DE60115809T2

DE60115809T2 - Ringfluorierung von nicht-aktivierten aromatischen Verbindungen

Info

Publication number: DE60115809T2
Application number: DE60115809T
Authority: DE
Inventors: Ronald Eric Stockport Banks; Mohamed Khalifa High Peak Besheesh
Original assignee: Air Products and Chemicals Inc
Current assignee: Air Products and Chemicals Inc
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-10-20
Also published as: DE60115809D1; JP2002255861A; US20020055662A1; EP1201627A1; ATE312804T1; EP1201627B1; GB0026011D0; US6635760B2

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von tri(halo- oder trifluormethyl)-substituierten N-Fluortriaziniumsalzen zur Fluorierung nicht aktivierter aromatischer Verbindungen (d.h. unsubstituierter aromatischer Verbindungen und aromatischer Verbindungen mit einem oder mehreren Elektronen ziehenden Substituenten).
Fluorierung ist in vielen Bereichen der Industrie ein wichtiges Verfahren, insbesondere wenn es um die Synthese von Spezialchemikalien geht. Bekannte Fluorierungsverfahren werden üblicherweise gemäß der wahrgenommenen Weise, in der die Fluorierungsmittel Fluor zur Vereinigung mit einer aktiven Stelle in einem organischen Molekül, nämlich als Fluoratom (F^•), Fluoridion (F^–) oder, als Konzept, als Fluoroniumion (F⁺) zur Verfügung stellen, kategorisiert. Fluorierungen, die Fluoratome einschließen, sind notorisch exotherm und nicht selektiv, daher ist man bei "leichten" strategischen Fluorierungen organischer Verbindungen (d.h. das Einfügen eines oder zweier Fluorsubstituenten oder einer Trifluormethylgruppe an molekulare Schlüsselstellen) auf die Erhältlichkeit vielseitiger Bereiche nucleophiler und elektrophiler Fluorquellen angewiesen. In letzter Zeit ist die Verwendung von N-Fluorverbindungen eines der am weitest verbreiteten Verfahren, zur selektiven Bildung von Kohlenstoff-Fluorbindungen über "elektrophile" Mechanismen, geworden. Eine kürzlich erschienene umfassende Übersicht über diese synthetische Methode enthält keinen Verweis auf N-F-Reagenzien, die von Triazinen abgeleitet sind (siehe G. G. Furin in Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl): Volume E10a; Organofluorine Compounds (Hrsg. B. Baasner, H. Hagemann und J. C. Tatlow), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1999, S. 432–499.
1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octan-bis(tetrafluorborat) (so genanntes F-TEDA-BF₄) ist ein bekanntes, kommerziell erhältliches (unter dem Handelsnamen "Selectfluor") Fluorierungsmittel und ist als Mehrzweck-Fluorierungsmittel nützlich. Dieses Material hat jedoch nur moderate Fluorierungskraft und ist zur Fluorierung von Benzol nur unter strengen Bedingungen in der Lage, z. B. unter Reflux für 24 Stunden. Einen Überblick über die Chemie von F-TEDA-BF₄ hat R. E. Banks in J. Fluorine Chemistry, 87 (1998), 1–17, gegeben.
N-Fluorpyridiniumsalze und ringsubstituierte Analoge davon, z. B. N-Fluorpyridiniumtriflat, sind für die Verwendung als Fluorierungsmittel bekannt, haben aber relativ geringe Fluorierungskraft. Beispiele von N-Fluorpyridiniumsalzen und ihrer Verwendung als Fluorierungsmittel sind in EP-A-0 204 535 offenbart. Beispiel 66 aus EP-A-0 204 535 offenbart eine Umsetzung zu Monofluorbenzol unter Verwendung von N-Fluor-2,5-di(methoxycarbonyl)pyridiniumtriflat. In diesem Beispiel wird Benzol in der Anwesenheit des Pyridiniumsalzes für 24 Stunden refluxiert, um Fluorbenzol mit einer Ausbeute von 56% herzustellen.
US-A-4,828,764 offenbart, dass bestimmte N-Fluor-N-perfluoralkyl oder Perfluorarylsulfonamide einschließlich, inter alia, die der Formel R_fSO₂NFR elektrophile Fluorierungsmittel sind. In dieser Formel stellt R_f ein perfluoriertes C₁-C₃₀-Alkyl, C₃-C₃₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-arylsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl oder eine C₆-C₁₄-Arylgruppe dar und R stellt ein C₁-C₃₀-Alkyl, C₃-C₃₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-arylsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl oder eine C₆-C₁₄-Arylgruppe dar, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren inerten Substituenten einschließlich, inter alia, Fluor und, wenn R_f Trifluormethyl ist, kann R alternativ Perfluormethylsulfonamid darstellen. Die bevorzugten Fluorierungsmittel werden als N-Fluorbis(trifluormethansulfonyl)imid (R_f = CF₃ und R = CF₃SO₂), als DesMarteau's Reagenz bekannt und N-Fluor-N-methyltrifluormethansulfonamid (R_f = CF₃ und R = CH₃) angegeben. DesMarteau's Reagenz ist ein kräftiges elektrophiles Fluorierungsmittel, das in der Lage ist, bei Raumtemperatur Benzol zu Fluorbenzol umzusetzen, es ist aber gefährlich, zeitaufwändig und teuer herzustellen, da es acht oder neun Reaktionsschritte, ausgehend von den leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, erfordert. Nur eine sehr begrenzte Anzahl weiterer bekannter Fluorierungsmittel sind stark genug, Benzol ohne kräftige Bedingungen zu fluorieren, aber sie stellen oft relativ niedrige Ausbeuten zur Verfügung oder benötigen spezielle Vorkehrungen. Diejenigen, von denen berichtet wird, dass sie Benzol fluorieren, schließen zusätzlich zu DesMarteau's Reagenz CF₃OF, XeF₂, NF₄ ⁺BF₄ ^–, N₂F⁺AsF₆ ^–, N-Fluorpentachlorpyridiniumtriflat, Perfluor-[N-fluor-N-(4-pyridyl)methansulfonamid] und N-Fluor-2,6-bis(methoxycarbonyl)pyridiniumtriflat ein.
Sehr wenige dieser Verbindungen, NF₄ ⁺BF₄ ^– und XeF₂ sind dafür bekannt, aromatische Substrate mit Elektronen ziehenden Substituenten wie Nitrobenzol zu fluorieren.
N-Fluortriaziniumsalze der folgenden Formel A sind bekannt:
worin:

(i) X = H & Y^– = AsF₆ ^– (Ref. 1 – siehe unten)
(ii) X = F & Y^– = AsF₆ ^– (Ref. 2 – siehe unten)
(iii) X = F & Y^– = BF₄ ^– (Ref. 3 – siehe unten) und
(iv) X = Cl & Y^– = AsF₆ ^– (Ref. 2 & 4 – siehe unten).

Von den N-Fluortriaziniumsalzen der Formel A wird berichtet, dass sie Oxidationsmittel zur Verwendung, z. B. in der organometallischen Chemie, sind. Die kationische Komponente von Verbindungen der Formel A, in der X gleich H, F und Cl ist, wurden als "oxidative Fluorierungsmittel" beschrieben und eine qualitative Skala für ihre Oxidationsstärke und der von NF₄ ⁺ wurde ab initio berechnet (Ref. 4 – siehe unten).

Ref. 1 = Broschag et al., Inorg. Chim. Acta, 205 (1993), 167–173;
Ref. 2 = Schleyer et al., Inorg. Chem., 32 (1993), 1523–1524;
Ref. 3 = Schulz und Klapötke, J. Organometal. Chem., 480 (1994), 195–197; und
Ref. 4 = Broschag et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 620 (1994), 1132–1136.

Bei Schleyer et al. findet sich die Aussage, dass 1-Fluor-2,4,6-trichlor-s-triaziniumhexafluorarsenat (Formel A; X = Cl; und Y^– = AsF₆ ^–) "ein vielversprechendes Fluorierungsmittel ist", es wurden aber keine weiteren Details zur Verfügung gestellt oder im Folgenden berichtet. Es wird angenommen, dass andere Verwendungen der Verbindungen der Formel A als die als Oxidationsmittel, weder erwogen noch untersucht wurden. Insbesondere fin det sich keine Offenbarung im Stand der Technik, dass eine dieser Verbindungen als oxidatives Fluorierungsmittel (zu unterscheiden von nicht fluorierenden Oxidationsmitteln) bewertet wird, trotz der berechneten Werte, die in Ref. 3 und 4 angegeben werden.
Wir haben nun überraschend gefunden, dass tri(halo- oder trifluormethyl)-substituierten N-fluorierte Triaziniumsalze ausreichend starke elektrophile Fluorierungsmittel sind, um leicht nicht aktivierte aromatische Verbindungen zu fluorieren.
In seinem breitesten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Fluorierung eines Substrats zur Verfügung, ausgewählt aus unsubstituierten aromatischen Verbindungen und aromatischen Verbindungen, die einen oder mehrere Elektronen ziehende(n) Substituenten aufweisen, umfassend das Kontaktieren des Substrats mit einem Tri(halo- oder Trifluormethyl)-substituierten N-Fluortriaziniumsalz. Die N-Fluortriaziniumsalze weisen die folgenden Formel I auf:
worin:
drei A-Reste unabhängig voneinander CR sind, wobei jedes R in unabhängiger Weise Halogen oder Trifluormethyl ist;
zwei A-Reste Stickstoff sind; und
Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Es ist derzeit bevorzugt, dass die Triaziniumverbindungen 1,2,4-Triaziniumverbindungen der folgenden Formel IA oder insbesondere 1,3,5-Triaziniumverbindungen der folgenden Formel IB sind:
worin
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Halogen oder Trifluormethyl sind;
Z¹ und Z² Stickstoff sind; und
Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Wie oben erwähnt, sind die N-Fluortriaziniumsalze der Formel I bemerkenswert starke Fluorierungsmittel, die in der Lage sind, unsubstituierte aromatische Substrate wie Benzol und aromatische Substrate, die einen oder mehrere Elektronen ziehende(n) Substituenten aufweisen wie Chlorbenzol oder Nitrobenzol, bei Raumtemperatur zu fluorieren.
Üblicherweise sind alle R-Substituenten oder R¹, R² und R³ für die Formeln IA und IB in einer vorgegebenen Verbindung identisch.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein fluoriertes, quaternäres Stickstoffatom im Triaziniumring. Sowohl Z¹ als auch Z² in den Formeln IA und IB sind Stickstoff und die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind die der folgenden Formel II:
worin R¹, R², R³ und Y^– wie oben definiert sind.
Beispiele der bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind die, die ein Triaziniumkation aufweisen, wie es unten in den Formeln III bis V gezeigt wird.
1-Fluor-2,4,6-tris(trifluoromethyl)-1,3,5-triazinium
1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triazinium
1-Fluor-2,4,6-trifluor-1,3,5-triazinium
Das Gegenion Y^– ist gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert und ist wünschenswerterweise thermisch stabil und weist geringe Umwelttoxizität auf. Das (Die) Gegenion(en) kann (können) jedes Anion (alle Anionen) sein, das (die) ein Gegenion (Gegenionen) des Triaziniumkations sein kann (können). Das (Die) Gegenion(en) kann (können) eine einfache Ladung oder mehrere Ladungen aufweisen oder eine Gruppe an Gegenionen sein, sodass sie die Ladung des Triaziniumrests ausgleichen. Des Weiteren kann das Gegenion für mehr als ein Mol Triaziniumkationen ein Gegenion darstellen, z. B. wenn das Kation eine einfache Ladung aufweist und das Gegenion mehrere Ladungen aufweist.
Geeigneterweise ist das Gegenion schwach nucleophil. Geeignete Anionen schließen Fluorid; Fluorsulfat (SO₃F^–); Alkansulfonat, insbesondere Methansulfonat (CH₃SO₃ ^–); Alkylsulfat, insbesondere Methylsulfat (CH₃SO₄ ^–); Perfluoralkansulfonat, vorzugsweise Triflat (CF₃SO₃ ^–) und Nonaflat (C₄F₉SO₃ ^–); Arensulfonat, insbesondere Tosylat (d.h. p-Toluolsulfonat; p-CH₃C₆H₄SO₃ ^–); Alkancarboxylat; Perfluoralkancarboxylat; Tetrafluorborat (BF₄ ^–); Tetraphenylborat (Ph₄B^–); Hexafluorphosphat (PF₆ ^–); Hexafluorantimonat (SbF₆ ^–; Hexafluorarsenat (AsF₆ ^–); Chlorat (ClO₃ ^–); Sulfat (SO₄ ^2– = 2Y^–); Hydrogensulfat (HSO₄ ^–) und F(HF)_x ^–, worin x mindestens 1 ist. Derzeit schließen die bevorzugten Gegenionen Fluorid, Tetrafluorborat, Triflat, Tosylat, Hexafluorarsenat und Hexafluorphosphat ein.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I, unter Verwendung eines lösungsmittelbasierten Verfahrens hergestellt, umfassend Kontaktieren einer Triazinverbindung mit einer Fluorquelle unter sauren Bedingungen in einem Lösungsmittel, das unter den Verfahrensbedingungen inert ist.
Geeigneterweise ist die Fluorquelle eine elektrophile Fluorquelle, wie z. B. Fluorgas oder eine Mischung aus Fluorgas und einer neutralen Verbindung, die aus einem Fluor enthaltenden Gegenion Y^–, durch das Entfernen mindestens eines Fluoridions aus Y^– ableitbar ist, z. B. Bortrifluorid. Vorzugsweise ist die Fluorquelle Fluorgas. Obwohl Fluorgas ohne Verdünnung verwendet werden kann, ist es im Allgemeinen bevorzugt, Fluorgas verdünnt mit einem Inertgas zu verwenden, so dass das Volumen des Inertgases zwischen 99,9% und 50% beträgt, um die heftige Reaktion zu kontrollieren. Geeignete Inertgase schließen Stickstoff, Helium und Argon ein.
Die zu fluorierende Triazinverbindung ist geeigneterweise eine Verbindung der Formel VI und kann erhalten werden, indem eine Verbindung oder eine Mischung an Verbindungen der Formeln RCN einem bekannten Verfahren zur Herstellung einer Triazinverbindung der Formel (RCN)₃ ausgesetzt wird, worin R unabhängig R¹, R² oder R³ ist, wie hier beschrieben:
Das Fluorierungsverfahren wird in der Anwesenheit einer Säure durchgeführt, die eine Brønsted-Säure (organisch oder mineralisch) oder eine Lewis-Säure sein kann. Der Säuregehalt wird geeigneterweise eingestellt, um so in wünschenswerter Weise doppelte Protonierung der Triazinverbindung zu vermeiden und um eine Ausbeute (wie sie durch ¹⁹F-NMR bestimmt wird) an F-N⁺ von mindestens 20% und geeigneterweise mindestens 50% zur Verfügung zu stellen. Geeigneterweise ist das Molverhältnis der Säure zum Triazinsubstrat 0,5 bis 2,5, vorzugsweise 1 bis 2,2.
Bevorzugte Beispiele von Brønsted-Säuren haben einen pKa im Bereich von 12,4 bis 4,6 und schließen halogenierte Alkohole, z. B. Chlordifluorethanol, Dichlorfluorethanol, Chloroctafluor-t-butanol, Trifluorethanol, Tetrafluorpropanol, Pentafluorpropanol, Hexafluorisopropanol, Octafluorpentanol und Nonafluor-t-butanol ein. Fluorierte Alkohole, insbesondere die, die chlorfrei sind, sind insbesondere bevorzugt.
Andere Säuren, die insbesondere bevorzugt sind, schließen, wie oben beschrieben, Säuren des Gegenions Y^– ein, z. B. wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, Hexafluorantimonsäure, Tetrafluorborsäure und Trifluormethansulfonsäure, Schwefelsäure, Methanschwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure.
Brønsted-Säuren können in Form eines Komplexes mit z. B. Ethern, Wasser, Alkoholen, Nitrilen oder Carboxylsäuren verwendet werden und können in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel nicht wässrig und es ist derzeit insbesondere bevorzugt, dass das Lösungsmittel Acetonitril, ein halogenierter, insbesondere fluorierter Alkohol oder insbesondere Nitromethan ist. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass es bisher keinen vorhergehenden Vorschlag gab, Nitromethan als Lösungsmittel oder für irgendeinen anderen Zweck zusammen, mit irgendeinem N-F- oder ⁺N-F-Reagenz zu verwenden.
Wenn gewünscht, kann dasselbe Material sowohl als Säure als auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird bei einer Temperatur ausgeführt, bei der das Lösungsmittel in der flüssigen Phase ist und geeigneterweise bei ausreichend tiefer Temperatur, sodass Reaktionen auf Grund von einem freien Radikalmechanismus reduziert und geeigneterweise vermieden werden. Die gewählte spezielle Temperatur hängt vom Lösungsmittel und auch von den Reaktanten ab. Nur als Beispiel kann die Reaktion geeigneterweise bei einer Temperatur von –40 bis 10°C durchgeführt werden. Eine Temperatur von –40 bis –20°C wird für Acetonitril bevorzugt und eine Temperatur von –10 bis 5°C wird für Hexafluorisopropylalkohol bevorzugt. Die Reaktion kann bei einem erhöhten Druck durchgeführt werden, obwohl dies nicht wesentlich ist.
Fluorierung der Triazinverbindung kann unter Verwendung eines gerührten Tanks als Chargenreaktor durchgeführt werden. Sofern die Fluorquelle gasförmig ist, wird die Fluorquelle geeigneterweise entweder als reines Gas unterhalb des Atmosphärendrucks oder als kontinuierlicher Fluss von Fluor vermischt mit Stickstoff oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel bei etwa atmosphärischem Druck verwendet. Vorteilhafterweise wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I als kontinuierliches Verfahren betrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als elektrophile Fluorierungsmittel in ähnlicher Weise wie Selectfluor^TM und in einer Weise, wie sie im Fach bekannt ist (siehe z. B. R. E. Banks et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1996, 2069), verwendet werden. Das Fluorierungsmittel kann mit dem Substrat pur und wahlweise bei erhöhter Temperatur kontaktiert werden. Sofern gewünscht, kann das Fluorierungsverfahren in einem Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder insbesondere Nitromethan, durchgeführt werden. Wie oben erwähnt, wird angenommen, dass es bisher keinen vorhergehenden Vorschlag zur Verwendung von Nitromethan als Lösungsmittel oder für irgendeinen anderen Zweck, zusammen mit irgendeinem N-F- oder ⁺N-F-Reagenz gegeben hat.
Wenn eine Verbindung der Formel I in einer Fluorierungsreaktion verwendet wurde und dadurch an Fluor abgereichert wurde, kann sie wiedergewonnen und regeneriert werden, indem die Fluorquelle zur Wiederverwendung in weiteren Fluorierungsreaktionen eingeführt wird.
Verbindungen der Formel I können isoliert sein oder ohne Abtrennung von der Reaktionsmischung verwendet werden. Wenn gewünscht, kann die Reaktionsmischung zu einem separaten Fluorierungsreaktor gespeist werden oder die Verbindung der Formel I kann aufgereinigt werden oder sonst wie vor der Verwendung behandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht limitierenden Beispiele illustriert.
Beispiel 1
Herstellung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtriflat
Cyanurchlorid (0,1 g, 0,54 mmol), Trifluormethansäure (0,08 g, 0,53 mmol) und Acetonitril (80 cm³) wurden in dem Durchflussfluorierungsreaktor platziert, auf –35°C gekühlt, stark gerührt und mit einer 1:9-(v/v)-Fluor-Stickstoff-Mischung (mit einer Durchflussrate von 130 cm³ pro Minute) behandelt, bis das austretende Gas einen starken positiven Fluortest (KI) ergab. Eine kleine Probe (20 cm³) der resultierenden farblosen Reaktionslösung wurde auf ihre Oxidationseigenschaften mit wässrigem KI getestet und ergab ein starkes positives Ergebnis. Eine Probe (20 cm³) der kalten (–35°C) Reaktionslösung wurde mit trockenem Benzol (2,0 cm³) behandelt und die homogene Mischung wurde liegen gelas sen, um auf Raumtemperatur aufzuwärmen, bevor sie durch ¹⁹F-NMR unter Verwendung von D₂O als externe Referenz analysiert wurde. Das Spektrum zeigte die charakteristische Fluorbenzolabsorption bei δ_F –36,2 (m) ppm (TFA-(Trifluoressigsäure)-Referenz). Die übrige Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck verdampft und ergab einen weißen Feststoff, der an Luft rauchte. Es wurde gefunden, dass das ¹⁹F-NMR-Spektrum dieses rauchenden Feststoffes (aufgelöst in CD₃CN) die erwartete OTf^–-Absorption bei 5,4 (s) ppm (TFA-Ref.) enthielt sowie eine Absorption bei 39,3 (br. s) ppm, zuzuordnen der ⁺NF-Funktion von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtriflat. Infolge der hoch hygroskopischen Natur dieses weißen Feststoffes war es unmöglich, eine befriedigende Elementaranalyse zu erhalten; iodometrische Titration einer Probe dieses Produkts ergab, dass der F⁺-Gehalt 62% betrugt (d.h. der Prozentgehalt am oxidierenden F⁺, anwesend pro Mol Reagens). Die Reaktion wurde unter Verwendung von Hexafluorisopropanol als Fluorierungslösungsmittel wiederholt, aber das dadurch erhaltene Material war nur zu 86% rein (geschätzt durch ¹⁹F-NMR).
Beispiel 2
Fluorierung unter Verwendung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat in CD₃CN
Die benötigte Menge an 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat wurde in ein Glasfläschchen in einer gut funktionierenden Trockenbox (Argonatmosphäre) gewogen, bevor sie zur kalten Lösung (0°C) des Substrats in CD₃CN gegeben wurde. Der Reaktionsmischung wurde ein Aufwärmen auf Raumtemperatur ermöglicht, sie wurde in ein Standard-NMR-Röhrchen transferiert und ihr Spektrum wurde gemessen.
1) Reaktion mit Methoxybenzol
Die Reaktion wurde auf Basis sowohl eines 1:1- als auch eines 2:1-molaren Verhältnisses (Methoxybenzol : ⁺NF) durchgeführt. In beiden Experimenten setzte die Reaktion sofort ein und war exotherm und die Lösungen wechselten ihre Farbe von gelb (bei 0°C) zu dunkelviolett (bei Raumtemperatur). Nach 8 Stunden zeigte das ¹⁹F-NMR-Spektrum (188,8 MHz; 27°C; CFCl₃) der Reaktionslösungen Absorptionen bei δ_F (1:1-Reaktion) –126,6 (m, 4-F) und –137,8 (m, 2-F) und (1:2-Reaktion) –126,6 (m, 4-F) und –137,9 (m, 2-F) ppm (Produktverhältnis: 4-F:2-F, 2:1); weitere (nicht identifizierte Absorptionen wurden bei δ_F –123,2, –123,3, –132,0, and –132,9 ppm beobachtet.
2) Reaktion mit Benzol
Die Reaktion wurde unter Verwendung eines 1:1-molaren Verhältnisses der Reaktanten durchgeführt. Ein progressiver Farbwechsel der Reaktionslösung wurde beobachtet [farblos (0°C bis Raumtemperatur, 1,0 Stunden), blassgelb (Raumtemperatur, 2,0 bis 4,0 Stunden, gelb bis blassbraun (Raumtemperatur, 4,0 bis 8,0 Stunden)] und nach 8,0 Stunden wurde das ¹⁹F-NMR-(CFCl₃)-Spektrum gemessen und es wurde gefunden, dass es nur die charakteristische Absorption von Florbenzol bei δ_F –115,2 (m) ppm und einen BF₄ ^–-Peak enthielt.
3) Reaktion mit Chlorbenzol
Die Reaktion wurde auf Basis eines 1:1-Molverhältnisbasis durchgeführt. Nach 8,0 Stunden (Raumtemperatur; Wechsel von farblos zu blassbrauner Lösung) wurde das ¹⁹F-NMR-(CFCl₃)-Spektrum gemessen und zeigte eine Absorption bei δ_F –116,0 (m, 4-F) ppm, zuzuordnen zu 4-Chlorfluorbenzol.
4) Reaktion mit Nitrobenzol
Die Reaktion wurde auf Basis eines 1:1-Molverhältnisses durchgeführt. Nach 8,0 Stunden (Raumtemperatur; farblose Lösung wechselte zu blassbraun) wurde das ¹⁹F-NMR-(CFCl₃)-Spektrum des Produktes gemessen und zeigte eine Absorption bei δ_F –109,4 (m, 3-F) ppm, die intensiver war als eine Absorption, die mit dem Zerfall von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat einhergeht (siehe unten) und daher anzeigte, dass 3-Fluornitrobenzol gebildet worden war.
5) ¹⁹F-NMR-Untersuchung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat in CD₃CN
Eine Lösung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat in CD₃CN wurde bei Raumtemperatur hergestellt (farblos) und ihr ¹⁹F-NMR-(Ref. CFCl₃)-Spektrum wurde sofort gemessen; es zeigte Absorptionen bei +15,3 (br. s., ⁺NF) ppm und –146,7 (br. s., BF₄ ^–) ppm. Mehrere kleinere Peaks wurden in der Region zwischen δ_F –1,0 und –110 ppm beobachtet, die anzeigten, dass ein Zerfall des ⁺NF-Salzes stattgefunden hatte. Die Probe wurde für 2,0 Stunden stehen gelassen (die Farbe der Lösung wechselte zu blassgelb), bevor das Spektrum wieder gemessen wurde; dies zeigte, dass die Intensität der ⁺NF-Absorption bei δ_F +15,3 deutlich abgenommen hatte, während die Intensitäten der Absorptionspeaks, die mit dem Zerfall des Salzes einhergehen (δ_F –1,0 bis –110 ppm) deutlich zugenommen hatten. Diese kleineren Absorptionen waren in den Spektren aller der Produkte der oben genannten Reaktionen anwesend.
Beispiel 3
Fluorierung unter Verwendung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat ohne Lösungsmittel
Eine 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorboratsuspension (0,1 g, 3,4 mmol) und ein Überschuss des Substrats wurden in ein verschweißtes Röhrchen bei Raumtemperatur präpariert (unter Verwendung einer argongefüllten Trockenbox). Die Mischung wurde für wenige Minuten auf etwa 60°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor eine kleine Probe mit einer Nadel abgezogen wurde und filtriert wurde, um alle unlöslichen Materialien zu entfernen (d.h. 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat), bevor das ¹⁹F-NMR-(CFCl₃)-Spektrum davon unter Verwendung von D₂O als externe Referenz aufgenommen wurde.
1) Reaktion mit Benzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum des Produktes wurde sofort gemessen und zeigte die charakteristischen Absorptionen von Monofluorbenzol bei δ_F –113,3 (m) ppm und 1,4-Trifluorbenzol bei δ_F –119,9 ppm mit einem Verhältnis von näherungsweise 2:1. Ein KI-Test der Reaktionsmischung ergab ein starkes positives Ergebnis, was zeigte, dass die Reaktion in dieser Phase noch nicht vervollständigt war und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Tage stehen gelassen (eine lange Zeitspanne, negativer KI-Test nach dieser Phase). Das ¹⁹F-NMR-Spektrum der Probe wurde dann noch einmal gemessen und zeigte die Anwesenheit eines weiteren Difluorisomers, nämlich 1,2-Difluorbenzol [δ_F –138,7 (m) ppm; das Verhältnis von 1,4- zu 1,2-C₆H₄F₂ war etwa 2:1].
2) Reaktion mit Chlorbenzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum des Produktes wurde gemessen, kurz nachdem die Reaktion durchgeführt wurde und es wurde gefunden, dass es Absorptionen bei δ_F –111,0 (m, 3-F); –115,7 (m, 2-F) und –116,1 (m, 4-F) aufwies (das Verhältnis der 2-:3-:4-Isomere war etwa 1:0,3:2). Nach 14 Tagen (negativer KI-Test) zeigte das ¹⁹F-NMR-Spektrum keine Anzeichen für die Anwesenheit weiterer Produkte.
3) Reaktion mit Nitrobenzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum der Reaktionslösung enthielt nach etwa 25 Minuten eine schwache Absorption, die 3-Fluornitrobenzol bei δ_F –110,27 (m) zuzuordnen war. Nach 14 Tagen (immer noch positiver KI-Test) zeigte das ¹⁹F-NMR-Spektrum jedoch Absorptionen, die 3-Fluornitrobenzol bei δ_F –110,3 (m) und 2-Fluornitrobenzol bei δ_F –119,1 (m) entsprachen (Verhältnis etwa 2:1); außerdem im Einklang mit dem Ergebnis des KI-Tests, war die ⁺NF-Absorption des Reagens immer noch anwesend.
Eine homogene Reaktionsmischung wurde bei diesem Experiment erhalten, wogegen in den vorhergehenden Fluorierungen von Benzol und Chlorbenzol die Reaktionsmischungen suspendiertes [(ClCN)₃F]⁺BF₄ ^– enthielten. Um die Fluorierung von Nitrobenzol zur Vervollständigung zu bringen, wurde die Reaktionsmischung auf 90°C für 2 Stunden erhitzt, bevor sie mit KI-Lösung getestet wurde und ein negatives Ergebnis erhalten wurde. G. C.-Analyse zeigte nur die Anwesenheit von 3-Fluornitrobenzol und 2-Fluornitrobenzol mit keiner ausgeprägten Änderung im Verhältnis (etwa 2:1-Verhältnis). Trotz der Anwesenheit des 2-Fluorderivats wurde kein Anzeichen für die Anwesenheit von 4-Fluornitrobenzol erhalten. Die Abwesenheit von 4-Fluornitrobenzol kann von einem Verlust dieses Isomers während der Reaktion oder von den darauf folgenden Handhabungsoperationen über nucleophile Verlagerung des hoch mobilen Fluors, herrühren. In diesem Zusammenhang, das Reaktionsgefäß wurde während der Reaktion angeätzt.
Beispiel 4
(i) Herstellung von 1-Fluor-2,4,6-tris(trifluormethyl)-1,3,5-triaziniumtriflat
2,4,6-Tris(trifluormethyl)-1,3,5-triazin (0,2 g, 0,7 mmol), Trifluormethansulfonsäure (0,11 g, 0,73 mmol) und Hexafluorisopropanol (80 cm³) wurden in einem Durchflussfluorierungsreaktor platziert, abgekühlt (-5°C), stark gerührt und mit einer 1:9-(Vol./Vol.)-Fluor-Stickstoff-Mischung behandelt (Durchflussrate 130 cm³ pro Minute), bis das Ausgangsgas einen starken positiven Fluortest (KI) zeigte. Eine kleine Probe (10 cm³) der resultierenden farblosen Reaktionslösung wurde mit wässriger KI-Lösung auf Oxidationseigenschaften getestet und gab einen starken positiven Test. Die verbleibende Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck verdampft, was ein farbloses öliges Material ergab, das, wenn der Luft ausgesetzt, rauchte. Das ¹⁹F-NMR-Spektrum dieses Materials (in CD₃CN) enthielt das erwartete OTf^– und CF₃ bei δ_F +0,5 – 6,0 (s; TFA-Ref.) ppm sowie eine schwache Absorption bei +28,3 (br. s), die der ⁺NF-Funktion von 1-Fluor-2,4,6-tris(trifluormethyl)-1,3,5-triaziniumtriflat zuzuordnen ist. Die Reaktion wurde mehrere Male wiederholt, aber es wurde kein reines ⁺NF-Salz isoliert, wobei angenommen wird, dass dies auf die hygroskopische Natur des ⁺NF-Salzes und seiner Reaktivität gegenüber Wasser zurückzuführen ist.
(ii) Fluorierung von Benzol mit 1-Fluor-2,4,6-tris(trifluormethyl)-1,3,5-triaziniumtriflat
Eine Probe (30 cm³) der kalten (–5°C) Reaktionslösung aus (i) oben wurde mit trockenem Benzol (2,0 cm³) behandelt und die homogene Mischung wurde belassen, um auf Raumtemperatur über Nacht aufzuwärmen, bevor sie durch ¹⁹F-NMR unter Verwendung von D₂O als externe Referenz analysiert wurde. Das Spektrum zeigte die charakteristische Absorption von Fluorbenzol bei δ_F –36,4 (m; TFA-Ref.) ppm.
Beispiel 5
Fluorierung unter Verwendung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorborat in Nitromethan
Eine 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtetrafluorboratlösung (0,1 g, 3,4 mmol) und das Substrat in äquimolaren Anteil wurden in Nitromethan (20 cm³) in ein verschweißtes Röhrchen bei Raumtemperatur (mit Ausnahme der Umsetzung mit Methoxybenzol) unter Verwendung einer argongefüllten Trockenbox präpariert. Der Reaktionsverlauf wurde durch das Entfernen kleiner Proben mit einer Spritze und dem Aussetzen derselben einer ¹⁹F-NMR-Analyse (CFCl₃ Ref.; D₂O externe Referenz) ermittelt.
1) Umsetzung mit Methoxybenzol
Die Reaktion wurde sowohl auf Basis eines 1:1- als auch 2:1-molaren Verhältnisses (Methoxybenzol: ⁺NF) durchgeführt. In beiden Experimenten setzte die Reaktion sofort ein und war exotherm und die Lösungen wechselten ihre Farbe von farblos (bei etwa –20°C) zu dunkelviolett (bei Raumtemperatur). Nach 2,0 Stunden (–ve KI-Test) zeigten die ¹⁹F-NMR-Spektren (188,8 MHz; 27°C; CFCl₃) der Reaktionslösungen Absorptionen bei δ_F (1:1-Reaktion) –126,6 (m, 4-F) und –137,8 (m, 2-F) und (1:2-Reaktion) –126,6 (m, 4-F) und –137,9 (m, 2-F) ppm (Produktverhältnis: 4-F:2-F = 2:1).
2) Umsetzung mit Benzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum des Produkts wurde sofort gemessen und zeigte die charakteristischen Absorptionen von Monofluorbenzol bei δ_F –113,3 (m) ppm und 1,4-Difluorbenzol bei δ_F –119,9 ppm mit einem Verhältnis von näherungsweise 2:1. Ein KI-Test der Reaktionsmischung ergab ein starkes positives Ergebnis, was zeigte, dass die Reaktion in dieser Phase noch nicht vervollständigt war, daher wurde die Reaktionsmischung auf 70°C erhitzt und das ¹⁹F-NMR-Spektrum wurde in Intervallen gemessen, um den Fortschritt der Umsetzung zu ermitteln. Nach 2,0 Stunden zeigte das Spektrum nur noch Absorptionen von Fluorbenzol und 1,4-Difluorbenzol und die Reaktionsmischung ergab immer noch einen positiven KI-Test. Nach 6,0 Stunden wurde jedoch ein negativer KI-Test erhalten, was zeigte, dass der Verbrauch des NF-Reagens vollständig war und ¹⁹F-NMR-Analyse zeigte die Anwesenheit eines weiteren Difluorisomers, nämlich 1,2-Difluorbenzol [δ_F –138,7 (m) ppm; das Verhältnis von 1,4- zu 1,2-C₈H₄F₂ betrug etwa 2:1].
3) Umsetzung mit Chlorbenzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum der Reaktionslösung wurde kurz nach dessen Herstellung gemessen und es wurde gefunden, dass es Absorptionen bei δ_F –111,0 (m, 3-F); –115,7 (m, 2-F) und –116,1 (m, 4-F) enthielt (das Verhältnis der 2-:3-:4-Isomere war etwa 1:0,3:2). Nach dem Erhitzen der Lösung auf 70°C für 6,0 Stunden (negativer KI-Test) zeigte das ¹⁹F-NMR-Spektrum keine Anzeichen der Anwesenheit weiterer Produkte.
4) Umsetzung mit Nitrobenzol
Das ¹⁹F-NMR-Spektrum der Reaktionslösung enthielt eine schwache Absorption, die 3-Fluornitrobenzol bei δ_F –110,27 (m) nach etwa 25 Minuten zuzuordnen war. Nach 6,0 Stunden Erhitzen auf 70°C (immer noch positiver KI-Test) zeigte das ¹⁹F-NMR-Spektrum jedoch Absorptionen, die 3-Fluornitrobenzol bei δ_F –110,3 (m) und 2-Fluornitrobenzol bei δ_F –119,1 (m) entsprachen (Verhältnis etwa 2:1); außerdem unter Beibehaltung des Resultats des KI-Tests (schwach positiv), war die ⁺NF-Absorption des Reagens immer noch anwesend.
Beispiel 6
Herstellung von 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtriflat in Nitromethan
Cyanurchlorid (0,1 g, 0,54 mmol), Trifluormethansulfonsäure (0,08 g, 0,53 mmol) und Nitromethan (80 cm³) wurden in einem Durchflussfluorierungsreaktor platziert, gekühlt (auf etwa –30°C), heftig gerührt und mit einer 1:9-(v/v)-Fluor-Stickstoff-Mischung (Durchflussrate von 130 cm³ pro Minute) behandelt, bis das Ausgangsgas einen starken positiven Fluortest (KI) ergab. Eine kleine Probe (20 cm³) der resultierenden farblosen Reaktionslösung wurde auf Oxidationseigenschaften mit wässriger KI-Lösung getestet und ergab ein starkes positives Ergebnis. Eine Probe (20 cm³) der kalten (etwa –30°C) Reaktionslösung wurde mit trockenem Benzol (2,0 cm³) behandelt und die homogene Mischung wurde stehengelassen, um auf Raumtemperatur aufzuwärmen, bevor sie mit ¹⁹F-NMR unter Verwendung von D₂O als externe Referenz analysiert wurde. Das Spektrum zeigte die charakteristische Absorption von Florbenzol bei δ_F –36,2 (m) ppm (TFA-Ref.). Der übrigen Reaktionslösung wurde ein Aufwärmen auf Raumtemperatur ermöglicht (sie blieb klar und farblos), sie wurde dann unter reduziertem Druck verdampft, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde, der an Luft stark rauchte. Es wurde gefunden, dass das ¹⁹F-NMR-Spektrum dieses rauchenden Feststoffes (aufgelöst in CH₃NO₂ und unter Verwendung von D₂O als externe Referenz) die erwartete OTf^–-Absorption bei 5,4 (s) ppm (TFA-Ref.) enthielt sowie eine Absorption bei 39,3 (br, s) ppm, die der ⁺NF-Funktion des 1-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumtriflats zuzuordnen war. Infolge der hoch hygroskopischen Natur dieses weißen Feststoffes konnte keine weitere Analyse erhalten werden.
Die oben genannte Reaktion wurde unter Verwendung von CH₃NO₂ verdünnt mit CH₃Cl₃ (es wurden Mischungen enthaltend 10%, 50% und 80% CH₃NO₂ untersucht) als Lösungsmittel wiederholt. Die Fluorierung lief sauberer ab, wenn der Anteil an Nitromethan erhöht wurde; daher produzierte die Verwendung von purem CH₃NO₂ oder 80%igem CH₃NO₂ saubere farblose Reaktionslösungen bei Raumtemperatur, während die Verwendung niedriger CH₃NO₂-Konzentrationen gefärbte Lösungen (dunkelbraun bei einer Konzentration von 10%; blassgelb bei 50%) ergab, nachdem die Reaktionslösungen wieder auf Raumtemperatur aufgewärmt worden waren.

Claims

Verfahren zur Fluorierung eines Substrats, ausgewählt aus unsubstituierten aromatischen Verbindungen und aromatischen Verbindungen mit einer oder mehreren Elektronen ziehenden Substituenten, umfassend das Kontaktieren des Substrats mit einem Trihalo- oder Trifluormethyl-substituierten N-Fluortriaziniumsalz der folgenden Formel I:
worin: drei A-Reste unabhängig voneinander CR sind, wobei jedes R in unabhängiger Weise Halogen oder Trifluormethyl ist; zwei A-Reste Stickstoff sind; und Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-1,2,4-triaziniumverbindung der folgenden Formel IA ist:
worin: R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Halogen oder Trifluormethyl sind; Z¹ und Z² Stickstoff sind; und Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-1,3,5-triaziniumverbindung der folgenden Formel IB ist:
worin: R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Halogen oder Trifluormethyl sind; Z¹ und Z² Stickstoff sind; und Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die R-Substituenten oder R¹, R² und R³ aus Chlor, Fluor und Trifluormethyl ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das aromatische Substrat aus Chlorbenzol und Nitrobenzol ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die R-Substituenten oder R¹, R² und R³ identisch sind.
Verfahren nach Anspruch 6, worin jedes R oder jedes von R¹, R² und R³ Chlor ist.
Verfahren nach Anspruch 6, worin jedes R oder jedes von R¹, R² und R³ Fluor ist.
Verfahren nach Anspruch 6, worin jedes R oder jedes von R¹, R² und R³ Trifluormethyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-1,3,5-triaziniumverbindung der folgenden Formel II ist:
worin R¹, R², R³ und Y^– entsprechend dem jeweils relevanten Anspruch definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-2,4,6-trichlor-1,3,5-triaziniumverbindung der folgenden Formel IIA ist:
worin Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-2,4,6-trifluor-1,3,5-triaziniumverbindung der folgenden Formel IIB ist:
worin Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das N-Fluortriaziniumsalz eine N-Fluor-2,4,6-tris(trifluormethyl)-1,3,5-triaziniumverbindung der folgenden Formel IIC ist:
worin Y^– ein Gegenion oder eine Gruppe an Gegenionen ist, die gegenüber einem chemischen Angriff durch Fluor inert sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y^– ausgewählt ist aus Fluorid, Fluorsulfat, Alkansulfonat, Alkylsulfat, Perfluoralkansulfonat, Arensulfonat, Alkancarboxylat, Perfluoralkancarboxylat, Tetrafluorborat, Tetraphenylborat, Hexafluorphosphat, Hexafluorantimonat, Hexafluorarsenat, Chlorat, Sulfat (= 2Y^–), Hydrogensulfat und F(HF)_x ^–, wobei x mindestens 1 ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin Y^– ausgewählt ist aus Fluorid, Tetrafluorborat, Triflat, Tosylat, Hexafluorarsenat und Hexafluorphosphat.
Verfahren nach Anspruch 15, worin Y^– Triflat ist.