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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen QT-Zeitintervalle und insbesondere ein
System und ein Verfahren zur statistischen Analyse des QT-Zeitintervalls
als Funktion von Änderungen
in der ventrikulären Herzfrequenz.
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Beschreibung des Standes
der Technik
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Die
Dauer einer ventrikulären
Herzdepolarisation und -repolarisation wird als QT-Zeitintervall
dargestellt, das sich vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende
der T-Welle in einem Elektrokardiogramm (ECG) erstreckt, siehe 1. Die QT-Zeitintervallverlängerung
wurde mit dem Auftreten von Rhythmusstörungen, einschließlich Torsade
de Pointes (Kammertachykardien), einer polymorphen ventrikulären Tachykardie, die
zu plötzlichem
Tod führen
kann, in Zusammenhang gebracht. Kardiovaskuläre Mittel, wie Sotalol, sowie
die nichtkardiovaskulären
therapeutischen Mittel Terfenadin (Seldane®) und
Cisaprid (Propulsid®) haben eine QT-Verlängerung
und plötzlichen
Tod bei Menschen verursacht. Dies hat zu einer rigoroseren Überprüfung von Daten,
auf die sich neue Arzneimittelanwendungen stützen, durch Regulierungsbehörden geführt. Daher
wird eine strenge Beurteilung von vorklinischen und klinischen Studien,
die das QT-Zeitintervall auswerten, für sowohl therapeutische Herz-
als auch Nicht-Herz-Mittel in der Entwicklung vorgeschlagen.
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Änderungen
der Herzfrequenz spielen bei der QT-Zeitintervallveränderung
eine Haupt-, wenn auch nicht ausschließliche Rolle. Andere Quellen
für eine
Veränderung
des QT- Zeitintervalls
umfassen das Messverfahren, die sympathische und parasympathische
Aktivität,
Elektrolytstörungen
(K+, Ca2+, Mg2+), Änderungen der
Herznachlast, Krankheitszustände
und Arzneimittelmodulatoren der Kanalaktivität innerhalb des Herzmuskels.
Das QT-Zeitintervall nimmt jedoch typischerweise mit abnehmender
Herzfrequenz ("HR") zu, was sich durch
eine Vergrößerung des
Zeitintervalls zwischen den Herzschlägen oder des RR-Zeitintervalls
des Elektrokardiogramms widerspiegelt, wie in 1 gezeigt.
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Eine
umfangreiche Debatte hat sich darauf konzentriert, wie die QT für Änderungen
der Herzfrequenz zu kompensieren sei, um ein korrigiertes QT-Zeitintervall
(QTc) bereitzustellen. Die üblichsten
Methoden verwenden eine Bazett- oder
Fridericia-Korrektur, die die QT durch die Quadratwurzel bzw. Kubikwurzel
des vorangehenden RR-Zeitintervalls dividieren. Diese Berechnung
normiert das QT-Zeitintervall auf eine Herzfrequenz von 60 Schlägen/min
(RR-Zeitintervall von 1 Sekunde) und versieht den Analytiker mit
einer einzigen Metrik, aus der Änderungen
im QT-Trend zu beurteilen sind. Beide Verfahren haben ihre Begrenzungen,
wenn versucht wird, Probanden zu vergleichen, die unterschiedliche
Herzfrequenzen aufweisen. Diese Ein-Parameter-Modelle unterkorrigieren
die QT bei hohen Herzfrequenzen und überkorrigieren die QT bei Herzfrequenzen unterhalb
60 Schlägen/min.
Die Unterkorrektur kann zu einem falsch-positiven Hinweis auf Probleme
führen, während die Überkorrektur
die potenziellen Gefahren von hohen QT-Zeitintervallen verdecken kann. Es besteht
unter Experten ein zunehmender Konsens, dass die QT hinsichtlich
der Herzfrequenz nicht korrigiert werden sollte. Statt dessen sollte
man das QT-Zeitintervall bei äquivalenten
Herzfrequenzen angeben und vergleichen (beispielsweise QT50 QT60 QT100 für
Herzfrequenzen von 50, 60 bzw. 100 Schlägen/min). Diese Methode zum
Interpretieren einer Veränderung
in der QT hängt
nicht nur von der Herzfrequenz ab, sondern die gewählten Herzfrequenzen
sind ad hoc.
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Für einen
breiten Bereich von menschlichen Probanden variieren die RR-Zeitintervalle
für einzelne Herzzyklen
genügend,
um eine Funktionsbeziehung zwischen QT und RR herzustellen. Vorklinisch
wurden Tiermodelle in vivo, wie der Hund, verwendet, um die Beziehungen
des QT- gegen das RR-Zeitintervall
zu messen. Eine Mehrparameter-Regressionsanalyse kann verwendet
werden, um QT als Funktion des vorherigen RR-Zeitintervalls für einen
einzelnen Probanden oder eine Gruppe von Probanden in Beziehung
zu setzen.
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Obwohl
eine Kurvenanpassung den durchschnittlichen Trend der QT-RR-Beziehung
charakterisieren kann, berücksichtigen
die Herzfrequenzkorrekturen für
QT keine Steigerung der QT-Varianz als Funktion von RR. Die erhöhte Variabilität in den
QT-Zeitintervallen führt
zu Episoden von verlängerter
QT, die signifikant höher
sind als normal. In Abhängigkeit
von der Art dieser verlängerten
Episoden können
sie durch irgendeine Änderung
der Kurve, die durch die Mehrheit der anderen nicht-verlängerten
Punkte bestimmt ist, nicht erfasst werden.
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Ein
Verfahren zur statistischen Analyse des QT-Zeitintervalls als Funktion
von Änderungen
im RR-Zeitintervall vor und nach dem Weglassen einer Dosis von Dofetilid
ist im Dokument "Influence
of Dofetilide on QT-Inverval Duration and Dispersion at Various
Heart Rates During Exercise in Humans", veröffentlicht in Auflage Band
94, Nummer 7, auf Seiten 15,92 bis 1599, offenbart. Dieses schlägt die Verwendung
eines Computers vor, um eine Vordosiskurve des QT-Zeitintervalls
gegen das RR-Zeitintervall mit einer Postdosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen
das RR-Zeitintervall zu vergleichen.
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KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
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Im
ersten Aspekt stellt diese Erfindung ein durch Rechner lesbares
Medium bereit, das Anweisungen speichert, die durch einen oder mehrere
Prozessoren ausführbar
sind, zur Durchführung
statistischer Analysen von QT-Zeitintervallen als Funktion von RR-Zeitintervalländerungen
vor und nach der Verabreichung einer Dosis einer Verbindung, wobei
das durch Rechner lesbare Medium Folgendes umfasst: Anweisungen
für das
Vergleichen einer Vordosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen das
RR-Intervall mit einer Postdosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen
das RR-Zeitintervall, und dadurch gekennzeichnet, dass es des Weiteren
Folgendes umfasst: Anweisungen für
das Bestimmen des Auftretens von Punkten der Postdosiskurve, die
eine obere Einzelpunkt-Vorhersagegrenze übersteigen, zum Bestimmen des
Heterogenitätsgrads
einer ventrikulären
Repolarisation; Anweisungen für
das Vergleichen der Punkte der Postdosisdaten, die die obere Einzelpunkt-Voraussagegrenze
der Vordosiskurve übersteigen,
zum Bestimmen der Größenordnung
dieser Punkte und zum Liefern einer quantitativen Beurteilung durch
die Behandlung induzierter Änderungen
im QT-RR-Verhältnis; und Anweisungen
für das
Vergleichen der Vordosis- und
Postdosiskurven zum Bestimmen, ob und zu welchem Punkt die Postdosiskurve
signifikant höher
wird als die Vordosiskurve.
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In
einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung ein System für die statistische
Analyse bezüglich
des QT-Zeitintervalls
als Funktion der Änderungen
des RR-Zeitintervalls vor und nach der Verabreichung einer Dosis
einer Verbindung bereit, wobei das System Folgendes umfasst: einen
Speicher, der zum Speichern von Anweisungen konfiguriert ist; und
einen Prozessor, der zum Ausführen
von Anweisungen konfiguriert ist, für das Vergleichen einer Vordosiskurve
des QT-Zeitintervalls
gegen das RR-Zeitintervall mit einer Postdosiskurve des QT-Zeitintervalls
gegen das RR-Zeitintervall, und dadurch gekennzeichnet ist, dass
es des Weiteren zum Ausführen
von Anweisungen konfiguriert ist, für das Bestimmen des Auftretens
von Punkten der Postdosisdaten, die eine obere Einzelpunkt-Vorhersagegrenze übersteigen,
zum Bestimmen des Heterogenitätsgrads
einer ventrikulären
Repolarisation, Vergleichen der Punkte der Postdosisdaten, die die
obere Einzelpunkt-Vorhersagegrenze der Vordosiskurve übersteigen,
zum Bestimmen der Größenordnung
dieser Punkte und zum Liefern einer quantitativen Beurteilung durch
die Behandlung induzier ter Änderungen
des QT-RR-Verhältnisses;
und Anweisungen für
das Vergleichen der Vordosis- und Postdosiskurven zum Bestimmen,
ob und zu welchem Punkt die Postdosiskurve signifikant höher wird
als die Vordosiskurve.
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Die
vorliegende Erfindung erfüllt
den Bedarf, den RR-kompensierten
QT-Trend sowie irgendeine signifikante Zunahme der QT-Varianz zu
analysieren. Die Erfinder haben festgestellt, dass drei statistische
Vergleiche erforderlich sind, um die QT-Reaktion auf einen pharmakologischen
Eingriff vollständig
zu charakterisieren: (1) ein Vergleich einer Postverbindungsdosis-
und Vorverbindungsdosiskurve, um eine Gesamtwirkung anzugeben; (2)
das Auftreten von Punkten, die beispielsweise eine obere Vertrauensgrenze
der Vordosiskurve von 95% übersteigen,
um den Heterogenitätsgrad
der ventrikulären
Repolarisation widerzuspiegeln; und (3) die Größenordnung dieser Punkte, um
eine quantitative Beurteilung von durch die Verbindung induzierten Änderungen
in der QT-RR-Beziehung bereitzustellen. Das statistische Analyseverfahren
der vorliegenden Erfindung interpretiert nicht Veränderungen
von QT als ausschließlich
von Änderungen
der Herzfrequenz (RR-Zeitintervall) abhängend, sondern verwendet vielmehr
die Beziehung zu einer Referenz-Kontrollgrundlinienreaktion. Ferner
schließt
dieses Verfahren nicht seinen Nutzen für die Untersuchung von Änderungen
in QT aufgrund von Krankheitszuständen, Elektrolytstörungen oder Änderungen
der sympathischen oder parasympathischen Aktivität aus. Dieses Analyseverfahren
kann auch verwendet werden, um irgendwelche zwei QT-RR-Datensätze zu vergleichen,
einschließlich,
jedoch nicht begrenzt auf die Folgenden: Kontrolle mit behandelten
Daten, Grundlinie mit Krankheitszustand und vorbehandelte mit nachbehandelten
zeitgesteuerten Daten. Die nachstehend erörterten Daten von Mischlingshunden
bei Bewusstsein unter Ruhebedingungen und pharmakologischen Versuchen
unter Verwendung von sowohl therapeutischen Herz- als auch Nicht-Herz-Mitteln
stützen
die Verwendung der vorstehend erwähnten drei statistischen Vergleiche,
um die QT-Verlängerung vollständig zu
charakterisie ren. Die nachstehend erörterten Daten sind rein beispielhaft,
da die vorliegende Erfindung nicht auf die Verwendung bei Hunden
begrenzt ist. Die vorliegende Erfindung kann vielmehr gleichermaßen gut
bei Menschen sowie anderen Säugern
verwendet werden.
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Zusätzliche
Vorteile der Erfindung werden teilweise in der Beschreibung, die
folgt, dargelegt und werden teilweise aus der Beschreibung erfahren
oder können
durch die Ausführung
der Erfindung erfahren werden. Die Vorteile der Erfindung werden
durch die Elemente und Kombinationen, auf die in den beigefügten Ansprüchen speziell
hingewiesen wird, erkannt und erreicht.
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Ferner
umfasst die vorliegende Erfindung gemäß dem Zweck ein durch Rechner
lesbares Medium, das Anweisungen speichert, die von einem oder mehreren
Prozessoren ausführbar
sind, um eine statistische Analyse des QT-Zeitintervalls als Funktion
von RR-Zeitintervalländerungen
im Vergleich zu einer Kontrollreferenz durchzuführen, einschließlich: Anweisungen
zum Vergleichen einer Vordosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen
das RR-Zeitintervall mit einer Postdosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen
das RR-Zeitintervall; Anweisungen zum Bestimmen des Auftretens von
Punkten der Postdosiskurve, die eine obere Vertrauensgrenze der Vordosiskurve übersteigen,
um den Heterogenitätsgrad
der ventrikulären
Repolarisation zu bestimmen; und Anweisungen zum Vergleichen der
Punkte der Postdosiskurve, die die obere Vertrauensgrenze übersteigen, mit
der Vordosiskurve, um die Größenordnung
dieser Punkte zu bestimmen und eine quantitative Beurteilung von
durch die Verbindung induzierten oder anderen Änderungen in der QT-RR-Beziehung bereitzustellen.
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Außerdem umfasst
die vorliegende Erfindung gemäß dem Zweck
ein System zur statistischen Analyse des QT-Zeitintervalls als Funktion
von RR-Zeitintervalländerungen
im Vergleich zu einer Kontrollreferenz, wobei das System umfasst:
einen Speicher, der zum Speichern von Anweisungen konfiguriert ist;
und einen Prozessor, der zum Ausführen von An weisungen konfiguriert
ist, für:
das Vergleichen einer Vordosiskurve des QT-Zeitintervalls gegen
das RR-Zeitintervall mit einer Postdosiskurve des QT-Zeitintervalls
gegen das RR-Zeitintervall,
das Bestimmen des Auftretens von Punkten der Postdosiskurve, die
eine obere Vertrauensgrenze übersteigen,
zum Bestimmen des Heterogenitätsgrads
einer ventrikulären
Repolarisation, und das Vergleichen der Punkte der Postdosiskurve,
die die obere Vertrauensgrenze übersteigen,
mit der Vordosiskurve zum Bestimmen der Größenordnung dieser Punkte und
zum Liefern einer quantitativen Beurteilung durch die Verbindung
induzierter oder anderer Änderungen
des QT-RR-Verhältnisses.
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Es
sollte selbstverständlich
sein, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die
folgende ausführliche
Beschreibung nur beispielhaft und erläuternd sind und die Erfindung,
wie beansprucht, nicht einschränken.
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KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die
zugehörigen
Zeichnungen, die in diese Beschreibung integriert sind und einen
Teil von dieser bilden, stellen eine Ausführungsform der Erfindung dar
und dienen zusammen mit der Beschreibung zum Erläutern der Prinzipien der Erfindung.
In den Zeichnungen gilt:
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1 ist ein Diagramm, das
zeigt, wie das QT-Zeitintervall
an einem Elektrokardiogramm gemessen wird.
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2 ist ein Diagramm, das
die QT-RR-Zeitintervallbeziehung nach einer intravenösen Infusion
eines Trägers
im Mischlingshund bei Bewusstsein zeigt, welche unter Verwendung
des Systems und Verfahrens der vorliegenden Erfindung analysiert
wird;
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3 ist ein Diagramm, das
die QT-RR-Zeitintervallbeziehung nach der intravenösen Infusion
des Arzneimittels E-4031 im Mischlingshund bei Bewusstsein zeigt,
welche unter Verwendung des Systems und Verfahrens der vorliegenden
Erfindung analysiert wird;
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4 ist ein Diagramm, das
die QT-RR-Zeitintervallbeziehung nach der intravenösen Infusion
der Verbindung Terfenadin im Mischlingshund bei Bewusstsein zeigt,
welche unter Verwendung des Systems und Verfahrens der vorliegenden
Erfindung analysiert wird;
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5 ist ein Diagramm, das
die QT-RR-Zeitintervallbeziehung nach der intravenösen Infusion
der Verbindung Cisaprid im Mischlingshund bei Bewusstsein zeigt,
welche unter Verwendung des Systems und Verfahrens der vorliegenden
Erfindung analysiert wird;
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6 ist ein schematisches
Diagramm, das das System zum Aufzeichnen von Elektrokardiogrammdaten
der vorliegenden Erfindung zeigt;
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7 ist ein schematisches
Diagramm, das eine Rechenvorrichtung zeigt, die in dem System von 6 verwendet wird; und
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8 ist ein Ablaufplan der
von der in 7 gezeigten
Rechenvorrichtung durchgeführten
Verarbeitung.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
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Nun
wird im Einzelnen auf die vorliegende bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung Bezug genommen, von welcher ein Beispiel in den zugehörigen Zeichnungen
dargestellt wird. Wann immer es möglich ist, werden in den gesamten
Zeichnungen dieselben Bezugsziffern verwendet, um auf dieselben
oder ähnliche
Teile Bezug zu nehmen.
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I. Aufzeichnung eines Elektrokardiogramms
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Ein
System zum Aufzeichnen von Elektrokardiogrammdaten gemäß der vorliegenden
Erfindung ist in 6 als
Bezugsziffer 100 allgemein gezeigt. Ein Elektrokardiogramm-(ECG) Monitor 104 ist
mit einem Patienten, wie einem Hund 102, verbunden. Vorzugsweise
verwendet der ECG-Monitor 104 Elektroden in der Position
der Ableitung II, es kann jedoch eine QT-Messung aus anderen ECG-Vektoren
berechnet werden, einschließlich
Ableitungen I und III, einer VL-, einer VR-, einer VF-, und allen
Brustwandableitungen (V1–V6).
Ein Träger
oder eine Testverbindung wird mit einer Verbindungsverabreichungsvorrichtung 106 an
den Hund 102 verabreicht. Der Träger oder die Testverbindung
kann in verschiedenen Weisen verabreicht werden, einschließlich, jedoch
nicht begrenzt auf oral, intravenös oder subkutan.
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Der
ECG-Monitor 104 liefert Signale 110 zu einer Datenerfassungsschnittstelle 108,
die die Signale 110 verarbeitet und verarbeitete Signale 112 zu
einer Rechenvorrichtung 114 liefert. Die Herzfrequenz (RR-Zeitintervall)
und die ECG-Daten
der Ableitung II werden kontinuierlich auf einer Basis von Schlag
zu Schlag mit einer Abtastfrequenz von 1000 Hz gesammelt, um eine
Millisekunden- (ms) Auflösung
zu ermöglichen.
Unter Verwendung der abgetasteten Daten werden das QT-Zeitintervall und
das vorangehende RR-Zeitintervall an einzelnen Herzzyklen unter
Verwendung einer kommerziell erhältlichen
Datenerfassungs- und -analysesoftware gemessen. Das zur Unterstützung der
hier dargestellten Daten verwendete Softwarepaket war von der Tochtergesellschaft
Gould Inc. (Po-Ne-Mah).
Diese Software ermöglicht
eine visuelle Prüfung
der Bestimmung von Endpunkten, die bei der Berechnung der ECG-Zeitintervalle verwendet
werden. Die Sammlung von Daten ist nicht auf irgendein spezielles
Verfahren begrenzt. ECG-Zeitintervalle
können
beispielsweise unter Verwendung eines ECG-Bandschreibers gemessen
werden. Somit ist sowohl eine manuelle als auch elektrische Datensammlung
bei der vorliegenden Erfindung möglich.
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Die
Rechenvorrichtung 114, wie in 7 gezeigt, umfasst einen Bus 200,
der einen Prozessor 202, einen Festwertspeicher (ROM) 204,
einen Hauptspeicher 206, eine Speichervorrichtung 208,
eine Eingabevorrichtung 210 und eine Ausgabevorrichtung 212 miteinander
verbindet. Der Bus 200 ist eine Netzwerktopologie oder
Schaltungsanordnung, in der alle Vorrichtungen direkt an einer Leitung
angebracht sind und alle Signale durch jede der Vorrichtungen laufen.
Jede Vorrichtung weist eine eindeutige Identität auf und kann diejenigen Sig nale,
die für
sie vorgesehen sind, erkennen. Der Prozessor 202 umfasst
die Logikschaltung, die auf die Grundanweisungen, die die Vorrichtung 114 ansteuern,
reagiert und diese verarbeitet. Der ROM 204 umfasst einen
statischen Speicher, der Anweisungen und Daten, die vom Prozessor 202 verwendet
werden, speichert.
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Die
Computerspeicherung ist das Halten von Daten in einer elektromagnetischen
Form zum Zugriff durch einen Computerprozessor. Der Hauptspeicher 206,
der ein RAM oder eine andere Art dynamischer Speicher sein kann,
bildet den Primärspeicher
der Vorrichtung 114. Der Sekundärspeicher der Vorrichtung 114 kann
eine Speichervorrichtung 208, wie Festplattenlaufwerke,
Bänder,
Disketten, Zip-Laufwerke, RAID-Systeme, einen holographischen Speicher,
einen optischen Speicher, CD-ROMs,
Magnetbänder,
und andere externe Vorrichtungen und ihre entsprechenden Laufwerke
umfassen.
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Die
Eingabevorrichtung 210 kann eine Tastatur, eine Maus, eine
Zeigevorrichtung, eine Tonvorrichtung (z.B. ein Mikrophon usw.),
eine biometrische Vorrichtung oder irgendeine andere Vorrichtung,
die eine Eingabe in die Vorrichtung 114 vorsieht, umfassen.
Die Ausgabevorrichtung 212 kann eine Anzeige, einen Drucker,
eine Klangvorrichtung (z.B. einen Lautsprecher usw.) oder eine andere
Vorrichtung, die eine Ausgabe für
die Vorrichtung 114 bereitstellt, umfassen.
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Wie
nachstehend beschrieben wird, kann eine mit der vorliegenden Erfindung
konsistente Rechenvorrichtung 114 ein Verfahren zur statistischen
Analyse des QT-Zeitintervalls als Funktion von Änderungen im RR-Zeitintervall
durchführen.
Die Vorrichtung 114 führt
diese Aufgabe als Reaktion auf den Prozessor 202, der Sequenzen
von Anweisungen ausführt,
die in einem durch Rechner lesbaren Medium, wie dem Hauptspeicher 206,
enthalten sind, durch. Ein durch Rechner lesbares Medium kann eine
oder mehrere Speichervorrichtungen und/oder Trägerwellen umfassen.
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Die
Ausführung
der Sequenzen von Anweisungen, die im Hauptspeicher 206 enthalten
sind, bewirkt, dass der Prozessor 202 Prozesse durchführt, die
später
beschrieben werden. Alternativ kann eine festverdrahtete Schaltung
anstelle von oder in Kombination mit Softwareanweisungen verwendet
werden, um Prozesse durchzuführen,
die mit der vorliegenden Erfindung konsistent sind. Somit ist die
vorliegende Erfindung nicht auf irgendeine spezielle Kombination
einer Hardwareschaltung und einer Software begrenzt.
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Die
verschiedenen Behandlungen mit einem Träger oder Verbindungen werden
in einer zufälligen Weise
untersucht. Die Arzneimittel umfassen Methansulfonamid, N-[4-[[1-[2-(6-Methyl-2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]
(d.h. E-4031), Terfenadin und Cisaprid. Von allen von E-4031, einem
Antirhythmusstörungsmittel,
Terfenadin (Seldane®), einem Antihistamin,
und Cisaprid (Propulsid®), einem gastrointestinalen prokinetischen
Mittel, wurde klinisch gezeigt, dass sie eine klare, dosisabhängige Steigerung
von QTc verursachen. Der Begriff "Träger", wie hierin verwendet,
ist als nichtreaktives Lösungsmittel
definiert, das bei der Verabreichung der Verbindung verwendet wird.
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II. Analyse des QT-Zeitintervalls
als Funktion des vorangehenden RR-Zeitintervalls
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Das
Verfahren zur statistischen Analyse des QT-Zeitintervalls als Funktion
von Änderungen
im RR-Zeitintervall gemäß der vorliegenden
Erfindung wird durch die Rechenvorrichtung 114 durchgeführt. Wie in 8 gezeigt, umfasst das Verfahren 300 der
vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Schritten, einschließlich des
Schritts 302 zum Wiedergeben der gespeicherten Daten aus
dem ECG. Das Verfahren umfasst ferner: einen Schritt 304 zum
Analysieren des QT-Zeitintervalls an individuellen Herzzyklen; einen
Schritt 306 zum statistischen Analysieren der QT-RR-Zeitintervallbeziehung;
einen Schritt 308 zum statistischen Vergleichen von Bestanpassungskurven
der QT-RR-Beziehung; einen Schritt 310 zum statistischen
Vergleichen der Anzahl von QT-Zeitintervallmessungen, die das obere
Vertrauensintervall von 95% über steigen;
einen Schritt 312 zum statistischen Vergleichen der Größenordnung
der Ausreißer;
und einen Schritt 314 zum statistischen Vergleichen der
QT in einem RR-Zeitintervall von 1000 ms. Jeder der Schritte des
Verfahrens 300 der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden
Abschnitten genauer erläutert.
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QT-Analyse an individuellen
Herzzyklen
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Das
kalibrierte analoge Signal wird auf der Computervorrichtung 114 wiedergegeben,
um QT-Zeitintervallmessungen für
individuelle Herzzyklen zu analysieren. Ungefähr 250 bis 300 aufeinanderfolgende
Herzzyklen werden für
eine Vordosisperiode und während
einer stationären
Verbindungsaussetzung analysiert. Dies umfasst zwischen drei und
fünf Minuten
kontinuierliche Daten für
jeden Datensammelzeitraum. Eine Voranalyse für die statistische Leistung
für die
Varianz der Daten für
den Hund zeigten, dass ungefähr
250 Punkte für
eine Wahrscheinlichkeit von 0,15 für ein falsch-negatives Resultat β (d.h. die
Bestimmung der Behandlungen als die gleichen, wenn sie tatsächlich verschieden
sind) mit einer Fehlerrate des Typs I (falsch-positives Resultat)
von α=0,05
erforderlich waren. Die α-
und β-Werte
wurden aus der historischen Präzedenz
mit physiologischen Daten gewählt.
Probengrößenbestimmungen
sollten für
jede Art Versuch und Proband durchgeführt werden. Jede QT-Messung
wird durch einen Techniker auf einem Datenwiedergabebildschirm (z.B.
einem Computermonitor), der mit der Rechenvorrichtung 114 verbunden
ist, überwacht.
Wenn zwischen der Softwareanalyse und der Interpretation des Technikers
des Endes der T-Welle eine Diskrepanz besteht, wird der Herzzyklus
erneut interaktiv durch den Techniker unter Verwendung von Messcursors
auf dem Bildschirm analysiert. Die QT wird dann als Funktion des
vorherigen RR-Zeitintervalls für
jeden Herzzyklus eines ausgewählten
Zeitraums analysiert. Eine asymptotisch abklingende Exponenzialwachstumskurvenanpassung
wird verwendet, um die Beziehung zwischen dem QT- und dem RR-Zeitintervall
zu beschreiben: QT ≈ A – B*exp(–C*RR/1000) (1)
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Die
Koeffizienten A, B und C stellen verschiedene Aspekte der QT-RR-Beziehung
dar. Die Terme A, B und C sind Regressionskoeffizienten, die durch
ein auf die Daten angewendetes nicht-lineares Regressionsverfahren
bestimmt werden. Die Koeffizienten A, B und C sind für einen
gegebenen Datensatz eindeutig. Der Koeffizient "A" stellt
das Verhalten von QT bei sehr großen Werten von RR dar. Der
Koeffizient "B" stellt das Verhalten
von QT bei sehr niedrigen Werten von RR dar. Der Koeffizient "C" stellt die Beziehung der Zwischenpunkte
und der Steilheit der Kurve zwischen niedrigen und hohen RR-Werten
dar.
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Die
Berechnung der Beziehung zwischen dem QT- und RR-Zeitintervall ist nicht auf Gleichung
(1) begrenzt. Vielmehr können
andere Kurvenanpassungsgleichungen verwendet werden, einschließlich einer
logarithmischen Wachstumsfunktion, einer Bazett- oder Fridericia-Korrektur
(vorstehend beschrieben) und aller Gleichungen, die in T. Matsunaga
et al., "QT Corrected
For Heart Rate and Relation Between QT and RR Intervals in Beagle
Dogs", Journal of
Pharmacological and Toxicological Methods, 38, S. 201–209 (1998),
dargelegt sind. Eine weitere Kurvenanpassungsgleichung, die von
den Erfindern entwickelt wurde, ist eine Arcustangens-Funktion QT=A+B
x arctan (CxRR).
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Statistische Analyse der
QT-RR-Zeitintervallbeziehung
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Alle
statistischen Vergleiche verwendeten die folgenden statistischen
Hypothesen:
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Im
Interesse der QT-Verlängerung
besteht die Sorge für
QT-Werte, die über
den Vordosiswert für
das entsprechende RR-Zeitintervall angehoben sind, definiert durch
die durch Regressionsanalyse angepasste Kurve. Die Nullhypothese
H0 ist eine einseitige Hypothese und alle
Verwerfungen der Nullhypo these basieren darauf, ob die Dosismessungen
größer waren
als 95% der Vordosisdaten (d.h. 0,05 Signifikanzniveau). Für Behandlungen,
bei denen das Interesse in der Erfassung von zunehmendem QT liegt,
ist die einseitige Hypothese H0 der geeignete
Test. In diesem Fall wird ein QT-Wert, der höher ist als 95% der Vordosisdaten,
als von den Vordosisdaten verschieden oder verlängert bestimmt und die Hypothese
H0 wird zugunsten der alternativen Hypothese
H1 verworfen. Ein falsch-negatives Resultat
wird als Annahme der Hypothese H0 definiert, wenn
sie verworfen hätte
werden sollen.
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Die
Analyse des Trägers
oder der Verbindung gegen die Vordosiswirkung auf QT wurde durch
einen statistisch signifikanten Hinweis auf die QT-Verlängerung
durch mindestens eines der Folgenden durchgeführt: (1) einen signifikanten
Anstieg in der QT-Postdosiskurve über die Vordosiskurve; (2)
eine signifikante Zunahme der Anzahl von Episoden von QT-Zeitintervallen,
die die Vorhersage-Zeitintervallschwelle von 95% der Vordosis übersteigen;
oder (3) eine signifikante Zunahme der Größenordnung, um die die verlängerten
Punkte die Vordosiskurve übersteigen.
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Statistischer Vergleich
der Kurven
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Gleichung
(1) wird verwendet, um die QT-Messungen an das vorangehende RR-Zeitintervall
für jeden separaten
Datensatz von aufeinanderfolgenden Herzzyklen anzupassen. Die Daten
von jeder Probenperiode für
jede Träger-
oder Verbindungsdosis werden unter Verwendung eines nicht-linearen
Regressionsverfahrens der kleinsten Quadrate, wie, jedoch nicht
begrenzt auf quasi Gauß-Newton,
an die Gleichung angepasst.
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Die
Postdosiskurven werden untersucht, um festzustellen, ob und an welchem
Punkt die Dosiskurve signifikant höher wird als die Vordosiskurve.
Die obere Vertrauensgrenze von 95% für den Unterschied der Kurven
wird für
jeden der Vergleiche der Dosis mit der Vordosis bestimmt. Wenn die
Dosiskurve die Grenze von 95% kreuzt, werden die QT- und RR-Werte
und die Richtung der Kreuzung festgestellt. Wenn die Behand lungskurve
für den
gesamten RR-Bereich signifikant erhöht oder erniedrigt ist, dann
kreuzen die Kurven nicht, was auf einen signifikanten Gesamtanstieg
in QT bzw. keinen signifikanten Gesamtanstieg hindeutet.
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Statistischer Vergleich
der Anzahl von QT-Messungen, die das obere Vertrauensintervall von
95% übersteigen
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Die
Analyse der Verbindungs- gegen die Trägerwirkung an QT wird auch
durch Vergleiche der Anzahl von verlängerten Punkten, die das Vertrauensintervall
von 95% ihrer jeweiligen Vordosiskurven übersteigen, durchgeführt. Der
Vordosiskurvenwert stellt die Abschätzung der kleinsten Quadrate
von QT bei diesem Wert von RR dar. Die Grenzen von 95% werden dann
verwendet, um die Gesamtwirkung der Behandlung (Verbindung oder
Träger)
mit jener der Vordosisreaktion zu vergleichen. Die Vertrauensgrenzen
der zwei Kurven werden kombiniert (vereinigt), um den Standardfehler
der Differenz zwischen der Vordosis- und der Postdosiskurve zu ermitteln.
Die Einzelpunkt-Vorhersagegrenzen
für die
Vordosisdaten werden verwendet, um festzustellen, ob ein QT-Punkt
signifikant verlängert
ist. Das Ausmaß der
Vertrauens- und Vorhersagegrenzen hängt von der Gesamtvariabilität der Daten
und von den Werten der Koeffizienten ab.
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Die
Anzahl von Vordosisdaten, die die obere Vorhersagegrenze von 95% übersteigen
(hierin als "Ausreißer" bezeichnet), wird
mit der Anzahl von Postdosisdaten verglichen, die die Grenze für jeden
der Zeiträume übersteigen. Ein Test mit wiederholten Messungen
auf eine signifikante Differenz zwischen Vordosis- und Postdosisausreißern wird
durchgeführt,
um eine Wirkung auszuwerten. Im Fall von kleinen, aber konsistenten
Wirkungen erfasst der Test mit wiederholten Messungen signifikante
Differenzen besser als individuelle Tests. Individuelle Signifikanztests
des Anteils von verlängerten
Ausreißern,
wie, jedoch nicht begrenzt auf Chi-Quadrat und Fisher-Exakt-Test,
werden auch durchgeführt,
um festzustellen, ob irgendeine Behandlung signifikant höher ist
als die Vordo sisergebnisse. Um die Möglichkeit von falsch-negativen
Resultaten β zu
minimieren, die herkömmlicherweise
als "Fehler vom
Typ II" bekannt
sind, werden keine Mehrvergleichseinstellungen für die individuellen Tests durchgeführt.
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Statistischer Vergleich
der Größenordnung
der Ausreißer
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Sobald
die Ausreißer
identifiziert sind, werden sie mit der Vordosiskurve verglichen,
um die Größenordnung
der Verlängerung, ΔQT, über der
QT-RR-Kurvenanpassung an die Vordosisdaten abzuschätzen. Die Größenordnung
der Verlängerung
wird vielmehr mit der Kurve in Zusammenhang gebracht als mit der
oberen Vertrauensgrenze von 95%, da die Kurve ungeachtet der Anzahl
von Datenpunkten die beste Abschätzung
der QT-RR-Funktionsbeziehung
ist. Die resultierenden ΔQT
werden dann innerhalb Behandlungsgruppen (Dosis mit Vordosis) unter
Verwendung eines statistischen Vergleichsverfahrens, wie, jedoch
nicht begrenzt auf Rangsummentests mit Vorzeichen und t-Test, verglichen.
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Statistischer Vergleich
der QT bei RR 1000 ms
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Die
durch Gleichung (1) definierte nicht-lineare Kurve wird verwendet,
um eine Abschätzung
der kleinsten Quadrate des QT-Zeitintervalls bei einer physiologisch
relevanten Herzfrequenz von 60 Schlägen/min (QTRR1000)
bereitzustellen. Ein einseitiger Student-T-Test wird dann zum Vergleich
der Postdosis- gegen die Vordosisreaktion verwendet.
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Statistische Analyse über Behandlungen
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Wenn
zwei oder mehr Behandlungen, die mit demselben Dosierungsprotokoll
gegeben werden, verglichen werden, werden die Reaktionen zuerst
mit den Vordosisdaten und der Vordosiskurve verglichen. Die Behandlungen
umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf verschiedene Dosispegel,
Verbindungen und Tage. Die resultierenden Ausreißerzahlen und -größenordnungen
(ΔQT) werden
dann zwischen den Behandlungen verglichen. Für Messungen in wiederholten
Zeitintervallen wird ein Test mit wiederholten Messungen an den Zahlen-
und Größenordnungsdaten
auf statistische Signifikanz durchgeführt. Individuelle Tests werden
ohne Mehrvergleichskorrekturen durchgeführt, um die Möglichkeit
für falsch-negative
Resultate zu minimieren.
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Eine
gleichzeitige Gesamtmessung der signifikanten Behandlungswirkung über alle
Messzeiten sieht eine erhöhte
statistische Leistung für
einen konsistenten Trend in allen Datensammelperioden vor. Diese
Gesamtmessung wurde unter Verwendung einer statistischen Mantel-Haenszel-Analyse
durchgeführt.
Die Analyse kann unter Verwendung von herkömmlichen unabhängigen (wie
Chi-Quadrat) oder korrelierten (wie McNemar) statistischen Tests
durchgeführt
werden und kann eine Kontinuitätskorrektur
für niedrige
Häufigkeiten oder
Ausreißer
umfassen. Individuelle Messungen können auch durchgeführt werden,
um die Ergebnisse jeder Periode zu untersuchen. Andere statistische
Tests können
unter Verwendung von transformierten Ausreißerhäufigkeitsdaten und wiederholten
Standardmessungen der Varianz (wie ANOVA, lineare Modelle) oder
kategorischen Verfahren (wie logistische Regression und verallgemeinerte
lineare Modelle) durchgeführt
werden.
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III. Ergebnisse der QT-Zeitintervallanalyse
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Die
Ergebnisse von drei Tests auf Signifikanz erhöhen die Empfindlichkeit der
Erfassung der QT-Verlängerung
durch Testen auf das Auftreten und die Größenordnung von verlängerten
Episoden. Herkömmliche Verfahren,
wie Bazett oder Fridericia, können
die Daten in Abhängigkeit
von dem Bereich von RR-Zeitintervallen, die jedem QT-Zeitintervall
zugeordnet sind, nicht anpassen. Außerdem berücksichtigt das herkömmliche Testen
nicht die Effekte der Erhöhung
des Auftretens in verlängerten
QT-Episoden und sie testen auch nicht spezifisch auf die Größenordnung
der bestimmten Ausreißer.
Das statistische Verfahren der vorliegenden Erfindung wertet individuelle
Reaktionen aus, um die Empfindlichkeit bei der Erfassung von statistisch
signifikanten Effekten in einer heterogenen Popu lation sicherzustellen,
die ansonsten Änderungen
verdecken können, wenn
man nur die kombinierte Untersuchungsgruppenreaktion auswertet.
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Gesamtanstieg in QT
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Beispieldaten
der QT-RR-Beziehung für
eine Vielfalt von Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie
die QT verlängern,
sind in 2–5 gezeigt, wobei die statistische
Analyse in Tabelle 1 zusammengefasst ist. Die Bazett-Korrektur für die Behandlungskurve
ist auch in 2–5 enthalten, um zu demonstrieren,
wie schlecht diese die QT-RR-Beziehung
vorhersagt. Die Daten in 2 zeigen
keinen Unterschied zwischen dem Träger und der Vordosisgrundlinie
für diesen
Hund.
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Für E-4031
zeigt 3 einen großen Anstieg
in der Gesamt-QT über
den gesamten RR-Bereich. Die Ergebnisse für Terfenadin, die in 4 gezeigt sind, sind von
jenen von E-4031 geringfügig
verschieden. Die QT-Werte der Terfenadindaten liegen nahe den Grundlinienwerten
für niedrige
(< 600 ms) RR-Werte.
Wie bei E-4031 besteht jedoch ein klarer Anstieg in den QT-Werten
bei RR-Werten oberhalb 1000 ms. Die Wirkung von Cisaprid auf die
QT-RR-Beziehung ist in 5 gezeigt.
Die Postdosiskurve ist nicht signifikant größer als die Vordosiskurve für RR > 1094 ms (der Kreuzungspunkt
der Kurven). Die Frequenzabhängigkeit
der Cisapridwirkung würde
in einer einfachen Messung von QTc nicht gezeigt werden.
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Steigerung
der Anzahl und Größenordnung
von verlängerten
QT-Werten Tabelle
1 fasst die statistische Analyse der Anzahl und Größenordnung
von ΔQT-Messungen,
die die oberen Vertrauensgrenzen von 95% der Kurvenanpassung übersteigen,
zusammen. E nicht-aufbrechendes E-4031, Terfenadin und Cisaprid verursachten
alle eine signifikante Steigerung der Anzahl und Größenordnung
der Ausreißer
im Verglich zur Vordosis- und Trägerreaktion.
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Tabelle
1. Statistische Analyse der Behandlungswirkung auf das QT-Zeitintervall
im Mischlingshund bei Bewusstsein: Vergleich der Vor- gegen die
Postdosisreaktion sowie der Arznei mittel- gegen die Trägerbehandlung
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IV. Erörterung der Ergebnisse
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Obwohl
herkömmliche
Ein-Parameter-Modelle, wie Bazett oder Fridericia, ein Maß für die Verlängerung
bereitstellen können,
versagen sie, die Daten über
den breiten RR-Bereich angemessen anzupassen. Das Ein-Parameter-Modell
erzwingt QT=0 bei R=0. QT nimmt dann mit zunehmendem RR monoton
zu, was zu übermäßig hohen
QT-Werten bei RR>1000
ms führt.
Beide dieser Modelle überschätzen QTc
bei niedrigem RR, wobei normale Werte verlängert genannt werden, und unterschätzen QTc
bei hohem RR, wobei fast nichts verlängert genannt wird.
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Die
Verwendung vielmehr eines Mehrparametermodells der vorliegenden
Erfindung als das Angeben der Funktionsbeziehung von QT zu RR verwendet
die Vordosisreaktion über
den RR-Bereich als Grundlinie, von der die Behandlungsreaktion für einen
gegebenen Versuch zu messen ist. Innewohnende Unterschiede zwischen
den Probandenvorbehandlungs-QT-RR-Beziehungen sollten in der Reaktion
des Probanden auf die Behandlung berücksichtigt werden. Daher wird
die QT-Reaktion auf die Behandlung im Zusammenhang mit der beobachteten
Vorbehandlungs-QT-Statistik untersucht. Wirkungen, wie eine Änderung
im Grundlinienniveau oder eine Änderung
der QT-Variabilität,
werden dann berücksichtigt
und gültige
Vergleiche zwischen Probanden (oder Behandlungen) können durchgeführt werden.
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Für Fachleute
ist es ersichtlich, dass verschiedene Modifikationen und Veränderungen
in dem System und Verfahren der vorliegenden Erfindung und in der
Konstruktion dieses Systems und Verfahrens vorgenommen werden können, ohne
vom Schutzbereich oder Gedanken der Erfindung abzuweichen. Als Beispiel
kann eine Analyse mit wiederholten Messungen der Anzahl von Ausreißern unter
Verwendung von transformierten Daten oder Sätzen von 2×2-Möglichkeitstabellen (z.B. Mantel-Haenszel) durchgeführt werden.
