117 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril 140-142 497,4 (M + H)+ 13
    118 4-[4-(3-Furylmethyl)anilino]-7-iod-3-chinolincarbonitril 193-195 451,70 (M + H)+ 13
    119 4-[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)anilino]-7-iod-3-chinolincarbonitril 163-165 485,7 (M + H)+ 13
    120 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat 570,3 (M + H)+ 22
    121 4-(5-Brom-2-pyridinyl)morpholin 73-74 243 (M + H)+ 91
    122 1-[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl]-4-methylpiperazin Öl 270 (M + H)+ 84
    123 5-Brom-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-pyridinamin Öl 285,9 (M + H)+ 91
    Tabelle 3 (Forts.)
    Ref. bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Ref. bsp.-Verf.
    124 1-(5-Brom-2-pyridinyl)-4-ethylpiperazin 68-69 271,8 (M + H)+ 91
    125 1-(5-Brom-2-pyridinyl)-4-methylpiperazin 71-72 255,9 (M + H)+ 91
    126 4-[(6-Brom-2-pyridinyl)methyl]morpholin Öl 257,0 (M + H)+ 84
    127 1-[(6-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-ethylpiperazin Öl 283,8 (M + H)+ 84
    128 4-[(2-Brom-4-pyridinyl)methyl]morpholin Öl 256,8 (M + H)+ 84
    129 1-[(2-Brom-4-pyridinyl)methyl]-4-ethylpiperazin Öl 284,0 (M + H)+ 84
    130 1-[(2-Brom-4-pyridinyl)methyl]-4-methylpiperazin Öl 270,2 (M + H)+ 84
    131 1-[(6-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-methylpiperazin Öl 270,2 (M + H)+ 84
    132 4-[(2-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin Öl 256,8 (M + H)+ 84
    133 1-[(2-Brom-3-pyridinyl)methyl]-4-ethylpiperazin Öl 283,8 (M + H)+ 84
    134 1-[(2-Brom-3-pyridinyl)methyl]-4-methylpiperazin Öl 270,2 (M + H)+ 84
    135 1-(5-Brom-2-pyridinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)piperidin 110-112 310,3 (M + H)+ 91
    136 5-Brom-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-2-pyridinamin Öl 245,1 (M + H)+ 91
    137 5-Brom-2-(1-piperidinyl)pyridin 24-25 241,1 (M + H)+ 91
    138 2-[4-(5-Brom-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethanol 100-102 285,8 (M + H)+ 91
    139 2-[(5-Brom-2-pyridinyl)-(methyl)amino]ethanol 40-42 230,8 (M + H)+ 91
    Tabelle 3 (Forts.)
    Ref. bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Ref. bsp.-Verf.
    140 4-(5-Brom-2-pyridinyl)thiomorpholin Öl 258,8 (M + H)+ 91
    141 Ethyl-1-(5-brom-2-pyridinyl)-4-piperidincarboxylat 30-32 313,1 (M + H)+ 91
    142 2-{4-[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl]-1-piperazinyl}ethanol 57-59 300,1 (M + H)+ 84
    143 6-Brom-3-(1-piperidinylmethyl)pyridin 52-54 255,2 (M + H)+ 84
    144 1-[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl]-4-piperidinol 87-90 271,1 (M + H)+ 84
    145 4-[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl]thiomorpholin 88-89 273,1 (M + H)+ 84
    146 4-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]morpholin 57-59 257,0 (M + H)+ 95
    147 1-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-methylpiperazin Öl 270,03 (M + H)+ 95
    148 1-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]-4-ethylpiperazin Öl 283,98 (M + H)+ 95
    149 5-Brom-2-(1-piperidinylmethyl)pyridin Öl 255,2 (M + H)+ 95
  • Beispiel 1
  • 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • 4-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin (hergestellt nach dem Verfahren von US 5866572 ) (208,8 mg, 0,80 mmol) wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Es wurden Triisopropylborat (0,202 mL, 0,80 mmol) und anschließend 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,392 mL, 0,98 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei Diisopropyl-[5-(morpholinomethyl)thien-3-yl]boronat erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 7) (150 mg, 0,40 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (75 mg) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (4 mL) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether wurde 3 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 1 N Natriumhydroxid behandelt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-yl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurde.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45-2,60 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 4H), 7,35-7,70 (m, 5H), 8,10 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,88 (br s, 1H); MS (ES) m/z 240 (M + 2)2+ 478,9 (M + 1).
  • Beispiel 2
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (250 mg, 0,59 mmol), 4-Vinylpyridin (0,10 mL, 0,93 mmol), Palladium(II)-acetat (1,5 mg, 0,007 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (7 mg, 0,02 mmol) in 3 mL Triethylamin wurde 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Dann wurde weiteres Triethylamin zugesetzt und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, wobei mit Ethylacetat, Methanol und Wasser gewaschen wurde. Die wässrigen und organischen Schichten des Filtrats wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 90 mg (34% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-Pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 255-257°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 8,12-8,21 (m, 3H), 8,27-8,36 (m, 3H), 8,81-8,90 (m, 3H), 9,23 (s, 1H);
    MS (ES) m/z 447,2 (M + 1).
    Analyse für C24H16Cl2N4O·0,7H2O:
    Berechnet: C, 62,66; H, 3,81; N, 12,18.
    Gefunden: C, 62,50; H, 3,79; N, 12,28.
  • Beispiel 3
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (250 mg, 0,59 mmol), 2-Vinylpyridin (0,10 mL, 0,93 mmol), Palladium(II)-acetat (1,5 mg, 0,007 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (7 mg, 0,02 mmol) in 5 mL Triethylamin wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Feststoff wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 25 mg (34% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 218-219°C;
  • Beispiel 4
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (250 mg, 0,64 mmol), 4-Vinylpyridin (0,11 mL, 1,02 mmol), Palladium(II)-acetat (3 mg, 0,015 mmol) und Tri-o-toiylphosphin (8 mg, 0,022 mmol) in 5 mL Triethylamin wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde und 80 mg (30% Ausbeute) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 240-242°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 7,55-7,68 (m, 2H), 7,82-7,95 (m, 2H), 8,13-8,33 (m, 5H), 8,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,89-8,99 (m, 3H); MS (ES) m/z 417,3 (M + 1).
    Analyse für C23H14Cl2N4:
    Berechnet: C, 66,20; H, 3,38; N, 13,43.
    Gefunden: C, 65,90; H, 3,17; N, 13,37.
  • Beispiel 5
  • 4-(2‚4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 13) (200 mg, 0,42 mmol), Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furanyl]stannan [hergestellt nach dem Verfahren von M. Vamamoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 8, 560 (1988)] (220 mg, 0,50 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 5 mL Dioxan wurde 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 130 mg (64% Ausbeute) 4- (2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 224-229°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,88 (s, 3H), 4,00-4,04 (m, 2H), 4,10-4,15 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 9 Hz, H), 9,09 (s, 1H); MS (ES) m/z 482,3 (M + 1).
    Analyse für C24H17Cl2N3O4:
    Berechnet: C, 59,77; H, 3,55; N, 8,71.
    Gefunden: C, 59,70; H, 3,75; N, 8,61.
  • Beispiel 6
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincabonitril
  • Eine Lösung von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 5) (90 mg, 0,19 mmol) in 2 mL Tetrahydrofuran und 1 mL 2 N Salzsäure wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 40 mg (48% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. > 250°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,87 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,72 (s, 1H); MS (ES) m/z 438,3 (M + 1).
    Analyse für C22H13Cl2N3O3:
    Berechnet: C, 60,29; H, 2,99; N, 9,59.
    Gefunden: C, 60,25; H, 3,12; N, 9,34.
  • Beispiel 7
  • 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • 4-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin (262 mg, 1,0 mmol) wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Es wurden 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,40 mL, 1,0 mmol) und anschließend Triisopropylborat (209 mg, 1,1 mmnol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich der Boronat-Zwischenstoff ergab.
  • Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 10) (208 mg, 0,50 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,082 mmol) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 8,5 mL Ethylenglykoldimethylether und 5,1 mL gesättigtem Natrium hydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 4,1 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 83 mg (32% Ausbeute) 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als heller gelbbrauner Feststoff erhalten wurden; Schmp. 221-223°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,47 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,74 (s, 2H), 7,10 (m, 5H), 7,39 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 10,2 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); MS (ES) m/z 519,1 (M + 1).
    Analyse für C31H26N4O2S·0,25H2O:
    Berechnet: C, 71,17; H, 5,10; N, 10,71.
    Gefunden: C, 71,16; H, 4,99; N, 10,51.
  • Beispiel 8
  • 4-(4-Benzylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • 4-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin (524 mg, 2,0 mmol) wurde in 40 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Es wurden 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,80 mL, 2,0 mmol) und anschließend Triisopropylborat (418 mg, 2,2 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei der Boronat-Zwischenstoff gewonnen wurde.
  • Ein Gemisch aus diesem Boronat, 4-(4-Benzylanilino)-7-brom-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 9) (414 mg, 1,0 mmol) und Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) (200 mg, 0,17 mmol) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 15 mL Ethylenglykoldimethylether und 10 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 8 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 86 mg (17% Ausbeute) 4-(4-Benzylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitil als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden; Schmp. 228-230°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,25 (m, 9H), 7,66 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 13,2 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); MS (ES) m/z 517,1 (M + 1).
    Analyse für C32H28N4OS·0,25H2O:
    Berechnet: C, 73,75; H, 5,41; N, 10,75.
    Gefunden: C, 73,76; H, 5,46; N, 10,78.
  • Beispiel 9
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • 4-[2-(2-Thienyl)ethyl]morpholin (hergestellt nach dem Verfahren von US-Patent Nr. 5,866,572 ) (200 mg, 1,00 mmol) wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Nach Zusatz von 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,40 mL, 1,00 mmol) wurde das Gemisch 30 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Zusatz von Triisopropylborat (209 mg, 1,11 mmol) wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei der Boronat-Zwischenstoff gewonnen wurde.
  • Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (200 mg, 0,508 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,082 mmol) wurde 5 Stunden bei Rückfluss in 8,4 mL Ethylenglykoldimethylether und 5,1 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4,1 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und anschließend 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden konzentriert und der Feststoff wurde aus Aceton und Hexan rekristallisiert, wobei sich 69 mg (27% Ausbeute) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 168-169°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,47 (t, J = 5 Hz, 4H); 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,50-8,51 (m, 8H), 9,95 (s, 1H); MS (ES) m/z 511,1 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4OS·0,35H2O:
    Berechnet: C, 60,54; H, 4,42; N, 10,86.
    Gefunden: C, 60,82; H, 4,46; N, 10,38.
  • Beispiel 10
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3- chinolincarbonitril
  • 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-ethylpiperazin (294 mg, 1,08 mmol) wurde in 15 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Es wurden Triisopropylborat (209 mg, 1,11 mmol) und anschließend 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,40 mL, 1,00 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei der Boronat-Zwischenstoff erhalten wurde.
  • Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (200 mg, 0,509 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,082 mmol) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 8 mL Ethylenglykoldimethylether und 5 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 4,1 mL 1,0 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 180 mg (67% Ausbeute) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 182-184°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,50-2,52 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,80-4,20 (m, 4H), 7,55 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H); MS (ES) m/z 522,0 (M + 1).
    Analyse für C27H25Cl2N5S·0,2CH2Cl2:
    Berechnet: C, 60,55; H, 4,73; N, 12,98.
    Gefunden: C, 60,43; H, 4,42; N, 12,56.
  • Beispiel 11
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinyl)-1-pentynyl]-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (200 mg, 0,509 mmol) und 4-(4-Pentynyl)morpholin (117 mg, 0,763 mmol) in 5 mL Triethylamin wurde 10 Minuten mit Stickstoff gespült. Triphenylphosphin (10,1 mg, 0,039 mmol), Kupfer(I)-iodid (2,0 mg, 0,01 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (236 mg, 0,039 mmol) wurden zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Rückfluss 12 Stunden erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 25 mg 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinyl)-1-pentynyl]-3-chinolincarbonitril als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 131-133°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,26 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); MS (ES) m/z 465,4 (M + 1).
  • Beispiel 12
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-5-(4-morpholinyl)-1-pentenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (200 mg, 0,509 mmol) und 4-(4-Pentenyl)morpholin (118 mg, 0,763 mmol) in 5 mL Dimethylformamid wurde einem Gemisch aus Triphenylphosphin (20 mg, 0,076 mmol), Palladiumacetat (6 mg, 0,025 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (51 mg, 0,607) zugesetzt. Der resultierende Brei wurde 4 Stunden bei 120°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 76 mg (32% Ausbeute) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-5-(4-morpholinyl)-1- pentenyl]-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 70-72°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,85-2,85 (m, 4H), 3,00-3,25 (m, 4H), 3,50-4,00 (m, 6H), 5,53-5,86 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,52-7,93 (m, 5H), 8,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,78 (s, 1H); MS (ES) m/z 467,1 (M + 1).
    Analyse für C25H24Cl2N4O·0,6H2O:
    Berechnet: C, 62,78; H, 5,30; N, 11,72.
    Gefunden: C, 62,47; H, 5,21; N, 11,48.
  • Beispiel 13
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Produkt 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril mit 26% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 4-[(5-Brom-2-furyl)methyl]morpholin hergestellt; Schmp. 118-120°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 6,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,12-8,27 (m, 6H), 8,46-8,60 (m, 2H), 9,93 (s, 1H); MS (ES) m/z 479,3 (M + 1).
  • Beispiel 14
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 11 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril mit 67% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und Propargylalkohol hergestellt; Schmp. 251-253°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 4,40 (s, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H); MS (ES) m/z 368,1 (M + 1).
    Analyse für C19H11Cl2N3O·0,5CH2Cl2:
    Berechnet: C, 57,02; H, 2,94; N, 10,23.
    Gefunden: C, 57,22; H, 2,91; N, 10,34.
  • Beispiel 15
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 12 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril mit 93% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 1-Dimethylamino-2-propin hergestellt; Schmp. 144-145°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,29 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 7,49-7,89 (m, 5H), 8,40-8,55 (m, 2H), 10,03 (bs, 1H); MS (ES) m/z 395,2 (M + 1).
  • Beispiel 16
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-6-(4-morpholinyl)-1-hexenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 12 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-6-(4-morpholinyl)-1-hexenyl]-3-chinolincarbonitril mit 13% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 4-(5-Hexenyl)morpholin hergestellt; Schmp. 128-130°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,55 (m, 4H), 2,29-2,84 (m, 6H), 3,45-3,58 (m, 6H), 5,45-5,70 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,51-7,80 (m, 5H), 8,45-8,55 (m, 2H), 9,86 (s, 1H); MS (ES) m/z 481,3 (M + 1).
    Analyse für C26H26Cl2N4O·0,3CH2Cl2:
    Berechnet: C, 62,30; H, 5,27; N, 11,05.
    Gefunden: C, 62,54; H, 4,95; N, 11,16.
  • Beispiel 17
  • 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 9 beschriebenen ist, wurde 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril mit 49% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4- dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 4-{[2-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]methyl}morpholin hergestellt; Schmp. 118-125°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 8H), 3,62 (s, 4H), 3,70-3,80 (m, 8H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 594,1 (M + 1).
  • Beispiel 18
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 62% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 2-Pyridinyl-2-thiophen hergestellt; Schmp. 270°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 7,37 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H); MS (ES) m/z 473,1 (M + 1).
    Analyse für C25H14Cl2N4S·0,5CH2Cl2:
    Berechnet: C, 59,36; H, 2,92; N, 10,86.
    Gefunden: C, 59,03; H, 2,79; N, 10,71.
  • Beispiel 19
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril mit 26% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-ethylpiperazin als schmutzig-weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 118-120°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,44-2,55 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,40-3,51 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); MS (ES) m/z 552,2 (M + 1).
    Analyse für C28H27Cl2N5OS·0,25CH2Cl2:
    Berechnet: C, 59,08; H, 4,82; N, 12,21.
    Gefunden: C, 58,96; H, 4,72; N, 11,98.
  • Beispiel 20
  • 7-[4,5-Bis(4-morholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 9 beschriebenen ist, wurde 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril mit 53% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-{[2-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]methyl}morpholin als hellgelber Feststoff hergestellt; Schmp. 118-125°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 8H), 3,73 (s, 3H), 3,86 (s, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,95-8,10 (m, 2H), 8,45-8,60 (m, 2H), 10,00 (s, 1H); MS (ES) m/z 624,0 (M + 1).
    Analyse für C31H31Cl2N5O3S·0,7CH2Cl2:
    Berechnet: C, 55,65; H, 4,76; N, 9,84.
    Gefunden: C, 55,64; H, 4,61; N, 9,52.
  • Beispiel 21
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(E)-3-(4-morpholinyl)-1-propenyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 9 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(E)-3-(4-morpholinyl)-1-propenyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril mit 20% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(E)-3-(2-Thienyl)-2-propenyl]morpholin hergestellt; Schmp. 145°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,00-3,25 (m, 4H), 3,50-3,75 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,95-8,20 (m, 2H), 8,50-8,70 (m, 2H), 9,96 (bs, 1H); MS (ES) m/z 551,1 (M + 1).
    Analyse für C28H24Cl2N4O2S·2,0H2O:
    Berechnet: C, 59,23; H, 4,78; N. 9,50.
    Gefunden: C, 59,59; H, 4,59; N, 9,00.
  • Beispiel 22
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[4-(4-morpholinyl)butyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 9 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[4-(4-morpholinyl)butyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril mit 51% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[4-(2-Thienyl)butyl]morpholin hergestellt; Schmp. 188°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,56 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,96 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 1H), 7,55-7,80 (m, 3H), 7,81-8,12 (m, 2H), 8,40-8,60 (m, 1H), 10,01 (br s, 1H); MS (ES) m/z 567,3 (M + 1).
    Analyse für C29H28Cl2N4O2S·0,25H2O:
    Berechnet: C, 60,89; H, 5,01; N, 9,80.
    Gefunden: C, 60,46; H, 4,97; N, 9,87.
  • Beispiel 23
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 24% Ausbeute aus 7- Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(5-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin hergestellt; Schmp. 188°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,30-2,55 (m, 4H), 3,40-3,75 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 7,05-8,50 (m, 8H), 10,03 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,2 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S·0,17CH2Cl2·0,17EtOAc:
    Berechnet: C, 58,14; H, 4,29; N, 10,11.
    Gefunden: C, 58,28; H, 4,06; N, 9,68.
  • Beispiel 24
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 41% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin hergestellt; Schmp. 216-217°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35-2,50 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,2 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S:
    Berechnet: C, 59,43; H, 4,22; N, 10,66.
    Gefunden: C, 59,28; H, 3,93; N, 10,61.
  • Beispiel 25
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 66% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) und 4-[(4-Brom-2-thienylmethyl]morpholin hergestellt; Schmp. 203-205°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); MS (ES) m/z 495,3 (M + 1).
    Analyse für C25H20Cl2N4OS·0,5EtOAc:
    Berechnet: C, 60,11; H, 4,47; N, 10,38.
    Gefunden: C, 60,27; H, 4,48; N, 10,37.
  • Beispiel 26
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Einem trockenen Kolben unter Stickstoffatmosphäre wurden 200 mg (0,78 mmol) 4-(3-Brombenzyl)morpholin, 0,218 g (0,86 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 230 mg (2,34 mmol) Kaliumacetat, 5 mL Dimethylsulfoxid und 32 mg (0,04 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch zwischen 20 mL Toluol, 40 mL Ethylacetat und 40 mL Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit 30 mL Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit 4 × 40 mL Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat ergab das Entfernen der Lösungsmittel rohes 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin als dunkles Öl.
  • Ein Gemisch aus 110 mg (0,26 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8), rohem 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin und 45 mg (0,04 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 4 mL Ethylenglykoldimethylether und 2,5 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch zwischen 50 mL Ethylacetat und 40 mL Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen dunklen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 95:5 Ethylacetat/Methanol eluiert wurde und 70 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 88-91°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,61 (breites s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 1H), 7,85-7,72 (m, 3H), 7,51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 2,42 (s, 4H); MS (ES) m/z 519,1, 521,0 (M + 1).
    Analyse für C28H24Cl2N4O2·0,5EtOAc:
    Berechnet: C, 63,95; H, 5,01; N, 9,94.
    Gefunden: C, 63,64; H, 4,93; N, 9,97.
  • Beispiel 27
  • 4-(2‚4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3- chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 800 mg (2,52 mmol) 4-[2-(4-Iodphenyl)ethyl]morpholin mit 704 mg (2,77 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 743 mg (7,57 mmol) Kaliumacetat und 103 mg (0,13 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 15 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]morpholin gebildet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 266 mg (0,63 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit rohem 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]morpholin und 218 mg (0,19 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach der Reinigung 230 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4- morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. > 170°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,87-7,75 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,46 (breites s, 4H); MS (ES) m/z 533,1, 535,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O2·0,4MeOH:
    Berechnet: C, 64,64; H, 5,09; N, 10,26.
    Gefunden: C, 64,73; H, 5,00; N, 9,86.
  • Beispiel 28
  • 4-(2‚4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl)phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 1,0 g (3,70 mmol) 4-(3-Bromphenethyl)morpholin mit 1,03 g (4,07 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 1,1 g (11,0 mmol) Kaliumacetat und 0,3 g (0,37 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 25 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]morpholin gebildet wurde. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 99:1 Methylenchlorid/Methanol bis 97,5:2,5 Methylenchlorid/Methanol eluiert wurde und sich 0,52 g 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin als hellbraune Flüssigkeit ergaben; MS (ES) m/z 318,3 (M + 1).
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 107 mg (0,25 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit 0,160 g (0,50 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin und 57 mg (0,05 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 6 mL Ethylenglykoldimethylether und 2,5 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 115 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 146-148°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1M), 8,62 (breites s, 2H), 8,22 (m, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,81-7,71 (m, 3H), 7,50-7,32 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (breites s, 4H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,50 (breites s, 4H); MS (ES) m/z 533,1, 535,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O2·0,5EtOAc·0,15CH2Cl2:
    Berechnet: C, 63,38; H, 5,17; N, 9,49.
    Gefunden: C, 63,54; H, 5,03; N, 9,31.
  • Beispiel 29
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 500 mg (1,95 mmol) 4-(4-Brombenzyl)morpholin mit 545 mg (2,15 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 575 mg (5,86 mmol) Kaliumacetat und 80 mg (0,098 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 10 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin gebildet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 247 mg (0,59 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit rohem 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin und 150 mg (0,13 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei sich nach Reinigung 180 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. >180°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,60 (breites s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,42-2,38 (m, 4H); MS (ES) m/z 519,2, 521,2 (M + 1).
    Analyse für C28H24Cl2N4O2·0,4H2O:
    Berechnet: C, 63,86; H, 4,75; N, 10,64.
    Gefunden: C, 64,15; H, 4,57; N, 10,26.
  • Beispiel 30
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3- chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 800 mg (2,82 mmol) 1-(4-Brombenzyl)-4-ethylpiperazin mit 789 mg (3,11 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 832 mg (8,47 mmol) Kaliumacetat und 115 mg (0,14 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 15 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 1-Ethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]piperazin gebildet wurde. Dieses Material wurde in zwei gleiche Portionen aufgeteilt, von denen eine im folgenden Schritt verwendet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 179 mg (0,42 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit rohem 1-Ethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]piperazin und 147 mg (0,13 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 70 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. > 155°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (breites s, 1H), 8,56 (breites s, 2H), 8,20-8,18 (m, 1H), 8,05-7,93 (m, 1H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,50-2,31 (m, 10H), 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 546,1, 548,1 (M + 1).
    Analyse für C30H29Cl2N5O·1,0MeOH·0,94H2O:
    Berechnet: C, 62,53; H, 5,90; N, 11,76.
    Gefunden: C, 62,33; H, 5,50; N, 11,36.
  • Beispiel 31
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 221 mg (0,59 mmol) 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyltrifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit der Hälfte des rohen 1-Ethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]piperazin-Zwischenstoffs, der bei der Synthese von Beispiel 30 gebildet wurde, und 147 mg (0,13 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei sich nach Reinigung 85 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 126-130°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (breites s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,50-2,28 (m, 8H), 2,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 576,1, 578,0 (M + 1).
    Analyse für C31H31Cl2N5O2·0,75H2O:
    Berechnet: C, 63,10; H, 5,54; N, 11,85.
    Gefunden: C, 63,50; H, 5,74; N, 11,47.
  • Beispiel 32
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 800 mg (2,32 mmol) 1-Ethyl-4-[2-(4-iodphenyl)ethyl]piperazin mit 649 mg (2,56 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 684 mg (6,87 mmol) Kaliumacetat und 95 mg (0,12 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 15 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 1-Ethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperazin gebildet wurde. Dieses Material wurde in zwei gleiche Portionen aufgeteilt, von denen eine im folgenden Schritt verwendet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 147 mg (0,35 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit rohem 1-Ethyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenethyl]piperazin und 121 mg (0,10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 48 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 75-78°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,25-9,85 (breites s, 1H), 8,54 (breites s, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,51-2,25 (m, 10H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ES) m/z 533,1, 535,1 (M + 1).
    Analyse für C31H31Cl2N5O·1,0EtOAc:
    Berechnet: C, 64,81; H, 6,06; N, 10,80.
    Gefunden: C, 64,55; H, 5,95; N, 10,86.
  • Beispiel 33
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl)anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 400 mg (1,53 mmol) 4-[(4-Brom-2-thienylmethyl]morpholin mit 426 mg (1,68 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 449 mg (4,58 mmol) Kaliumacetat und 62 mg (0,076 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 7 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reak tion gebracht, wobei rohes 4-{[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-thienyl]methyl}morpholin gebildet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 215 mg (0,63 mmol) 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 14) mit rohem 4-{[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-thienyl]methyl}morpholin und 159 mg (0,14 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 104 mg 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 110-113°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,60 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 4 Hz, 4H); MS (ES) m/z 573,3, 575,3 (M + 1).
    Analyse für C29H25ClN6OS2·0,25CH2Cl2:
    Berechnet: C, 59,01; H, 4,32; N, 14,14.
    Gefunden: C, 59,32; H, 4,32; N, 13,75.
  • Beispiel 34
  • 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3- chinolincarbonitril
  • Mit dem zur Herstellung von 4-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin in Beispiel 26 eingesetzten Verfahren wurden 800 mg (2,25 mmol) 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylmethyl)benzyl]morpholin mit 629 mg (2,48 mmol) Bis(pinacolato)dibor, 663 mg (6,75 mmol) Kaliumacetat und 115 mg (0,14 mmol) eines [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplexes mit Dichlormethan in 15 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid zur Reaktion gebracht, wobei rohes 4-[2-(4-Morpholinylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)-benzyl]morpholin gebildet wurde. Dieses Material wurde in zwei gleiche Portionen aufgeteilt, von denen eine im folgenden Schritt verwendet wurde.
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 143 mg (0,34 mmol) 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) mit rohem 4-[2-(4-Morpholinylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin und 117 mg (0,10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 5 mL Ethylenglykoldimethylether und 3 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 105 mg 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 198-200°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,60 (breites s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,08-8,98 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (breites s, 8H), 2,46-2,38 (m, 8H); MS (ES) m/z 618,2, 620,2 (M + 1).
    Analyse für C33H33Cl2N5O3:
    Berechnet: C, 64,08; H, 5,38; N, 11,32.
    Gefunden: C, 63,91; H, 5,56; N, 11,02.
  • Beispiel 35
  • 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 221 mg (0,59 mmol) 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 14) mit der Hälfte des rohen 4-[2-(4-Morpholinylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]morpholin-Zwischenstoffs, der für die Synthese von Beispiel 34 gebildet wurde, und 117 mg (0,10 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 5 mL Ethylenglykoldimethylether und 3 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 90 mg 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2- yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. > 25°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (breites s, 8H), 2,41 (breites s, 8H); MS (ES) m/z 666,2, 668,2 (M + 1).
    Analyse für C36H36ClN7O2S·0,25CH2Cl2:
    Berechnet: C, 63,33; H, 5,35; N, 14,26.
    Gefunden: C, 63,19; H, 5,60; N, 13,87.
  • Beispiel 36
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 24 beschriebenen ist, wurde 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit 47% Ausbeute in 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinyl-methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril umgewandelt; Schmp. 148-150°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,69 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,50 (m, 4H); MS (ES) m/z 556,4 (M + 1).
    Analyse für C27H24Cl2N4O3S·1,3H2O:
    Berechnet: C, 56,01; H, 4,27; N, 9,66.
    Gefunden: C, 55,67; H, 4,27; N, 9,65.
  • Beispiel 37
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 29 beschriebenen ist, wurde 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit 42% Ausbeute in 4- (2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril umgewandelt; Schmp. 108-110°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 10 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,40 (br s, 4H); MS (ES) m/z 549,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O3·0,7H2O:
    Berechnet: C, 61,94; H, 4,92; N, 9,95.
    Gefunden: C, 61,95; H, 4,96; N, 9,63.
  • Beispiel 38
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 28 beschriebenen ist, wurde 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit 45% Ausbeute in 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{3-[2-(4-morpholinylethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril umgewandelt; Schmp. 193-195°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,40 (br s, 4H); MS (ES) m/z 563,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O3·0,98H2O:
    Berechnet: C, 61,98; H, 5,20; N, 9,62.
    Gefunden: C, 61,98; H, 4,95; N, 9,24.
  • Beispiel 39
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinylmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 26 beschriebenen ist, wurde 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit 59% Ausbeute in 4- (2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinylmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril umgewandelt; Schmp. 155-158°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,40 (br s, 4H); MS (ES) m/z 549,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O3·0,2H2O:
    Berechnet: C, 62,97; H, 4,82; N, 9,91.
    Gefunden: C, 63,01; H, 4,87; N, 9,52.
  • Beispiel 40
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 27 beschriebenen ist, wurde 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) mit 40% Ausbeute in 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl]-3-chinolincarbonitril umgewandelt; Schmp. 215-217°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (s, 4H); MS (ES) m/z 563,1 (M + 1).
    Analyse für C29H26Cl2N4O3·0,6H2O:
    Berechnet: C, 62,60; H, 5,13; N, 9,49.
    Gefunden: C, 62,70; H, 5,00; N, 9,12.
  • Beispiel 41
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-5-(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
  • N-Methylpiperazin (0,065 mL, 0,56 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,45 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und es wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10% Methanol in Methylenchlorid bis 20% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 95 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril (40% Ausbeute) ergaben; Schmp. 157-160°C.
    MS (ES) m/z 522,3 (M + 1).
    Analyse für C27H25Cl2N5O2·0,9H2O:
    Berechnet: C, 60,20; H, 5,01; N, 13,00.
    Gefunden: C, 60,05; H, 4,62; N, 13,00.
  • Beispiel 42
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 13) (2,50 g, 5,32 mmol), Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]stannan (2,98 g, 6,69 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 60 ml Dioxan wurde 4,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine 300-mg-Portion wurde entfernt und mit Ethylacetat trituriert, wobei 104 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 234-236°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,88 (s, 3H), 3,80-4,12 (m, 4H), 6,15 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H); MS (ES) m/z 498,1, 500,1 (M + 1).
    Analyse für C24H17Cl2N3O3S·0,25H2O:
    Berechnet: C, 57,32; H, 3,51; N, 8,36.
    Gefunden: C, 57,41; H, 3,26; N, 8,48.
  • Beispiel 43
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von rohem 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 42) in 100 mL Tetrahydrofuran und 50 mL 2 N Salzsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach langsamem Beimischen von gesättigtem Natrium hydrogencarbonat wurde das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Nach Zusatz von Ethylacetat wurde der Feststoff gesammelt, wobei 1,296 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 259-262°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,88 (s, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,80-8,88 (m, 2H), 9,20 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); MS (ES) m/z 454,1, 456,1 (M + 1).
    Analyse für C22H13Cl2N3O2S:
    Berechnet: C, 58,16; H, 2,88; N, 9,25.
    Gefunden: C, 57,93; H, 2,87; N, 9,22.
  • Beispiel 44
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Befolgung der Verfahren in den Beispielen 42 und 43 wurde 7-Brom-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 6) (370 mg, 0,94 mmol) in 204 mg 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff umgewandelt; Schmp. 286-288°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 7,63 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); MS (ES) m/z 424,2, 426,2 (M + 1).
    Analyse für C21H11Cl2N3OS:
    Berechnet: C, 59,45; H, 2,61; N, 9,90.
    Gefunden: C, 59,14; H, 2,50; N, 9,72.
  • Beispiel 45
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Befolgung der Verfahren in den Beispielen 42 und 43 wurde 6-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 3) (226 mg, 0,53 mmol) in 212 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff umgewandelt; Schmp. 233-237°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,04-9,14 (m, 2H), 10,03 (s, 1H); MS (ES) m/z 454,1, 456,1 (M + 1).
    Analyse für C22H13Cl2N3O2S:
    Berechnet: C, 58,16; H, 2,88; N, 9,25.
    Gefunden: C, 57,77; H, 2,90; N, 8,87.
  • Beispiel 46
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • N-Methylpiperazin (0,080 mL, 0,72 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 43) (220 mg, 0,48 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt; dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und anschließend ein Tropfen Essigsäure beigemischt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethyl acetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 20% Methanol in Methylenchlorid bis 30% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 152 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril (59% Ausbeute) als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 206-209°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 2,88 (s, 3H), 3,08-3,70 (br m, 8H), 3,88 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H); MS (ES) m/z 538,2, 540,2 (M + 1).
    Analyse für C27H25Cl2N5OS:
    Berechnet: C, 60,22; H, 4,68; N, 13,01.
    Gefunden: C, 59,85; H, 4,60; N, 13,23.
  • Beispiel 47
  • (2R)-1-({5-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-furyl}methyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Prolinamid (77,0 mg, 0,67 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (245 mg, 0,56 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (620 mg, 2,93 mmol) beigemischt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöscht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 210 mg (2R)-1-({5-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)- 7-chinolinyl]-2-furyl}methyl)-2-pyrrolidincarboxamid (70% Ausbeute) als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 121-126°C.
    MS (ES) m/z 536,1 (M + 1).
    Analyse für C27H23Cl2N5O3·1,0H2O:
    Berechnet: C, 58,49; H, 4,55; N, 12,63.
    Gefunden: C, 58,77; H, 4,42; N, 12,43.
  • Beispiel 48
  • 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin (277 mg, 1,08 mmol) wurde in 15 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Dann wurden 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,42 mL, 1,05 mmol) und anschließend Tri-isopropylborat (209 mg, 1,11 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei der Boronat-Zwischenstoff erhalten wurde. Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 10) (250 mg, 0,60 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,082 mmol) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 8,0 mL Ethylenglykoldimethylether und 5,0 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 4,1 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und Salzlösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und sich 102 mg (33% Ausbeute) 7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 185-187°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,43 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,63 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 8,07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,61 (m, 3H), 9,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 514,2 (M + 1).
    Analyse für C32H27N5O2·0,5H2O
    Berechnet: C, 73,55; H, 5,40; N, 13,40.
    Gefunden: C, 73,64; H, 5,41; N, 13,31.
  • Beispiel 49
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • 4-[(5-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin (277 mg, 1,08 mmol) wurde in 15 mL Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Dann wurden 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (0,42 mL, 1,05 mmol) und anschließend Tri-isopropylborat (209 mg, 1,11 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei der Boronat-Zwischenstoff erhalten wurde. Ein Gemisch aus diesem Boronat, 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (282 mg, 0,60 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (96 mg, 0,082 mmol) wurde 2 Stunden bei Rückfluss in 8,0 mL Ethylenglykoldimethylether und 5,0 mL gesättigtem Natriumhydrogencarbonat erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 4,1 mL 1 N Natriumhydroxid gelöscht und zwischen Ethylacetat und Salzlösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und sich 163 mg (52% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 141-143°C.
    1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 3,19 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,98 (d, J = 10 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (ES) m/z 520,1 (M + 1).
    Analyse für C27H23Cl2N5O2·0,5H2O
    Berechnet: C, 61,27; H, 4,38; N, 13,46.
    Gefunden: C, 61,26; H, 4,57; N, 13,23.
  • Beispiel 50
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Morpholin (0,100 mL, 1,14 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 45) (150 mg, 0,33 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt; anschließend wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (340 mg, 1,60 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 73 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril (42% Ausbeute) als hellgelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp.: erweicht bei 130°C, schmilzt bei 145-147°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,77 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S·0,25H2O:
    Berechnet: C, 58,92; H, 4,28; N, 10,57.
    Gefunden: C, 58,78; H, 4,18; N, 10,31.
  • Beispiel 51
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 13) (2,00 g, 4,25 mmol), Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]stannan (2,38 g, 5,35 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 60 mL Dioxan wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dann wurde eine Portion dieses Materials in Ethylacetat erhitzt und die resultierende Suspension filtriert, wobei eine Analysenprobe von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurde; Schmp. 174-177°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,87 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, 2H), 4,05-4,13 (m, 4H), 6,13 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ES) m/z 498,0, 500,0 (M + 1).
    Analyse für C24H17Cl2N3O3S·0,75H2O:
    Berechnet: C, 56,31; H, 3,64; N, 8,21.
    Gefunden: C, 56,21; H, 3,84; N, 7,97.
  • Beispiel 52
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von rohem 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 51) in 50 mL Tetrahydrofuran und 25 mL 2 N Salzsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde langsam gesättigtes Natrium hydrogencarbonat zugesetzt. Bei dem Versuch, das Produkt in Ethylacetat zu extrahieren, bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, wobei mit Wasser und Ethylacetat gewaschen wurde und sich 1,427 g eines hellgelben Feststoffs ergaben.
  • Eine Portion wurde in unter Rückfluss erhitztem Methanol erhitzt und der resultierende Niederschlag wurde heiß filtriert. Der Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Diethylether gewaschen, wobei eine Analysenprobe von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurde; Schmp. > 300°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,98-8,07 (m, 2H), 8,12 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H); MS (ES) m/z 454,0, 456,0 (M + 1).
    Analyse für C22H13Cl2N3O2S·0,25H2O:
    Berechnet: C, 57,59; H, 2,97; N, 9,16.
    Gefunden: C, 57,66; H, 2,91; N, 8,93.
  • Beispiel 53
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • Morpholin (0,060 mL, 0,68 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (250 mg, 0,57 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und es wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,85 mmol) beigemischt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10% Methanol in Methylenchlorid bis 20% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 190 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril als hellgelber Feststoff (65% Ausbeute) gewonnen wurden; Schmp. 182-183°C.
    MS (ES) m/z 509,0, 511,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O3·0,5H2O:
    Berechnet: C, 60,24; H, 4,47; N, 10,81.
    Gefunden: C, 60,40; H, 4,38; N, 10,52.
  • Beispiel 54
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Iod-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 13) (250 mg, 0,53 mmol), 2-Vinylanisol (0,11 mL, 0,85 mmol), Palladium(II)-acetat (1,3 mg, 0,006 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (6,4 mg, 0,02 mmol) in 5 mL Triethylamin wurde 12 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem kleinen Volumen konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei sich 150 mg (59% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 216-220°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H); MS (ES) m/z 476,1, 478,1 (M + 1).
    Analyse für C26H19Cl2N4O2:
    Berechnet: C, 65,56; H, 4,02; N, 8,82.
    Gefunden: C, 65,79; H, 3,98; N, 8,80.
  • Beispiel 55
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • N-Methylpiperazin (0,100 mL, 0,90 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 52) (224 mg, 0,49 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Danach wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und ein Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 20% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 108 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril (41% Ausbeute) als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 206-208°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 2,87 (s, 3H), 3,05-3,72 (br m, 8H), 3,88 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 7,39 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,91 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H); MS (ES) m/z 538,1, 540,1 (M + 1).
    Analyse für C27H25Cl2N6OS·0,5H2O:
    Berechnet: C, 59,23; H, 4,79; N, 12,79.
    Gefunden: C, 59,12; H, 4,43; N, 12,88.
  • Beispiel 56
  • 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 10) (196,2 mg, 0,47 mmol), 4-{[6-(Tributylstannyl)-3-pyridinyl]methyl}morpholin (396,9 mg, 0,52 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde 4,5 Tage bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei 134,8 mg 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 219-221°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,42 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,59 (m, 6H), 7,03-7,15 (m, 5H), 7,41 (m, 4H), 7,90 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H); MS (ES) m/z 514,2 (M + 1).
    Analyse für C32H27N5O2·0,5H2O:
    Berechnet: C, 73,54; H, 5,40; N, 13,40.
    Gefunden: C, 73,54; H, 5,35; N, 13,08.
  • Beispiel 57
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 13) (200,0 mg, 0,43 mmol), 4-{[6-(Tributylstannyl)-3-pyridinyl]methyl}morpholin (358,5 mg, 0,47 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 4 ml 1,4-Dioxan wurde 10 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei sich 70,2 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 220-222°C.
    1H NMR (DMSO-d6/TFA) δ 3,24-3,28 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 3,69 (t, J = 12 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,36 (s, 1H); MS (ES) m/z 520,1 (M + 1).
    Analyse für C27H23Cl2N5O2·0,2H2O:
    Berechnet: C, 61,88; H, 4,50; N, 13,36.
    Gefunden: C, 61,87; H, 4,12; N, 13,25.
  • Beispiel 58
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • 2-(Phenylsulfonyl)ethanamin (0,130 g, 0,68 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (250 mg, 0,57 mmol) in 3 mL Methylenchlorid beigemischt. Nach Zusatz von Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,85 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöscht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 160 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff (46% Ausbeute) gewonnen wurden; Schmp. 123-128°C.
    MS (ES) m/z 607,0, 609,0 (M + 1).
    Analyse für C30H24Cl2N4O4S·0,5H2O:
    Berechnet: C, 58,44; H, 4,08; N, 9,09.
    Gefunden: C, 58,19; H, 3,87; N, 9,07.
  • Beispiel 59
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 200 mg 7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril (0,51 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (4,5 mL) gerührt und dazu wurden 50 mg (0,33 mmol) 4-Chlorpyridinhydrochlorid sowie 100 mg (0,77 mmol) 2,5-Dimethoxy-2,5-tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgel-Filterschicht filtriert und eingedampft. Der gelbliche ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin, 40:4:1) gereinigt, wobei 95 mg (42% Ausbeute) eines orangefarbenen Feststoffs gewonnen wurden; Schmp. 229-230°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (breites s, 1H), 7,31 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,29 (t, J = 2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 439,07161 (M + 1).
  • Beispiel 60
  • 4-(3-Bromanilino)-6-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 100 mg (0,29 mmol) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril (hergestellt nach dem in WO9843960-A1 beschriebenen Verfahren) wurde bei Raumtemperatur in 2-Ethoxyethanol (2 mL) gerührt. Dazu wurden 2-Furaldehyd (42 mg, 0,43 mmol) und Amberlite IR-120 (29 mg) gegeben und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt; während dieses Zeitraums bildete sich ein orangefarbener Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (107 mg, 87% Ausbeute) erhalten wurde; Schmp. 94-95°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42-6,77 (m, 5H); MS (ES) m/z 417,0 (M + 1).
    Analyse für C21H13BrN4O·1,3H2O:
    Berechnet: C, 57,18; H, 3,54; N, 12,71.
    Gefunden: C, 57,47; H, 3,46; N, 12,98.
  • Beispiel 61
  • 4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-3-chinolincarbonitril (hergestellt durch das in WO9843960-A1 beschriebene Verfahren) (0,20 g, 0,58 mmol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,1 mL, 0,77 mmol) und 4-Chlorpyridinhydrochlorid (50 mg, 0,33 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4,5 mL) wurde 16 Stunden bei 108°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktionslösung wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde durch eine Kieselgel-Filterschicht geleitet und getrocknet, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde. Dem hellbraunen Feststoff wurde Ether zugesetzt und die anschließende Filtration ergab 119 mg eines cremefarbenen Feststoffs; Schmp. 192,5-193,5°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,28 (t, J = 2,1 Hz, 2 H), 4,01 (s, 3H); HRMS (ES) m/z 393,0913 (M + 1).
    Analyse für C21H14ClFN4O·0,25H2O:
    Berechnet: C, 63,48; H, 3,68; N, 14,10; Cl, 8,92; F, 4,78.
    Gefunden: C, 63,83; H, 3,70; N, 13,85; Cl, 8,52; F, 4,86.
  • Beispiel 62
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 500 mg (1,06 mmol) 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril mit 159 mg (1,06 mmol) 4-Formylphenylboronsäure und 184 mg (0,16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 7 mL Ethylenglykoldimethylether und 4 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 402 mg 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. > 240°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 8,54-8,49 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14-8,04 (m, 4H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H); MS (ES) m/z 496,0, 498,0 (M + 1).
    Analyse für C27H18ClN5OS·0,80CH2Cl2:
    Berechnet: C, 59,21; H, 3,50; N, 12,42.
    Gefunden: C, 59,59; H, 3,55; N. 12,50.
  • Beispiel 63
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 250 mg (0,50 mmol) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril, 45 mg (0,50 mmol) Morpholin, 36 mg (0,61 mmol) Essigsäure und 41 mg (0,65 mmol) Natriumcyanoborhydrid in 2 mL Ethanol, 0,5 mL Dimethylformamid und 2 mL Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach 12 Stunden wurden dem Gemisch weitere 90 mg (1,03 mmol) Morpholin, 72 mg (1,2 mmol) Essigsäure und 82 mg (1,30 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Nach weiteren 24 Stunden Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt; das Rohprodukt wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (wobei mit 95:5 Ethylacetat/Methanol und dann 92:8 Methylenchlorid/Methanol eluiert wurde) ergab 100 mg 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff; Schmp. 148-150°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 3H); 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,60 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,40 (t, J = 4 Hz, 4H); MS (ES) m/z 567,1, 569,2 (M + 1).
    Analyse für C31H27ClN6OS·0,5H2O:
    Berechnet: C, 64,63; H, 4,90; N, 14,59.
    Gefunden: C, 64,28; H, 4,59; N, 14,66.
  • Beispiel 64
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-{2-[5-(Tributylstannyl)-1H-imidazol-1-yl]ethyl}morpholin (Referenzbeispiel 68) (367 mg, 0,78 mmol), 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (260 mg, 0,61 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (20 mg, 0,029 mmol) in 5 ml Dioxan wurde 40 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 80 mg (25% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 150°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6/TFA): δ 3,31 (m, 4H), 3,58 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 4,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 9, 1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,50 (d, J = 1 Hz, 1H); MS (ES) m/z 523,1 (M + 1).
    Analyse für C26H24Cl2N6O2·0,5EtOAc:
    Berechnet: C, 59,26; H, 4,97; N, 14,81.
    Gefunden: C, 59,56; H, 4,97; N, 14,63.
  • Beispiel 65
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 88% Ausbeute aus 7- Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(4-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin (Referenzbeispiel 69) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 188-190°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,40-2,45 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S:
    Berechnet: C, 59,43; H, 4,22; N, 10,66.
    Gefunden: C, 59,32; H, 4,50; N, 10,55.
  • Beispiel 66
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 92% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(3-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin (Referenzbeispiel 71) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 98-100°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 2H), 10,01 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S:
    Berechnet: C, 59,43; H, 4,22; N, 10,66.
    Gefunden: C, 59,22; H, 4,01; N, 10,75.
  • Beispiel 67
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4- morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril mit 68% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(4-Bromphenyl)]morpholin (hergestellt nach dem Verfahren von US-Patent Nr. 4,139,704 ) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 235-237°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,22 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95-8,20 (m, 2H), 8,45-8,60 (m, 2H), 10,21 (s, 1H); MS (ES) m/z 505,1 (M + 1).
    Analyse für C27H22Cl2N4O2·0,4H2O:
    Berechnet: C, 63,25; H, 4,47; N, 10,93.
    Gefunden: C, 63,33; H, 4,14; N, 10,74.
  • Beispiel 68
  • 4-(2‚4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 10 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril mit 96% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 4-[(5-Brom-3-thienyl)methyl]morpholin (Referenzbeispiel 73) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 118-120°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,41 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,56-7,70 (m, 2H), 8,00-8,15 (m, 2H), 8,50-8,65 (m, 2H), 10,01 (s, 1H); MS (ES) m/z 525,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O2S·0,10CH2Cl2:
    Berechnet: C, 58,81; H, 4,18; N, 10,49.
    Gefunden: C, 59,54; H, 4,07; N, 10,15
  • Beispiel 69
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 5 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl- 1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril mit 64% Ausbeute aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) und 1-Methyl-5-(tributylstannyl)-1H-pyrrol-2-carbaldehyd [hergestellt nach dem Verfahren von Denat, F. J., Organometallic Chem. 423, 173 (1992)] als hellgelber Feststoff hergestellt; Schmp. 200°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,19 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,42-8,09 (m, 4H), 8,60-8,70 (m, 2H), 9,65 (s, 1H), 10,10 (s, 1H); MS (ES) m/z 451,1 (M + 1).
    Analyse für C23H16Cl2N4O2·0,3CH2Cl2:
    Berechnet: C, 58,69; H, 3,50; N, 11,45.
    Gefunden: C, 58,85; 11, 3,27; N, 11,13.
  • Beispiel 70
  • 4-(2‚4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 69) (150 mg, 0,33 mmol) und Morpholin (35 mg, 0,4 mmol) wurden in 3 mL Methylenchlorid und 2 mL N,N-Dimethylformamid gelöst und auf einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Dann wurde portionsweise Natriumtriacetoxyborhydrid (349 mg, 1,65 mmol) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 115 mg (66% Ausbeute) des Produkts als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 208-210°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70-7,85 (m, 2H), 7,90 (s, 2H), 8,52-8,65 (m, 2H), 9,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 522,1 (M + 1).
    Analyse für C27H25Cl2N5O2·0,3CH2Cl2:
    Berechnet: C, 59,84; H, 4,70; N, 12,78.
    Gefunden: C, 59,84; H, 4,66; N, 12,53.
  • Beispiel 71
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 70 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3-chinolincarbonitril mit 71% Ausbeute aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 69) und N-Methylpiperazin als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 200°C (Zers.).
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 8H), 3,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,08 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,35-7,90 (m, 4H), 8,40-8,60 (m, 2H), 9,98 (s, 1H); MS (ES) m/z 535,1 (M + 1).
    Analyse für C28H28Cl2N6O·0,8CH2Cl2:
    Berechnet: C, 57,32; H, 4,93; N, 13,93.
    Gefunden: C, 57,23; H, 4,78; N, 14,11.
  • Beispiel 72
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 70 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril mit 60% Ausbeute aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 69) und 2-(Phenylsulfonyl)ethylamin (Referenzbeispiel 49) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 178-180°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,83 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,58-7,82 (m, 7H), 7,90 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,45-8,60 (m, 2H), 10,00 (s, 1H); MS (ES) m/z 620,0 (M + 1).
    Analyse für C31H27Cl2N5O3S·0,2H2O:
    Berechnet: C, 59,65; H, 4,41; N, 11,22.
    Gefunden: C, 59,45; H, 4,18; N, 11,13.
  • Beispiel 73
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(methylsulfonyl)ethyllamino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril
  • Unter Einsatz eines Verfahrens, das analog zu dem bei Beispiel 70 beschriebenen ist, wurde 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril mit 38% Ausbeute aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 69) und 2-(Methylsulfonyl)ethylamin (Referenzbeispiel 72) als weißer Feststoff hergestellt; Schmp. 160-164°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,30-7,55 (m, 2H), 7,70-8,00 (m, 3H), 8,45-8,70 (m, 2H), 9,97 (s, 1H); MS (ES) m/z 558,0 (M + 1).
    Analyse für C25H25Cl2N6O3S·0,15CH2Cl2:
    Berechnet: C, 54,98; H, 4,45; N, 12,26.
    Gefunden: C, 54,99; H, 4,40; N, 11,90.
  • Beispiel 74
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,065 mL, 0,54 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,45 mmol) in 5 mL Methylenchlorid zugesetzt. Dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,25 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 55 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril (23% Ausbeute) als gelber Feststoff wurden; Schmp. 130-135°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,45-3,60 (m, 4H), 6,94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H); HRMS (ES) m/z 544,12947 (M + 1).
  • Beispiel 75
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
  • N-Hydroxyethylpiperazin (0,072 mL, 0,55 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,45 mmol) in 3 mL Methylenchlorid zugesetzt. Dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,25 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und danach zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 50 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (20% Ausbeute) als hellgelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 176-181°C.
    MS (ES) m/z 552,1, 554,1 (M + 1).
    Analyse für C28H27Cl2N5O3·1,6H2O:
    Berechnet: C, 57,85:H, 5,24; N, 12,05.
    Gefunden: C, 58,07; H, 5,01; N, 11,67.
  • Beispiel 76
  • 7-(5-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Bis(2-hydroxyethyl)amin (0,052 mL, 0,55 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,45 mmol) in 5 ml Methylenchlorid zugesetzt. Dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,25 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und anschließend zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 20 mg 7-(5-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (8% Ausbeute) als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 155-160°C.
    MS (ES) m/z 527,1, 529,1 (M + 1).
    Analyse für C26H24Cl2N4O4·1,5H2O:
    Berechnet: C, 56,32:H, 4,91; N, 10,10.
    Gefunden: C, 56,43; H, 4,70; N, 9,78.
  • Beispiel 77
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
  • Das Hydrochlorid-Salz von 2-(Methylsulfonyl)ethylamin (Referenzbeispiel 72) (0,085 mg, 0,55 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,45 mmol) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt; dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,25 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stun den gerührt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und anschließend zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei sich 50 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril (20% Ausbeute) als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 171-174°C.
    MS (ES) m/z 545,1, 547,1 (M + 1).
    Analyse für C25H22Cl2N4O4S:
    Berechnet: C, 55,05:H, 4,07; N, 10,27.
    Gefunden: C, 54,87; H, 3,98; N, 9,94.
  • Beispiel 78
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Piperidin (0,047 mL, 0,44 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 6) (200 mg, 0,44 mmol) in 2 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und danach wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (480 mg, 2,25 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 110 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril (52% Ausbeute) als schmutzig-weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 155-160°C.
    MS (ES) m/z 523,1, 525,1 (M + 1).
    Analyse für C27H24Cl2N4OS:
    Berechnet: C, 61,95; H, 4,62; N, 10,70.
    Gefunden: C, 61,65; H, 3,59; N, 10,48
  • Beispiel 79
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 310 mg (0,76 mmol) 7-Brom-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 74) mit 470 mg rohem 4-{[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-thienyl]methyl}morpholin und 30 mg (0,02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 8 mL Ethylenglykoldimethylether und 3,2 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei nach Reinigung 262 mg 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 185-187°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 4 Hz, 4H); MS (ES) m/z 509,0, 511,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22ClFN4O2S:
    Berechnet: C, 61,35; H, 4,36; N, 11,01.
    Gefunden: C, 60,96; H, 4,13; N. 10,69.
  • Beispiel 80
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurden 100 mg (0,25 mmol) 7-Brom-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 75) mit 155 mg rohem 4-{[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-thienyl]methyl}morpholin und 20 mg (0,017 mmol) Tetra kis(triphenylphosphin)palladium(0) in 3 mL Ethylenglykoldimethylether und 1,1 mL gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat zur Reaktion gebracht, wobei sich nach Reinigung 108 mg 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 168-170°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,9 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,47 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H); MS (ES) m/z 505,1, 507,1 (M + 1).
    Analyse für C27H25ClN4O2S·0,3H2O:
    Berechnet: C, 63,53; H, 5,06; N, 10,98.
    Gefunden: C, 63,42; H, 4,81; N, 10,60.
  • Beispiel 81
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 6-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyltrifluormethansulfonat (65 mg, 0,20 mmol), 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (85 mg, 0,20 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)paliadium(0) (22 mg, 0,02 mmol), wasserfreiem Lithiumchlorid (25 mg, 0,60 mmol) und Hexamethyldizinn (65 mg, 0,20 mmol) in 2 mL 1,4-Dioxan wurde 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und 10%-iger Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Die Schichten wurden getrennt; die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der durch Kieselgelchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 28 mg (27% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 195-197°C.
    1H NMR (DMSO-d6/TFA) δ 3,39 (m, 4H), 3,93 (m, 7H), 4,68 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H); MS (ES) m/z 520,0 (M + 1).
    Analyse für C27H23Cl2N5O2:
    Berechnet: C, 62,31; H, 4,45; N, 13,46.
    Gefunden: C, 62,02; H, 4,14; N, 13,16.
  • Beispiel 82
  • 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
  • 4-{[2-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]methyl}morpholin (Referenzbeispiel 24) (0,50 g, 1,77 mmol) wurde in 5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt. Dann wurde tropfenweise n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) (2,12 mL, 5,31 mmol) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und es wurde weitere 30 Minuten gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlung auf –78°C Tributylzinnchlorid (1,5 mL, 5,31 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten bei –78°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 859 mg eines gelben Öls ergaben.
  • Dieses Öl wurde mit 3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (Referenzbeispiel 22) (652 mg, 1,25 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (150 mg, 0,15 mmol) in 10 mL Dioxan kombiniert und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit einem Gradienten von 2% Methanol in Methylenchlorid bis 8% Methanol in Methylenchlorid und anschließend 5% Methanol in Ethylacetat als Eluent erfolgte und 300 mg (36%) 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 120-124°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,47 (br s, 8H), 3,49 (s, 2H), 3,50 (br m, 8H), 3,77 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); MS (ES) m/z 654,0 (M + 1).
    Analyse für C32H33Cl2N6O4S·0,4H2O + 0,2C4H8O2:
    Berechnet: C, 56,91; H, 5,20; N, 10,30.
    Gefunden: C, 57,20; H, 5,10; N, 9,91.
  • Beispiel 83
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril
  • 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (3,00 g, 7,1 mmol) und 4-Formylphenylboronsäure (1,27 g, 8,5 mmol) wurden in einem Gemisch aus Ethylenglykoldimethylether (20 mL) und einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (20 mL) suspendiert. Nach Zusatz von Tetrakis(triphenylphosphene)palladium (0) (0,30 g, 0,25 mmol) wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Der ausfallende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat, Methylenchlorid und dann Wasser gewaschen, wobei 3,00 g (94%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 248-251°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 8,67 (t, J = 9 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); MS (ES) m/z 450,0 (M + 1).
    Analyse für C24H15Cl2N3O2·0,5CH2Cl2:
    Berechnet: C, 56,91; H, 5,20; N, 10,30.
    Gefunden: C, 57,20; H, 5,10; N, 9,91.
  • Beispiel 84
  • (2R)-1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-pyrrolidincarboxamid
  • L-Prolinamid (71,5 mg, 0,6 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (200 mg, 0,42 mmol) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 159 mg (69%) (2R)-1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-pyrrolidincarboxamid als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 180-182°C.
    MS (ES) m/z 548,0 (M + 1).
    Analyse für C29H25Cl2N5O2·0,9H2O:
    Berechnet: C, 61,84; H, 4,80; N, 12,42.
    Gefunden: C, 61,86; H, 4,41; N, 12,29.
  • Beispiel 85
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • 2-(Phenylsulfonyl)ethanamin (Referenzbeispiel 49) (116,1 mg, 0,63 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (200 mg, 0,42 mmol) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und anschließend wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure zu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und danach zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 159 mg (61%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl)amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 198-201°C.
    MS (ES) m/z 309,0 (M + 2)+2
    Analyse für C32H26Cl2N4O3S·0,8H2O:
    Berechnet: C, 60,82; H, 4,41; N, 8,55.
    Gefunden: C, 60,83; H, 4,27; N, 8,74
  • Beispiel 86
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Dimethylamin (2-M-Lösung in Tetrahydrofuran) (0,31 mL, 0,63 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (200 mg, 0,42 mmol) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine gelbe Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 15% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 123 mg (62%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 187-189°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 2,20 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H); 10,11 (br s, 1H); MS (ES) m/z 478,0 (M + 1).
    Analyse für C26H22Cl2N4O·0,1H2O:
    Berechnet: C, 65,16; H. 4,68; N, 11,69.
    Gefunden: C, 64,95; H, 4,53; N, 11,61
  • Beispiel 87
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(diethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Diethylamin (0,065 mL, 0,9 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (200 mg, 0,42 mmol) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und danach wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine gelbe Lösung erhielt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 15% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 117 mg (55%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(diethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als schmutzig-weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 191-195°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 1,00 (t, J = 7 Hz, 6H) 2,48 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H); MS (ES) m/z 506,0 (M + 1).
    Analyse für C28H26Cl2N4O·0,77H2O:
    Berechnet: C, 64,74; H, 5,34; N, 10,79.
    Gefunden: C, 64,74; H, 4,97; N, 10,74.
  • Beispiel 88
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • 2-(Methylsulfonyl)ethylamin-hydrochlorid-Salz (Referenzbeispiel 72) (77,2 mg, 0,63 mmol) wurde bei Raumtemperatur einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (200 mg, 0,42 mmol) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,36 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 89 mg (38%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als schmutzig-weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 245-246°C.
    MS (ES) m/z 556,0 (M + 1).
    Analyse für C27H24Cl2N4O3S·0,8H2O:
    Berechnet: C, 56,89; H, 4,54; N, 9,82.
    Gefunden: C, 56,87; H, 4,17; N, 9,75
  • Beispiel 89
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • 4-Hydroxypiperidin (65 mg, 0,57 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 52) (200 mg, 0,44 mmol) in 4 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und an schließend wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (470 mg, 2,20 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 70 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril (30% Ausbeute) als schmutzig-weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 120-123°C.
    HRMS (ES): m/z 539,10639 (m + 1).
  • Beispiel 90
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril
  • 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (250 mg, 0,59 mmol), 1-Ethynyl-4-methoxybenzol (0,23 mL, 1,77 mmol), Kupferiodid (20 mg, 0,11 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (21 mg, 0,018 mmol) wurden 10 Stunden bei Rückfluss in 0,5 mL Triethylamin und 4 mL N,N-Dimethylformamid erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 1:1 Ethylacetat und Hexan gereinigt, wobei sich 110 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril (39% Ausbeute) als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 225-226°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); MS (ES) m/z 474,0, 476,0 (M + 1).
    Analyse für C26H17Cl2N3O2:
    Berechnet: C, 65,84; H, 3,61; N, 8,86.
    Gefunden: C, 65,58; H, 3,66; N, 8,61
  • Beispiel 91
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(2-pyridinyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril
  • 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 8) (250 mg, 0,59 mmol), 2-Ethynylpyridin (0,18 mL, 1,77 mmol), Kupferiodid (20 mg, 0,11 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (21 mg, 0,018 mmol) wurden 5 Stunden bei Rückfluss in 0,5 mL Triethylamin und 4 mL N,N-Dimethylformamid erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit dem Laufmittel 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei 110 mg 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(2-pyridinyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril (42% Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 238-240°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 3,94 (s, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,30-8,35 (m, 2H), 8,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H); MS (ES) m/z 445,1 (M + 1).
    Analyse für C24H14Cl2N4O·1,5H2O:
    Berechnet: C, 61,02:H, 3,63; N, 11,86.
    Gefunden: C, 60,97; H, 3,27; N, 11,98.
  • Beispiel 92
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-pyrrol-1-yl-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 150 mg (0,42 mmol) 7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 81) wurde in N,N-Dimethylformamid (3,5 mL) gerührt und dazu wurden 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (83 mg, 0,63 nmmol) und 4-Chlorpyridinhydrochlorid (41 mg, 0,27 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 80°C erhitzt, anschließend zu einem braunen Öl eingedampft, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (40:4:1 Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff (84 mg, 49% Ausbeute; enthält 17% 5-Pyrrol-Isomer) gewonnen wurde; Schmp. 205-207°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (t, J = 2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,37 (t, J = 2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H); MS (ES) m/z 409,1 (M + 1); HRMS (EI) 409,06058 (M + 1).
    Analyse für C21H14Cl2N4O·2H2O:
    Berechnet: C, 56,59; H, 4,04; N, 12,58.
    Gefunden: C, 56,39; H, 4,01; N. 12,30.
  • Beispiel 93
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{(2-[(dimethylamino)methyl]-1H-pyrrol-1-yl}-3-chinolincarbonitril
  • Eine Menge von 400 mg (0,98 mmol) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-pyrrol-1-yl-3-chinolincarbonitril (Beispiel 92) wurde in Ethanol (8 mL), Tetrahydrofuran (1,6 mL) und Ethylacetat (2,4 mL) gerührt und dazu wurden dann Paraformaldehyd (43 mg, 1,47 mmol) und Dimethylaminhydrochlorid (208 mg, 2,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Rückfluss gerührt, anschließend eingedampft, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (40:4:1 Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt, wobei sich ein cremefarbener Feststoff (306 mg, 49% Ausbeute) ergab; Schmp. 157-158°C.
    1H NMR (DMSO-d6/Trifluoressigsäure) δ 9,61 (bs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30-7,29 (m, 2H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES) m/z 466,1 (M + 1); HRMS (EI) 466,11952 (M + 1).
    Analyse für C24H21Cl2N5O:
    Berechnet: C, 61,81; H, 4,54; N, 15,02.
    Gefunden: C, 61,72; H, 4,64; N, 14,90.
  • Beispiel 94
  • 7-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril (Referenzbeispiel 82) (1,00 g, 2,25 mmol), Tributyl[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]stannan (1,19 g, 2,67 mmol) und einer katalytischen Menge von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 30 mL Dioxan wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und mit Diethylether trituriert, wobei 980 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde durch Flash-Säulenchromatographie erhalten, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde und sich 7-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergab; Schmp. 194-196°C.
    MS (ES) m/z 521,1 (M + 1).
    Analyse für C30H24N4O3S·0,75H2O:
    Berechnet: C, 67,46; H, 4,81; N, 10,49.
    Gefunden: C, 67,48; H, 4,52; N, 10,35.
  • Beispiel 95
  • 4-[3-Methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von 980 mg rohem 7-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-4-[3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 94) in 40 mL Tetrahydrofuran und 20 mL 2 N Salzsäure wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde langsam gesättigtes Natriumhydrogencarbonat beigemischt. Der Zusatz von Ethylacetat führte zur Bildung einer großen Menge unlöslichen Materials. Das ganze Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei man 549 mg des Aldehyd-Zwischenstoffs erhielt. Die organische Schicht des Filtrats wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei weitere 303 mg des Aldehyd-Zwischenstoffs gewonnen wurden.
  • Morpholin (0,180 mL, 0,21 mmol) wurde einer Suspension des Aldehyds (250 mg, 0,53 mmol) in 4 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und anschließend wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (540 mg, 2,55 mmol) und 1 Tropfen Essigsäure beigemischt. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol trituriert, wobei sich 93 mg 4-[3-Methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril (33% Ausbeute) als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 217-219°C.
    MS (ES) m/z 548,1 (M + 1).
    Analyse für C32H29N5O2S:
    Berechnet: C, 70,18; H, 5,34; N, 12,79.
    Gefunden: C, 69,94; H, 5,17; N, 12,52.
  • Beispiel 96
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-3-chinolincarbonitril
  • N-Methylpiperazin (2,40 g, 20 mmol) wurde in 60 mL Hexanen und 50 mL Tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt; dann wurde langsam n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) (8 mL, 20 mmol) dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 40 Minuten weiter gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde portionsweise 1-Methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd [hergestellt durch das bei Alcalde, E., Tetrahedron, 52, 15171 (1996) beschriebene Verfahren] zugesetzt und anschließend wurde weitere 15 Minuten gerührt. Dazu wurden N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (4,64 g, 40 mmol) und danach n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) (16 mL, 40 mmol) gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 0°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden gerührt und dann wurden 50 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 46°C gekühlt; anschließend wurde Tributylzinnchlorid (13,2 g, 40 mmol) beigemischt, das in Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst war. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei 46°C wurde das Kühlbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden gerührt und danach mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gelöscht; das Produkt wurde in Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde und sich 3,9 g 1-Methyl-5-tributylstannanyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd als gelbes Öl ergaben.
  • 1-Methyl-5-tributylstannanyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd (1,2 g, 30 mmol), 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,5 g, 1,2 mmol) (Referenzbeispiel 8), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (100 mg, 0,10 mmol) und Triethylamin (0,133 g, 1,3 mmol) in 10 mL Dioxan wurden 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und durch einen Pfropf aus Magnesol geleitet. Nach dem Konzentrieren der Lösung wurde der resultierende Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich ein halbfester Stoff ergab, der mit einem 1:1-Gemisch von Diethylether/Hexan trituriert wurde, wobei man 370 mg (68%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff erhielt; Schmp. 186-189°C.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); MS (ES) m/z 452,0 (M + 1).
    Analyse für C22H15Cl2N5O2·0,7H2O:
    Berechnet: C, 56,70; H, 3,56; N, 13,93.
    Gefunden: C, 56,79; H, 3,77; N, 14,11.
  • Beispiel 97
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(1-piperazinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-4-{4-[4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-cyano-7-chinolinyl]benzyl}-1-piperazincarboxylat (Beispiel 137) (2,05 g, 30,8 mmol) und 60 mL methanolischer HCl wurde 20 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, in gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat suspendiert und 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wobei mit Wasser und Diethylether gewaschen wurde und 1,97 g (99%) 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(1-piperazinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 140-142°C.
    MS 566 (M + H)+.
  • Beispiel 98
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-isopropyl-1-piperazinyl)methyl)phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(1-piperazinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 97) (0,25 g, 0,44 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,08 g, 1,27 mmol) in 30 mL Aceton wurde 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von 2 Tropfen Eisessig wurde das Gemisch 20 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen, in wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat suspendiert und 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wobei mit Wasser und Diethylether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 5% Methanol in Dichlormethan bis 20% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde und sich 0,075 g (28%) 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-isopropyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 193-195°C.
    MS 608 (M + H)+.
  • Beispiel 99
  • (E)-3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propensäure
  • (E)-tert-Butyl-3-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propenoat (Beispiel 142) (75 mg, 0,16 mmol) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur in 2 mL Dichlormethan und 0,3 mL Trifluoressigsäure gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether und Hexan verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 45 mg (47% Ausbeute) (E)-3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propensäure als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 237-240°C.
    MS 398,0, 400,1 (M + H)+.
  • Beispiel 100
  • (1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)essigsäure
  • Ethyl-(1-{4-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)acetat (Beispiel 144) (160 mg, 0,27 mmol) und 3 mL 1 N Natriumhydroxid in 3 mL Methanol wurden 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung wurde mit HCl sauer gestellt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 150 mg (97% Ausbeute) (1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)essigsäure als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 239-240°C.
    MS 424,2,426,2 (M + H)+.
  • Beispiel 101
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(formylphenyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 83) (400 mg, 0,90 mmol) in 15 ml Methanol bei 0°C wurde portionsweise Natriumborhydrid (54 mg, 1,42 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und sich 220 mg (54% Ausbeute) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 264-267°C.
    MS 449,9, 451,9 (M + H)+.
  • Beispiel 102
  • 7-[4-(Chlormethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril (Beispiel 101) (210 mg, 0,5 mmol) in 20 ml Dichlormethan und 75 μL Pyridin bei –30°C wurde 1-Chlor-N,N,2-trimethylpropenylamin (81 mg, 0,65 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei –30°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde und 90 mg (38% Ausbeute) 7-[4-(Chlormethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 236-239°C.
    MS 468,0, 470,0 (M + H)+.
  • Beispiel 103
  • 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-(4-(1H-1‚2,3-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-[4-(Chlormethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Beispiel 102) (0,25 g, 0,53 mmol), 1H-1,2,3-Triazol (0,31 mL, 5,3 mmol), Natriumhydroxid (85 mg, 2,1 mmol) und Natriumiodid (40 mg, 0,26 mmol) wurde 4 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde und 90 mg (34% Ausbeute) 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten wurden; Schmp. 239-240°C.
    MS 501,0, 503,0 (M + H)+.
  • Beispiel 104
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von tert-Butyl-2-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-1H-pyrrol-1-carboxylat (90 mg, 0,177 mmol) (Beispiel 164) in 2,0 mL Trifluoressigsäure wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 8~9 eingestellt und dann mit Wasser verdünnt. Das Rohprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 65 mg (90%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergaben; Schmp. 240°C (Zers.).
    MS 409,2 (M + H)+.
  • Beispiel 105
  • 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyanilinol-7-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-tributylstanna-nyl-3-chinolincarbonitril (200 mg, 0,32 mmol) (Referenzbeispiel 83), 5-(4-Bromphenyl)-1H-tetrazol (106 mg, 0,47 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (11 mg, 0,016 mmol) in 3 mL N,N-Dimethylformamid wurde 7 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, an Kieselgel konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 39 mg (25%) 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino]-7-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-chinolincarbonitril als weißer Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 270°C (Zers.).
    MS 487,6 (M + H)+.
  • Beispiel 106
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 2-[[(6-Brom-3-pyridinyl)methyl](methylamino]ethanol (245 mg, 1,0 mmol), 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (471 mg, 1,0 mmol) (Referenzbeispiel 14), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg, 0,1 mmol) und Hexamethyldizinn (328 mg, 1,0 mmol) in 10 mL 1,4-Dioxan wurde 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Methanol (3:1) eluiert wurde und sich 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff ergab (198 mg) (36%); Schmp. 197-199°C.
    MS 556,4 (M + H)+.
  • Beispiel 107
  • Methyl-1-{[6-(4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-chinolinyl)-3-pyridinyl]methyl}-4-piperidincarboxylat
  • Ein Gemisch aus 6-Bromnikotinaldehyd (186 mg, 1,0 mmol), 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (471 mg, 1,0 mmol) (Referenzbeispiel 14), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (110 mg, 0,1 mmol) und Hexamethyldizinn (328 mg, 1,0 mmol) in 10 mL 1,4-Dioxan wurde 9 Stunden bei Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 mL Methylenchlorid und 2 mL N,N-Dimethylformamid suspendiert. Nach Zusatz von Methylisonipecotat (286 mg, 2,0 mmol) und 2 Tropfen Eisessig wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Es wurde Natriumcyanoborhydrid (1,0 g, 15,9 mmol) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Zum Löschen des Reaktionsgemischs wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 10% bis 20% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und sich Methyl-1-{[6-(4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-chinolinyl)-3-pyridinyl]methyl}-4-piperidincarboxylat als gelber Feststoff ergab (164 mg) (26%); Schmp. 135-137°C.
    MS 624,2 (M + H)+.
  • Beispiel 108
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • Einer Lösung von 1-(6-Brom-3-pyridinyl)-4-ethylpiperazin (405 mg, 1,5 mmol) in 10 mL Tetrahydrofuran bei –78°C wurde n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 0,60 mL, 1,5 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei –78°C gerührt. Nach Zusatz von Tributylzinnchlorid (585 mg, 1,8 mmol) wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzent riert. Das Rohprodukt wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Ein Gemisch aus dieser rohen zinnorganischen Verbindung, 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (236 mg, 0,50 mmol) (Referenzbeispiel 14), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg, 0,027 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (30 mg, 0,043 mmol) in 5 mL 1,4-Dioxan und 0,5 mL Dimethylformamid wurde 10 Stunden bei Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 30% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde und 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurde (149 mg) (51%); Schmp. 246-248°C.
    MS 580,9 (M + H)+.
  • Beispiel 109
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-[(5-Brom-2-pyridinyl)methyl]morpholin (141 mg, 0,55 mmol), Hexamethyldizinn (180 mg, 0,55 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (63 mg, 0,055 mmol) in 5 mL 1,4-Dioxan wurde 45 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Dann wurden 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (200 mg, 0,42 mmol) (Referenzbeispiel 14) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (48 mg, 0,042 mmol) und 0,5 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die wässrige Suspension wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab einen halbfesten Rückstand. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit 10% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt, wobei 63 mg (26%) 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl- 1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen wurden; Schmp. 233-235°C. MS 568,05 (M + H)+.
  • Beispiel 110
  • 4-({3-Chlor-4-T(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-thiomorpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-[(5-Brom-2-pyridinyl)thiomorpholin (119,2 mg, 0,46 mmol), Hexamethyldizinn (150 mg, 0,46 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (48 mg, 0,042 mmol) in 4,0 mL 1,4-Dioxan wurde 3,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Dann wurden 7-Brom-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril (200 mg, 0,42 mmol) (Referenzbeispiel 14) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (48 mg, 0,042 mmol) und 0,5 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Aufarbeitungsverfahren und der Reinigung, die bei Beispiel 109 beschrieben sind, wurden 109 mg (45%) 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-thiomorpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff erhalten; Schmp. > 260°C.
    MS 569,8 (M + H)+.
  • Beispiel 111
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (494 mg, 1,17 mmol) (Referenzbeispiel 8), Hexamethyldizinn (383 mg, 1,17 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (68,2 mg, 0,059) in 1,5 mL DMF (wasserfrei) wurde 1,5 Stunden bei 100°C erhitzt. Dann wurden 4-[2-Brom-3-pyridinyl)methyl]morpholin (15 mg, 0,59 mmol) und anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (68 mg, 0,059 mmol) und 6 mL 1,4-Dioxan zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Aufarbeitungsverfahren und der Rei nigung, die bei Beispiel 109 beschrieben sind, wurden 28 mg (9%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(morpholin-4-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-3-chinolincarbonitril als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 151-154°C.
    MS 520,1 (M + H)+.
  • Beispiel 112
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril (0,118 g, 0,25 mmol) (Referenzbeispiel 13), 3-Formylphenylboronsäure (0,075 g, 0,50 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 10 mL Ethylenglykoldimethylether und 8 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 80°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,096 g (86%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl)-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 250-252°C.
    MS 448,0 (M + H)+.
  • Beispiel 113
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • N-Methylpiperazin (0,045 mL, 0,37 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl)-3-chinolincarbonitril (0,130 g, 0,30 mmol) (Beispiel 112) in 3 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und es wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,330 g, 1,57 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und danach zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und 0,070 g (45%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril gewonnen wurden; Schmp. 104-106°C.
    MS 532,1 (M + H)+.
  • Beispiel 114
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,250 g, 0,59 mmol) (Referenzbeispiel 8), 2-Formylphenylboronsäure (0,149 g, 1,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,100 g, 0,060 mmol), 15 mL Ethylenglykoldimethylester und 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLBO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 80°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,200 g (75%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl)-3-chinolincarbonitril erhalten wurden; Schmp. 252-253°C.
    MS 448,0 (M + H)+.
  • Beispiel 115
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Morpholin (0,140 mL, 1,6 mmol) wurde einer Suspension von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl)-3-chinolincarbonitril (0,310 g, 0,69 mmol) (Beispiel 114) in 5 mL Methylenchlorid und 1 mL N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemischs auf 0°C wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,500 g, 2,36 mmol) zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0°C wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser gelöscht und dann zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid eluiert wurde und sich 0,154 g (43%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 107-109°C.
    MS 519,1 (M + H)+.
  • Beispiel 116
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-naphthyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 1-Naphthylboronsäure (0,120 g, 0,70 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,116 g (75%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(1-naphthyl)-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 192-193°C.
    MS 470,0 (M + H)+.
  • Beispiel 117
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-naphthyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 2-Naphthylboronsäure (0,120 g, 0,70 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,135 g (87%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-naphthyl)-3-chinolincarbonitril gewonnen wurden; Schmp. 243-244°C.
    MS 470,0 (M + H)+.
  • Beispiel 118
  • N-{3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]phenyl}acetamid
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 3-Acetamidophenylboronsäure (0,120 g, 0,67 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,105 g (65%) N-{3-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]phenyl}acetamid erhalten wurden; Schmp. 262-263°C.
    MS 476,9 (M + H)+.
  • Beispiel 119
  • 7-(1-Benzofuran-2-yl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 1-Benzofuranboronsäure (0,100 g, 0,62 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,130 g (86%) 7-(1-Benzofuran-2-yl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 276-277°C.
    MS 460,0 (M + H)+.
  • Beispiel 120
  • 7-(1-Benzothien-2-yl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 1-Benzothiophenboronsäure (0,120 g, 0,67 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,107 g (67%) 7-(1-Benzothien-2-yl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril gewonnen wurden; Schmp. 269-270°C.
    MS 475,8 (M + H)+.
  • Beispiel 121
  • 4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzoesäure
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 4-Carboxyphenylboronsäure (0,100 g, 0,6 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,085 g (86%) 4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzoesäure erhalten wurden; Schmp. 282-283°C.
    MS 465,8 (M + H)+.
  • Beispiel 122
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-nitrophenyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (0,141 g, 0,33 mmol) (Referenzbeispiel 8), 3-Nitrophenylboronsäure (0,090 g, 0,54 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,115 g (75%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-nitrophenyl)-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 287-288°C.
    MS 464,9 (M + H)+.
  • Beispiel 123
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 4-(4-Brombenzyl)morpholin (0,20 g, 0,78 mmol) (Referenzbeispiel 46), Kaliumacetat (0,23 g, 0,23 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (0,218 g, 0,86 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid wurde ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (0,032 g, 0,039 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt, gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei ~0,2 g eines dunklen Feststoffmaterials gewonnen wurden.
  • Ein Gemisch aus diesem Material, 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (0,06 g, 0,01 mmol) (Referenzbeispiel 120), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,046 g (73%) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril erhalten wurden; Schmp. 260-262°C.
    MS 597,0 (M + H)+.
  • Beispiel 124
  • 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl]-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 4-[4-Brom-2-(4-morpholinylmethyl)benzyl]morpholin (0,354 g, 0,1 mmol) (Referenzbeispiel 37), Kaliumacetat (0,23 g, 0,23 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (0,218 g, 0,86 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid wurde ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (0,032 g, 0,039 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 2 Stunden 80°C gerührt, gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei man ~0,4 g eines dunklen Feststoffmaterials erhielt.
  • Ein Gemisch aus diesem Material, 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (0,09 g, 0,015 mmol) (Referenzbeispiel 120), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,09 g (82%) 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 228-230°C.
    MS 348,4 (M + 2H)+2.
  • Beispiel 125
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 4-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]morpholin (0,26 g, 0,1 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von US 5866572 ), Kaliumacetat (0,23 g, 0,23 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (0,218 g, 0,86 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid wurde ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (0,032 g, 0,039 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt, gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei ~0,4 g eines dunklen Feststoffmaterials gewonnen wurden.
  • Ein Gemisch aus diesem Material, 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (0,09 g, 0,015 mmol) (Referenzbeispiel 120), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,035 g (0,37%) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril erhalten wurden; Schmp. 238-240°C.
    MS 602,8 (M + H)+.
  • Beispiel 126
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
  • Einem Gemisch aus 1-[(4-Brom-2-thienyl)methyl]-4-methylpiperazin (0,275 g, 0,1 mmol) (Referenzbeispiel 97), Kaliumacetat (0,23 g, 0,23 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (0,218 g, 0,86 mmol) in 5 mL Dimethylsulfoxid wurde ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (0,032 g, 0,039 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt, gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter hohem Vakuum eingedampft, wobei ~0,4 g eines dunklen Feststoffmaterials gewonnen wurden.
  • Ein Gemisch aus diesem Material, 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (0,285 g, 0,05 mmol) (Referenzbeispiel 120), 15 mL Dimethylformamid und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 130°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und sich 0,118 g (38%) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 162-164°C.
    MS 615,7 (M + H)+.
  • Beispiel 127
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-(4-methoxyphenyl)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl-trifluormethansulfonat (0,285 g, 0,05 mmol) (Referenzbeispiel 120), 4-Methoxyphenylboronsäure (0,151 g, 1,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,100 g, 0,060 mmol), 15 mL Ethylenglykoldimethylether und 10 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 80°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde und 0,190 g (72%) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-6-methoxy-7-(4-methoxyphenyl)-3-chinolincarbonitril gewonnen wurden; Schmp. 227-229°C.
    MS 527,8 (M + H)+.
  • Beispiel 128
  • 4-[(2,4-Dichlor-5-methophenyl)amino]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzoesäure (0,464 g, 0,10 mmol) (Beispiel 121) und 3,0 mL Thionylchlorid wurde 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt, wobei 0,5 g des Chloranhydrid-Zwischenstoffs erhalten wurden.
  • Das Chloranhydrid wurde in 10 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 mL Morpholin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Morpholin wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30:1 Chloroform/Methanol eluiert wurde und sich 0,288 g (54%) 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril ergaben; Schmp. 162-164°C.
    MS 533,1 (M + H)+.
  • Beispiel 129
  • 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 7-Brom-4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-chinolincarbonitril (0,118 g, 0,25 mmol) (Referenzbeispiel 14), 4-Carboxybenzolboronsäure (0,083 g, 0,50 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,020 g, 0,012 mmol), 10 mL Ethylenglykoldimethylether und 8 mL einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde unter Stickstoff in dem Mikrowellenbehälter platziert. Die Mikrowellenerhitzung (PROLABO-Gerät, Monomode-Betrieb) wurde bei Rühren 1 Stunde bei 80°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,070 g einer Rohsäure erhalten wurden.
  • Ein Gemisch aus der Rohsäure und 3,0 mL Thionylchlorid wurde 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt, wobei sich 0,07 g eines rohen Chloranhydrids ergaben. Das Chloranhydrid wurde in 10 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 ml Morpholin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Morpholin wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30:1 Chloroform/Methanol eluiert wurde und 0,045 g (31%) 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril gewonnen wurden; Schmp. 98-101°C.
    MS 581,2 (M + H)+.
  • Die Beispiele in Tabelle 4 sind mit chemischen Bezeichnungen, Schmelzpunkt und/oder massenspektroskopischen Daten sowie dem Beispiel-Verfahren aufgelistet, das zur Herstellung der Verbindung eingesetzt wurde. Tabelle 4
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    130 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4[(2-methoxy)ethoxy]phenyl}-3-chinolincarbonitril 205-207 494,3, 496,3 (M + H)+ 1
    131 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril 110-115 491,0 (M + H)+ 1
    132 4-[4-(Benzyloxy)-3-chloranilino]-7-[3,4-bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril Schaum 660,2 (M + H)+ 35
    133 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-3-chinolincarbonitril 186-188 597,9 (M + H)+ 35
    134 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril 230-232 581,2 (M + H)+ 1
    135 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril 202-203 290,5 (M + 2H)2+ 70
    136 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 158-160 283,3 (M + 2H)2+ 70
    137 tert-Butyl-4-{4-[4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-cyano-7-chinolinyl]benzyl}-1-piperazincarboxylat 184-186 666,4 (M + H)+ 1
    138 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-morpholinylmethyl)phenyl}-3-chinolincarbonitril 205-210 553,4 (M + H)+ 10
    139 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-phenylethenyl]-3-chinolincarbonitril 230-232 446,0 (M + H)+ 2
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    140 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-phenylethynyl)-3-chinolincarbonitril 210-212 444,0, 446,0 (M + H)+ 91
    141 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methylphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril 223-225 458,0 (M + H)+ 91
    142 tert-Butyl-(E)-3-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-propenoat 203-204 470,0 (M + H)+ 2
    143 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril 245 (Zers.) 398,0, 400,1 (M + H)+ 91
    144 Ethyl-(1-{4-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidinyl)acetat 142-144 603,3, 605,4 (M + H)+ 41
    145 Ethyl-1-{4-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-piperidincarboxylat 78-80 588,9, 590,9 (M + H)+ 41
    146 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinyl)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril 190-191 466,9, 468,8 (M + H)+ 91
    147 1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-benzyl}-2-piperidincarbonsäure 230 (Zers.) 560,8, 562,8 (M + H)+ 100
    148 Ethyl-1-(4-{3-cyano-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-chinolinyl}benzyl)-3-piperidincarboxylat 67-70 588,8, 590,8 (M + H)+ 41
    149 1-(4-{3-Cyano-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-chinolinyl}benzyl)-3-piperidincarbonsäure 235 (Zers.) 560,8, 562,8 (M + H)+ 100
    150 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{4-[(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril 248-251 567,2, 569,2 (M + H)+ 41
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    151 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-{4-[(1-oxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril 244-247 549,2, 551,2 (M – H)– 41
    152 7-(3-Chlor-1-propynyl)-4-[(2,4-dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-3-chinolincarbonitril 215-217 416,26, 418,26 (M + H)+ 102
    153 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-thiomorpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 216-219 535,3, 537,3 (M + H)+ 41
    154 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril 224-226 557,1 (M + H)+ 41
    155 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril 214-215 553,2 (M – H)– 41
    156 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)-methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril 212-215 583,1 (M + H)+ 41
    157 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril 206-209 600,1 (M + H)+ 41
    158 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril 258-261 486,2 (M + H)+ 1
    159 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)-methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril 147-149 586,9 (M + H)+ 41
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    160 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril 100 (Zers.) 570,8 (M + H)+ 41
    161 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril 145-147 616,4 (M + H)+ 41
    162 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril 175 (Zers.) 453,0 (M + H)+ 70
    163 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(3-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril 231-232 454,0 (M + H)+ 1
    164 tert-Butyl-2-[3-cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-1H-pyrrol-1-carboxylat 135 (Zers.) 509,0 (M + H)+ 1
    165 7-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 235-236 496,1 (M + H)+ 1
    166 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril 105-108 497,2 (M + H)+ 11
    167 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril Zers. > 108 505 (M + H)+ 33
    168 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 158-160 618 (M + H)+ 1
    169 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril 173-175 672 (M + H)+ 1
    170 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-formyl-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril 130 (Zers.) 494,9 (M – H)– 106
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    171 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)-methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 125-130 595,4 (M + H)+ 107
    172 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)-methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 194-196 291,8 (M + 2H)+2 106
    173 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril 183-185 635,5 (M + H)+ 106
    174 7-(3-Aminophenyl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril 221-222 434,9 (M + H)+ 117
    175 1-{[6-(4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-cyano-7-chinolinyl)-3-pyridinyl]methyl}-4-piperidincarbonsäure 166-168 610,2 (M + H)+ 100
    176 1-{6-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-chinolin-7-yl]-pyridin-3-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäuremethylester 186-188 576,2, M + H 107
    177 1-{6-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-chinolin-7-yl]-pyridin-3-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure 150 (Zers.) 562,3 M + H 100
    178 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-chlor-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril 205-207 500,7 (M – H)– 108
    179 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 232-234 532,9 (M + H)+ 108
    180 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[5-(1-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 175-177 566,4 (M + H)+ 106
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    181 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[5-(4-ethyl-1-piperazinyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 150 (Zers.) 581,2 (M + H)+ 108
    182 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 238-241 568,1 (M + H)+ 108
    183 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 260-262 579,3 (M – H) 108
    184 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-6-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 276-278 554,1 (M + H)+ 108
    185 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril > 260 506,0 (M + H)+ 108
    186 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinyl)-5-pyrimidinyl]-3-chinolincarbonitril > 260 508,8 (M + H)+ 108
    187 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 225-227 567,7 (M + H)+ 108
    188 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 212-215 533,1 (M + H)+ 108
    189 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 197-199 581,1 (M + H)+ 108
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    190 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril > 250 553,8 (M + H)+ 108
    191 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[2-(4-morpholinyl)-5-pyrimidinyl]-3-chinolincarbonitril > 250 555 (M + H)+ 108
    192 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril 187-189 539,1, 541,2 (M + H)+ 41
    193 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{6-[4-(4-morpholinylmethyl)phenoxy]-3-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril 176-178 612 (M + H)+ 106
    194 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-methoxyphenyl]-3-chinolincarbonitril 210-212 449,7, 451,7 (M + H)+ 83
    195 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 254-256 580,8 (M + H)+ 108
    196 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 227-279 566,8 (M + H)+ 108
    197 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 264-266 533,0 (M + H)+ 108
    198 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 240-242 519 (M + H)+ 108
    199 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 232-234 567,8 (M + H)+ 108
    200 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 181-183 520,2 (M + H)+ 108
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    201 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{6-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 214-216 595,2 (M + H)+ 108
    202 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{6-[(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 157-159 581,4 (M + H)+ 108
    203 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 205-207 568,4 (M + H)+ 108
    204 4-[(2,4-Dichlor-5-methoxyphenyl)amino]-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 180-182 520,2 (M + H)+ 108
    205 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 150-153 595,2 (M + H)+ 108
    206 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 208-210 581,2 (M + H)+ 108
    207 4-({3-Chlor-4-](1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]]phenyl}amino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 195 (Zers.) 567,8 (M + H)+ 106
    208 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 187-190 595,38 (M + H)+ 106
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    209 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 217-220 581,35 (M + H)+ 106
    210 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 230 (Zers.) 621,2 (M + H)+ 110
    211 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril > 260 551,0 (M + H)+ 110
    212 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 224-226 555,9 (M + H)+ 110
    213 Ethyl-1-{5-[4-({3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-3-cyano-7-chinolinyl]-2-pyridinyl}-4-piperidincarboxylat 253-255 624,2 (M + H)+ 109
    214 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 178-180 568,2 (M + H)+ 109
    215 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 239-241 597,2 (M + H)+ 109
    216 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 228 (Zers.) 542,3 (M + H)+ 1
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    217 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril 160-163 611,3 (M + H)+ 106
    218 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)]-phenyl}-3-chinolincarbonitril 190-192 532, 534 (M + H)+ 41
    219 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(5-thiomorpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 220-222 584,13 (M + H)+ 106
    220 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 192-195 595,58 (M + H)+ 109
    221 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 228-230 581,2 (M + H)+ 109
    222 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-(6-formyl-3-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril > 250 497,41 (M + H)+ 110
    223 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 242-244 580,2 (M – H)– 109
    224 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-[6-(1-piperidinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril 246-248 565,94 (M + H)+ 109
    225 4-({3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]phenyl}amino)-7-{6-[(4-isopropyl-1-piperazinyl)methyl]-3-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril 225-227 609,94 (M + H)+ 41
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    226 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-2-(4-morpholinylmethyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-chinolincarbonitril 140-143 523,0 (M + H) 41
    227 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril 156-159 536,1 (M + H) 41
    228 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(2-formyl-1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril 141-144 482,0, 484,0 (M + H) 130
    229 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 256-258 554,0 (M + H) 41
    230 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril 130-133 562,0, 564,1 (M + H) 41
    231 Methyl-1-{4-[3-cyano-4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-benzyl}-4-piperidincarboxylat 278-280 575,0, 577,0 (M + H) 41
    232 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[1-methyl-2-(4-morpholinylmethyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-chinolincarbonitril 248-252 553,0, 555,0 (M + H) 41
    233 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{1-methyl-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril 234-236 566,0, 568,0 (M + H) 41
    234 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 140-143 499,1, 501,0 (M + H) 26
    235 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 174-178 503,0, 505,0 (M + H) 26
    Tabelle 4 (Forts.)
    Bsp. chemische Bezeichnung Schmp. °C Massenspektr. Bsp.-Verf.
    236 4-(2-Chlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4- morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril 160-163 485,0, 487,1 (M + H) 26
    237 1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-4-piperidincarbonsäure 248 560,9 (M + H) 100
  • Repräsentative Verbindungen der Formel I der Erfindung können auch durch folgende kombinatorische Verfahren hergestellt werden.
  • Kombinatorische Herstellung von Beispiel 135
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
  • Schritt A: Einem Gemisch aus 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-iod-3-chinolincarbonitril (846 mg, 1,8 mmol), 4-Formylbenzolboronsäure (540 mg, 3,6 mmol) und Natriumcarbonat (954 mg, 9 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (20 mL) und Wasser (10 mL) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (207 mg, 10 Mol-%) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 6-18 Stunden bei 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in N,N'-Dimethylformamid (24 mL) suspendiert und filtriert. Das Filtrat, das 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril enthielt, wurde direkt in Schritt B verwendet.
  • Schritt B: Eine Lösung von 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril in N,N'-Dimethylformamid (0,15 mmol, 2 mL, 1/12 der in Schritt A hergestellten Lösung) wurde mit N,N'-Dimethylformamid (4 mL) und Dichlormethan (18 mL) verdünnt und dann wurden 1-Methylpiperazin (45,5 mg, 0,45 mmol) und Essigsäure (90 uL, 1,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Orbitalschüttler 10-30 Minuten geschüttelt; anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1,0 mmol) beigemischt und das Schütteln wurde 12-16 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt wurde durch semipräparative RP-HPLC gereinigt, wobei 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril (22 mg) erhalten wurde.
  • Bedingungen für die semi-präparative Umkehrphasen-HPLC (RP-HPLC):
    Probe in Methanol gelöst (1,5 ml);
    Säule: YMC Pro C18 20 mm × 50 mm, 5 μm;
    Lösungsmittel A: 0,02% Trifluoressigsäure/Wasser; Lösungsmittel B: 0,02% Trifluoressigsäure/Acetonitril
    Gradient: Zeit 0 min: 95% A; 2 min: 95% A; 15 min: 10% A; 16 min: 10% A;
    Flussrate: 22,5 mL/min
    Erfassung: 254 nm DAD.
  • Die Beispiele 238-271 in Tabelle 5 wurden unter Verwendung von 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 2-Brom-5-formylpyridin und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperid in, 4-(Aminomethyl)pyridin, Dimethylamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert:
    Figure 02990001
    Tabelle 5
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    135 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin 580,20447 580,20344 1,86
    238 1,4-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 568,20447 568,20373 1,71
    239 1,4-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 634,25142 634,25036 1,74
    240 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 588,17317 588,17206 1,8
    241 1,4-Phenyl Dimethylamin 525,16227 525,16159 1,85
    243 1,4-Phenyl Ethanolamin 541,15719 541,15618 1,81
    244 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 624,23068 624,22949 1,72
    245 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 594,22012 594,21914 1,87
    246 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 610,21504 610,21412 1,84
    247 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 581,18849 581,18731 1,89
    248 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 568,20447 568,20383 1,75
    249 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 634,25142 634,25042 1,78
    250 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 588,17317 588,17203 1,84
    251 1,3-Phenyl Dimethylamin 525,16227 525,16147 1,9
    252 1,3-Phenyl Morpholin 567,17284 567,17187 1,91
    253 1,3-Phenyl Ethanolamin 541,15719 541,15618 1,86
    254 1,3-Phenyl 1-Methylpiperazin 580,20447 580,20358 1,81
    255 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 624,23068 624,22955 1,77
    256 1,3-Phenyl Piperidin 565,19357 565,19275 2
    257 1,3-Phenyl 1-Ethylpiperazin 594,22012 594,21928 1,83
    258 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 610,21504 610,21434 1,9
    259 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin 571,16775 571,16671 1,81
    260 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin 558,18374 558,18267 1,69
    261 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 624,23069 624,22970 1,71
    Tabelle 5 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    262 2,5-Furyl Ethanolamin 531,13645 531,13573 1,81
    263 2,5-Furyl 1-Methylpiperazin 570,18374 570,18268 1,84
    264 2,5-Furyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 614,20995 614,20898 1,83
    265 2,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 574,16089 574,15973 1,73
    266 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 640,20784 640,20653 1,76
    267 2,5-Thienyl Ethanolamin 547,11361 547,11303 1,8
    268 2,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 630,18710 630,18600 1,8
    269 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 600,17654 600,17561 1,93
    270 2,5-Pyridyl N,N-Dimethylethylendiamin 569,19972 569,19879 1,66
    271 2,5-Pyridyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 625,22593 625,22502 1,66
    • LCMS-Bedingungen: Hewlett Packard 1100 MSD; YMC ODS-AM 2,0 mm × 50 mm, 5-μm-Säule bei 23°C; 3 μL Injektion; Lösungsmittel A: 0,02% TFA/Wasser; Lösungsmittel B: 0,02% TFA/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 95% A; 0,3 min: 95% A; 4,7 min: 10% A; 4,9 min: 95% A; Konditionierungszeit 1 min; Flussrate 1,5 mL/min; Erfassung: 254 nm DAD; API-ES-Scan-Modus positiv 150-700; Fragmentor 70 mV.
  • Die Beispiele 272-328 in Tabelle 6 wurden unter Verwendung von 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 5-Formyl-3-thiophenboronsäure und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03010001
    Tabelle 6
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    272 1,4-Phenyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 232,12826 232,12798 2,01
    273 1,4-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 225,63625 225,63614 1,78
    274 1,4-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 258,65973 258,65933 1,82
    275 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 235,62060 235,62029 1,97
    276 1,4-Phenyl Histamin [M + 2H]2+ 237,12605 237,12564 1,88
    277 1,4-Phenyl Morpholin [M + 2H]2+ 225,12043 225,12020 2,07
    278 1,4-Phenyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 212,11261 212,11259 1,98
    279 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 231,63625 231,63594 2,02
    280 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 2H]2+ 253,64936 253,64883 1,81
    281 1,4-Phenyl Piperidin [M + 2H]2+ 224,13080 224,13051 2,14
    282 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 238,64408 238,64370 2,02
    283 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 246,64153 246,64104 1,98
    284 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 232,12826 232,12800 2,04
    285 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 225,63625 225,63612 1,83
    286 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 258,65973 258,65934 1,85
    287 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 235,62060 235,62027 2,08
    288 1,3-Phenyl Histamin [M + 2H]2+ 237,12605 237,12565 1,86
    289 1,3-Phenyl Morpholin [M + 2H]2+ 225,12043 225,12021 2,06
    290 1,3-Phenyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 212,11261 212,11254 1,96
    291 1,3-Phenyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 231,63625 231,63591 2,11
    292 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 2H]2+ 253,64936 253,64931 1,96
    293 1,3-Phenyl Piperidin [M + 2H]2+ 224,13080 224,13055 2,25
    294 1,3-Phenyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 238,64408 238,64375 2,13
    295 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 246,64153 246,64109 2,1
    Tabelle 6 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    296 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 227,11789 227,11787 1,96
    297 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 220,62588 220,62579 1,8
    298 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 253,64936 253,64889 1,79
    299 2,5-Furyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 230,61023 230,60992 1,87
    300 2,5-Furyl Histamin [M + 2H]2+ 232,11568 232,11548 1,73
    301 2,5-Furyl Morpholin [M + 2H]2+ 220,11007 220,11022 1,99
    302 2,5-Furyl Ethanolamin [M + Na]1+ 435,17915 435,17826 2
    303 2,5-Furyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 226,62588 226,62557 1,99
    304 2,5-Furyl Piperidin [M + 2H]2+ 219,12043 219,12034 2,12
    305 2,5-Furyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 233,63371 233,63350 2,01
    306 2,5-Furyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 241,63117 241,63072 1,99
    307 2,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 235,10647 235,10634 2,04
    308 2,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin [2M + H]1+ 911,43602 911,43583 1,84
    309 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 261,63794 261,63756 1,86
    310 2,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 238,59881 238,59845 1,95
    311 2,5-Thienyl Histamin [M + 2H]2+ 240,10426 240,10388 1,83
    312 2,5-Thienyl Morpholin [M + 2H]2+ 228,09864 228,09863 2,05
    313 2,5-Thienyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 215,09082 215,09083 2,06
    314 2,5-Thienyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 234,61446 234,61417 2,17
    315 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 241,62229 241,62195 2,18
    316 2,5-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 249,61974 249,61929 2,13
    317 2,4-Thienyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 235,10647 235,10622 2,05
    318 2,4-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 228,61446 228,61431 1,75
    319 2,4-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 261,63794 261,63739 1,96
    320 2,4-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 238,59881 238,59848 2
    321 2,4-Thienyl Histamin [M + 2H]2+ 240,10426 240,10389 1,93
    322 2,4-Thienyl Morpholin [M + 2H]2+ 228,09864 228,09856 2,08
    323 2,4-Thienyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 215,09082 215,09055 2,06
    324 2,4-Thienyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 234,61446 234,61414 2,12
    325 2,4-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 2H]2+ 256,62757 256,62711 1,96
    326 2,4-Thienyl Piperidin [M + 2H]2+ 227,10901 227,10880 2,18
    Tabelle 6 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    327 2,4-Thienyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 241,62229 241,62185 2,15
    328 2,4-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 249,61974 249,61930 2,12
  • Die Beispiele 329-350 in Tabelle 7 wurden unter Verwendung von 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 2-Formylfuran-5-boronsäure und 5-Formyl-2-thiophenboronsäure und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamine, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03030001
    Tabelle 7
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theore tisch experi mentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    329 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 276,04584 276,04572 2,37
    330 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 269,55383 269,55343 2,17
    331 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 3H]3+ 202,05396 202,05603 2,19
    332 2,5-Furyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 279,53818 279,53778 2,19
    333 2,5-Furyl Histamin [M + 2H]2+ 281,04363 281,04341 2,3
    Tabelle 7 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    334 2,5-Furyl Morpholin [M + 2H]2+ 269,03801 269,03780 2,4
    335 2,5-Furyl Ethanolamin [2M + H]1+ 1021,09892 1021,09798 2,57
    336 2,5-Furyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 275,55383 275,55330 2,58
    337 2,5-Furyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 2H]2+ 297,56694 297,56624 2,44
    338 2,5-Furyl Piperidin [M + 2H]2+ 268,04838 268,04842 2,78
    339 2,5-Furyl 1-Ethylpiperazin [M + 2H]2+ 282,56165 282,56102 2,65
    340 2,5-Furyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 2H]2+ 290,55911 290,55849 2,54
    341 2,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin [M + 2H]2+ 284,03441 284,03424 2,64
    342 2,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 277,54241 277,54183 2,43
    343 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 2H]2+ 310,56588 310,56510 2,44
    344 2,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 2H]2+ 287,52676 287,52607 2,57
    345 2,5-Thienyl Histamin [M + 2H]2+ 289,03221 289,03143 2,47
    346 2,5-Thienyl Morpholin [2M + H]1+ 1105,08452 1105,08508 2,71
    347 2,5-Thienyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 264,01876 264,01862 2,62
    348 2,5-Thienyl 1-Methylpiperazin [M + 2H]2+ 283,54241 283,54177 2,67
    349 2,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 2H]2+ 305,55551 305,55454 2,47
    350 2,5-Thienyl Piperidin [M + H]+ 551,01 551,07 2,84
  • Die Beispiele 351-382 in Tabelle 8 wurden unter Verwendung von 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure und 5-Formyl-3-thiophenboronsäure mit 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03050001
    Tabelle 8
    Bsp. Ar R2R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    351 1,4-Phenyl 4-Hydroxypiperidin [M + 3H]3+ 224,77484 224,77473 1,89
    352 1,4-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 2H]2+ 323,67461 323,67460 1,62
    353 1,4-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 3H]3+ 260,15013 260,15025 1,67
    354 1,4-Phenyl Morpholin [M + 2H]2+ 322,64298 322,64280 1,91
    355 1,4-Phenyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 296,62733 296,62702 1,81
    356 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin [M + 3H]3+ 224,11883 224,11891 1,91
    357 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 3H]3+ 253,46964 253,46929 1,93
    358 1,4-Phenyl Piperidin [M + 3H]3+ 214,11157 214,11140 2,1
    359 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin [M + 3H]3+ 233,46260 233,46228 1,94
    360 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 3H]3+ 244,12588 244,12546 1,87
    361 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin [M + 3H]3+ 224,77484 224,77470 1,98
    362 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + H]+ 646,34 646,3 1,73
    363 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + 3H]3+ 260,15013 260,15000 1,77
    364 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 3H]3+ 229,43130 229,43129 1,89
    365 1,3-Phenyl Histamin [M + 3H]3+ 231,43857 231,43849 1,75
    366 1,3-Phenyl Morpholin [M + 2H]2+ 322,64298 322,64197 2
    367 1,3-Phenyl Ethanolamin [M + 2H]2+ 296,62733 296,62717 1,92
    368 1,3-Phenyl 1-Methylpiperazin [M + 3H]3+ 224,11883 224,11859 2,02
    369 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + 3H]3+ 253,46964 253,46924 1,75
    370 1,3-Phenyl Piperidin [M + 3H]3+ 214,11157 214,11139 2,2
    371 1,3-Phenyl 1-Ethylpiperazin [M + 3H]3+ 233,46260 233,46223 2,05
    372 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 3H]3+ 244,12588 244,12495 1,98
    373 2,4-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin [M + 3H]3+ 220,08978 220,08941 1,64
    Tabelle 8 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N beobachtetes Ion theoretisch experimentell HPLC Retentionszeit (Min.)
    374 2,4-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin [M + H]1+ 790,34869 790,34843 1,67
    375 2,4-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin [M + 3H]3+ 233,40225 233,40173 1,8
    376 2,4-Thienyl Histamin [M + 1H]1+ 704,21399 704,21442 1,98
    377 2,4-Thienyl Morpholin [M + 2H]2+ 328,59940 328,59852 1,95
    378 2,4-Thienyl 1-Methylpiperazin [M + H]1+ 682,25479 682,25389 2,04
    379 2,4-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin [M + H]1+ 770,30722 770,30775 1,67
    380 2,4-Thienyl Piperidin [M + 3H]3+ 218,08252 218,08236 2,14
    381 2,4-Thienyl 1-Ethylpiperazin [M + 3H]3+ 237,43355 237,43272 2,11
    382 2,4-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin [M + 3H]3+ 248,09682 248,09584 2,01
  • Die Beispiele 383-421 in Tabelle 9 wurden unter Verwendung von 4-(3-Chlor-4-phenylamino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 5-Formyl-3-thiophenboronsäure, 2-Brom-5-formylpyridin und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03070001
    Tabelle 9
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + 2H)2+ experimentell (M + 2H)2+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    383 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 302,62733 302,62675 2,13
    384 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 287,62205 287,62155 2,27
    385 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 295,61950 295,61904 2,24
    386 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 274,61422 274,61410 2,14
    387 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 307,63770 307,63710 2,17
    388 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 284,59857 284,59810 2,21
    389 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 302,62733 302,62681 2,14
    390 1,3-Phenyl 1-Ethylpiperazin 287,62205 287,62152 2,28
    391 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin 276,09586 276,09602 2,27
    392 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin 269,60385 269,60387 2,12
    393 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 302,62733 302,62666 2,13
    394 2,5-Furyl 4-(Aminomethyl)pyridin 279,58820 279,58772 2,20
    395 2,5-Furyl Histamin 281,09365 281,09374 2,10
    396 2,5-Furyl Morpholin 269,08804 269,08825 2,30
    397 2,5-Furyl Ethanolamin 533,135091 533,133391 2,24
    398 2,5-Furyl 1-Methylpiperazin 275,60385 275,60331 2,24
    399 2,5-Furyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 297,61696 297,61630 2,10
    400 2,5-Furyl Piperidin 535,189532 535,190002 2,11
    401 2,5-Furyl 1-Ethylpiperazin 282,61168 282,61102 2,28
    402 2,5-Furyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 290,60914 290,60843 2,24
    403 2,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 277,59243 277,59255 2,13
    404 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 310,61591 310,61514 2,17
    405 2,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 287,57678 287,57619 2,24
    Tabelle 9 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + 2H)2+ experimentell (M + 2H2)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    406 2,5-Thienyl Morpholin 553,142 553,012 2,37
    407 2,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 283,59243 283,59182 2,30
    408 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 290,60026 290,59946 2,35
    409 3,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin 284,08444 284,08400 2,27
    410 3,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 277,59243 277,59236 2,08
    411 3,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 310,61591 310,61493 2,10
    412 3,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 287,57678 287,57610 2,11
    413 3,5-Thienyl Histamin 289,08223 289,08147 2,13
    414 3,5-Thienyl Morpholin 553,145952 553,145402 2,30
    415 3,5-Thienyl Ethanolamin 549,112241 549,111511 2,23
    416 3,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 283,59243 283,59182 2,28
    417 3,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 305,60554 305,60459 2,09
    418 3,5-Thienyl Piperidin 276,08698 276,08710 2,41
    419 3,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 290,60026 290,59949 2,30
    420 3,5-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 298,59771 298,59690 2,25
    421 2,4-Pyridyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 303,12495 303,12490 2,10
    • 1[M + Na]+
    • 2[M + H]+
  • Die Beispiele 422-464 in Tabelle 10 wurden unter Einsatz von 4-(3-Chlor-4-phenylsulfanylphenylamino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 5-Formyl-3-thiophenboronsäure und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperid in, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03090001
    Tabelle 10
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + 2H)2+ experimentell (M + 2H)2+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    422 1,4-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 577,18234 577,18295 2,87
    423 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 292,58715 292,58655 2,74
    424 1,4-Phenyl Histamin 294,09260 294,09187 2,61
    425 1,4-Phenyl Morpholin 282,08698 282,08626 2,91
    426 1,4-Phenyl Ethanolamin 269,07916 269,07861 2,84
    427 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin 288,60280 288,60206 2,82
    428 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 310,61591 310,61527 2,64
    429 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 295,61062 295,60985 2,37
    430 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 303,60808 303,60740 2,34
    431 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 289,09481 289,09417 2,41
    432 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 282,60280 282,60225 2,21
    433 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 315,62627 315,62597 2,23
    434 1,3-Phenyl Ethanolamin 179,721863 179,722303 2,38
    435 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 310,61591 310,61550 2,24
    436 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 303,60808 303,60778 2,35
    437 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin 567,161601 567,164211 2,38
    438 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin 277,59243 277,59188 2,61
    439 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 620,221 620,121 2,64
    440 2,5-Furyl 4-(Aminomethyl)pyridin 287,57678 287,57642 2,74
    441 2,5-Furyl Histamin 577,151 577,061 2,61
    442 2,5-Furyl Morpholin 553,14595 1 553,148171 2,94
    443 2,5-Furyl Ethanolamin 176,381622 176,381872 2,84
    444 2,5-Furyl 1-Methylpiperazin 283,59243 283,59207 2,81
    Tabelle 10 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + 2H)2+ experimentell (M + 2H)2+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    445 2,5-Furyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 305,60554 305,60518 2,21
    446 2,5-Furyl 1-Ethylpiperazin 580,193241 580,193201 2,37
    447 2,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 570,154741 570,153621 2,24
    448 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 636,201691 636,200711 2,24
    449 2,5-Thienyl Morpholin 569,123111 569,122371 2,47
    450 2,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 582,154741 582,154101 2,44
    451 2,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 626,180961 626,18051 2,24
    452 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 298,58884 298,58852 2,47
    453 3,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin 583,138761 583,137781 2,37
    454 3,5-Thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 285,58101 285,58062 2,21
    455 3,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 318,60449 318,60415 2,21
    456 3,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 295,56536 295,56502 2,27
    457 3,5-Thienyl Histamin 297,07081 297,07052 2,20
    458 3,5-Thienyl Morpholin 285,06519 285,06482 2,41
    459 3,5-Thienyl Ethanolamin 543,107461 543,109281 2,34
    460 3,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 582,154751 582,155851 2,41
    461 3,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 313,59412 313,59399 2,21
    462 3,5-Thienyl Piperidin 284,07556 284,07532 2,47
    463 3,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 298,58884 298,58842 2,41
    464 3,5-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 612,165311 612,164971 2,38
    • 1[M + H]+
    • 2[M + 3H]3+
  • Die Beispiele 465-476 in Tabelle 11 wurden unter Verwendung von 4-{[3-Chlor-4-(3-furyl)phenyl]amino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril mit 4-Hydroxypiperid in, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2- Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03110001
    Tabelle 11
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    465 1,4-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 549,2 549,1 2,54
    466 1,4-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 536,2 536,1 2,36
    467 1,4-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 602,3 602,3 2,34
    468 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 556,2 556,1 2,41
    469 1,4-Phenyl Histamin 559,2 559,1 2,34
    470 1,4-Phenyl Morpholin 535,2 535,1 2,58
    471 1,4-Phenyl Ethanolamin 509,2 509,1 2,52
    472 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin 548,2 548,1 2,47
    473 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 592,2 592,2 2,34
    474 1,4-Phenyl Piperidin 533,2 533,1 2,67
    475 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 562,2 562,1 2,48
    476 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 578,2 578,3 2,44
  • Die Beispiele 477-510 in Tabelle 12 wurden unter Einsatz von 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 5-Formyl-3-thiophenboronsäure, 2-Brom-5-formylpyridin und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2- Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03120001
    Tabelle 12
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    477 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 522,2 522,1 2,15
    478 1,4-Phenyl Histamin 525,2 525,2 2,07
    479 1,4-Phenyl Morpholin 501,2 501,1 2,32
    480 1,4-Phenyl Ethanolamin 475,2 475,2 2,27
    481 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin 514,3 514,2 2,24
    482 1,4-Phenyl Piperidin 499,2 499,2 2,40
    483 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 528,3 528,2 2,27
    Tabelle 12 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    484 1,4-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 544,3 544,3 2,21
    485 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 515,2 515,2 2,32
    486 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 502,3 502,2 2,10
    487 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 568,3 568,5 2,14
    488 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 522,2 522,1 2,20
    489 1,3-Phenyl Histamin 525,2 525,2 2,11
    490 1,3-Phenyl Morpholin 501,2 501,2 2,34
    491 1,3-Phenyl Ethanolamin 475,2 475,2 2,28
    492 1,3-Phenyl 1-Methylpiperazin 514,3 514,2 2,28
    493 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 558,3 558,3 2,11
    494 1,3-Phenyl 1-Ethylpiperazin 528,3 528,2 2,30
    495 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 544,3 544,2 2,24
    496 2,5-Pyridyl 4-Hydroxypiperidin 516,2 516,5 2,22
    497 2,5-Pyridyl N,N-Dimethylethylendiamin 503,3 503,5 2,04
    498 2,5-Pyridyl Ethanolamin 476,2 476,5 2,20
    499 2,5-Pyridyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 559,3 559,7 2,03
    500 2,5-Pyridyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 545,3 545,5 2,20
    501 3,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin 521,2 521,1 1,97
    502 3,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 574,3 574,5 1,83
    503 3,5-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 528,2 528,1 1,88
    504 3,5-Thienyl Morpholin 507,2 507,0 1,97
    505 3,5-Thienyl Ethanolamin 481,2 481,0 1,94
    506 3,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 520,2 520,1 2,00
    507 3,5-Thienyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 564,2 564,4 1,84
    508 3,5-Thienyl Piperidin 505,2 505,1 2,04
    509 3,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 534,2 534,2 2,01
    510 3,5-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 550,2 550,4 1,97
  • Die Beispiele 511-535 in Tabelle 13 wurden unter Verwendung von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-iod-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzoiboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 2-Brom-5-formylpyridin und 4-Hydroxypiperidin, Histamin, Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Ethanolamin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03140001
    Tabelle 13
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    511 1,4-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 586,2 586,1 2,17
    512 1,4-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 540,1 540 2,24
    513 1,4-Phenyl Histamin 543,2 543,1 2,11
    Tabelle 13 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ LCMS Retentionszeit (Min.)
    514 1,4-Phenyl Ethanolamin 493,1 493,1 2,34
    515 1,4-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 576,2 576,1 2,14
    516 2,5-Furyl 4-Hydroxypiperidin 523,1 523,1 2,01
    517 2,5-Furyl N,N-Dimethylethylendiamin 510,2 510,1 1,88
    518 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 576,2 576,1 1,88
    519 2,5-Furyl 4-(Aminomethyl)pyridin 530,1 530 1,93
    520 2,5-Furyl Histamin 533,1 533 1,85
    521 2,5-Furyl Ethanolamin 483,1 483,1 1,98
    522 2,5-Furyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 566,2 566,1 1,87
    523 2,5-Furyl Piperidin 507,1 507,1 2,14
    524 2,5-Furyl 1-Ethylpiperazin 536,2 536,1 2,04
    525 2,5-Thienyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 592,2 592 1,92
    526 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 552,1 552 2,11
    527 2,4-thienyl N,N-Dimethylethylendiamin 526,1 526,1 1,88
    528 2,4-thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 546,1 546 1,93
    529 2,4-thienyl Histamin 549,1 549 1,87
    530 2,5-Pyrinyl 4-Hydroxypiperidin 534,2 534,1 2
    531 2,5-Pyridyl N,N-Dimethylethylendiamin 521,2 521,1 1,84
    532 2,5-Pyridyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 587,2 587,2 1,87
    533 2,5-Pyridyl Ethanolamin 494,1 494,1 1,98
    534 2,5-Pyridyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 577,2 577,2 1,84
    535 2,5-Pyridyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 563,2 563,1 1,98
  • Die Beispiele 536-567 in Tabelle 14 wurden unter Einsatz von 7-Iod-4-(3,4,5-trimethoxyyanilino)-3-chinolincarbonitril mit 4-Formylbenzolboronsäure, 3-Formylbenzolboronsäure, 2-Formylfuran-5-boronsäure, 2-Brom-5-formylpyridin, 5-Formyl-2-thiophenboronsäure, 5-Formyl-3-thiophenboronsäure und 4-Hydroxypiperidin, N,N-Dimethylethylendiamin, 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin, 4-(Aminomethyl)pyridin, Histamin, Morpholin, Ethanolamin, 1-Methylpiperazin, N-(3-Aminopropyl)morpholin, Piperidin, 1-Ethylpiperazin und 1-(2- Hydroxyyethyl)piperazin sowie unter Befolgung des bei Beispiel 135 zusammengefassten kombinatorischen Verfahrens synthetisiert.
    Figure 03160001
    Tabelle 14
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ HPLC Retentionszeit (Min.)
    536 1,4-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 525,3 525,2 2,22
    537 1,4-Phenyl Morpholin 511,2 511,3 2,45
    538 1,4-Phenyl Ethanolamin 485,2 485,3 2,35
    539 1,4-Phenyl 1-Methylpiperazin 524,3 524,3 2,36
    540 1,4-Phenyl Piperidin 509,3 509,4 2,4
    541 1,4-Phenyl 1-Ethylpiperazin 538,3 538,3 2,37
    542 1,3-Phenyl 4-Hydroxypiperidin 525,3 525,4 2,24
    543 1,3-Phenyl N,N-Dimethylethylendiamin 512,4 512,5 1,92
    544 1,3-Phenyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 578,3 578,3 1,93
    Tabelle 14 (Forts.)
    Bsp. Ar R1R2N theoretisch (M + H)+ experimentell (M + H)+ HPLC Retentionszeit (Min.)
    545 1,3-Phenyl 4-(Aminomethyl)pyridin 532,3 532,3 2,29
    546 1,3-Phenyl Histamin 535,3 535,4 2,16
    547 1,3-Phenyl Morpholin 511,2 511,3 2,45
    548 1,3-Phenyl Ethanolamin 485,2 485,4 2,39
    549 1,3-Phenyl 1-Methylpiperazin 524,3 524,4 2,36
    550 1,3-Phenyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 568,3 568,4 2,16
    551 1,3-Phenyl Piperidin 509,3 509,5 2,42
    552 1,3-Phenyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 554,3 554,4 2
    553 2,5-Furyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 568,3 568,3 1,92
    554 2,5-Thienyl 4-Hydroxypiperidin 531,2 531,3 1,92
    555 2,5-Thienyl Histamin 541,2 541,2 1,86
    556 2,5-Thienyl 1-Methylpiperazin 530,2 530,2 1,97
    557 2,5-Thienyl 1-Ethylpiperazin 544,2 544,4 2,16
    558 2,5-Thienyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 560,2 560,3 1,72
    559 2,4-Thienyl 4-(Aminomethyl)pyridin 538,2 538,3 1,98
    560 2,4-Thienyl Morpholin 517,2 517,2 2,15
    561 2,4-Thienyl Ethanolamin 491,2 491,4 2,09
    562 2,4-Thienyl 1-Methylpiperazin 530,2 530,3 2,06
    563 2,5-Pyridinyl 4-Hydroxypiperidin 526,3 526,4 2,05
    564 2,5-Pyridinyl 4-(1-Pyrrolidinyl)piperidin 579,3 579,3 1,88
    565 2,5-Pyridinyl Ethanolamin 486,2 486,2 1,92
    566 2,5-Pyridinyl N-(3-Aminopropyl)morpholin 569,3 569,5 1,89
    567 2,5-Pyridinyl 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin 555,3 555,4 2,03
  • In Tabelle 15 sind die chemischen Bezeichnungen der Verbindungen der Beispiele 135 und 238-567 aufgeführt, die mit kombinatorischen Mitteln hergestellt wurden. Tabelle 15
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    135 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    238 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    239 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    240 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    241 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    243 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    244 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    245 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    246 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    247 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    248 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    249 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    250 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    251 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    252 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    253 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    254 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    255 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    256 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    257 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    258 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    259 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    260 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    261 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    262 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    263 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    264 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-({[3-(4-mrpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    265 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    266 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    267 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    268 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    269 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-lpiperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    270 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    271 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridiyl]-3-chinolincarbonitril
    272 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl)-3-chinolincarbonitril
    273 7-[4-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(2,4-Dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril
    274 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    275 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    276 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    277 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    278 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    279 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl)-3-chinolincarbonitril
    280 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    281 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    282 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl)-3-chinolincarbonitril
    283 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    284 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    285 7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(2,4-Dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril
    286 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    287 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    288 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    289 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    290 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    291 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    292 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    293 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    294 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    295 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    296 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    297 7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-(2,4-Dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril
    298 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    299 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    300 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    301 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    302 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    303 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    304 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    305 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    306 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    307 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    308 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(2,4-Dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril
    309 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    310 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    311 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    312 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    313 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    314 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    315 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    316 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    317 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    318 7-{5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-4-(2,4-Dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril
    319 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    320 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    321 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    322 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    323 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    324 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    325 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[(3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    326 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    327 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    328 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    329 4-(4-Brom-2-Chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    330 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    331 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    332 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    333 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    334 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    335 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-}[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    336 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-}5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    337 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    338 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    339 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinylmethyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    340 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    341 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidiny))methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    342 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    343 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    344 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    345 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    346 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    347 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    348 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    349 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    350 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    351 4-({3-Chlor-4'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    352 4-{[3-Chlor-4'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    353 4-[(3-Chlor-5-methyl-4'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    354 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    355 4-[(3-Chlor-4'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl)phenyl)-3-chinolincarbonitril
    356 4-({3-Chlor-5-methyl-4'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    357 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    358 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    359 4-({3-Chlor-4'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    360 4-[(3-Chlor-4'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    361 4-({3-Chlor-3'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    362 4-{[3-Chlor-3'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    363 4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    364 4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    365 4-{[3-Chlor-3'-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    366 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    367 4-[(3-Chlor-3'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    368 4-({3-Chlor-5-methyl-3'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    369 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    370 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    371 4-({3-Chlor-3'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    372 4-[(3-Chlor-3'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    373 4-{2-Chlor-4-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    374 4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    375 4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    376 4-{2-Chlor-4-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    377 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]anilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    378 4-(2-Chlor-6-methyl-4-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}anilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    379 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl(-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    380 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    381 4-(2-Chlor-4-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    382 4-[2-Chlor-4-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-6-methylanilino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    383 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    384 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    385 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    386 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    387 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    388 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    389 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    390 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinynmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    391 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    392 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    393 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    394 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    395 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    396 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    397 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    398 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    399 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    400 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    401 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    402 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    403 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    404 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    405 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    406 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    407 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    408 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    409 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    410 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    411 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    412 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    413 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    414 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    415 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    416 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    417 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    418 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    419 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    420 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    421 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    422 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    423 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    424 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    425 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    426 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    427 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    428 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    429 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    430 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    431 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    432 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    433 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    434 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    435 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    436 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    437 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    438 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    439 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    440 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    441 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    442 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    443 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    444 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    445 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    446 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    447 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    448 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    449 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    450 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    451 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    452 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    453 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    454 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    455 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    456 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    457 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    458 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    459 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    460 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    461 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    462 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    463 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    464 4-{[3-Chlor-4-(phenylsulfanyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    465 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    466 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    467 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    468 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    469 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    470 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    471 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyn-3-chinolincarbonitril
    472 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    473 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    474 4-{(3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    475 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    476 4-{[3-Chlor-4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    477 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    478 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    479 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    480 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    481 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    482 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    483 7-{4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril
    484 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    485 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    486 7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril
    487 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    488 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    489 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    490 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    491 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    492 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    493 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    494 7-{3-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril
    495 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    496 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril
    497 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril
    498 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril
    499 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    500 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril
    501 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    502 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    503 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    504 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    505 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    506 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    507 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinynpropyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    508 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    509 7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    510 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    511 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    512 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    513 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    514 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril
    515 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril
    516 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    517 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    518 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    519 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    520 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    521 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril
    522 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    523 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril
    524 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril
    525 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    526 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    527 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    528 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril
    529 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril
    530 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinynmethyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril
    531 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    532 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril
    533 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril
    534 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    535 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril
    536 7-{4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    537 7-[4-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    538 7-(4-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    539 7-{4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    540 7-[4-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    541 7-{4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    542 7-{3-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    543 7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    544 7-(3-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    545 7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    546 7-[3-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    547 7-[3-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    548 7-(3-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    549 7-{3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    550 7-[3-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    551 7-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    552 7-((3-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    553 7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    554 7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    555 7-[5-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    556 7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    557 7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    558 7-(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    559 7-(5-{[(4-Pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    560 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    561 7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    562 7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    Tabelle 15 (Forts.)
    Beispiel Nr. Chemische Bezeichnungen der Beispielverbindungen
    563 7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    564 7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    565 7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    566 7-{5-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
    567 7-[(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril

Claims (44)

  1. Verbindung der Formel (I), dargestellt durch folgende Struktur:
    Figure 03380001
    wobei: X -NH-, -NR5-, -O- oder -S(O)m- ist: n eine Ganzzahl von 0 oder 1 ist; m eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist; q eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist; p eine Ganzzahl von 2 bis 5 ist; s eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist; r eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist; J Halogen ist; A -(C(R9)2)r-, -C(O)-, -C(O)(C(R9)2)r-, -(C(R9)2)rC(O)- oder -Cycloalkyl- ist oder fehlt; T und Z jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff oder N sind, vorausgesetzt, dass T und Z nicht gleichzeitig N sind; R1 ausgewählt wird aus: einem Cycloalkylring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der optional mit einer oder mehreren unabhängig ausgewählten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6O(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6O(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, 0 und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -ON, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -R7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -R6O(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6O(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6O(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q-, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q, -NR10(C(R9)2)q, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; und einem Rest der Formel
    Figure 03400001
    ausgewählt wird; wobei E -NH-, -NR6-, -O-, -S(O)m-, -C(O)-, -CH2-, -CHR5- oder -CR5R5- ist; Q -NR5R5 ist, und ferner vorausgesetzt, dass, wenn jedes R5 unabhängig aus Alkyl und Alkenyl ausgewählt wird, R5R5 optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sein können, an das sie gebunden sind, und einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Atomen bilden, der optional 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden; R1a, R1b, R1c, R1d und R1e jeweils unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -R11, -OR11, -NHR11 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; R2a, R2b und R2c jeweils unabhängig voneinander aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -R6OH, -R6OR5, -R6SH, -R6S(O)mR5, -OR7OH, -OR7OR5, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q, -G(C(R9)2)pR12, -(C(R9)2)q-R12,
    Figure 03420001
    ausgewählt werden, wobei G -NH-, -NR10-, -O- oder -S(O)m- ist; R3 ausgewählt wird aus: Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)qOH substituiert ist; Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)qOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)qOH substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; R4 ausgewählt wird aus: -(C(R9)2)rH, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, G(C(R9)2)OR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substitutiert ist; Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substituiert ist; Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das optional mit einem oder mehreren von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und -G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; einem bicyclischen Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ, -(C(R9)2)qNH2, -(C(R9)2)rH, -G(C(R9)2)pOR10, -G(C(R9)2)pR12 und G(C(R9)2)pOH ausgewählt werden; R5 eine einwertige Gruppe ist, die unabhängig aus Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R6 eine zweiwertige Gruppe ist, die aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; R7 eine zweiwertige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R8 Folgendes ist: ein Cycloalkylring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der optional mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR2, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6R12, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; ein Heteroarylring mit 5 oder 6 Atomen, der 1 bis 4 Heteroatome oder insbesondere 1 oder 2 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, -CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6R12, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; ein bicyclisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 20 Atomen, das 1 bis 4 Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus N, O und S ausgewählt werden, wobei das bicyclische Heteroaryl-Ringsystem optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und aus -H, -Aryl, CH2-Aryl, -NH-Aryl, -O-Aryl, -S(O)m-Aryl, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R11, -OR11, -NHR11, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6R12, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5 und -R6OC(O)Q ausgewählt werden; R9 unabhängig -H, -F oder -R5 ist; R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ist; R11 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ist; R12 -N(O)nR13R14 oder -N+(R10R13R14)J– ist; vorausgesetzt, dass, wenn R12 N(O)nR13R14 ist und n 1 ist, R13 oder R14 nicht H sind; R13 und R14 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus -H, -R5, R11, -(C(R9)2)q-Aryl-R15, -(C(R9)2)q-Heteroaryl-R15, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl-R15, -(C(R9)2)pOR16, -(C(R9)2)pNR16R17 -(C(R9)2)pS(O)mR16, -(C(R9)2)pCO2R16, -(C(R9)2)pC(O)NHR16 und -(C(R9)2)pC(O)R15 besteht; ferner vorausgesetzt, dass R13 und R14 optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen sein können, an das sie gebunden sind, und einen Heterocyclyl-, Heteroaryl- oder Bicyclyl-Heteroarylring bilden, der optional an Stickstoff oder Kohlenstoff durch eines oder mehrere substitutiert ist, die aus der Gruppe -R5, -R11, -(C(R9)2)q-Aryl-R15, -(C(R9)2)q-Heteroaryl-R15, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl-R15, -(C(R9)2)qCO2R16, -(C(R9)2)qC(O)NHR16 und -(C(R9)2)qC(O)R15 ausgewählt werden; oder optional an Kohlenstoff durch -F, -(C(R7)2)qOR16, -(C(R7)2)qNR16R17 und -(C(R9)2)qS(O)mR16 substituiert ist; oder optional an Stickstoff durch -(C(R9)2)pOR16, -(C(R9)2)pNR16R17 und -(C(R9)2)pS(O)mR16 substituiert ist; R15 unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus -H, -R5, -R11, -(C(R9)2)q-Aryl, -(C(R9)2)q-Heteroaryl, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl, -(C(R9)2)q-OH, -(C(R9)2)qOR10, -(O(R9)2)q-NH2, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qR10 -(C(R9)2)qS(O)mR10, -(C(R9)2)qCO2R10, -(C(R9)2)qCONHR10, -(C(R9)2)qCONR10R10, -(C(R9)2)qCOR10, -(C(R9)2)qCO2H und -(C(R9)2)qCONH2 besteht; R16 und R17 unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus -H, -R5, R11, -(C(R9)2)q-Aryl, -(C(R9)2)q-Heteroaryl, -(C(R9)2)q-Heterocyclyl, -(C(R9)2)pOH, -(C(R9)2)pOR10, -(C(R9)2)pNH2, -(C(R9)2)pNHR10, -(C(R9)2)pNR10R10, -(C(R9)2)pS(O)mR10, -(C(R9)2)pCO2R10, -(C(R9)2)pCONHR10, -(C(R9)2)pCONR10R10, -(C(R9)2)pCOR10, -(C(R9)2)pCO2H und -(C(R9)2)pCONH2 besteht; R18 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -H, -Aryl, -R5, R6NH2, -R6NHR5 und -R6Q besteht; vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, A fehlt, r 0 ist und R4 -(C(R9)2)rH ist, dann d) ist R3 kein unsubstituiertes Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Phenyl, Alkenyl oder Alkynyl; oder e) ist R3 nicht durch -R10, -(C(R9)2)qOH oder -(C(R9)2)qOR10 monosubstituiert, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist; und f) sind R13 und R14 kein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist, wenn R3 durch -(C(R9)2)sR12 substituiert ist und R12 -NR13R14 ist; ferner vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, A fehlt und R4 Phenyl ist, dann c) ist R4 nicht durch -NO2, -CN, -CO2H, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R7)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qJ oder -(C(R9)2)qNH2 substituiert oder unsubstituiert, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist; und d) sind R13 und R14 nicht unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wenn R3 Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol oder Pyridin ist, wobei R4 durch -(C(R9)2)sR12 substituiert ist, s 0 ist und R12 -NR13R14 ist; ferner vorausgesetzt, dass, wenn T und Z Kohlenstoff sind, dann c) ist das Kohlenstoffatom 8 nicht durch -OH, -OR10, -SR10 oder -OR11 substituiert, wenn das Kohlenstoffatom 5 durch einen Imidazol-, Oxazol- oder Thiazolring substituiert ist, der an einen 6-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring mit 0 bis 2 Stickstoffatomen ankondensiert ist, und wobei der kondensierte bicyclische Heteroarylring über das Kohlenstoffatom 2 des Imidazol-, Oxazol- oder Thiazolrings an das Kohlenstoffatom 5 der Formel (I) gebunden ist; und d) ist das Kohlenstoffatom 8 nicht durch -OH, -OR10, -SR10 oder -OR11 substituiert, wenn X -O- ist und das Kohlenstoffatom 5 durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist; ferner vorausgesetzt, dass, wenn entweder T oder Z N ist, dann fehlt R2c, und ferner vorausgesetzt, dass 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril ausgenommen sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -NH-, -NR5 oder -O- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei X NH ist und n 0 ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei: R1 Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, das optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, -COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -NHR5, -Q, -S(O)mR5, -NHSO2R5, -R6OH, -R6OR5, -R6NH2, -R6NHR5, -R6Q, -R6SH, -R6S(O)mR5, -NHR7OH, -NHR7OR5, -N(R5)R7OH, -N(R5)R7OR5, -NHR7NH2, -NHR7NHR5, -NHR7Q, -N(R5)R7NH2, -N(R5)R7NHR5, -N(R5)R7Q, -OR7OH, -OR7OR5, -OR7NH2, -OR7NHR5, -OR7Q, -OC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OR6C(O)R5, -NHR6C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)NHR5, -C(O)Q, -R6C(O)H, -R6C(O)R5, -R6C(O)OH, -R6C(O)OR5, -R6C(O)NH2, -R6C(O)NHR5, -R6C(O)Q, -R6OC(O)R5, -R6OC(O)NH2, -R6OC(O)NHR5, -R6OC(O)Q und YR8-Gruppen ausgewählt werden, wobei Y unabhängig aus -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(OH)H-, -O(C(R9)2)q-, -S(O)m(C(R9)2)q-, -NH(C(R9)2)q, -NR10(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)q-, -(C(R9)2)qO-, -(C(R9)2)qS(O)m-, -(C(R9)2)qNH-, -(C(R9)2)qNR10-, -C≡C-, cis- und trans-CH=CH- und Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 ein optional substitutierter Phenylring ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 ein Phenylring ist, der optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander aus -H, -F, -Cl, -Br, -OCH3, -CH3, -O-Phenyl, -Benzyl, -S-Phenyl, -O-Benzyl,
    Figure 03490001
    ausgewählt werden, wobei W aus
    Figure 03500001
    ausgewählt wird.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2a und R2b H sind.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2C aus H, -J, -CF3, -OCF3, -R5, -OR5, -OR11, -OR7OH, -OR7OR5 und -S(O)mR5 ausgewählt wird.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R2C aus -H und -OCH3 ausgewählt wird.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R2C an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist.
  11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei: R3 an das Kohlenstoffatom 6 oder Kohlenstoffatom 7 der Formel (I) gebunden ist und aus Aryl, Heteroaryl, bicyclischem Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl ausgewählt wird, wobei jedes Aryl, Heteroaryl, bicyclische Heteroaryl, Alkenyl und Alkynyl optional durch eines oder mehrere von -R10, -(C(R9)2)sR12, -CHO, 1,3-Dioxolan, -CONH2, -CO2R10, -CONHR10, -COR10, -(C(R9)2)qOH, -(C(R9)2)qOR10, -(C(R9)2)qNHR10, -(C(R9)2)qNH2, G(C(R9)2)pOR10, G(C(R9)2)pOH und G(C(R9)2)pR12 substituiert ist.
  12. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 Alkenyl mit 2 Kohlenstoffatomen ist.
  13. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 Alkynyl mit 2 Kohlenstoffatomen ist.
  14. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei A fehlt.
  15. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R4 H ist.
  16. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R3-A-R4 ausgewählt wird aus:
    Figure 03520001
    Figure 03530001
    wobei W ausgewählt wird aus:
    Figure 03530002
    wobei r eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist und n eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist.
  17. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei: T und Z beide Kohlenstoff sind.
  18. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei: T Stickstoff ist und Z Kohlenstoff ist.
  19. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, wobei: T Kohlenstoff ist und Z Stickstoff ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die aus den Folgenden ausgewählt wird: 4-(4-Chlor-2-fluoranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E)-2-(4-pyridinyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Benzylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinyl)-1-pentynyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-5-(4-morpholinyl)-1-pentenyl]-3- chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(3-hydroxy-1-propynyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[(E/Z)-6-(4-morpholinyl)-1-hexenyl]-3-chinolincarbonitril; 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichloranilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(E)-3-(4-morpholinyl)-1-propenyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[4-(4-morpholinyl)butyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[2-(4-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3,4-Bis(4-morpholinylmethyl)phenyl]-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3- thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[4-(4- morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{3-[2-(4- morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4- morpholinylmethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-{4-[2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichloranilino)-7-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-(5-formyl-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; (2R)-1-({5-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-furyl}methyl)-2-pyrrolidincarboxamid; 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-3- chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(E)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(3-Bromanilino)-6-(2-formyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-imidazol-5-yl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-formyl-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{1-methyl-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-pyrrol-2-yl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[1-methyl-5-({(2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-1H-pyrrol-2-yl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[Bis(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[6-(4-morpholinylmethyl)-3-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 7-[4,5-Bis(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-formylphenyl)-3-chinolincarbonitril; (2R)-1-{4-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-chinolinyl]benzyl}-2-pyrrolidincarboxamid; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{4-[(diethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(2-pyridinyl)ethynyl]-3- chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-pyrrol-1-yl-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{(2-[(dimethylamino)methyl]-1H-pyrrol-1-yl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-thienyl]-4-[3-methyl-4-(2- pyridinylmethoxy)anilino]-3-chinolincarbonitril; 4-[3-Methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[4-({[3-(4-morpholinynpropyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[4-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-{[(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-4-(2,4-dimethylanilino)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dimethylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(4-Brom-2-chlor-6-methylanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-4'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-4'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-5-methyl-4'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-5-methyl-4'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-4'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[4-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-4'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-3'-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-3'-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-5-methyl-3'-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-3'-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(4-morpholinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-3'-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-5-methyl-3'-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl][1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[3-Chlor-5-methyl-3'-(1-piperidinylmethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]amino}-7-[3-(1-piperidinylmethyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-({3-Chlor-3'-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl}amino)-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-3'-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-5-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino]-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-4-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[2-Chlor-6-methyl-4-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)anilino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-4-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-6-methylanilino}-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2-Chlor-6-methyl-4-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}anilino)-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{2-Chlor-6-methyl-4-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]anilino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2-Chlor-4-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-6-methylanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[2-Chlor-4-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-6-methylanilino]-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{4-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(3-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{3-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-[(3-Chlor-4-phenoxyphenyl)amino]-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 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4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[3-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 7-{3-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(3-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(4-morpholinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-{5-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-{[4-(3-furylmethyl)phenyl]amino}-3-chinolincarbonitril; 4-{[4-(3-Furylmethyl)phenyl]amino}-7-(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyn-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(4-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[4-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-furyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-(1-piperidinylmethyl)-2-furyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-furyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(4-pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-3-thienyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-{5-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[(5-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-3-chinolincarbonitril; 7-{4-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[4-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(4-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[4-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{4-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{3-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3-({[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(3-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(3-{[(4-Pyridinylmethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3-(4-Morpholinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(3-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino-3-chinolincarbonitril; 7-{3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]phenyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-((3-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}phenyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-furyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)-2-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinynmethyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl}-2-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[(4-Pyridinylmethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[5-(4-Morpholinylmethyl)-3-thienyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-3-thienyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-thienyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-{5-[(4-Hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-2-pyridinyl}-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[4-(1-Pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-(5-{[(2-Hydroxyethyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril; 7-[5-({[3-(4-Morpholinyl)propyl]amino}methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril oder 7-[(5-{[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl)-2-pyridinyl]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung des Wachstums oder Zerstörung von Neoplasmen bei einem Säugetier.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Speiseröhre, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Haut, Leber, Prostata und Gehirn ausgewählt wird.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma Src exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom Src-Signalweg abhängt.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma Raf exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom Raf-Signalweg abhängt.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma EGFR, erbB-2, erbB-3 oder erbB-4 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teil weise von einem EGFR-, erbB-2-, erbB-3- oder erbB-4-Signalweg abhängt.
  26. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma KDR oder Flt-1 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem KDR- oder Flt-1-Signalweg abhängt.
  27. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma PDGFR exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom PDGFR-Signalweg abhängt.
  28. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma FGFR exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom FGFR-Signalweg abhängt.
  29. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma Tie-1 oder Tie-2 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Tie-1- oder Tie-2-Signalweg abhängt.
  30. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma EPH exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom EPH-Signalweg abhängt.
  31. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase umfassend Abl, Jak, Fak, Syk oder Csk exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Abl-, Jak-, Fak-, Syk- oder Csk-Signalweg abhängt.
  32. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma MEK oder ERK exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängt.
  33. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma eine Cyclinabhängige Kinase exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Signalweg einer Cyclin-abhängigen Kinase abhängt.
  34. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma eine Kinase der Src-Familie umfassend Yes, Lck oder Lyn exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Signalweg einer Kinase der Src-Familie abhängt.
  35. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Neoplasma PKA, PKB oder PKC exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem PKA-, PKB- oder PKC-Signalweg abhängt.
  36. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung des Fortschreitens oder Zerstörung von polyzystischer Nierenerkrankung bei einem Säugetier.
  37. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung oder Zerstörung von Dickdarmpolypen bei einem Säugetier.
  38. Verwendung von 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
  39. Verwendung von 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-(1H-pyrrol-1-yl)-3-chinolincarbonitril oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
  40. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Hemmung einer Erkrankung bei einem Säugetier, die durch abnormes Zellwachstum gekennzeichnet ist.
  41. Verwendung eines PDGFR-Kinase-Inhibitors der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Fortschreitens von Restenose bei einem Säugetier.
  42. Verwendung eines Zap-70- oder Lck-Kinase-Inhibitors der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung oder Beseitigung von Autoimmunkrankheiten, die rheumatoide Arthritis, Sepsis und Transplantatabstoßung umfassen, bei einem Säugetier.
  43. Verwendung eines UL-97-Kinase-Inhibitors der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung oder Beseitigung von Virusinfektionen bei einem Säugetier.
  44. Verwendung eines Src-Kinase-Inhibitors der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Hemmung des Fortschreitens von Osteoporose bei einem Säugetier, das daran Bedarf hat.
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