EP2029129A1 - Kombination aus einem gestagen und einem insulinsensitizer zur behandlung von pcos - Google Patents

Kombination aus einem gestagen und einem insulinsensitizer zur behandlung von pcos

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EP2029129A1
EP2029129A1 EP07725596A EP07725596A EP2029129A1 EP 2029129 A1 EP2029129 A1 EP 2029129A1 EP 07725596 A EP07725596 A EP 07725596A EP 07725596 A EP07725596 A EP 07725596A EP 2029129 A1 EP2029129 A1 EP 2029129A1
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chlormadinone acetate
mixture
medicament according
gestagen
daily
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EP07725596A
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Georg Schramm
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Richter Gedeon Nyrt
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Gruenenthal GmbH
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament containing as active ingredient combination at least one contraceptive progestin as sole hormone component and at least one insulin sensitiser, which is particularly suitable for the prophylaxis or treatment of pathological disorders caused by the Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), suitable.
  • PCOS Polycystic Ovary Syndrome
  • PCOS Polycystic Ovary Syndrome
  • Symptoms of this disease in addition to polycystic ovaries with progressive disease, are oligo- and amenorrhoea, androgenisation phenomena such as hirsutism, acne, alopecia and / or obesity.
  • As further consequences of this disease is increasing insulin resistance and thus the risk of disease on type II diabetes mellitus, an ovulatory dysfunction to infertility, a greatly increased risk of endometrial carcinoma, endometrial hyperplasia, ovarian cancer and / or Breast cancer and serious cardiovascular disease, especially a high risk of myocardial infarction.
  • the object is achieved by providing a drug whose active ingredient combination consists of at least one contraceptive gestagen as the only hormone component and at least one insulin sensitiser.
  • the medicament according to the invention preferably contains at least one contraceptive progestogen selected from the group consisting of chlormadinone acetate, 3- ⁇ -OH-chlormadinone acetate (3 ⁇ -hydroxy-6-chloro-17 ⁇ -acetoxy-4,6-pregnadiene-20-) as sole hormonal component.
  • at least one contraceptive progestogen selected from the group consisting of chlormadinone acetate, 3- ⁇ -OH-chlormadinone acetate (3 ⁇ -hydroxy-6-chloro-17 ⁇ -acetoxy-4,6-pregnadiene-20-) as sole hormonal component.
  • the medicament according to the invention contains as insulin sensitizer component at least one compound selected from the group consisting of metformin, its physiologically acceptable salts and glitazones.
  • the named active substances are market-led products.
  • the pharmaceutical composition of the invention is preferably provided as a dosage form with a specified number of daily units for continuous, daily, oral administration to women, as is conventional for contraceptives.
  • Each of these daily units preferably has as its only hormone component a gestagen content which corresponds at least to the ovulation inhibitor dose of the gestagen component used, preferably up to 150%. above this ovulation inhibitor dose.
  • the corresponding Ovulationshemmdosis is determined in a known manner after the score of "Hoogland &Skouby".
  • each daily unit has the same amount of gestagen component.
  • each day unit contains the same progestogen component. It is particularly preferred for each daily unit to comprise chlormadinone acetate as gestagen component as the sole hormonal component or one of the following components a) to k), preferably with the exception of each of component d), e) or f) alone:
  • each daily unit contains the same amount of the progestogen component, wherein for a sufficient contraceptive protection for the preparation of a daily unit 1 to 10 mg, preferably in each case at least 2 mg, more preferably in each case 2,3,4 or 5 mg of the progestin component dienogest, cyproterone acetate, Drospirenone, chlormadinone acetate, a mixture of at least 2 of said gestagens or one of the components a) to k) with the exception of each of the component d), e) or f) alone, are used.
  • Each daily unit preferably contains the same amount of the insulin-sensitizer component, and more preferably each daily unit also contains the same insulin-sensitizer component.
  • a daily unit comprises 500 to 2000 mg, preferably 1000 to 1500 mg of metformin, preferably as metformin hydrochloride, and / or at least 2 to
  • glitazone 45 mg of a glitazone, more preferably 15 to 30 mg of pioglitazone or more preferably 4 to 8 mg of roseglitazone.
  • the medicament according to the invention is suitable for the prophylaxis against or for the treatment of pathological disorders caused by the polycystic ovary syndrome (PCOS).
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the prophylaxis against or for the therapy of insulin resistance, oligo- or amenorrhea, hyperandrogenemia, type II diabetes mellitus (T2DM), cardiovascular diseases and / or prophylaxis against endometrial carcinoma, endometrial hyperplasia, ovarian cancer and / or breast cancer in addition to a preferably contraceptive effect.
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the prophylaxis or therapy of insulin resistance, type II diabetes mellitus, androgenic disorders, such as hirsutism, acne or alopesia, obesity, female infertility and / or cardiovascular diseases.
  • Another object of the present invention is therefore the use of the above-listed active ingredient combinations consisting of at least one contraceptive gestagen component as the only hormone component and at least one insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the prophylaxis against and / or for the treatment of those listed above pathological disorders caused by Polycystic Ovary Syndrome (PCOS).
  • PCOS Polycystic Ovary Syndrome
  • the medicament according to the invention preferably provided in a dosage form, which has a certain number of daily units in the form of tablets which, in addition to the combination of active substances according to the invention optionally also contain conventional auxiliaries.
  • the medicament according to the invention in the form of the daily units described above for uninterrupted administration over at least 28 consecutive days for uninterrupted oral administration may be determined.
  • the medicament according to the invention can also be provided in the form of daily units in such a number as to be particularly suitable for uninterrupted administration over several years, preferably up to 2 years preferably up to 1 year, is suitable. It is also possible to provide the medicament of the invention in a dosage form whose maximum number of daily units is suitable for uninterrupted administration on 84 days or only on 56 days.
  • the medicament according to the invention is preferably present as an oral dosage form, most preferably in the form of tablets.
  • One daily unit corresponds to one tablet each.
  • the tablets are preferably packaged in blisters according to a cycle of administration, and preferably provided as a drug package containing at least one such blister, for prescribed, uninterrupted administration, indicating the daily unit to be taken.
  • a kit comprises at least 3 blisters each containing 28 daily units in a drug package. Examples
  • Povidone K 30 (polyvinylpyrrolidone, PVP) was dissolved in a sufficient amount of water. Chlormadinone acetate (particle size 90% ⁇ 50 microns), microcrystalline cellulose, metformin • HCl and crospovidone were mixed in a mixer / granulator (Diosna P25) for 5 min and then moistened with the aqueous PVP solution and mixed. The wet mass was forced through a 3 mm sieve and dried in a vacuum oven. The dry granules were deagglomerated through a 1.0 mm sieve, mixed with magnesium stearate and fumed silica and pressed into oblong tablets (9 x 21 mm) weighing 1300 mg.
  • the tablets were coated with a methylhydroxypropylcellulose-based varnish (e.g., Opadry YS-1-2184); Coating mass 20 mg per tablet
  • Example 2 Twenty-eight of these tablets were packed as hormone-containing daily units into a dosage form used according to the invention in a blister with a respective daily mark.
  • Example 2 Twenty-eight of these tablets were packed as hormone-containing daily units into a dosage form used according to the invention in a blister with a respective daily mark.
  • Povidone K 30 (polyvinylpyrrolidone, PVP) was dissolved in a sufficient amount of water. Chlormadinone acetate (particle size 90% ⁇ 50 microns), lactose, pioglitazone and corn starch were mixed in a mixer / granulator (Diosna P25) for 5 min and then moistened with the aqueous PVP solution and mixed. The wet mass was forced through a 3 mm sieve and dried in a vacuum oven. The dry granules were deagglomerated through a 0.6 mm sieve, mixed with magnesium stearate and fumed silica and pressed on a tablet press with 7 mm punches into tablets weighing 100 mg.
  • the tablets were coated with a methylhydroxypropylcellulose-based varnish (e.g., Opadry YS-1-2184); Coating mass 2 mg per tablet

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirkstoffkombination wenigstens ein kontrazeptiv wirkendes Gestagen als einzige Hormonkomponente und wenigstens einen Insulinsensitizer enthält, das sich insbesondere zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von krankhaften Störungen, die durch das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) verursacht werden, eignet.

Description

KOMBINATION AUS EINEM GESTAHGEN UND EINEM INSULINSENSITIZER ZUR BEHANDLUNG VON PCOS
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirkstoffkombination wenigstens ein kontrazeptiv wirkendes Gestagen als einzige Hormonkomponente und wenigstens einen Insulinsensitizer enthält, das sich insbesondere zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von krankhaften Störungen, die durch das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) verursacht werden, eignet.
Das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) ist mit einer Prävalenz von 5 bis 10% eine der häufigsten Erkrankungen junger Frauen. Symptome dieser Erkrankung sind neben polyzystischen Ovarien mit fortschreitender Erkrankung Oligo- und Amenhorröe, Androgenisierungserscheinungen, wie Hirsutismus, Akne, Alopezie und/oder Adipositas. Als weitere Folgen dieser Erkrankung wird eine zunehmende Insulinresistenz und damit die Gefahr einer Erkrankung an Typ Il Diabetes mellitus, eine ovulatorische Dysfunktion bis hin zur Unfruchtbarkeit, ein stark erhöhtes Risiko zur Erkrankung an Endometrium-Karzinom, Endometrium-Hyperplasie, Eierstock- Krebs und/oder Brustkrebs sowie an schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere ein stark erhöhtes Risiko für Herzinfarkt beobachtet.
Zur Behandlung der durch PCOS verursachten krankhaften Störungen wird nicht nur die Bekämpfung der Fettsucht und eine drastische Gewichtsreduzierung angestrebt, sondern auch die Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva und/oder Insulinsensitizern, wie Metformin verordnet.
Es ist aber auch bekannt, dass zumindest bei einer langfristigen Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva die Gefahr von kardiovaskulären Erkrankungen und/oder Brustkrebs nicht völlig auszuschließen ist.
Es besteht daher ein Bedarf, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, dass zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von durch das Polyzystische Ovar- Syndrom verursachte krankhafte Störungen und Spätfolgen eingesetzt werden kann, ohne das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und/oder Krebserkrankungen zu erhöhen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen eines Arzneimittels gelöst, dessen Wirkstoffkombination aus wenigstens einem kontrazeptiv wirkenden Gestagen als einzige Hormonkomponente und wenigstens einem Insulinsensitizer besteht.
Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel als einzige hormonale Komponente wenigstens ein kontrazeptiv wirkendes Gestagen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlormadinonacetat, 3-ß-OH-Chlormadinonacetat (3ß- Hydroxy-6-chlor-17α-acetoxy-4,6-pregnadien-20-on), 3-α-Hydroxy- Chlormadinonacetat (3α-Hydroxy-17α-acetoxy-4,6-pregnadien-20-on), 3α-Hydroxy- 17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on, 3ß-Hydroxy-17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on, 3-α- Acetoxy-chlormadinonacetat, 3-ß-Acetoxy-chlormadinonacetat, Dienogest, Drospirenon, Cyproteron-Acetat und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Gestagenen, wobei die Gestagene, die nachfolgend als Komponente d), e) bzw. f) aufgeführt werden, nicht als einziges Gestagen bzw. als Gestagenmischung f) eingesetzt, sondern nur in Kombination mit einem weiteren, vorstehend aufgeführten Gestagen als einzige hormonale Komponente in der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden kontrazeptiv wirkende antiandrogene Gestagene eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält als Insulinsensitizer-Komponente wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Metformin, dessen physiologisch verträglichen Salze und Glitazone. Vorzugsweise werden als Glitazone wenigstens ein Glitazon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roseglitazon und Pioglitazon und als Salz von Metformin Metforminhydrochlorid eingesetzt. Die genannten Wirkstoffe sind marktgeführte Produkte.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vorzugsweise als eine Darreichungsform mit einer bestimmten Anzahl von Tageseinheiten zur ununterbrochenen, täglichen, oralen Verabreichung an Frauen bereitgestellt, wie dies für Kontrazeptiva üblich ist.
Jeder dieser Tages-Einheiten weist als einzige Hormonkomponente vorzugsweise einen Gestagengehalt auf, der mindestens der Ovulationshemmdosis der zum Einsatz kommenden Gestagenkomponente entspricht, vorzugsweise bis zu 150% über dieser Ovulationshemmdosis liegt. Die entsprechende Ovulationshemmdosis wird in bekannter Weise nach dem Score von "Hoogland & Skouby" bestimmt.
Vorzugsweise weist jede Tageseinheit dieselbe Menge der Gestagenkomponente auf. Darüber hinaus ist es ebenfalls besonders bevorzugt, dass jede Tages-Einheit dieselbe Gestagenkomponente enthält. Besonders bevorzugt weist jede Tages- Einheit als einzige hormonale Komponente Chlormadinonacetat als Gestagenkomponente auf oder eine der folgenden Komponenten a) bis k), vorzugsweise mit Ausnahme jeweils der Komponente d), e) oder f) allein:
a) 3α-Hydroxy-chlormadinonacetat oder b) 3ß-Hydroxy-chlormadinonacetat oder c) eine Mischung von a) und b) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder d) 3α-Hydroxy-17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on oder e) 3ß-Hydroxy-17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on oder f) eine Mischung von d) und e) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder g) eine Mischung von a) und/oder b) mit d) und/oder e) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder h) eine Mischung von Chlormadinonacetat (CMA) mit a) und/oder b) in einem Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% CMA und 90 bis 10 Gew.% von a) und/oder b), bezogen auf die Gesamtmischung, oder i) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit d) und/oder e) in einem Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% Chlormadinonacetat und 90 bis 10 Gew.% von d) und/oder e), bezogen auf die Gesamtmischung, oder j) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit c) und f) in einem
Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% Chlormadinonacetat und 90 bis 10 Gew.% von c) und f), bezogen auf die Gesamtmischung, oder k) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit g) in einem
Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% CMA und 90 bis 10 Gew.% von g), bezogen auf die Gesamtmischung Vorzugsweise enthält jede Tageseinheit dieselbe Menge der Gestagenkomponente, wobei für einen ausreichend kontrazeptiven Schutz für die Herstellung einer Tageseinheit 1 bis 10 mg, vorzugsweise jeweils wenigstens 2 mg, besonders bevorzugt jeweils 2,3,4 oder 5 mg der Gestagenkomponente Dienogest, Cyproteron- Acetat, Drospirenon, Chlormadinonacetat, eine Mischung von wenigstens 2 der genannten Gestagene oder einer der Komponenten a) bis k) mit Ausnahme jeweils der Komponente d), e) oder f) allein, verwendet werden.
Jede Tageseinheit enthält vorzugsweise dieselbe Menge der Insulinsensitizer- Komponente, wobei besonders bevorzugt jede Tageseinheit auch dieselbe Insulinsensitizer-Komponente enthält. Vorzugsweise weist eine Tageseinheit 500 bis 2000 mg, vorzugsweise 1000 bis 1500 mg Metformin, vorzugsweise als Metforminhydrochlorid, und/oder wenigstens 2 bis
45 mg eines Glitazons, besonders bevorzugt 15 bis 30 mg Pioglitazon oder besonders bevorzugt 4 bis 8 mg Roseglitazon auf.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von krankhaften Störungen, die durch das Polyzystische Ovar- Syndrom (PCOS) verursacht werden. Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von Insulinresistenz, Oligo- oder Amenhorröe, Hyperandrogenemie, Tpy Il Diabetes mellitus (T2DM), kardiovaskuläre Erkrankungen und/oder Prophylaxe gegen Endometrium-Karzinom, Endometrium-Hyperplasie, Eierstock-Krebs und/oder Brustkrebs neben einer vorzugsweise kontrazeptiven Wirkung. Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe gegen oder Therapierung von Insulinresistenz, Typ Il Diabetes mellitus, androgenen Störungen, wie Hirsutismus, Akne oder Alopesie, Fettleibigkeit, weibliche Unfruchtbarkeit und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der vorstehend aufgeführten Wirkstoffkombinationen bestehend aus wenigstens einer kontrazeptiv wirkenden Gestagenkomponente als einzige Hormonkomponente und wenigstens einem Insulinsensitizer zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen und/oder zur Therapierung von vorstehend aufgeführten krankhaften Störungen, die durch das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) verursacht werden.
Dazu wird das erfindungsgemäße Arzneimittel, vorzugsweise in einer Darreichungsform zur Verfügung gestellt, die eine bestimmte Anzahl von Tageseinheiten in Form von Tabletten, die neben der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination gegebenenfalls noch übliche Hilfsstoffe enthalten, aufweist.
Dabei kann das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form der vorstehend beschriebenen Tageseinheiten für eine ununterbrochene Verabreichung über wenigstens 28 aufeinanderfolgende Tage zur ununterbrochenen, oralen Verabreichung bestimmt sein.
Für eine erfolgreiche Prophylaxe und/oder für eine Therapierung der durch PCOS verursachten krankhaften Störungen kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in Form von Tageseinheiten in einer solchen Anzahl zur Verfügung gestellt werden, die für eine ununterbrochene Verabreichung über mehrere Jahre, vorzugsweise bis zu 2 Jahren, besonders bevorzugt bis zu 1 Jahr, geeignet ist. Dabei ist es auch möglich, das erfindungsgemäße Arzneimittel in einer Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, deren maximale Anzahl an Tageseinheiten für eine ununterbrochene Verabreichung an 84 Tagen oder nur an 56 Tagen geeignet ist.
Wie bereits ausgeführt, liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel vorzugsweise als orale Darreichungsform, ganz besonders bevorzugt in Form von Tabletten, vor. Dabei entspricht eine Tageseinheit jeweils einer Tablette. Die Tabletten werden entsprechend einen Einnahmezyklus vorzugsweise in Blistern verpackt und vorzugsweise unter Kennzeichnung der einzunehmenden Tageseinheit als Arzneimittelpackung enthaltend wenigstens einen solchen Blister, für die verordnete, ununterbrochene Verabreichung bereitgestellt. Vorzugsweise umfasst ein Kit wenigstens 3 Blister mit jeweils 28 Tageseinheiten in einer Arzneimittelverpackung. Beispiele
Beispiel 1 :
Zusammensetzung
Pro Tablette
Metformin • HCl 1000 mg
Chlormadinonacetat 3 mg
Povidon K30 40 mg mikrokristalline Cellulose 201 mg
Crospovidon 40 mg
Magnesiumstearat 8 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 8 mg
Povidon K 30 (Polyvinylpyrrolidon, PVP) wurde in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst. Chlormadinonacetat (Partikelgröße 90% <50μm), mikrokristalline Cellulose, Metformin • HCl und Crospovidon wurden in einem Mischer/Granulierer (Diosna P25) 5 min gemischt und anschließend mit der wäßrigen PVP Lösung durchfeuchtet und gemischt. Die feuchte Masse wurde durch ein 3 mm Sieb getrieben und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein 1 ,0 mm Sieb desagglomeriert, mit Magnesiumstearat und hochdispersem Siliciumdioxid gemischt und zu oblong Tabletten (9 x 21 mm) mit einem Gewicht von 1300 mg gepresst.
Die Tabletten wurden mit einem Lack auf Basis Methylhydroxypropylcellulose überzogen (z. B. Opadry YS-1-2184); Überzugsmasse 20 mg pro Tablette
28 dieser Tabletten wurden als hormonhaltige Tages-Einheiten zu einer erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Darreichungsform in einem Blister mit einer jeweiligen Tagesmarkierung verpackt. Beispiel 2:
Zusammensetzung
Pro Tablette
Pioglitazon 15 mg
Chlormadinonacetat 3 mg
Povidon K30 5 mg
Lactose 55 mg
Maisstärke 20 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 1 mg
Povidon K 30 (Polyvinylpyrrolidon, PVP) wurde in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst. Chlormadinonacetat (Partikelgröße 90% <50μm), Lactose, Pioglitazon und Maisstärke wurden in einem Mischer/Granulierer (Diosna P25) 5 min gemischt und anschließend mit der wäßrigen PVP Lösung durchfeuchtet und gemischt. Die feuchte Masse wurde durch ein 3 mm Sieb getrieben und in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein 0,6 mm Sieb desagglomeriert, mit Magnesiumstearat und hochdispersem Siliciumdioxid gemischt und auf einer Tablettenpresse mit 7 mm Stempeln zu Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg gepresst.
Die Tabletten wurden mit einem Lack auf Basis Methylhydroxypropylcellulose überzogen (z. B. Opadry YS-1-2184); Überzugsmasse 2 mg pro Tablette
28 dieser Tabletten wurden als hormonhaltige Tages-Einheiten zu einer erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Darreichungsform in einem Blister mit einer jeweiligen Tagesmarkierung verpackt.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel, dessen Wirkstoffkombination aus wenigstens einem kontrazeptiv wirkenden Gestagen als einzige Hormonkomponente und wenigstens einem Insulinsensitizer besteht.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Gestagen wenigstens ein kontrazeptiv wirkendes Gestagen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlormadinonacetat, 3-ß-OH-Chlormadinonacetat, 3-α-OH- Chlormadinonacetat, S-α-Acetoxy-Chlormadinonacetat, 3-ß-Acetoxy- Chlormadinonacetat, Dienogest, Cyproteron-Acetat, Drospirenon und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Gestagene vorliegt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Gestagenkomponente eine der folgenden Komponenten a) bis k):
a) 3α-Hydroxy-chlormadinonacetat oder b) 3ß-Hydroxy-chlormadinonacetat oder c) eine Mischung von a) und b) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder d) 3α-Hydroxy-17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on oder e) 3ß-Hydroxy-17α-acetoxy-5ß-pregnan-20-on oder f) eine Mischung von d) und e) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder g) eine Mischung von a) und/oder b) mit d) und/oder e) in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder h) eine Mischung von Chlormadinonacetat (CMA) mit a) und/oder b) in einem Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% CMA und 90 bis 10 Gew.% von a) und/oder b), bezogen auf die Gesamtmischung, oder i) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit d) und/oder e) in einem
Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% Chlormadinonacetat und 90 bis 10 Gew.% von d) und/oder e), bezogen auf die Gesamtmischung, oder j) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit c) und f) in einem
Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% Chlormadinonacetat und 90 bis 10 Gew.% von c) und f), bezogen auf die Gesamtmischung, oder k) eine Mischung von Chlormadinonacetat mit g) in einem Mischungsverhältnis von 10 bis 90 Gew.% CMA und 90 bis 10 Gew.% von g), bezogen auf die Gesamtmischung,
mit Ausnahme jeweils der Komponente d), e) oder f) allein, vorliegt.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Insulinsensitizer wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Metformin, dessen physiologisch verträgliche Salze und Glitazone vorliegt.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Glitazone wenigstens ein Glitazon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roseglitazon und Pioglitazon und als Salz des Metformins Metforminhydrochlorid vorliegt.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als eine Darreichungsform mit einer bestimmten Anzahl von Tageseinheiten bestimmt zur ununterbrochenen, täglichen, oralen Verabreichung an Frauen vorliegt.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit als einzige Hormonkomponente einen Gestagen-Gehalt aufweist, der mindestens der Ovulationshemmdosis des Gestagens entspricht, vorzugsweise bis zu 150% über der Ovulationshemmdosis des Gestagens liegt.
8. Arzneimittel nach Anspruch.7, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit dieselbe Menge der Gestagenkomponente aufweist.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit dasselbe Gestagen als Gestagenkomponente aufweist.
10.Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Tageseinheit Chlormadionacetat in einer Menge von 1 ,5 bis 10 mg, vorzugsweise von jeweils 2, 3, 4 oder 5 mg, enthält.
11.Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit einer Darreichungsform Chlormadionacetat jeweils einheitlich in einer Menge von 2, 3, 4, oder 5 mg enthält.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit dieselbe Menge der Insulinsensitizer-Komponente enthält.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit Metformin in einer Menge von 500 bis 2000 mg und/oder wenigstens ein Glitazon in einer Menge von 2 bis 30 mg enthält.
14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis13, dadurch gekennzeichnet, dass jede Tageseinheit dieselbe Insulinsensitizer-Komponente enthält.
15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis14, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform wenigstens 28 Tageseinheiten aufweist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Anzahl an Tageseinheiten einer Darreichungsform einer ununterbrochenen Verabreichung für mehrere Jahre, vorzugsweise für 2 Jahre, besonders bevorzugt für 1 Jahr entspricht.
17. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die maximale Anzahl an Tageseinheiten einer Darreichungsform einer ununterbrochenen Verabreichung für 84 Tage entspricht.
18. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform nach einem der Ansprüche 6 bis 17 zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von durch das Polyzystische Ovar-Syndrom (PCOS) verursachten krankhaften Störungen.
19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von Insulinresistenz, Oligo- oder Amenhorröe, Hyperandrogenaemie, Typ Il Diabetes mellitus (T2 DM), kardiovaskulären Erkrankungen, Endometrium- Hyperplasie, Prophylaxe gegen Endometrium-Karzinom, Mamma-Karzinom und/oder Eierstock-Krebs.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 oder 19 zur gleichzeitigen Kontrazeption.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 oder 19 zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von weiblicher Unfruchtbarkeit.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 oder 19 zur Prophylaxe gegen oder zur Therapierung von androgenen Störungen, wie Hirsutismus, Akne oder Alopezie.
23. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19 zur Prophylaxe gegen Insulinresistenz, Fettleibigkeit, T2DM, kardiovaskulären Erkrankungen, Endometrium-Hyperplasie, Endometrium-Karzinom, Mamma-Karzinom und/oder Eierstock-Krebs.
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