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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung von porösem Knochen,
zum Beispiel osteoporotischem Knochen
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Der
Ausdruck "poröser Knochen" soll hierin einen
Zustand von Porosität
und/oder verminderter Knochenmineraliendichte identifizieren, was
die Morphologie von Knochen, der eine pathologische Bedingung aufweist,
von gesundem Knochen unterscheidet. Ein häufiger Typ der Pathologie von
porösem
Knochen ist Osteoporose.
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Bei
der Osteoporose handelt es sich um einen pathologischen Zustand
oder Erkrankung, an dem gewisse Symptome oder Risiken aufgrund einer
quantitativen Knochenreduktion, die einen bestimmten Grad übersteigt,
beteiligt sind. Die Hauptsymptome sind spinale Kyphose, Frakturen
von dorsolumbaren Knochen, Wirbelzentren, Oberschenkelhälsen, unteren
Enden des Radius, der Rippen, oberem Ende des Oberarmknochen und
andere. In gesundem Knochengewebe erfolgt ständig ein Knochenabbau, doch
besteht ein gutes Gleichgewicht zwischen Bildung und Resorption;
Osteoblasten und Osteoklasten spielen Schlüsselrollen in der Knochenbildung
bzw. Knochenresorption. Bei Zerstörung dieses Gleichgewichts übersteigt
die Knochenresorption die Knochenbildung, was zu einer quantitativen
Knochenreduktion führt.
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Die
Osteoporose führt
bei etwa 50 % der postmenopausalen Frauen zu Knochenbrüchen und
stellt eine maßgebliche
Ursache für
Gebrechlichkeit in einer älter
werdenden Bevölkerung
dar. Die Abnahme der Knochenmineraliendichte und Veränderungen
der Struktur, die die postmenopausale Osteoporose begleiten, prädisponieren ältere Frauen
für Brüche insbesondere
der Wirbelkörper.
Aber nicht nur ältere
Personen leiden an diesem schmerzhaften Zustand; auch andere Individuen,
zum Beispiel Transplantat empfänger,
erleiden Knochenbrüchen
als Folge der chronischen Anwendung von Steroiden. Zu den aktuellen
Therapien zählen eine
adäquate
Calcium- und Vitamin D-Einnahme
als auch eine spezifische Behandlung mit Verbindungen wie Östrogenen,
Calcitonin und den Bisphosphonaten. Allerdings weist jede dieser
Behandlungsformen entweder problematische Nebenwirkungen oder eine
beschränkte
Wirksamkeit auf. Frauen fürchten
das etwas erhöhte potenzielle
Risiko von Brustkrebs aufgrund der Östrogene trotz der enormen
Abnahme der Herzinfarkte und der verminderten Knochenresorption.
Calcitonin zeigt eine beschränkte
Wirkung und ist ein Protein, weshalb es injiziert oder inhaliert
werden muss, was unkomfortabel ist. Die neuen Bisphosphonate wie
Alendronat haben ermutigende Ergebnisse mit einer Zunahme der Knochendichte
und einer Abnahme von Frakturen gezeigt, wobei allerdings von einigen
Irritationen des oberen Magen-Darm-Trakts berichtet wurde (Abraham
et al., 1999, Mod. Pathol. Dec. 12(12): 1152–1157). Die aktuelle Forschung
für neuartige
Verbindungen hat sich auf die systemische Verabreichung von knochenanabolischen
Verbindungen wie Parathormon (PTH) oder Fragmenten von PTH oder
lokal wirkenden Cytokinen oder Knochenwachstumsfaktoren wie knochenmorphogene
Proteine konzentriert. Sind diese Therapieformen nicht zum Verhindern
von Frakturen der porösen
Knochen in der Lage, so leiden die Opfer solcher Frakturen an anhaltenden,
oftmals unerträglichen
Schmerzen, was die Mobilität
und Lebensqualität
wesentlich beeinträchtigt.
Eine äußere Schienung,
Analgetika und Überwachung
mag bei einigen Patienten alles sein, was zur Schmerzkontrolle erforderlich
ist, doch kann bei anderen das konstante Erfordernis von Narkotika
ebenso lebensverändernd
wie die Fraktur selbst sein.
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Die
Vertebroplastie wurde in der Literatur als eine Methode zum Injizieren
von Materialien in Wirbelkörper über einen
Bogenfuß-Ansatz
beschrieben. Patienten mit verschiedenen Problemen einschließlich Osteoporose,
Tumor oder Trauma weisen Defizite des Wirbelkörpers auf, die zu Schmerzen
oder anderen Komplikationen führen.
Durch Injizieren von Polymethylmethacrylat (Knochenzement) in diese
Bereiche sind interventionelle Radiologen oder andere Ärzte in
der Lage, ein weiteres Absacken der Wirbel zu verhindern und Schmerzen
zu mildern. Dieses Verfahren kann auf einer ambulanten Basis erfolgen,
ist derzeit jedoch Patienten mit größeren Problemen vorbehalten.
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Die
Vertebroplastie unter Verwendung von injiziertem Polymethylmethacrylat
leidet an dem Unvermögen
der Implantatstelle, auf wiederholte Belastungen adäquat zu
reagieren. Polymethylmethacrylat ist ein "totes" Implantatmaterial, welches unter Einwirkung
von wiederholten Belastungen brüchig
wird. Mittels dieser Technik reparierter Knochen ist wenig mehr
als eine mit einem gehärteten
Polymer aufgefüllte
Knochenschale.
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Zu
weiteren Methoden der Vertebroplastie zählt die Injektion von körnigen,
resorbierbaren Materialien. Diese Methoden beruhen auf der Osteoinduktion,
um eine langfristige Stärkung
zu erreichen, ein Verfahren, das Zeit benötigt und außerdem für jegliche Einflüsse anfällig ist,
die zur ursprünglichen
Bildung von porösem Knochen
führten.
Jegliches durch Osteoinduktion gebildetes Knochengewebe an der Implantatstelle
kann anschließend
denselben Einflüssen
ausgesetzt werden, die zunächst
die porösen
Knochenstellen erzeugt hatten.
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Daher
besteht Bedarf nach einer Implantatzusammensetzung, die zur Abstützung physiologischer
Belastungen zum Zeitpunkt der Implantation fähig ist und selbst nach ihrem
Einbau in neues Gewebe an der Implantatstelle verbleibt, wo sie
platziert wurde. Der Erfolg des Implantats erfordert das daran angrenzende Wachstum
von Gewebe zur Schaffung einer festen Masse. Das Implantat wird
Belastung tragen können
selbst während
seines Einwachsens in neues Knochen/Fasergewebe an der Implantatstelle.
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Bei
fibrösem
Bindegewebe, das primär
aus Fibrin und Collagenproteinen besteht, wurde beobachtet, dass
es in Materialien infiltriert und darin eingekapselt wird, die in
einen Körper
implantiert wurden. Das fibröse Bindegewebe
kann ein Netzwerk von Geweben bilden, die elastisch gegenüber angelegten
Kräften
sind und zum Aushalten von physiologischen Belastungen fähig sind.
Solch ein Gewebenetzwerk, das primär aus Weichgeweben besteht
und wenig Knochenzellen enthält,
wäre nicht
anfällig
für jene
Faktoren, die zu einer Zunahme der Knochenporosität und/oder
Abnahme der Knochenmineraliendichte führen. Daher stünde von einem
Implantat, wenn es schließlich
in fibröses
Bindegewebe eingewachsen ist, zu erwarten, dass es eine langfristige
Erleichterung der oben beschriebenen, mit porösen Knochenbedingungen verbundenen
Schwierigkeiten bietet. Bei einigen Anwendungen, zum Beispiel Tumordefekten,
mag es vorteilhaft sein, das Wachstum von neuem Knochen an der Implantatstelle
zu för dern.
Ein Implantat gemäß der Erfindung
würde mechanische
Belastbarkeiten an der Implantatstelle vor und während der Bildung von neuem
Knochengewebe an der Implantationsstelle bieten.
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Eine
fließfähige, und
daher injizierbare, mechanisch belastbare Zusammensetzung, die an
der Reparaturstelle während
und nach der Bildung von Gewebe an dieser Stelle verbleibt, wäre wünschenswert.
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In
WO 99/18894 A ist eine injizierbare Vertebroplastie-Zusammensetzung
beschrieben, die eine Aufschlämmung
von strahlenundurchlässigen
Partikeln mit einer Partikelgröße von 120–2200 Mikrometern
umfasst, hergestellt z.B. aus Calciumphosphaten wie Hydroxyapatit,
entmineralisiertem Knochen oder Metallen und einer biokompatiblen
Matrix.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer fließfähigen, mechanisch
belastbaren vertebralen Augmentationszusammensetzung zur Behandlung
eines Wirbeltiers mit erhöhter
Knochenporosität
und/oder verminderter Knochenmineraliendichte.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer
vertebralen Augmentationszusammensetzung zur Behandlung von osteoporotischen
Patienten, bei denen das Risiko eines Wirbelbruchs besteht.
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Um
diese und verwandte Aufgaben der Erfindung zu erfüllen, wird
eine fließfähige vertebrale
Augmentationszusammensetzung zur Injektion in eine Wirbelkörper-Reparaturstelle bereitgestellt,
welche umfasst:
- a) biokompatible, optional
osteokonduktive Trägerelemente,
die widerstandsfähig
gegenüber
Deformation oder Bruch unter den normalen physiologischen Belastungen
sind, denen die Reparaturstelle ausgesetzt ist, wobei die Trägerelemente
in die Reparaturstelle einbaubar sind;
- b) mindestens eine osteoinduktive Substanz; und
- c) eine Menge an biokompatiblem Träger, die ausreicht, um die
Augmentationszusammensetzung fließfähig zu machen, wobei der Träger aus
der Reparaturstelle ausreinigbar ist.
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Der
Begriff "biokompatibel" soll so verstanden
werden, dass er die Abwesenheit einer unerwünschten biologischen Reaktion,
wie etwa die Stimulierung einer schweren, lang anhaltenden oder
eskalierenden biologischen Reaktion auf ein Implantat bedeutet,
die generell zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Leistungsfähigkeit
des Implantats führt.
Biokompatibel ist unterscheidbar als eine milde, vorübergehende
Entzündung,
welche die Implantation im wesentlichen aller Fremdkörper in
einen lebenden Organismus begleitet und außerdem mit der normalen Heilungsreaktion
verbunden ist.
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Der
Begriff "osteokonduktiv" soll, wie hierin
verwendet, als bezugnehmend auf die Fähigkeit der Trägerelement-Komponente
der vertebralen Augmentationszusammensetzung verstanden sein, biologisch
inerte Oberflächen
bereitzustellen, die für
das Wachstum von neuem Wirtsknochen empfänglich sind.
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Der
Ausdruck "Trägerelemente" bezieht sich auf
einzelne regulär
oder irregulär
geformte Partikel, Pulver, Körnchen,
Kügelchen
etc., die eine mechanische Belastbarkeit aufweisen.
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Der
Ausdruck "physiologische
Belastungen" soll
als bezugnehmend auf die mechanischen Belastungen verstanden sein,
denen Wirbelkörper
charakteristischerweise ausgesetzt sind. Zu diesen Belastungen zählen Druck-,
Scher- und Drehkräfte,
Stoßbelastungskräfte und ähnliches.
So wurden zum Beispiel im Falle der Lendenwirbelsäule Druckbelastungen
von bis zu 10 Kilonewton berichtet. Hutton, W.C. und Adams, M.A. "Can the Lumbar Spine
be Crushed in Heavy Lifting",
Spine, S. 586–590
(1982).
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Der
Begriff "osteoinduktiv" soll, wie hierin
verwendet, bezugnehmend auf die Fähigkeit einer Substanz verstanden
sein, Zellen vom Wirt heranzuziehen, die das Potential zur Reparatur
von Knochengewebe aufweisen. Ein Material wird als osteoinduktiv
betrachtet, wenn es bei Implantation in Weichgewebe zur Bildung
von ektopischem Knochen innerhalb von 3 Monaten und vorzugsweise
innerhalb von 28 Tagen führt.
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Der
Begriff "fließfähig" soll als im wesentlichen
gleichbedeutend mit "injizierbar" betrachtet werden
und beschreibt eine Konsistenz der Zusammensetzung im Bereich von
formerhaltend, doch leicht verformbar oder dehnbar, z.B. eine für Kit, Paste,
Gel und ähnliches
charakteristische Konsistenz, bis zu solchen, die fließfähig und
sogar gießbar
sind.
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Der
Ausdruck "aus der
Reparaturstelle ausreinigbar" bezieht
sich auf eine wesentliche Eigenschaft der biokompatiblen Trägerkomponente
der vertebralen Augmentationszusammensetzung, nämlich, dass nach Einführung in
die Reparaturstelle die Trägerkomponente
schließlich
die Stelle verlassen wird, z.B. als Folge des Auswaschens durch
Körperflüssigkeit
und/oder Metabolisierens und Absorbierens oder Austreibens durch den
Körper.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNG
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1 zeigt
eine Seitenansicht dreier Wirbel, wobei der mittlere Wirbelkörper mit
der vertebralen Augmentationszusammensetzung gemäß der Erfindung unter Verwendung
einer Kanüle
behandelt wird, die mit einem expandierbaren beutelartigen Behältniselement
versehen ist, das über
ihr distales Ende gestülpt
ist.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
vertebrale Augmentationszusammensetzung dieser Erfindung ist für die Behandlung
von Individuen nützlich,
die an erhöhter
Knochenporosität
und/oder verminderter Knochenmineraliendichte leiden, resultierend
aus einem von einer Vielzahl von Zuständen. Die Bedingungen, die
zur Abnahme der Knochendichte führen,
können
z.B. Osteoporose, Knochenerweichung, Osteotis fibrosa, Paget-Krankheit,
Knochendefizienz, primäre
oder sekundäre
Nebenschilddrüsenüberfunktion,
chronische Entzündungszustände, metastatische Knochenerkrankung
und osteolytische Knochenerkrankung umfassen. Ist die Bedingung
eine Osteoporose, so kann die Osteoporose auf eine Reihe von Zuständen rückführbar sein,
z.B. altersbedingte Osteoporose, postmenopausale Osteoporose, juvenile
Osteoporose, Cushing-Syndrom-Osteoporose, multiple Myelom-Osteoporose,
Leukämie-Osteoporose,
Turner-Syndrom-Osteoporose, Alkohol-Osteoporose, Osteoporose durch chronische
Lebererkrankung, Glukocorticoidinduzierte Osteoporose, durch chronische
Entzündungserkrankungen
induzierte Osteoporose und Inaktivitätsosteoporose. Der Ort der
verminderten Knochendichte kann Trabekelknochen, Corticalis etc.
sein. Ist der Ort der Trabekelknochen, so kann der Knochen z.B.
Wirbel, Rippen, Schlüsselbein,
Brustbein, Oberschenkelhals, Hüfte,
Gelenk und die distalen Enden der langen Knochen umfassen.
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Die
Trägerelement-Komponente
der vertebralen Augmentationszusammensetzung kann jegliches biokompatible
Material sein, das einer Deformation oder Bruch unter den physiologischen
Belastungen widersteht, die normalerweise an der Reparaturstelle
auftreten. Diese Materialien müssen
relativ inert sein, als Folge wessen sie in die Reparaturstelle
eingebaut werden, wo sie normalerweise selbst nach Einwachsen von
neuem Knochengewebe verbleiben. Zu geeigneten Trägerelementen zählen keramische
Stoffe, Metalle, vorgeformte Festpolymere, Gemische davon und ähnliches.
Zu geeigneten keramischen Trägerelementen
zählen bioaktive
Gläser,
wie etwa Bioglass von US Biomaterials (Alachua, FLA), Biokeramika,
Dentin-Zahnemaille, Hydroxyapatit, Fluorapatit und andere Calciumphosphat-Materialien,
Sinteraluminiumoxid, Graphit oder Pyrokohlenstoff und ähnliches.
Zu metallischen Trägerelementen
zählen
solche, die aus Edelstahl, Kobalt-Chrom-Legierung wie Vitalium,
Titan, Titan-Nickel-Legierung wie Nitinol, Titan-Aluminium-Nickel-Legierung,
Tantalum und ähnlichem
hergestellt sind. Zu geeigneten vorgeformten polymeren Trägerelementen
zählen
solche nicht-bioabsorbierbare/nicht-bioerodierbare Polymere wie
die Polyester, Polyacrylate, Polymethylmethacrylate, Polyolefine,
Polytetrafluorethylene, Polyurethane, Polyacetale, Polyamide und ähnliches.
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Die
Trägerelemente
können
regelmäßig oder
unregelmäßig geformt
sein und können
hinsichtlich ihrer Größe über einen
recht breiten Bereich variieren. Die Trägerelemente sind vorzugsweise
kugelförmig,
oder annähernd
kugelförmig,
und können
im Größenbereich
von etwa 50 Mikronen bis zu etwa 4 mm und bevorzugter von etwa 250
Mikronen bis zu etwa 2000 Mikronen in ihrer größten durchschnittlichen Dimension
liegen. Andere Formen und/oder Größen der Trägerelemente sind ebenfalls
zur Verwendung hierin geeignet. So können die Trägerelemente in Form von Körnchen,
Flocken, Kügelchen,
Zylindern usw. bereitgestellt werden.
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Ein
Teil oder alle der Trägerelemente
können
Hohlräume
enthalten, können
porös sein
oder können netzförmig sein,
d.h. sie können
ein Netzwerk von miteinander verbundenen Leerräumen oder Kanälen enthalten,
die mit ihren Oberflächen
kommunizieren, was alles dem Zweck der Ermöglichung oder Erleichterung des
Einwachsens von Gewebe in sie dient. Wahlweise können die Hohlräume, Poren,
Leerräume,
Kanäle
etc. einen biokompatiblen Füllstoff
enthalten, welcher bei Resorption Orte zur Infiltration durch neue
Gewebe bieten wird. Zu geeigneten Füllstoffen für diesen Zweck zählen z.B.
Glycerol, Wasser, wässrige
Salze (z.B. Natriumchlorid oder andere physiologisch geeignete Salze
oder Gemische davon), feste Salze, physiologisch geeignete Pufferlösungen,
Ethylenglykol, niedermolekulare Polyethylenglykole, Polysaccharide
wie Stärken
und Cellulosen, bioabsorbierbare/bioerodierbare Polymere, ein oder
mehrere osteoinduktive Substanzen, wie im folgenden umfassender
beschrieben, Gemische von zwei oder mehreren der vorangegangenen
usw.
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Die
osteoinduktive Komponente der vorliegenden vertebralen Augmentationszusammensetzung
kann aus einer beliebigen der im Fachgebiet bekannten osteoinduktiven
Substanzen ausgewählt
werden. Zu den nützlichen
osteoinduktiven Substanzen zählen
vollmineralisierte, im wesentlichen vollständig entmineralisierte und/oder
teilentmineralisierte Knochen, bereitgestellt als Pulver, Körnchen,
Fäden,
Streifen, Chips, etc., die aus kortikalem, schwammartigem und/oder
kortikospongiösem
allogenen, xenogenen oder transgenen Knochengewebe (wobei allogener
Knochen bevorzugt ist), knochenmorphogenetischen Proteinen (BMP)
wie rhBMP-2, Transformationswachstumsfaktoren wie TGF-beta, osteoinduktiven
Cytokinen, Osteoblastenzellen und Gemischen von zwei oder mehreren
der vorangegangenen stammen. Von den vorangegangenen sind im wesentlichen
vollständig
und teilweise entmineralisierte Knochen, BMP, Transformationswachstumsfaktoren und
deren Kombinationen bevorzugt.
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Die
biokompatible Trägerkomponente
der vertebralen Augmentationszusammensetzung kann aus jeglichen
der biokompatiblen Trägern
ausgewählt
sein, die hiervor in fließfähigen Osteoimplantat-Zusammensetzungen
Verwendung fanden, wie z.B. be schreiben in US-Patent Nrn. 5.073.373,
5.284.655, 5.290.558, 5.484.601, 6.030.635. Diese bekannten biokompatiblen
Träger
umfassen solche, die wie Glycerol im reinen oder hochkonzentrierten
Zustand bei Raumtemperatur (15 bis 40°C) oder bei Lösung in
oder Kombination mit einer Flüssigkeit
wie Wasser, Ethanol, wässrigem
Ethanol, etc. flüssig
sind und ein Material bereitstellen, welches bei Raumtemperatur
fließfähig ist.
Eine bevorzugte Gruppe der biokompatiblen Träger sind hydratisierte Polysaccharide,
z.B. unmodifizierte und modifizierte Stärken und Cellulosen, welche über ihre
Funktion als Träger
hinaus das osteoinduktive Potential der osteoinduktiven Komponente
der vertebralen Augmentationszusammensetzung beibehalten.
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Wenn
gemäß dem Athymischen
Rattenmodell-Assay ("Assay") getestet, wie beschrieben
bei Edwards et al., Clinical Orthopaedics, Dez. 1998, Band 357 (S.
219–228),
werden vertebrale Augmentationszusammensetzungen, die eine osteoinduktive
Komponente wie entmineralisierte Knochenmatrix (DBM; auch bezeichnet als
entmineralisiertes Knochenpulver) und bestimmte Arten von hydratisierten
Polysacchariden als Träger
enthalten, ein osteoinduktives Potential mit einer Punktbewertung
von mindestens 1, vorzugsweise mindestens 2 und bevorzugter mindestens
3 auf eine Skala von 0 (im wesentlichen keine osteoinduktive Aktivität) bis 4
(maximale osteoinduktive Aktivität)
ergeben. Hydratisierte Stärken
wie hydratisierte modifizierte Maisstärke und hydratisierte Cellulosen
wie hydratisierte Methylcellulose wurden als besonders gute Ergebnisse
liefernd befunden.
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Die
Mengen an Trägerelementen,
osteoinduktiver Substanz und Träger,
ebenso wie die Verfahren, mittels derer diese Materialien kombiniert
werden, um eine vertebrale Augmentationszusammensetzung gemäß dieser
Erfindung zu erhalten, können
breit variieren und lassen sich für spezifische Arten von Trägerelementen,
osteoinduktiven Substanzen und Trägern unter Anwendung routinemäßiger experimenteller
Techniken ohne weiteres optimieren. Zum Beispiel kann die Menge
an Trägerelementen,
basierend auf dem Gesamtgewicht der vertebralen Augmentationszusammensetzung,
im Bereich von etwa 20 bis 90, und bevorzugt von etwa 30 bis etwa
50 Gewichtsprozent der Zusammensetzung liegen. Die Menge an vorhandener
osteoinduktiver Substanz muss natürlich eine osteoinduktiv wirksame
Menge sein. Im Falle solcher Substanzen wie nicht-entmineralisiertem,
teilweise entmineralisiertem und im wesentlichen vollständig entmineralisiertem
Knochen, bei denen die osteoinduktiv aktive(n) Substanz(en) als
in relativ geringen Mengen vorhanden angenommen werden, können die
Mengen dieser Substanzen recht hoch sein, z.B. in einer Größenordnung
von etwa 10 bis etwa 50, und vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 40
Gewichtsprozent der Zusammensetzung. Dort, wo die osteoinduktive
Substanz konzentriert ist oder in geringen Mengen biologisch aktiv
ist, wie z.B. der Fall bei solchen Substanzen wie knochenmorphogenetischen
Proteinen, Transformationswachstumsfaktoren, Cytokinen, Osteoblastenzellen
und ähnlichem,
können
die nützlichen
Mengen ausgehend von einer Gewichtsbasis sehr gering sein. Hierbei
ist es vielleicht angebrachter, von einer biologisch oder therapeutisch
wirksamen Menge anstelle einer Gewichtsmenge zu sprechen. Die optimalen
Mengen dieser und anderer potenter osteoinduktiver Substanzen können durch
routinemäßiges Experimentieren
bestimmt werden. Zusätzlich
oder alternativ zur experimentellen Bestimmung der optimalen Mengen
dieser osteoinduktiven Substanzen kann Bezug genommen werden auf
die Literatur für
Mengen dieser Substanzen, die als osteoinduktiv wirksame Mengen
für Knochendefekt-Reparaturanwendungen
nachgewiesen wurden. Die Menge an Träger (einschließlich jeglicher
Flüssigkeit
oder Lösungsmittel,
das verwendet werden kann, um einem bestimmten Träger Fließfähigkeit
zu verleihen) kann von etwa 20 bis etwa 90, und bevorzugt von etwa
40 bis etwa 60 Gewichtsprozent der Zusammensetzung variieren.
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Vorzugsweise
wird die osteoinduktive Substanz mit dem Träger kombiniert, um ein gleichmäßiges Vorgemisch
zu erhalten, dem dann die Trägerelemente
hinzugefügt
werden, gefolgt von geeigneter Vermengung, um eine durchwegs gleichförmige vertebrale
Augmentationszusammensetzung zu erhalten. Alternativ, oder bei Verwendung
von hohlen, Leerraum-enthaltenden oder netzartigen Trägerelementen,
können
die Trägerelemente
in einer Lösung
oder Dispersion der osteoinduktiven Substanz getränkt werden,
die überschüssige Flüssigkeit
dann entfernt und die mit osteoinduktiver Substanz gefüllten Trägerelemente
gleichmäßig mit
dem Träger
kombiniert werden, um die vertebrale Augmentationszusammensetzung
zu erhalten.
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Wo
in einer bestimmten vertebralen Augmentationszusammensetzung die
Trägerelement-Komponente
eine Neigung zur schnellen oder vorzeitigen Abtrennung von der Trägerkomponente
zeigt oder anderweitig aus der Zusammensetzung ausfällt, bevor diese
an eine Wirbelreparaturstelle gebracht werden kann, mag es von Vorteil
sein, in die Zusammensetzung eine Substanz aufzunehmen, deren thixotrope
Eigenschaften diese Neigung verhindern oder reduzieren. So kann
zum Beispiel dort, wo die Trägerkomponente
Glycerol ist und die Abtrennung der Komponente in übermäßigem Umfang
auftritt, wenn es eine spezielle Anwendung betrifft, ein Verdickungsmittel,
wie z.B. eine Lösung
von Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseester, wie Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxylmethylcellulose, Pektin, strukturaufbauendes Mittel in Lebensmittelqualität, Gelatine,
Dextran, Collagen, Stärke,
hydrolysiertes Polyacrylonitril, hydrolysiertes Polyacrylamid, Polyelektrolyte
wie Polyacrylsäuresalz,
Hydrogele, Chitosan, andere Materialien, die Partikel suspendieren
können etc.,
mit dem Träger
in einer ausreichenden Menge kombiniert werden, um die Suspensions-erhaltenden
Eigenschaften der Zusammensetzung wesentlich zu verbessern.
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Das
rheologische oder thixotrope Verhalten der vertebralen Augmentationszusammensetzung
kann durch Zugabe eines oder mehrerer weiterer Materialien zur Zusammensetzung
in vorteilhafter Weise modifiziert werden. So kann die Zusammensetzung
z.B. Kohlenstofffasern, Collagenfasern, Sehnen- oder Bänderfasern,
Keratin, Cellulose, Hydroxyapatit und andere Calciumphosphat-Partikel
und ähnliches
in Mengen enthalten, die gute Handhabungseigenschaften ergeben.
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Eine
beliebige aus einer Vielzahl von medizinisch und/oder chirurgisch
nützlichen
Substanzen kann in die vertebrale Augmentationszusammensetzung in
den üblichen
Mengen während
oder nach ihrer Zubereitung aufgenommen werden. Solche medizinisch
und/oder chirurgisch nützlichen
Substanzen sind alle Arten von Collagen, unlösliche Collagen-Derivate, nicht-collagenartige
Proteine wie Osteopontin, Osteonektin, Knochensialoproteine, Vitronektin,
Thrombospondin, Proteoglycane, Decorin, Biglycan, Aggrecan, Veriscan,
Tenascin, Matrix-Gla-Proteinhyaluronan; Hydroxyapatit etc. und lösliche Feststoffe
und/oder darin gelöste
Flüssigkeiten,
z.B. Antivirizide, insbesondere jene, die gegen HIV und Hepatitis
wirksam sind, antimikrobielle Mittel und/oder Antibiotika, wie etwa
Erythromycin, Bacitracin, Neomycin, Penicillin, Polymyxin B, Tetracycline,
Viomycin, Chlormycetin und Streptomycine, Cefazolin, Ampicillin,
Azactam, Tobramycin, Clindamycin und Gentamycin etc.; Aminosäuren, Peptide,
Vitamine, anorganische Elemente, anorganische Verbindungen, Cofaktoren für die Proteinsynthese,
Hormone; lösliche
und unlösliche
Komponenten des Immunsystems, lösliche
und unlösliche
Rezeptoren einschließlich
verkürzter
Formen, lösliche,
unlösliche
und Zelloberflächengebundene
Liganden einschließlich
der verkürzten
Formen; Chemokine, bioaktive Verbindungen, die endocytosiert sind; Drüsengewebe
oder Gewebefragmente; Synthesemittel; Enzyme wie Collagenase, Peptidasen,
Oxidasen etc.; Polymer-Zellgerüste
mit Parenchymzellen; angiogene Wirkstoffe und polymere Träger, die
solche Wirkstoffe enthalten; Collagengitter; biokompatible oberflächenaktive
Mittel; antigene Mittel; cytoskelettale Mittel, Knorpelfragmente,
lebende Zellen wie Chondrozyten, Knochenmarkszellen, Mesenchymstammzellen,
natürliche
Extrakte, Gewebetransplantate, Bioklebstoffe, Transformationswachstumsfaktor
(TGF-beta), insulinartiger Wachstumsfator (IGF-1) (IGF-2), Blutplättchen-Wachstumsfaktor
(PDGF), Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), vaskulärer endothelialer
Wachstumsfaktor (VEGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), angiogene Mittel,
Knochenpromotoren, Cytokine, Interleukine, genetisches Material,
Gene, die für
eine knochenfördernde Wirkung
codieren, Zellen, die Gene enthalten, die für eine knochenfördernde
Wirkung codieren; Hormone, Wachstumshormone wie Somatotropin; Knochenverdaumittel;
Antitumormittel; Fibronektin, zelluläre Anziehungs- und Kopplungsmittel;
Immunosuppressanzien; Knochenresorptionshemmer und -stimulatoren;
angiogene und mitogene Faktoren; bioaktive Faktoren, die zweite
Messenger-Moleküle
hemmen oder stimulieren; Verbindungen, die das Membranpotential
von Zellen verändern;
Verbindungen, die die einwertigen und zweiwertigen kationischen/anionischen
chemischen Stoffe der Zellen verändern;
Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle; Gerinnungsfaktoren;
extern erweiterte Autograft- und Xenograftzellen; Durchdringungsförderer, z.B.
Fettsäureester
wie Laureat, Myristat und Stearatmonoester von Polyethylenglykol,
Enamin-Derivate, α-Ketoalde-hyde
etc.; und Nukleinsäuren
und jegliche Kombination davon. Die Mengen solcher wahlweise zugesetzter
Substanzen können
breit variieren, wobei die optimalen Mengen im spezifischen Fall
durch routinemäßiges Experimentieren
ohne weiteres bestimmbar sind.
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Ist
die vertebrale Augmentationszusammensetzung nicht bereits strahlenundurchlässig, so
kann sie durch Zugabe von Zusammensetzungen strahlenundurchlässig gemacht
werden, die Barium, Wolfram, mineralisierte Knochen und ähnliches
enthalten. Auch können
Mittel, die den Knochenmineralienverlust hemmen oder den Knochenumsatz
unterdrücken,
zugesetzt werden. Zu solchen Mitteln zählen beispielsweise stabile aktive Analoga
von Pyrophosphat, wie bekannt als Bisphosphonate, und Östrogen
und deren Analoga.
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Die
folgende Tabelle veranschaulicht die Reihe der fließfähigen vertebralen
Augmentationszusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
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TABELLE:
VERTEBRALE AUGMENTATIONSZUSAMMENSETZUNGEN
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Die
vertebralen Augmentationszusammensetzungen der Beispiele 1 und 6
können
durch Kombinieren der spezifizierten Komponente(n) in einer geeigneten
Reihenfolge unter aspetischen Bedingungen zubereitet werden, z.B.
durch gleichmäßiges Kombinieren
der osteoinduktiven Substanz(en) und jeglicher optionaler Komponente(n)
mit dem Träger,
woraufhin die Trägerelemente
zugesetzt wurden, die gesamte Masse gleichmäßig gemischt und die resultierende
Zusammensetzung für
eine künftige
Anwendung aseptisch abgepackt wird.
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Die
vertebrale Augmentationszusammensetzung der Erfindung ist zur Verwendung
bei der Behandlung von Stellen vorgesehen, die eine verminderte
Knochendichte zeigen. Ist die Stelle der verminderten Knochendichte
einmal unter Anwendung von im Fachgebiet wohlbekannten Methoden
lokalisiert, z.B. mittels Knochendichte-Scans, der radiographischen
Bildgebung, der medizinischen Geschichte, so wird eine geeignete Menge
an vertebraler Augmentationszusammensetzung in die Knochenstelle
unter Anwendung von im Fachgebiet wohlbekannten Methoden injiziert,
z.B. durch eine Nadel oder Kanüle,
z.B. eine Jamshidi®11-Gauge-Knochenmarksbiopsie/Aspirationsnadel.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird eine perkutane Vertebroplastie-Technik, wie beschrieben
bei Jensen et al., Diagnostic Imaging, S. 58–72, September 1997, zum Injizieren
der Zusammensetzung in den Wirbel angewendet. Diese Technik, ein
fluoroskopisch begleiteter transpedikularer Ansatz, ist besonders
sicher und schnell.
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Ist
die Bedingung, die zur Abnahme der Knochenmineraliendichte geführt hat,
zu einem fortgeschrittenen Stadium vorangeschritten, so können Kompressionsfrakturen
des betroffenen Bereichs auftreten. In einigen Fällen kann eine operative Intervention
zur Erleichterung der wirksamen Anwendung der Zusammensetzung der
vorliegenden Erfindung erforderlich sein. Zu operativen Verfahrensweisen
würden
eine anteriore oder posteriore Dekompression und Stabilisation bei
Platzierung von internen Fixierelementen wie Schrauben, Platten,
Gehäusen
oder Stäbchen
zählen.
Ist die Implantatstelle zunächst
ausgereinigt und zu der richtigen Größe wiederhergestellt, wie bei
der herkömmlichen,
auf Polymer basierenden vertebralen Augmentation, so wird die Zusammensetzung
der Erfindung so injiziert, dass sie die Wirbelreparaturstelle im
wesentlichen vollständig ausfüllt. Ist
die Zusammensetzung strahlenundurchlässig, so kann das Füllen der
Transplantatstelle fluoroskopisch überwacht werden. Nach dem Entnehmen
der Nadel oder Kanüle
aus der Implantatstelle kann die Öffnung, durch die die Zusammensetzung
injiziert wurde, mit einem geeigneten Material verschlossen werden, sofern
erwünscht,
wie etwa einem Knochen-Chip, Polymethylmethacrylat-Knochenzement
etc.
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In
Fällen,
bei denen die Wirbelkörper-Reparaturstelle
zu beschädigt
ist, um die vertebrale Augmentationszusammensetzung dieser Erfindung
angemessen aufzunehmen, kann ein flexibles und/oder expandierbares
Behältniselement
an das distale Ende der Nadel, oder wie in 1 gezeigt,
der Kanüle,
angebracht werden, durch die die Zusammensetzung in die Reparaturstelle
injiziert wird. Wie in 1 gezeigt, wird das distale Ende 6 der
Kanüle 5,
die in den Wirbelkörper 7 eingeführt ist,
mit einem eng sitzenden flexiblen und/oder expandierbaren beutelartigen
oder ballonartigen Behältniselement 8 versehen.
Beim Injizieren der vertebralen Augmentationszusammensetzung 9 in
das Behältniselement 8 erweitert
sich letzteres, bis es Reparaturstelle 10 ausfüllt.
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Vorzugsweise
wird das Behältniselement 8 aus
einem resorbierbaren Material konstruiert, von dem zahlreiche Arten
bekannt sind, so dass das Element schließlich durch den Körper absorbiert
wird und eine ununterbrochene Gewebeemdringung in den Füllstoff
erlaubt. Das Element kann von einer gewebten Konstruktion sein oder
kann aus einem porösen
Film bestehen. Das Element ist von solcher Konstruktion, dass es
sich ohne weiteres ausweitet, wenn die vertebrale Augmentationszusamensetzung
darein injiziert wird, und sich als Folge auffüllt oder die Reparaturstelle
besetzt.
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Zu
den nützlichen
Konstruktionsmaterialien für
das Behältniselement 8 zählen Gewebe
wie Dacron-Gewebe, die als Gefäßtransplantatmaterialien
bereits verwendet wurden. Diese und ähnliche Transplantatmaterialien
dienen als Gerüste,
die zunächst
mit Fibrin beschichtet und anschließend mit Granulationsgewebe
bedeckt werden und dann mit fibrösem
Bindegewebe eingekapselt werden. Wenn das aus diesen Materialien
gefertigte Behältniselement
sich mit dem fibrösen
Bindegewebe verbindet, so ist es auch darin hilfreich, eine Abstützung gegenüber physiologischen
Belastungen zu bieten, die an der Wirbelreparaturstelle auftreten.
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BEISPIEL 7
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Die
Stelle der verminderten Knochendichte in einem Wirbelkörper eines
menschlichen Individuums ("Reparaturstelle") wird unter Anwendung
von irr Fachgebiet wohlbekannten Methoden lokalisiert, z.B. mittels Knochendichte-Scans,
radiographischer Bildgebung, medizinischer Geschichte. Eine vertebrale
Augmentationszusammensetzung gemäß der Erfindung,
z.B. eine der Zusammensetzungen aus Beispielen 1 bis 6, wird dann
in die Reparaturstelle unter Anwendung von im Fachgebiet wohlbekannten
Methoden, z.B. durch eine Nadel oder Kanüle, z.B. eine Jamshidi®11-Gauge-Knochenmarksbiopsie/Aspirationsnadel,
entweder endoskopisch oder perkutan injiziert.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die perkutane Vertebroplastie-Technik von Jensen
et al., Diagnostic Imaging, S. 68–72, September 1997, zum Injizieren
der Zusammensetzung in die Wirbelreparaturstelle angewendet. Innerhalb
von etwa 2 Wochen wird der Träger
im wesentlichen aus der Reparaturstelle ausgereinigt sein und wird
ein generalisiertes Heilen des Knochens beobachtbar sein. Eine für fibröses und/oder
Knochengewebebildung indikative zelluläre Aktivität wird ebenfalls um die Trägerelemente
herum erkennbar sein. Mit der Zeit wird eine vollständige Revaskularisierung
der Reparaturstelle und Bildung reifer Gewebestrukturen erfolgen.
Die Trägerelemente
werden in die neuen Gewebestrukturen bei geringem oder keinem Abbau
der Elemente aufgenommen werden.
