DE60116799T2

DE60116799T2 - Herstellung amphiphiler fester träger für die peptidsynthese und die bioorganische und organische chemie

Info

Publication number: DE60116799T2
Application number: DE60116799T
Authority: DE
Inventors: Simon Beauport COTE
Original assignee: Matrix Innovation Inc
Current assignee: Matrix Innovation Inc
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2021-11-21
Also published as: US7235297B2; EP1352003B1; AU2002218089A1; US20040039126A1; WO2002040559A3; WO2002040559A2; ATE316105T1; EP1352003A2; DK1352003T3; DE60116799D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines polymerischen Trägers zur Verwendung in der Peptidsynthese und auf dem Gebiet der bioorganischen und der organischen Chemie. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Polymer auf der Basis von Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol, das in Form eines festen Trägers bei der Festphasensynthese und der Flüssigphasensynthese, der Chromatographie, für Abfangzwecke und für die Immobilisierung von Proteinen und Reagenzien verwendet werden kann.
STAND DER TECHNIK
Seit der Pionierarbeit von Merrifield (Merrifield, R. B. (1963), J. Am. Chem. Soc., 85, 2149–2153) an Polystyrol (2%-iges vernetztes Divinylbenzol) als ein fester Träger für die Peptidsynthese, wurden mehrere Weiterentwicklungen in der Natur des festen Trägers zu Stande gebracht, um spezielle Anforderungen der neuen organischen Chemie zu erfüllen. Die meisten Arbeiten, die über die Jahre auf diesem Gebiet durchgeführt wurden, haben sich auf die Peptidsynthese konzentriert.
Mehrere Polyamidharze (Kanda et al., (1991), Int. J. Peptide Protein Res., 38, 385–391) für die Peptidsynthese am festen Träger wurden seit den 80ern entwickelt. Das Polymer weist die gleichen Amidbindungen auf, die in Peptiden gefunden wurden. Somit kann die Peptidchemie in einer Polaritätsumgebung durchgeführt werden, die ähnlich zu der von Peptiden ist, das erhöht die chemischen Ausbeuten und die Reinheit des Peptids. PEPSYN (Arshady et al., (1981), J. Chem. Soc. Perkin Trans., 529–537), PEPSYN K (Atherton et al., (1981), J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1151–1152), und Polyhipe (Small et al., (1989), J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1589–1591), können als andere Typen der festen Träger für die Peptidchemie, die während der Zeit von 1981 bis 1989 entwickelt wurden, erwähnt werden.
Das erste (und wahrscheinlich das bekannteste) Polystyrol-PEG (Polyethylenglycol) Hybridharz ist das als TentaGel^® bekannte von Bayer entwickelte, das in Bayer E. (1991), Angew. Chem. Int Ed. Engl. 30, 113–129 und in der US 4,908,405 offenbart ist. Die Matrix wird durch eine Kupplung von Tetraethylenglycol (TTEG) mit chlormethyliertem Polystyrol hergestellt. Ein PEG mit hohem Molekulargewicht wird dann in das Polymer durch Umsetzen von Ethylenoxid mit dem Kaliumsalz von PS-TTEG (Polystyrol-TTEG) eingeführt. Das Verfahren wurde vorgeschlagen, um höhere Ausbeuten als ein Ergebnis der weiteren Reaktion mit Ethylenoxid zu erhalten. Dieses Polymer stellt einen guten Kompromiss zwischen den mechanischen Eigenschaften des Polystyrols und der gewünschten amphiphilen Reaktion mit einem guten Schwellen dar. Das Bayer-Patent umfasst auch die Verwendung von vernetzten mit Hydroxygruppen funktionalisierten Acrylaten und Methacrylaten, Hydroxypolystyrol und Polyvinylalkohol als Ausgangsmaterialien. Auf diese Weise ist es möglich, primäre Ether (mit an dem Polymer gebundenen Esterverbindungen), benzylische Ether und sekundäre Ether zu erhalten. Einer der Nachteile dieses Verfahrens ist die mögliche Vernetzung von TTEG (unter basischen Bedingungen) mit zwei chlormethylierten Benzolringen des Polymernetzes.
Meldal in Tetrahedron Lett., 33, 3077–3080 (1992) und in US-Patent Nr. 5,352,756, sowie Renil et al., in Tetrahedron Lett., 36, 4647–4650 (1995) haben eine neue polare Matrix namens PEGA vorgeschlagen. Dieses Polymer enthält einen Acrylamidkomponenten tragenden PEG oder PPG (langkettige) Vernetzer, der mit anderen Methacrylderivaten copolymerisiert wird. Manche von diesen werden als Linker für Zwecke der Synthese am festen Träger verwendet. Die Wahl der langkettigen PEG oder PPG erlaubt den Durchfluss der Peptidmoleküle durch ihr Netzwerk. Die in diesem Polymer gefundenen Amidbindungen sind für die Peptidsynthese am festen Träger geeignet.
Lee, im US-Patent Nr. 5,466,758 und Park et al., (1997), Tetrahedron Lett., 38, 591–594 haben die Vielseitigkeit eines Verfahrens zum Herstellen von Polystyrolen mit einer β-Hydroxygruppe und einem darauf aufgepfropften Polyglycol dargestellt. Basierend auf den Arbeiten von Milstein (Milstein, N. (1968), J. Heterocycl. Chem., 5, 337–338) und Suga (Nakajima et al., (1969), Tetrahedron Lett., 38, 591–594 und Zitierungen darin), ist es bekannt, dass, um solche β-Hydroxygruppen zu erhalten, Propylenoxide der Friedel-Crafts-Reaktionen mit Benzol und mit anderen aromatischen Verbindungen unterworfen werden. Sobald das hydroxylierte Polystyrol synthetisiert ist, wird das letztere mit Ethylenoxid unter basischen Bedingungen zu einem PEG-Polystyrol mit unterschiedlicher Aufladung der terminalen Hydroxygruppen umgesetzt. Lee hat die Stabilität seiner neuen PEG-Polystyrolmatrix durch mehrere in der Peptidchemie auftretende Säurebehandlungen ohne jede Zersetzung bewiesen, wohingegen das konventionelle TentaGel^® zersetzt wurde.
ArgoGel^® (Labadie et al., WO 97/27226, 1996) wurde während der gleichen Zeit entwickelt. Dieses auf Merrifield beruhende Harz weist eine bessere Stabilität als sein Vorgänger auf. In der Tat sind keine Benzylether in der Matrix vorhanden und zwar durch die Verwendung eines zu der benzylischen Position verknüpften Malonatderivats. Anschließend wird der Diester zu einem Diol reduziert und mit Ethylenoxid zu einer stabilen PEG-Polystyrolmatrix polymerisiert.
Barany (Kempe et al., (1996) J. Am. Chem. Soc. 118, 7083–7093, und US-Patent Nr. 5,910,554 verweisen auf einen hoch vernetzten Polymerträger namens CLEAR^®, der auf der Copolymerisation der tertiären Vernetzer, die Polyethylenglycol (PEG) oder Polypropylenglycol (PPG) enthalten, mit mehreren Vinylderivaten und Allylderivaten basiert. Die Hauptapplikation dieser festen Träger ist das Gebiet der Peptidsynthese. Unter den Bedingungen, die in der normalen Peptidchemie auftreten, wird die Integrität der Matrix erhalten. Andererseits hat Tuncel, in Colloid Polym. Sci., 278, 1126–1138 (2000) die Synthese solcher schwellbaren, auf PEG-Methacrylaten basierten Matrices beschrieben, die eine kontrollierte Hydrophilie und eine kontrollierte Funktionalität aufweisen.
Meldal hat zwei unterschiedliche Zugänge, wie unten diskutiert, um eine aus primären und/oder sekundären Etherbindungen hergestellte Hauptkette mit Alkoholresten, an den die organische Chemie durchgeführt werden kann, zu erzielen.
POEPOP (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen) (Renil et al., (1996), Tetrahydron Lett., 37, 6185–6188) wird aus Epichlorohydrin und Polyethylenglycol (PEG) hergestellt, um ein Epoxymaterial zu erzeugen. Das letztere Produkt wird dann mit Kalium-t-butoxid polymerisiert. Durch eine einfache Regulierung der Menge der Epoxyreste in dem originellen PEG 1500 wird ein Polymer mit einer definierten Menge der Alkoholfunktionen gebildet, das derivatisiert wird. In dieser Ausgestaltung wird eine Mischung der sekundären und primären Etherbindung mit starker chemischer Beständigkeit und mit guten physikalischen Eigenschaften gebildet.
Um ein Grundgerüst mit ausschließlich primären Etherbindungen zu erzielen, wurde SPOCC (organische und kombinatorische Chemie am festen Träger) (Rademann et al., (1999), J. Am. Chem. Soc., 121, 5459–5466 und Meldal et al., (2000), WO 00/18823) vorgeschlagen. Auf dem gleichen Weg wird das Polymer von PEG mit einem hohen Molekulargewicht, aber mit Oxetanendgruppen hergestellt. Das Endprodukt wird durch eine kationische Ringöffnungspolymerisation mit BF₃·Et₂O in einem Silicaölmedium erhalten. Der bedeutende Vorteil dieser Matrix ist ihre von ihnen primären Etherbindungen stammende chemische Beständigkeit, die bis dahin nicht erzielt werden konnte.
Um ein standardmäßiges zu Perlen geformtes Polymer zu erhalten, werden POEPOP und SPOCC unter teuren Bedingungen (Silicaöl) hergestellt, was eine kommerzielle Herstellung des Polymers unattraktiv im Vergleich zu konventionellen Suspensionspolymerisationsverfahren mit Vinylderivaten macht.
Bayer (Mutter et al., (1971), Angew. Chem, 83, 883; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 12, 811 (1971)) hat das Konzept der Flüssigphasenchemie eingeführt, in der ein PEG (ein Ende optional gekappt) mit hohem Molekulargewicht funktionalisiert wird, um darauf direkt die Peptidchemie durchzuführen. Dieses preiswerte Produkt weist den Vorteil auf, dass es kompatibel mit praktisch allen Lösungsmitteln ist, die in der organischen Chemie verwendet werden, außer mit Diethylether. Das letztere wird als das Fällmedium verwendet, das die Filtration des PEG-Harzes am Ende der Synthese erlaubt. Die Tatsache, dass PEG in dem Reaktionsmedium aufgelöst ist, garantiert die Zugänglichkeit der in dem Lösungsmittel gelösten Reagenzien zu den reaktiven Funktionalitäten, die an dem Polymer vorhanden sind. Unglücklicherweise können, wenn Ether (Et₂O oder MTBE Methyl-tert-butyl-ether) oder Alkohole (EtOH oder kalter Iso-PrOH) zum Ausfällen des Polymers verwendet werden, manche Verunreinigungen in der Reaktionsmischung auch ausfallen. Selbst mit Rücksicht auf den niedrigen Preis des PEG-Harzes reduziert dieses Merkmal im Wesentlichen die Attraktivität der linearen PEG-Familie in der Peptidchemie am festen Träger. Dieser Zugang wurde gut während der 70er und 80er dokumentiert. Seitdem verfolgen Janda (Wenworth et al., (1999, Chem. Comm., 1917–1924) und viele andere (Annunziata et al., (2001), J. Org. Chem, 66, 3160–3166 und Zitierungen darin) diese Idee.
In einem anderen Ansatz hat Janda mehrere mit Styrol copolymerisierte Styrol-etherisch vernetzte Reaktionsmittel verwendet (Janda et al., (1999), Tetrahedron Lett., 40, 6329). Diese aus Polytetrahydrofuran und 4-Chlormethylstyrol oder 4-Hydroxystyrol erhaltenen vernetzten Reaktionsmittel bieten Alternativen für Divinylbenzol. Janda hat gute, mit beeindruckenden Schwelleigenschaften versehene Polymere erhalten. Diese Arbeit zeigte, wie Polystyrol mit einer kleinen Abstimmung des vernetzten Reaktionsmittels verbessert werden kann. Die Hydro phobie des Styrols wird nach wie vor erhalten, obwohl die Etherbindungen in die Polymernetze eingeführt werden.
Meldal (Renil et al., (1996), Tetrahedron Lett., 37, 6185–6188) hat PEG mit hohem Molekulargewicht (M_w 1500) für das gleiche Experiment mit 4-Chlormethylstyrol und 3-Chlorpropylstyrol verwendet (Buchardt et al., (1998); Tetrahedron Lett., 39, 8695–8698; Meldal et al., (2000), WO 00/18823. Wilson (Wilson et al., (1998), J. Org. Chem., 63, 5094–5099) hat kürzere PEGs mit 4-Chlormethylstyrol (von Ethylenglycol bis Hexaethylenglycol) zum Erhalten unterschiedlicher Polymere verwendet.
Roice (Roice et al., (1999), Macromol., 32, 8807–8815) hat ein flexibles Butandioldimethacrylatstyrolpolymer für die Peptidsynthese am festen Träger vorgeschlagen. Unter normalen Reaktionsbedingungen wurde keine Zersetzung beobachtet. Leider sind die Esterreste anfällig für die Zersetzung bei stark sauren und stark basischen Bedingungen, die in der organischen Chemie auftreten können. Andere PEG-PS-Copolymere, die Esterreste enthalten, wurden auf ähnliche Weise durch Verwendung unterschiedlicher Monomere wie Tetraethylenglycol und Hexandioldiacrylat hergestellt (Hellerman et al., (1983), Makrom. Chem., 184, 2603; Renil et al., (1994), Tetrahedron, 50, 6681; Zalipsky et al., (1994), React. Polym., 22, 243; Varkey et al., (1998), J. Peptide Res., 51, 49).
Meldal (Groth et al., (2000), WO 00/18823) hat ein neues auf PEG basierendem Polymer namens HYDRA vorgeschlagen. Das Polymer wird mit Tris-(2-aminoethyl)amin auf dem PEG-Aldehydderivat, der optional Hydroxylfunktionalitäten enthält, durch eine re duktive Aminierung vernetzt. Die restlichen Amine oder Alkohole werden folglich zur Vernetzung mehrerer Typen von Linkern verwendbar. Leider ist die Herstellung des zu Perlen geformten Polymers unmöglich.
Andere nützliche Referenzen über mehrere andere feste Träger sind vorhanden (Meldal et al., (1997), Methods in Enzymology, 289, 83–104, Academic Press, N.Y.).
Vernetzte Polyether sind auch beispielsweise in EP-A-0 780 411 oder US-A-5 837 789 beschrieben.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Synthetisieren einer neuen Familie der festen Polymerträger zu schaffen, die auf einer Polyethylenglycolmatrix oder Polypropylenglycolmatrix beruhen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, feste polymerische Träger zu schaffen, die in der Peptidsynthese am festen Träger, Oligonucleotidsynthesen, Oligosaccharidsynthesen und in der kombinatorischen und traditionellen organischen Chemie verwendet werden können.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, Harze zu schaffen, die in der Flüssigphasesynthese, der Chromatographie, für Abfangzwecke, und für die Immobilisierung von Proteinen und anderen Reagenzien verwendet werden können.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine auf der Copolymerisation von einem sekundären und/oder tertiären Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol-Vernetzern die Vinyl ketonendgruppen, Diallyletherendgruppen oder Divinyletherendgruppen oder Divinylbenzol enthalten mit Acrylmonomeren, oder Methacrylmonomeren, wie Maleinmonomere oder Itaconmonomere beruhende Polymermatrix zu schaffen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Polyethers, bei dem man mindestens ein Monomer, das ein einendiges polymerisierbares Vinyl- oder Allylketon, einen einendigen polymerisierbaren Vinyl- oder Allylester oder einen einendigen polymerisierbaren Vinyl- oder Allylether oder Mischungen davon umfasst, mit (a) mindestens einem Vernetzer mit mindestens zwei polymerisierbaren terminalen Endgruppen, mit Ausnahme von Epoxid- und Oxetan-Endgruppen, oder (b) Divinylbenzol zu einem vernetzten Polyester copolymerisiert und den Polyester in einen vernetzten Polyether umwandelt.
Im Einklang mit einer bevorzugten Ausführungsform ist das Monomer eine polymerisierbare Verbindung mit der allgemeinen Formel: CR₁=CR₂-X₁-Q₁-O-(Y₁-O)_n-Z₁, worin
R₁ für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; oder Aralkyl, Aralkyl steht;
R₂ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht;
X₁ für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit ggf. geschützter OH-Gruppe steht;
Q₁ für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht;
Y₁ für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃) oder -CH(CH₃)-CH₂- steht;
Z₁ für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Glycidyl oder eine Alkohol schützende Gruppe steht;
n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 steht.
Es kann ein Acrylsäurederivat, ein Methacrylsäurederivat, ein Maleinsäurederivat und/oder ein Itaconsäurederivat sein.
Der Vernetzer ist ein auf PEG oder PPG beruhendes Polymer. Es kann z.B. ein sekundärer Vernetzer mit der allgemeinen Formel sein: CR₃=CR₅-X₂-Q₂-O-(Y₂-O)_m-Q₃-X₃-CR₆=CR₄ worin
R₃ und R₄ unabhängig voneinander für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; Aralkyl, Aralkyl stehen;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;
X₂ und X₃ unabhängig voneinander für nichts, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit ggf. geschützter OH-Gruppe stehen;
Q₂ und Q₃ unabhängig voneinander für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;
Y₂ für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃)-; oder -CH(CH₃)-CH₂- steht,
m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 steht.
Es kann auch ein tertiärer Vernetzer mit der allgemeinen Formel sein
worin
R₇, R₈ und R₉ unabhängig voneinander für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; oder Aralkyl, Aralkyl stehen,
R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;
X₄, X₅ und X₆ unabhängig voneinander für nichts, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit ggf. geschützter OH-Gruppe stehen;
Q₄, Q₅ und Q₆ unabhängig voneinander für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen;
Y₃, Y₄ und Y₅ unabhängig voneinander für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃)- oder CH(CH₃)-CH₂ stehen;
o, p und q für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 stehen;
Z₂ für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Glycidyl oder eine geschützte Alkoholgruppe steht.
Der Vernetzer kann zum Beispiel ein PEG-Diallylether oder ein PEG-Divinylether sein.
Im Einklang mit einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren nach der Erfindung (a), die Copolymerisation der obigen polymerisierbaren Verbindung mit einer Verbindung, die aus dem obigen sekundären Vernetzer, dem obigen tertiären Vernetzer oder Divinylbenzol ausgewählt ist, zu dem obigen Polyester, (b) die Reduktion des Polyesters zu einem Polyolharz, und (c) das Umsetzen des Polyolharzes mit einem cyclischen Ether oder einem cyclischen Amin zu dem gewünschten vernetzten Polyether. Das Verfahren kann ein Behandeln des Polyols durch Homologenisierung zu dem vernetzten Polyether umfassen.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff Homologenisierung bedeutet die Hinzufügung von sich wiederholenden Einheiten zu dem Polyol.
Die polymerische Polyestermatrix beruht vorzugsweise auf der Copolymerisation der Monomere von Derivaten der Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure und/oder Itaconsäure mit den sekundären und/oder tertiären PEG (oder PPG) Vernetzern, die folgende terminale Endgruppen aufweisen, nämlich Vinylketone, die in ihrer Polymerform später zu Ether reduziert werden, Diallylether oder Divinylether oder eine Mischung davon, (Bevington et al., 2001 und Hendrana et al., 2001 vgl. oben). Es ist bemerkenswert, dass Divinylbenzol auch als ein Vernetzer in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wie das z.B. im folgenden Beispiel 1 illustriert ist. Monomere können vor oder nach der Polymerisation mit unterschiedlichen Linkern, die für die Peptidchemie, die bioorganische und organische Chemie und dgl. nützlich sind, funktionalisiert werden.
Die Polymerisation führt zu einer Matrix, die zu einer Alkoholfunktionalität reduziert werden kann, wie das im folgenden Beispiel 2 illustriert ist. Das letztere kann unter basischen Bedingungen mit einem cyclischen Ether wie Ethylenoxid, Propylenoxid und dgl., oder mit einer cyclischen Amin, wie Aziridine, und dgl. zu einem PEG- oder PPG-Distanzarm zwischen dem Vinylgerüst und/oder dem Allylgerüst und den terminalen Gruppen umgesetzt werden, wie das in folgendem Beispiel 3 illustriert ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst jegliche Polyethermatrix, die durch Desoxygenierung der Polyacrylate und/oder der Polymethacrylate erhalten wurde. Die Polyacrylate und/oder die Polymethacrylate von US-Patent 5,910,554 (Kempe et al., 1999 vgl. oben) und JP 60-147419 (Motozato, 1985 vgl. oben) können durch Dexoxygenierung zu einer Polyethermatrix chemisch modifiziert werden, wobei die Esterbindungen in die Etherbindungen umgewandelt werden. Eine Entschwefelung von Thionoestern, die durch Schwefelung von Acrylaten, Methacrylaten, Maleaten, Itaconaten, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polymaleaten und/oder Polyitaconaten, oder von jedem anderen Ester oder Polyester erhalten wurden, liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann jede Esterbindung von Acrylaten, Methacrylaten, Maleaten und/oder Itaconaten zu einer Aldehydfunktionalität und/oder zu einer Alkoholfunktionalität, die zum Verankern der Linker, die in SPPS (Peptidsynthese am festen Träger) und SPOS (organische Synthese am festen Träger) verwendet wurde, nützlich ist, reduziert werden. Die Anwesenheit einer aus der Polymerisation von Vinylketonen entstandenen Ketonfunktionalität in der Polymermatrix, kann auch zum Verankern von SPPS- und SPOS- Vernetzern verwendet werden. Die Endgruppen der Monomere können auch Alkoholgruppen, Amingruppen und/oder Phenylgruppen enthalten, die letztlich in (oder mit) nützlichen Linkern für die Peptidsynthese oder für die bioorganische oder organische Chemie derivatisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch, dass der Ester in die Carboxylsäure und das Säurechlorid umgewandelt werden kann.
Im Gegensatz zu allen auf PEG und/oder PPG beruhenden vernetzten Polymeren, außer Meldal's Polymere (Renil et al., 1996; Rademann et al., 1999 vgl. oben), dessen Chemie auf derivatisiertem Styrol (vor oder nach der Polymerisation) durchgeführt wird, fördert die vorliegende Erfindung die Eliminierung des Polystyrols als ein Kern für das Pfropfen der PEG- (und/oder PPG-)Distanzarme. Dieser Aspekt ermöglicht die Verwendung der endgültigen Matrix als fester Träger für Gelphasen- oder Festphasen-NMR (Nuclear Magnetic Resonance). In der Tat ergibt die Abwesenheit des aromatischen Gegenstücks ein einfacheres Spektrum, als das von der auf Polystyrol-PEG basierten Matrix, wie das von Meldal beobachtet wurde (Meldal et al., 2000 vgl. oben).
Das vernetzte Polymer entsprechend der Erfindung ist derart konstruiert, dass es möglich ist seine Eigenschaften durch eine entsprechende Wahl der Monomere (einschließlich einzelnes Monomer, sekundäre und tertiäre Vernetzer) zu modifizieren. Die Länge jedes Monomers beeinflusst in der Tat das Schwellen des endfertigen Harzes. Auf diese Weise ist es möglich, ein Harz mit mehreren mechanischen Verhalten und Schwellverhalten zu erzielen. Diese Fähigkeit ist sehr hilfreich für das Design der Harze von der Durchflusssynthese bis zur chargenweisen Synthese. Durch Verwendung eines längeren Monomers und/oder Vernetzers wird das Polymer poröser, wodurch eine Penetration von Molekülen mit hohem Molekulargewicht ermöglicht wird, was sehr effektiv für die Peptidsynthese, die Oligonucleotidsynthese, die Oligosaccharidsynthese und für die Immobilisierung von Proteinen ist. Kürzere Monomere ergeben ein Harz, das für die Synthese von kleinen Molekülen geeignet ist, wie es in der aktuellen organischen Chemie gefunden wurde.
Ferner kann dieser physikalische Aspekt für die Permeationschromatographie verwendet werden, wo eine poröse Matrix essentiell ist. Ein härteres Harz ist für die Niederdruck- und die Hochdruckchromatographie nützlich, wo eine Matrix erforderlich ist, deren Volumen sich sehr wenig oder überhaupt nicht ändert.
Der chemische Charakter von PEG und PPG gibt dem Polymer eine außergewöhnliche Vielseitigkeit in den meisten organischen und wässrigen Lösungsmitteln. In der organischen Synthese und in der Chromatographie werden oft in dem gleichen Experiment niedrig bis hoch polare Lösungsmittel verwendet. Der amphiphile Charakter der Glycolderivate nach der Erfindung gibt eine außergewöhnliche Schwellung in Lösungsmitteln wie Wasser, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Aceton, Toluol und in damit verbundenen chemischen Familien.
Das vernetzte Polymer wird durch radikalische Suspensionscopolymerisation einer Mischung der Monomere von Derivaten der Arylsäure und/oder Methacrylsäure, Maleinsäure und/oder Itaconsäure mit Divinylketon (der später zu Ether reduziert wird), sekundären und/oder tertiären Divinylvernetzern oder Diallylvernetzer oder einer Mischung davon mit einem Monovinylnanomer oder einem Monoallylmonomer erhalten. Es wird bemerkt, dass der sekundäre Vernetzer durch einen tertiären Vernetzer ersetzt werden kann, wie zuvor erwähnt.
Die aus der oben erwähnten Copolymerisation entstehende Polyestermatrix wird dann chemisch zu einer chemisch stabileren Polyethermatrix modifiziert. Das Polyesterpolymer kann bereits Etherbindungen von Vinyletherderivaten und/oder Allylderivaten enthalten, die in den Reduktionsreaktionen nicht geschädigt werden. Der Polyester kann anschließend zu einem Polyallylalkohol reduziert werden, wie es im folgenden Beispiel 2 beschrieben wird, das dann in das endgültige Polymer umgewandelt wird, wie es im folgendem Beispiel 3 beschrieben wird.
Die Polymermatrix nach der Erfindung, die auf einer Mischung von Diallylethermonomeren mit Acrylaten, Methylacrylaten, Maleaten und/oder Itaconaten basiert, die letztendlich in einen Polyalkohol umgewandelt wird, und dann mit einem PEG-Distanzarm funktionalisiert wird, gibt das chemisch stabilste Polymer aufgrund des Charakters der primären Ether, die für die Verwendung in extremen Bedingungen bekannt sind.
Entsprechend der Erfindung können die funktionellen Gruppen Z₁, Z₂ und R₁ bis R₁₂ (einschließlich dem terminalen Sauerstoff in alpha-Position zu Z₁) vor oder nach der Copolymerisation zu mehreren Typen von Vernetzern wie Alkohol, Alkylalkohol, Amino, Alkylamino, Aryl, Alkyl, Aralkyl, Cyano, Carboxyl, Ester, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Sulfeno, und zu jedem Derivat davon oder zu jeder geschützten Form chemisch modifiziert werden. Ferner kann jeder bereits konstruierte Vernetzer für die organischen Synthesen, die Peptidsynthese, die Nucleotidsynthese und die Saccharidsynthese mit dem Monomer (wie Z₁, Z₂, und/oder R₁ bis R₁₂) oder durch jegliche oben beschriebene Funktionalität, zu einem Abstandshalter verknüpft werden.
Diese Linker können für die organische Synthese, die Peptidsynthese, die Proteinsynthese, die Nucleotidsynthese und die Saccharidsynthese verwendet werden. Sie können auch für die Immobilisierung von Proteinen und Reagenzien oder für chromatographische Zwecke und Abfangzwecke verwendet werden. Die am Ende gekappten Monomere (wie Alkyl und Aryl anstatt von Z₁, Z₂ und/oder R₁ bis R₁₂) können als chromatographische Vorrichtungen wie Umkehrphasenfüllung verwendet werden. Andere polare Funktionalität für Z₁, Z₂ und/oder R₁ bis R₁₂ wie SO₃H und NH₂ kann in Ionenaustausch- und Normalphasenchromatographie Ionenaustausch- und Normalphasenchromatographie verwendet werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es möglich, andere polymerisierbare Monomere, die zu dem Polymer nach der vorliegenden Erfindung führen, in der Copolymerisation zu verwenden.
Das Polymer kann in einer bevorzugten (sphärischen) Perlenform durch Verfahren wie normale und inverse Suspension, Emulsion, Dispersion, Impfkristall- oder Ausfällpolymerisation erzeugt werden. Die normale und/oder inverse Suspensionspolymerisation ist das bevorzugte Verfahren zum Herstellen der Perlen nach der vorliegenden Erfindung.
Polymerisation in Masse und Lösungspolymerisation soll normalerweise vermieden werden, weil auf diese Weise keine Perlen gebildet werden. Nichtsdestotrotz können die Pulver, die direkt oder durch Pulverisierung und Sieben des Blockpolymerisators und/oder der anderen Feststoffformen des Polymers erhalten wurden, durch diese zwei Verfahren erhalten werden und können als fester Träger in den oben aufgelisteten Applikationen verwendet werden.
Die mit Radikalen initiierte Polymerisation ist der Standardweg durch den die Vinylmonomere polymerisiert werden, obwohl andere Verfahren nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können Vinylmonomere, Vinylethermonomere und/oder Allylmonomere z.B. durch radikalische Polymerisation copolymerisiert werden, wobei es bekannt ist, dass Vinyletherverbindungen und Allylverbindungen in Anwesenheit von anderen Vinylverbindungen wie Acrylsäure, Methacrylsäure und/oder Acrylester, Methacrylester und/oder Acrylderivate, Methacrylderivate einfach copolymerisieren.
Die Polymerisation wird normalerweise durch Substanzen initiiert, die durch Erhitzen, Ultraviolettstrahlung und/oder Gammastrahlung freie Radikale bilden. In der vorliegenden Erfindung werden organische Peroxide wie Benzoyl- und Lauroylperoxide bevorzugt. Das Erhitzen der Reaktionsmischung ist der bevorzugte Weg, um freie Radikale zu bilden.
Die Erfindung wird jetzt anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele illustriert.
BEISPIELE
Beispiel 1: Synthese des Polymethacrylatharzes (TEGDVE-EMA)
Monomerphase:

• EMA (Ethylmethacrylat) (24,9 ml; 22,83 g; 200 mmol)
• TEGDVE (Triethylenglycoldivinylether) (20,43 ml; 20,23 g; 100 mmol)
• LP (Lauroylperoxid) (250 mg; 0,63 mmol)

Wässrige Phase:

• Lösung von 1%-igem PVA (88% hydrolysiert) in destilliertem Wasser (700 ml)

Lösungsmittel für die Aufarbeitung:

• Destilliertes Wasser (500 ml)
• THF (500 ml)
• Methanol
• Diethylether (200 ml)

Verfahren:
In einem 1 l-Dreihalskolben wurden unter trockenem Stickstoff 7 g Polyvinylalkohol in 700 ml heißem destillierten Wasser bei 500 Umdrehungen pro Minute aufgelöst. Die Temperatur wurde vor der Zugabe der Monomerphase auf 25°C reduziert.
In einem getrennten 125 ml-Erlenmeyer-Kolben wurde unter Rühren die Monomerphasen durch Vermischen von dem EMA, dem LP und dem TEGDVE hergestellt. Nachher wurde die Monomerphase in die wässrige Phase, die das Suspensionsmittel enthält, gegossen und im Gleichgewicht für 1 Stunde unter Erhitzen gehalten. Die Polymerisation wurde durch Erhitzen der Suspension innerhalb von 6 Stunden bei 70°C durchgeführt. Nach 6 Stunden wurde die Suspension durch einen Büchner-Trichter filtriert. Das Harz wurde dann mit heißem destillierten Wasser (4 × 1 l), THF (2 × 250 ml), Methanol (2 × 250 ml) und Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Das Harz wurde bei 40°C unter Vakuum über Nacht getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 37,03 g
Ausbeute: 86%
Beispiel 2: Reduktion des Polymethacrylats vom Beispiel 1 zu dem Polyolharz

• Polymer vom Beispiel 1 (17 g; 78,2 mmol der Estergruppen)
• LiAlH₄·1 M/THF (78,2 ml; 78,2 mmol)
• THF (600 ml)

Lösungsmittel für die Aufarbeitung:

• HCl 2N (750 ml)
• Destilliertes Wasser (500 ml)
• THF (500 ml)
• Methanol (500 ml)
• Diethylether (500 ml)

Verfahren:
In einem 500 ml-Kolben wurde unter trockenem Stickstoff das Polymethacrylatharz vom Beispiel 1 in THF mit starkem mechanischen Rühren geschwollen. Die LiAlH₄-Lösung wurde vorsichtig durch eine Spritze zugegeben. Nach 24 Stunden Erhitzen unter Rückfluss wurde die Suspension zu 250 ml HCl 2N (Entwicklung von Wasserstoff und Wärme) gegossen und durch einen Büchner-Trichter filtriert. Das Harz wurde mit HCl 2N, destilliertem Wasser, THF/Wasser (2/1), THF, Methanol und Diethylether (2 × 250 ml von jedem) gewaschen. Das Harz wurde bei 40°C unter Vakuum über Nacht getrocknet.

*Basierend auf dem EMA/TEGDVE-Molarverhältnis der Monomerphase.
**In mmol/g, basierend auf dem Phenylcarbamatderivat (Park et al., 1997)
***Zeigt, dass die „tatsächliche" theoretische Beladung näherungsweise 8,25 mmol/g aufgrund des unterschiedlichen Molarverhältnisses von dem EMA/TEGDVE in dem endgültigen Polymer ist.

Beispiel 3: Homologenisierung des Polyolharzes durch Ethylenoxid
Reagenzien:

• Polyol vom Beispiel 2 (5,67 g; 46,8 mmol)
• t-BuO^–K⁺ 1 M/THF (46,8 ml; 46,8 mmol)
• Ethylenoxid (49,6 g; 56 ml; 1126 mmol)
• THF (750 ml)

Lösungsmittel für die Aufarbeitung:

• THF (250 ml)
• Destilliertes Wasser (250 ml)
• Methanol (100 ml)
• Diethylether (100 ml)

Verfahren:
In einem 2 l-Parr-Druckreaktor (unter trockenem Stickstoff) wurde das Polyolharz vom Beispiel 2 in 650 ml THF geschwollen. Die t-BuO^–K⁺-Lösung wurde zu der Suspension zugegeben und es wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von Ethylenoxid in 100 ml THF in den Reaktor gegossen. Nach 8 Stunden mechanischem Schütteln bei 75°C wurde die Suspension durch einen Büchner-Trichter filtriert. Das Harz wurde mit THF, Wasser, Methanol und Diethylether gewaschen. Das Harz wurde bei 40°C unter Vakuum über Nacht getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 24,0 g

*In mmol/g, basierend auf dem Phenylcarbamatderivat (Park et al., 1997)

REFERENZEN

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Claims

Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Polyethers, bei dem man mindestens ein Monomer, das ein einendiges polymerisierbares Vinyl- oder Allylketon, einen einendigen polymerisierbaren Vinyl- oder Allylester oder einen einendigen polymerisierbaren Vinyl- oder Allylether oder Mischungen davon umfaßt, mit (a) mindestens einem Vernetzer mit mindestens zwei polymerisierbaren terminalen Endgruppen, mit Ausnahme von Epoxid- und Oxetan-Endgruppen, oder (b) Divinylbenzol zu einem vernetzten Polyester copolymerisiert, und den Polyester in einen vernetzten Polyether umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man (a) eine polymerisierbare Verbindung mit der allgemeinen Formel: CR₁=CR₂-X₁-Q₁-O-(Y₁-O)_n-Z₁, worin R₁ für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; oder Aralkyl, Aralkyl steht; R₂ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; X₁ für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit gegebenenfalls geschützter OH-Gruppe steht; Q₁ für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; Y₁ für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃) Oder CH(CH₃)-CH₂ steht; Z₁ für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Glycidyl oder eine Alkoholschutzgruppe steht; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 steht; mit einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus: (i) einem sekundären Vernetzer der allgemeinen Formel CR₃=CR₅-X₂-Q₂-O-(Y₂-O)_m-Q₃-X₃-CR₆=CR₄, worin R₃ und R₄ unabhängig voneinander für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; oder Aralkyl, Aralkyl stehen; R₅ und R₆ unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; X₂ und X₃ unabhängig voneinander für nichts, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit gegebenenfalls geschützter OH-Gruppe stehen; Q₂ und Q₃ unabhängig voneinander für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; Y₂ für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃) oder CH(CH₃)-CH₂ steht; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 steht; (ii) einem tertiären Vernetzer der allgemeinen Formel: CR₇=CR₁₀-X₄-Q₄-O-(Y₃-O)_o-CH₂ CR₈=CR₁₁-X₅-Q₅-O-(Y₄-O)_p-CH₂-Z₂ CR₉=CR₁₂-X₆-Q₆-O-(Y₅-O)_q-CH₂ worin R₇, R₈ und R₉ unabhängig voneinander für H, H; H, Alkyl; H, Aryl; H, Aralkyl; Alkyl, Alkyl; Alkyl, Aryl; Alkyl, Aralkyl; Aryl, Aryl; Aryl, Aralkyl; oder Aralkyl, Aralkyl stehen; R₁₀, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; X₄, X₅, und X₆ unabhängig voneinander für nichts, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder CHOH mit gegebenenfalls geschützter OH-Gruppe stehen; Q₄, Q₅ und Q₆ unabhängig voneinander für nichts, C=O, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen; Y₃, Y₄ und Y₅ unabhängig voneinander für CH₂-CH₂; CH₂-CH₂-CH₂; CH₂-CH(CH₃) oder CH(CH₃)-CH₂ stehen; o, p und q für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2000 stehen; (iii) Divinylbenzol zu dem Polyester copolymerisiert; (b) den Polyester zu einem Polyolharz reduziert und (c) das Polyolharz mit einem cyclischen Ether oder einem cyclischen Amin zu dem vernetzten Polyether umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den vernetzten Polyester zu einem Polyol reduziert und das Polyol durch Homologisierung behandelt, wobei man den vernetzen Polyether enthält.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man das Polyol unter basischen Bedingungen mit einem cyclischen Ether oder Amin zu dem vernetzten Polyether umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das Polyol mit einem cyclischen Ether aus der Gruppe bestehend aus Ethylenoxid und Propylenoxid umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das Polyol mit einem unter Aziridinen ausgewählten cyclischen Amin umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den Polyester durch Desoxygenierung in den vernetzten Polyether umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den vernetzten Polyester zu einem entsprechenden Polythioester sulfuri siert und den Polythioester desulfurisiert, wobei man den vernetzten Polyether erhält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den vernetzten Polyester durch radikalische Suspensionspolymerisation erhält.
verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Polymerisation in Gegenwart von zusätzlichen polymerisierbaren Monomeren durchführt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den vernetzten Polyester in Perlenform synthetisiert, die dann in Polyether umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man das Monomer oder den Polyester mit Gruppen, die zur Verankerung von Linkern befähigt sind, funktionalisiert.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man die Gruppen unter Aldehyd-, Alkohol-, Carbonsäure-, Säurechlorid-, Amino- und/oder Phenylgruppen, die zu den Verankerungslinkern derivatisiert werden können, auswählt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man den vernetzten Polyester in Perlen umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem man die Perlen durch normales und/oder inverses Suspendieren bildet.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem es sich bei dem Monomer um ein Derivat einer Acryl-, Methacryl-, Malein- und/oder Itaconsäure handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Vernetzer ein auf PEG oder PPG basierendes Polymer umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Vernetzer einen PEG-Diallylether umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Vernetzer einen PEG-Divinylether umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Vernetzer Divinylbenzol umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die funktionellen Gruppen Z₁, Z₂ und R₁ bis R₁₂ zur Bereitstellung von Linkern für die organische Synthese, Peptidsynthese, Proteinsynthese, Nucleotidsynthese und Saccharidsynthese, für die Immobilisierung von Proteinen und Reagentien, für chromatographische Zwecke und Abfangzwecke, als Umkehrphasenfüllung und chromatische Vorrichtungen, in Ionenaustausch- und Normalphasenchromatographie chemisch modifiziert.
Verfahren nach Anspruch 21, bei dem man die Linker unter Alkohol, Alkylalkohol, Amino, Alkylamino, Aryl, Alkyl, Aralkyl, Cyano, Carboxyl, Ester, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Sulfeno und Derivaten davon auswählt.