DE60108377T2

DE60108377T2 - Starterkit von niedrigdosiertem oralem kontrazeptiv

Info

Publication number: DE60108377T2
Application number: DE60108377T
Authority: DE
Inventors: S. Gary GRUBB
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-06-08
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2021-06-06
Also published as: ES2236243T3; WO2001093848A2; BR0111509A; WO2001093848A3; MXPA02012108A; ATE286726T1; JP2003535127A; PT1286666E; AU2001275244A1; EP1286666B1; US7297688B2; SI1286666T1; DE60108377D1; CN1436081A; CN1313095C; US20020010167A1; CA2410993A1; EP1286666A2

Description

Hintergrund der Erfindung
Seit der Einführung oraler Empfängnisverhütungsmittel (OCs) vor über einem Viertel Jahrhundert ist die Forschung auf die Entwicklung von Präparaten gerichtet worden, die das Potential für Nebenwirkungen minimieren, während sie Wirksamkeit und normale Menstruationsmuster beibehalten.
Zu Beginn eines OC-Plans erfahren Frauen Raten von Durchbruchblutung und Vorblutung im ersten OC-Zyklus, welche etwa zweimal höher sind, als die normalen Raten, welche nach dem vierten OC-Zyklus im Allgemeinen konstant bleiben. Dies ist Folge der Veränderung der Histologie des Endometriums während der ersten drei bis vier Zyklen, die Folge der Wirkung ist, falls sich ein Progestin im OC befindet. Mehrere Monate OC-Verwendung erzeugt ein sekretorischeres Endometrium, welches weniger zu Durchbruchblutung neigt. Durchbruchblutung und Vorblutung sind die häufigsten Beschwerden bei Frauen, welche damit beginnen, OCs zu verwenden, und ein häufiger Grund, ihre Verwendung nicht fortzusetzen. Ferner sind Durchbruchblutung und Vorblutungsraten höher bei OCs, welche Mengen an Estrogen unter etwa 30 Mikrogramm (μg) enthalten, insbesondere in den ersten paar Monaten der Verwendung.
Beim Verwenden einer konstanten Dosis an Progestin haben Endrikat et al. 1997 herausgefunden, dass die Durchbruchblutung/Vorblutungsrate für 30 μg Ethinylestradiol (EE) OC im Vergleich mit 20 μg EE OC 68% in Zyklus 1, 85% in Zyklus 2 und 67% in Zyklus 3 betrug. Ähnlich fanden Akerlund et al. (1993) heraus, dass die Durchbruchblutung/Vorblutungsrate für 30 μg EE OC im Vergleich mit 20 μg EE OC 77% in Zyklus 1, 60% in Zyklus 2 und 67% in Zyklus 3 betrug. Diese Ergebnisse sind mit der Umwandlung in ein sekretorisches Endometrium konsistent, welche schneller bei einem OC auftritt, welches höhere EE-Dosen enthält.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Empfängnisverhütungsmittel-Kit vor, welches dabei hilft, das Problem von Durchbruchblutung und Vorblutung in Verbindung mit dem Beginn von oraler Empfängnisverhütung unter Verwendung der kleinsten Dosis (15–20 μg EE) Estrogen-Empfängnisverhütungsmittel zu bessern oder zu überwinden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein orales Empfängnis verhütungsmittel-Starter-Kit vorgesehen, welches mindestens zwei Zykluspackungen an oralen Empfängnisverhütungsmitteln umfasst, welche ein Estrogen und ein Progestin enthalten, besagtes Kit eine erste Zykluspackung und eine letzte Zykluspackung hat, die erste Zykluspackung eine wirksame Dosierung an Estrogen und Progestin größer als die letzte Zykluspackung enthält.
Es wird bevorzugt, dass die letzte Zykluspackung die niedrigste Menge an wirksamer Steroid-Dosierung und insbesondere bevorzugt die niedrigste Menge an Estrogen vorsieht. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass die wirksame Dosierung von Estrogen und Progestin in der ersten Zykluspackung größer ist, als in den nachfolgenden Zykluspackungen. Insbesondere bevorzugt sieht die letzte Zykluspackung vorzugsweise nicht mehr als 20 μg Estrogen pro Dosierungseinheit vor.
In einer weiteren Ausführungsform ist die wirksame Dosierung von Estrogen und Progestin in der vorletzten Zykluspackung größer, als die wirksame Dosierung von Estrogen und Progestin in der letzten Zykluspackung.
Das Starter-Kit Sieht ein Mittel vor, die Dosis an Estrogen über eine Anzahl an Zyklen allmählich zu verringern, und dadurch das Vorkommen von Durchbruchblutung und Vorblutung zu verringern, die häufig mit den niedrig dosierten Estrogen-Empfängnisverhütungsmitteln in Verbindung gebracht werden. So kann ein erster Zyklus als tägliche Dosierung zum Beispiel 30 μg Estrogen pro Dosierungseinheit enthalten. Ein zweiter Zyklus kann 30 μg Estrogen pro Dosierungseinheit enthalten. Ein dritter Zyklus kann 20 μg Estrogen pro Dosierungseinheit enthalten. Nach Beendigung des Starter-Kits können die Standard-Zykluspackungen mit Estrogen OC in niedrigster Dosis verwendet werden.
Hormonell wirksame Inhaltsstoffe, welche als orale Empfängnisverhütungsmittel brauchbar sind, sind nach Stand der Technik gut bekannt. Im Allgemeinen enthalten orale Empfängnisverhütungsmittel ein Estrogen und ein Progestin (Steroide) und können als einphasige, zweiphasige und dreiphasige Zyklen formuliert werden.
Geeignete Estrogene schließen 17-β Estradiol, Estron oder ein Salz davon, Estriol, Ethinylestradiol und Mestranol ein. Ethinylestradiol (EE) ist das bevorzugte Estrogen.
Geeignete Progestine schließen Trimegeston, Nomegestrol, Dienogest, Norgestrel, Levonorgestrol, Cyproteronacetat, 3-Ketodesogestrel (oder Etonogestrel), Desogestrel, Gestoden, Norethindron, Drospirenon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norgestimat, 17β-Deactylnorgestimat, Osateron, Norethindronacetat, Lynestrenol, Norethynodrel und Ethynodioldiacetat ein.
Orale Kombinations-Empfängnisverhütungsmittel (welche Estrogen und Progestine enthalten) sind im Handel erhältlich wie jene, welche unter den Handelsnamen Alesse^®, Brevicon^®, Demulen^®, Desogen^®, Estrostep^®, Harmonet^®, Levlen^®, Levlite^®, Levora^®, Loestrin^®, Loette^®, LoOvral^®, Micronor^®, Minesse^®, Minulet^®, Mircette^®, Modicon^®, Necon^®, Nordette^®, Norinyl^®, Ortho-cept^®, Ortho-Cyclen^®, Ortho-Novum^®, Ortho-Tri-Cyclen^®, Ovcon^®, Ovral^®, Ovrette^®, Trilevlen^®, Trimiron^®, TriMinulet^®, Tri-Norinyl^®, Triphasil^®, Trivora^® und Zovia^® verkauft werden.
Kits der vorliegenden Erfindung können multiple Zyklusdosierungen mit verschiedenen oralen Kombinations-Empfängnisverhütungsmitteln enthalten, welche so angeordnet sind, dass sie passend die wirksame Dosierung an Gesamtsteroid von der vorletzten Zykluspackung zur letzten Zykluspackung verringern. Zum Beispiel kann ein Kit der vorliegenden Erfindung als ersten Zyklus Nordette^®, als zweiten Zyklus Triphasil^® und als dritten Zyklus Alesse^® kombinieren. Alternativ kann ein Kit der vorliegenden Erfindung erste und zweite Zyklen von Nordette^®, dritte und vierte Zyklen von Triphasil^® und einen fünften Zyklus von Alesse^® kombinieren. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Kit einen ersten Zyklus von Levora^®, einen zweiten Zyklus von Trilevora^® oder Trilevlen^® und einen dritten Zyklus von Levlite^® darstellen. In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können ein erster Zyklus von Loestrin^® 1,5/30, ein zweiter Zyklus von Estrostep^® und ein dritter Zyklus von Loestrin^® 1/20 kombiniert werden. Ähnlich werden ein erster Zyklus von Ortho-Novum^® 1/35, ein zweiter Zyklus von Ortho-Novum^® 7/7/7 und ein dritter Zyklus eines OC, welches Norethindron und eine EE-Dosis von weniger als oder gleich 30 μg enthält, in einem Starter-Kit kombiniert. Detailliertere Beispiele für Zyklen und Dosierungen werden in den Beispielen beschrieben.
Obwohl es nicht erforderlich ist, sollten in einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung das Progestin und Estrogen das gleiche sein wie jene, die in vorhergehen den Zyklen verwendet werden, obwohl die Dosierungen während der Zyklen des Kits variiert werden.
Wirksame Dosierung von Estrogen und Progestin betrifft die kombinierte Menge an Estrogen und Progestin (Steroide) in einer täglichen Dosierungseinheit, welche die Wirkkraft eines gegebenen Steroids berücksichtigt. Die wirksame Dosis eines gegebenen Steroids kann durch einen Fachmann bestimmt werden.
Zykluspackung, wie hierin verwendet, betrifft eine orale Empfängnisverhütungsmittel-Pillenpackung, welche im Allgemeinen von 21–25 aufeinander folgende Tage an Wirkstoff-enthaltenden Dosierungseinheiten enthält und auch Placebos für den Rest des Zyklus (3 bis 7 Tage) enthalten kann, welche frei von hormonellen Wirkstoffen sind. Dosierungseinheiten in Form von Tabletten oder Kapseln können auch Exzipienten wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Aufschlussmittel und Schmiermittel enthalten. Placebos der Zykluspackung können nicht-hormonelle Wirkstoffe wie Eisen oder Folsäure enthalten.
Jeder Zyklus reicht in der Dauer vorzugsweise von 21–25 aufeinander folgende Tage an Steroid, gefolgt von nicht-empfängnisverhütenden Placebos für den Rest von jedem Zyklus (also 3–7 Tage). Das Kit kann tägliche Dosierungen enthalten, welche in einem Spender wie Blister-Packungen oder Drehpackungsspendern angeordnet sein können.
Das Starter-Kit kann 2 oder mehr einzelne Zyklus Dosierungsanordnungen enthalten, oder die Zyklen können kombiniert werden, um eine Multi-Zyklus Dosierungsanordnung zu bilden. Das Starter-Kit kann auch Anweisungsmaterialien, Markierungen oder Anordnungen enthalten, welche die Verwendung und Reihenfolge der Zykluspackungen erklären.
In Multi-Zyklus Dosierungsanordnungen können die Zyklen räumlich und/oder durch andere Markierungen voneinander getrennt sein. Alternativ können Blister-Packungen, welche einzelne Zyklen enthalten, durch Perforationen in der Basis der Blister-Packung oder andere Mittel getrennt werden, welche zur Trennung geeignet sind.
Beispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Jedes Beispiel beschreibt Pläne von oralen Kombinations-Empfängnisverhütungsmitteln, welche verwendet werden können, um das Auftreten von Durchbruchblutung und Vorblutung in Verbindung mit den Estrogen-Empfängnisverhütungsmitteln mit niedrigsten Dosen (15–20 μg) zu verringern.
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12

Claims

Orales Empfängnisverhütungsmittel-Starter-Kit, welches mindestens zwei Zykluspackungen an oralen Empfängnisverhütungsmitteln umfasst, welche ein Estrogen und ein Progestin enthalten, wobei jede Zykluspackung von 21–25 fortlaufende Tage an Wirkstoff enthaltenden Dosierungseinheiten enthält, besagtes Kit eine erste Zykluspackung und eine letzte Zykluspackung hat, die erste Zykluspackung eine vereinigte Menge an Estrogen und Progestin in einer täglichen Dosierungseinheit enthält, welche größer ist, als die letzte Zykluspackung.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin die letzte Zykluspackung eine tägliche Dosierung an Estrogen vorsieht, welche zu 20 μg Ethinylestradiol pro Dosierungseinheit äquivalent ist.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin die wirksame Dosierung an Estrogen und Progestin in der ersten Zykluspackung größer ist, als in den nachfolgenden Zykluspackungen.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin die wirksame Dosierung an Estrogen und Progestin in der vorletzten Zykluspackung größer ist, als die wirksame Dosierung an Estrogen und Progestin in der letzten Zykluspackung.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin die letzte Zykluspackung die niedrigste wirksame Dosierung an Estrogen und Progestin enthält.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin die Zykluspackungen in einzelnen Einheiten verpackt sind.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, worin multiple Zykluspackungen zusammen als einzelne Einheit verpackt sind.
Starter-Kit gemäß Anspruch 1, welches ferner schriftliche Anweisungen enthält, welche die Reihenfolge der Verwendung von besagten Zykluspackungen beschreiben.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol ist.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Progestin ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trimegeston, Nomegestrol, Norgestrel, Levonorgestrol, Cyproteronacetat, 3-Ketodesogestrel, Desogestrel, Gestoden, Drospirenon, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norgestimat, 17B-De actylnorgestimat, Osateron, Norethindron, Norethindronacetat, Lynestrenol, Norethynodrel und Ethynodioldiacetat.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol ist und das Progestin Levonorgestrel ist.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol ist und das Progestin Norethindron ist.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol und das Progestin Norethindronacetat ist.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol und das Progestin Gestoden ist.
Starter-Kit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Estrogen Ethinylestradiol ist und das Progestin Norgestimat ist.