ES2215859T3 - Sistema y procedimiento para el analisis estadistico del intervalo qt en funcion de los cambios en el intervalo rr. - Google Patents
Sistema y procedimiento para el analisis estadistico del intervalo qt en funcion de los cambios en el intervalo rr.Info
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Abstract
Un medio legible por ordenador que almacena instrucciones ejecutables por uno o más procesadores para llevar a cabo análisis estadísticos del intervalo QT como una función de los cambios en el intervalo RR antes y después de la administración de una dosis de un compuesto, el medio legible por ordenador comprende: instrucciones para comparar una curva pre-dosis del intervalo QT frente al intervalo RR con una curva post-dosis del intervalo QT frente al intervalo RR y caracterizados por comprender adicionalmente: instrucciones para determinar la incidencia de puntos de la curva post-dosis que exceden un límite de predicción de un único punto superior para determinar el grado de de heterogenicidad de la repolarización ventricular; instrucciones para comparar los puntos de los datos post-dosis que exceden el límite de predicción de un único punto superior para determinar la magnitud de estos puntos y proporcionar una valoración de los cambios inducidos por tratamiento en la relación QT-RR; e e instrucciones para comparar las curvas pre-dosis y post-dosis para determinar sí la curva post-dosis llega a ser significativamente mayor que la pre-dosis y y en qué punto.
Description
Sistema y procedimiento para el análisis
estadístico del intervalo QT en función de los cambios en el
intervalo RR.
La presente invención se refiere en general a los
intervalos QT, y, más particularmente, a un sistema y procedimiento
de análisis estadístico del intervalo como una función de cambio en
la tasa frecuencia del corazón.
La duración de la despolarización y
repolarización ventricular cardiaca se represente como el intervalo
QT, el cual se extiende durante el comienzo del complejo QRS al
final de la onda T en un electrocardiograma (abreviadamente ECG),
véase la figura 1. La prolongación del intervalo QT se ha asociado
con el hecho de las arritmias, incluyendo el torsade de pointes, una
taquicardia polimórfica ventricular, que puede conducir a muerte
súbita. Agentes cardiovasculares tales como Sotalol, igual que los
agentes terapéuticos no cardiovasculares terfenadina (Seldane®) y
cisaprida (Propulsid®) han causado prolongación de QT y muerte
súbita en humanos. Esto ha resultado en una revisión más agresiva
por las agencias regulatorias de datos acreditativos de solicitudes
de nuevos fármacos. Por lo tanto, una valoración rigurosa de los
estudios preclínicos y clínicos que evalúan el intervalo QT se
recomienda tanto para los agentes terapéuticos en desarrollo
cardiacos como para los no cardiacos.
Los cambios en la frecuencia cardiaca juegan un
papel principal, aunque no exclusivo, en la variación del intervalo
QT. Otras fuentes de variación en el intervalo QT incluyen la
técnica de medida, la actividad simpática y parasimpática, los
desórdenes electrolíticos (K^{+}, Ca^{2+}, Mg^{2+}), cambios
en la poscarga cardiaca, estados morbosos, y moduladores de fármacos
de actividad de canal dentro del miocardio. El intervalo QT, sin
embargo, se incrementa típicamente con la disminución de la
frecuencia cardiaca ("HR"), reflejado por un incremento en el
intervalo entre los latidos del corazón, o el intervalo RR del
electrocardiograma, como se muestra en la figura 1.
Un debate considerable se ha centrado en como
compensar QT para cambios en la frecuencia cardiaca para
proporcionar un intervalo QT corregido (abreviadamente QTc). Las
aproximaciones más comunes usan la corrección de Bazett o la de
Fridericia, las cuales dividen QT por la raíz cuadrada o cúbica del
intervalo RR precedente, respectivamente. Este cálculo normaliza el
intervalo QT a una frecuencia cardiaca de 60 latidos/minuto
(intervalo RR de 1 segundo) y proporciona el análisis con una única
métrica a partir de la cual calcular los cambios en la tendencia de
QT. Ambos procedimientos tienen sus limitaciones cuando intentamos
comparar sujetos que tienen diferentes frecuencias cardiacas. Estos
modelos de un solo parámetro bajo el QT corregido a altas
frecuencias cardiacas y sobre el QT corregido a frecuencias
cardiacas por debajo de 60 latidos por minuto. La corrección por lo
bajo puede conducir a una falsa indicación positiva de problemas,
mientras que la corrección por lo alto puede enmascarar los riesgos
potenciales de intervalos QT altos. Hay un creciente consenso entre
los expertos de que QT no debe corregirse por la frecuencia
cardiaca. En lugar de ello, uno debería informar el intervalo QT a
ritmos cardiacos equivalentes (por ejemplo, QT_{50}, QT_{60},
QT_{100} para frecuencias cardiacas de 50, 60, y 100 latidos por
minuto, respectivamente). Esta aproximación para interpretar la
variación en QT no depende únicamente de la frecuencia cardiaca pero
las frecuencias cardiacas elegidas lo son entre iguales.
Para un amplio rango de sujetos humanos, los
intervalos RR para los ciclos cardiacos individuales varían
suficientemente para establecer una relación funcional entre QT y
RR. Preclínicamente, los modelos animales in vivo tales como el
perro han sido usados para medir las relaciones de QT frente al
intervalo RR. Un análisis de regresión multiparámetro puede usarse
para relacionar QT como una función del intervalo previo para un
único sujeto de un grupo de sujetos.
Mientras el ajuste de la curva pueda caracterizar
la tendencia media de la relación QT-RR, las
correcciones del ritmo cardiaco para QT no darán cuenta de un
incremento en la variación de QT como una función de RR. La
variabilidad incrementada en los intervalos de QT da como resultado
episodios de QT prolongados que son significativamente más altos de
lo normal. Dependiendo de la naturaleza de estos episodios
prolongados, no pueden detectarse por ningún cambio en la curva que
se determina por la mayoría de los otros puntos no prolongados.
Un procedimiento para el análisis estadístico del
intervalo QT como una función de los cambios en el intervalo RR
antes y después de la omisión de una dosis de dofetilida se describe
en el documento "Influence of Dofetilide on
QT-Interval Duration and Dispersion at Various Heart
Rates During Exercise in Humans" publicado en el volumen en
circulación 94 número 7 en las páginas de la 1592 a la 1599. Esto
sugiere que el uso de un ordenador para comparar una curva
pre-dosis de intervalo QT frente al intervalo RR con
una curva post-dosis de intervalo QT frente al
intervalo RR.
En el primer aspecto esta invención proporciona
un medio legible por computadora que almacena instrucciones
ejecutables por uno de los muchos procesadores para elaborar
análisis estadístico del intervalo QT como una función de cambios en
el intervalo RR antes y después de la administración de una dosis de
un compuesto , el medio legible por computadora comprende:
instrucciones para comparar una curva pre-dosis de
intervalo QT frente al intervalo RR con una curva
post-dosis de intervalo QT frente al intervalo RR, y
caracterizadas por comprender adicionalmente; instrucciones para
determinar la incidencia de puntos de la curva
post-dosis que exceden un límite de predicción de un
único punto superior para determinar el grado de heterogeneidad de
la repolarización ventricular; instrucciones para comparar los
puntos de los datos post-dosis que exceden el límite
de predicción de un único punto superior de la curva
pre-dosis para determinar la magnitud de estos
puntos y proporcionar una valoración cuantitativa de cambios
inducidos por tratamiento en las relación QT-RR; e
instrucciones para comparar las curvas pre-dosis y
post-dosis para determinar si la curva
post-dosis llega a ser significativamente mayor que
la curva pre-dosis y en que punto.
En un segundo aspecto esta invención proporciona
un sistema para el análisis estadístico para el intervalo QT como
una función de cambios en el intervalo RR antes y después de la
administración de una dosis de un compuesto, el sistema comprende:
una memoria configurada para almacenar instrucciones; y un
procesador configurado para ejecutar instrucciones para: comparar
una curva pre-dosis de intervalo QT frente al
intervalo RR con una curva post-dosis de intervalo
QT frente al intervalo RR, y caracterizándose por estar
adicionalmente configuradas para ejecutar instrucciones para:
determinar la incidencia de puntos de los datos
post-dosis que exceden una predicción de un único
punto límite superior para determinar el grado de heterogeneidad de
la repolarización ventricular, comparar los puntos de los datos
post-dosis que exceden un límite de predicción de un
único punto superior de la curva pre-dosis para
determinar la magnitud de estos puntos y proporcionar una valoración
cuantitativa de los cambios inducidos por el tratamiento en la
relación QT-RR; e instrucciones para comparar las
curvas pre-dosis y post-dosis para
determinar si la curva post-dosis llega a ser
significativamente mayor que la curva pre-dosis y en
que punto.
La presente invención satisface la necesidad de
analizar la tendencia de la QT compensada con RR igual que cualquier
incremento significativo en la varianza de QT. Los presentes
inventores han encontrado que se requieren tres comparaciones
estadísticas para caracterizar plenamente la respuesta de QT a la
intervención farmacológica: (1) una comparación de las curvas
post-dosis de compuesto y pre-dosis
de compuesto para dar un efecto general; (2) la incidencia de los
puntos que exceden, por ejemplo, un limite superior al 95%de
confianza de la curva pre-dosis para reflejar el
grado de heterogeneidad de la repolarización ventricular; y (3) la
magnitud de estos puntos para proporcionar una valoración
cuantitativa de los cambios inducidos por el compuesto en la
relación QT-RR. El procedimiento de análisis
estadístico de la presente invención no interpreta las variaciones
de QT como exclusivamente dependientes de cambios en la frecuencia
cardiaca (intervalo RR), pero en su lugar usa la relación como
referencia a una línea base de respuesta control. Además, este
procedimiento no excluye su utilidad para examinar cambios en QT
debidos a estados morbosos, desórdenes electrolíticos, o cambios en
la actividad simpática o parasimpática. Además, este procedimiento
de análisis se puede usar para comparar cualesquiera dos conjuntos
de dos datos QT-RR, incluyendo, pero no limitándose
a, los siguientes: control de los datos tratados, de la línea base
al estado morboso, y datos temporales de los
pre-tratado a los post-tratado. Los
datos se analizan más adelante en este documento a partir de perros
mestizos conscientes bajo condiciones de reposo, y las maniobras
farmacéuticas usando tanto agentes terapéuticos cardiacos como no
cardiacos apoyan el uso de las tres comparaciones estadísticas
anteriormente mencionadas en este documento para caracterizar
plenamente la prolongación de QT. Los datos discutidos más adelante
son puramente ejemplares, como la presente invención no se limita al
uso con perros. En lugar de ello, la presente invención puede usarse
igualmente bien con humanos del mismo modo que con otros
mamíferos.
Las ventajas adicionales de la invención se
fijarán en parte en la descripción que sigue, y en parte se
aprenderán a partir de la descripción, o podrán aprenderse por la
práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán
y lograrán por medio de los elementos y combinaciones señalados
particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Además, en concordancia con el propósito, la
presente invención incluye un medio legible por ordenador que
almacena instrucciones ejecutables por uno o más procesadores para
llevar a cabo análisis estadísticos del intervalo QT como una
función de los cambios en el intervalo RR comparado con una
referencia control, incluyendo: instrucciones para comparar una
curva pre-dosis de intervalo QT frente al intervalo
RR con una curva post-dosis de intervalo QT frente
al intervalo RR; instrucciones para determinar la incidencia de los
puntos de la curva post-dosis que exceden un límite
de confianza superior de la curva pre-dosis para
determinar el grado de heterogeneidad de la repolarización
ventricular; e instrucciones para comparar los puntos de la curva
post-dosis que exceden el límite superior de
confianza a la curva pre-dosis para determinar la
magnitud de esos puntos y proporcionar una valoración cuantitativa
del compuesto inducido u otros cambios en la relación
QT-RR.
Aún adicionalmente en concordancia con el
propósito, la presente invención incluye un sistema para el análisis
estadístico del intervalo QT como una función de los cambios en el
intervalo RR comparado con una referencia control, el sistema
incluye: una memoria configurada para almacenar instrucciones; y un
procesador configurado para ejecutar instrucciones para: para
comparar una curva pre-dosis de intervalo QT frente
al intervalo RR con una curva post-dosis de
intervalo QT frente al intervalo RR, determinar la incidencia de los
puntos de la curva post-dosis del intervalo QT
frente al intervalo RR, determinar la incidencia de los puntos de la
curva post-dosis que exceden un límite superior de
confianza para determinar el grado de heterogeneidad de la
repolarización ventricular, y comparar los puntos de la curva
post-dosis que exceden el límite superior de
confianza de la curva pre-dosis para determinar la
magnitud de estos puntos y proporcionar una valoración cuantitativa
del compuesto inducido u otros cambios en la relación
QT-RR.
Esto es para entender que tanto la descripción
general precedente como la siguiente descripción detallada son sólo
ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención,
como se reivindica.
Los dibujos acompañantes, los cuales se
incorporan en y constituyen una parte de esta especificación,
ilustran una realización de la invención y conjuntamente con la
descripción, sirven para explicar los principios de la invención. En
los dibujos:
La figura 1 es un gráfico que muestra como el
intervalo QT se mide en un electrocardiograma.
La figura 2 es un gráfico que muestra la relación
entre los intervalos QT-RR siguiendo a la infusión
intravenosa de un transportador en el perro mestizo consciente
analizada usando el sistema y procedimiento de la presente
invención.;
la figura 3 es un gráfico que muestra la relación
entre los intervalos QT-RR siguiendo a la infusión
intravenosa del fármaco E-4031 en el perro mestizo
consciente analizada usando el sistema y procedimiento de la
presente invención;
la figura 4 es un gráfico que muestra la relación
entre los intervalos QT-RR siguiendo a la infusión
intravenosa del compuesto terfenadina en el perro mestizo consciente
analizada usando el sistema y procedimiento de la presente
invención;
la figura 5 es un gráfico que muestra la relación
entre los intervalos QT-RR siguiendo a la infusión
intravenosa del compuesto cisaprida en el perro mestizo consciente
analizada usando el sistema y procedimiento de la presente
invención;
la figura 6 es un diagrama esquemático que
muestra el sistema para grabar datos de electrocardiograma de la
presente invención;
la figura 7 es un diagrama esquemático que
muestra un dispositivo informático usado en el sistema de la figura
6; y
la figura 8 es un gráfico del flujo del proceso
llevado a cabo por el dispositivo informático mostrado en la figura
7.
Ahora se hará referencia en detalle a la
realización preferida de la presente invención, un ejemplo de la
cual se ilustra en los dibujos acompañantes. Donde sea posible, se
usaran los mismos números de referencia por todas las figuras para
referirse a las mismas o similares partes de la invención.
Un sistema para grabar los datos de grabado de
electrocardiograma en concordancia con la presente invención se
muestra en líneas generales en la figura 6 como numeral de
referencia 100. Un electrocardiograma (ECG) de monitor 104 está
conectado a un paciente, tal como un perro 102. Preferiblemente el
monitor de ECG 104 usa electrodos en el conductor II, sin embargo,
una medida de QT se puede calcular de otros vectores ECG,
incluyendo las posiciones delanteras I y II , una VL, una VR, una VF
y todos los conductores precordiales (V1-V6). Un
transportador del compuesto prueba se administra al perro 102 con
una dispositivo 106 de administración del compuesto. El
transportador del compuesto prueba puede administrarse de varias
maneras, que incluyen, pero no se limitan a, oralmente,
intravenosamente y subcutánea.
El monitor de ECG 104 proporciona señales 110 a
una interfaz de adquisición de datos 108 el cual procesa las señales
110 y proporciona señales procesadas 112 a un dispositivo
informático 114. La frecuencia cardiaca (intervalo RR) y los datos
del conductor II de ECG se recolectan continuamente en una base
latido a latido a un ritmo de toma de muestras de 1000 Hz para
permitir un resolución de milisegundos (ms). Usando los datos
tomados como muestra, el intervalo QT y el intervalo RR precedente
se miden en ciclos cardiacos individuales usando adquisición de
datos comercialmente disponible y software de análisis. El paquete
de software usado en el soporte de datos presentado aquí fue de una
filial de Gould Inc. (Po-Ne-Mah).
Este software permite la validación visual de la determinación de
los puntos finales usada en el cálculo de los intervalos temporales
de ECG. Así, ambas recogidas de datos, manual y eléctrica, son
posibles con la presente invención.
El dispositivo informático 114, como se muestra
en la figura 7, incluye un bus 200 que interconecta un procesador
202, una memoria de sólo lectura (abreviadamente en inglés ROM) 204,
una memoria principal 206, un dispositivo de almacenamiento 208, un
dispositivo de entrada 210, y un dispositivo de salida 212. El bus
200 es una topología de red o disposición de los circuitos en la
cual todos los dispositivos están conectados a una línea directa y
todas las señales pasan a través de cada uno de los dispositivos.
Cada dispositivo tiene una identidad única y puede reconocer
aquellas señales deseadas por ello. El procesador 2002 incluye el
diseño de circuitos lógico que responde a y procesa las
instrucciones básicas que dirige el dispositivo 114. ROM 204 incluye
una memoria estática que almacena instrucciones y datos usados por
el procesador 202.
El almacenamiento informático es el conjunto de
datos almacenados en una forma electromagnética para acceder
mediante un procesador informático. La memoria principal 206, la
cual puede ser una RAM o cualquier otro tipo de memoria dinámica
prepara el almacenamiento primario del dispositivo 114. El
almacenamiento secundario del dispositivo 114 puede comprender el
almacenamiento del dispositivo 208, tal como discos duros, casetes,
disquetes, unidades de Zip, sistemas RAID, almacenamiento
holográfico, almacenamiento óptico, CD-ROMs, cintas
magnéticas, y otros dispositivos externos y sus correspondientes
unidades.
El dispositivo de entrada 210 puede incluir un
teclado, ratón, dispositivo de punteado, dispositivo de sonido (por
ejemplo un micrófono, etc.), dispositivo biométrico, o cualquier
otro dispositivo que proporciona la entrada al dispositivo 114. El
dispositivo de salida 212 puede comprender un dispositivo de
visualización, una impresora, un dispositivo de sonido (por ejemplo
un altavoz, etc.), u otro dispositivo que proporcione salida al
dispositivo 114.
Como se describirá más adelante en este
documento, un dispositivo informático 114 consistente con la
presente invención puede llevar a cabo un procedimiento para el
análisis estadístico del intervalo QT como una función de los
cambios en el intervalo RR. El dispositivo 114 puede llevar a cabo
esta tarea en respuesta al procesador 202 que ejecuta las secuencias
de las instrucciones contenidas en un medio legible por ordenador,
tal como la memoria principal 206. Un medio legible por ordenador
puede incluir uno o más dispositivos de memoria y/o ondas
portadoras.
La ejecución de las secuencias de las
instrucciones contenidas en la memoria principal 206 causa que el
procesador 202 lleve a cabo procesos que se describirán más tarde.
Alternativamente, los circuitos permanentemente electrificados se
pueden usar en lugar de o en combinación con las instrucciones de
software para implementar procesos consistentes con la presente
invención. Así, la presente invención no se limita a ninguna
combinación específica de hardware y software de circuitos.
Los diversos tratamientos con transportadores o
compuestos se estudian de forma aleatoria. Los fármacos incluyen
metanosufonamida,
N-[4-[[1-[2(6-metil-2-piridinil)etil]-4-piperidinil]carbonil]fenil]
(es decir, E-4031), terfenadina, y cisaprida.
E-4031, un antiarrítmico, terfenadina (Seldane®), un
antihistamínico, y cisaprida (Propulsid®), un agente estimulador de
la cinética gastrointestinal, clínicamente han mostrado todos causar
un claro incremento dependiente de dosis en QTc. El término
"transportador" como se usa en el presente documento se define
como un disolvente no reactivo usado en la administración del
compuesto.
El procedimiento para el análisis estadístico del
intervalo QT como una función de los cambios en el intervalo RR en
concordancia con la presente invención se lleva a cabo por el
dispositivo informático 114. Como se muestra en la figura 8, el
procedimiento 300 de la presente invención induce una pluralidad de
etapas, incluyendo la etapa 302 de reemplazamiento de los datos
almacenados de ECG. El procedimiento incluye adicionalmente: una
etapa 304 de analizar el intervalo QT en ciclos cardiacos
individuales; una etapa 306 de analizar estadísticamente la relación
entre los intervalos QT-RR; una etapa 308 de
comparar estadísticamente las mejores curvas ajustadas de la
relación QT-RR; una etapa 310 de comparar
estadísticamente el número de medidas del intervalo QT excediendo el
intervalo de confianza superior del 95%; una etapa 312 de comparar
estadísticamente la magnitud de los puntos de la muestra cuyo valor
se aparta del resto de la curva ; y una etapa 314 de comparar
estadísticamente QT a un intervalo RR de 1000 ms. Cada una de las
etapas del procedimiento 300 de la presente invención se explica en
las siguientes secciones en mayor detalle.
La señal análoga calibrada se reemplaza en el
dispositivo 114 con el fin de analizar las mediadas del intervalo QT
para ciclos cardiacos individuales. Aproximadamente de 250 a 300
ciclos cardiacos consecutivos se analizan durante un periodo
pre-dosis y durante una exposición al compuesto de
forma continua. Esto comprende de tres a cinco minutos de datos
continuos para cada periodo de recogida de datos. Un análisis previo
de la potencia estadística de la varianza de los datos para los
perros mostró que aproximadamente se requerían 250 puntos para una
probabilidad de 0,15 de un falso negativo, \beta, (es decir,
determinación de los tratamientos para ser los mismos cuando sean,
de hecho, diferentes) con una tasa de error de tipo I (falso
positivo) de \alpha = 0,05. Los valores \alpha y \beta se
eligieron a partir de precedentes históricos con datos fisiológicos.
El tamaño de las determinaciones de las muestras se haría para cada
tipo de experimento y sujeto. Cada medida de QT se somete a
seguimiento por un técnico en una pantalla de repetición ( por
ejemplo, un monitor informático) conectado a un dispositivo
informático 114. Si hay una discrepancia entre el análisis de
software y la interpretación del técnico del final de la onda T, el
ciclo cardiaco se reanaliza interactivamente por el uso del técnico
de los cursores de medida en la pantalla. QT se analiza entonces
como una función del intervalo RR previo por cada ciclo cardiaco de
un periodo de tiempo seleccionado. Una curva de crecimiento
exponencial ajustada que decae se usa para describir la relación
entre el intervalo QT y el RR:
QT = A
-B\text{*}exp(-C\text{*}RR/1000)
Los coeficientes A, B, y C representan diferentes
aspectos de la relación QT-RR. Los términos A, B, y
C son coeficientes de regresión que se determinan mediante una
técnica de regresión no lineal aplicada a los datos. Los
coeficientes A, B y C son únicos para un juego de datos dado. El
coeficiente A representa el comportamiento de QT a valores muy
grandes de RR. El coeficiente "C" representa la relación de los
puntos intermedios y la pronunciación de la curva entre los valores
de RR altos y bajos.
El cálculo de la relación entre los intervalos QT
y RR no se limita a la ecuación (1). En lugar de eso, se pueden usar
otras ecuaciones ajustadas a curvas, incluyendo una función de
crecimiento logarítmica. La corrección de Bazzet o la de Fridercia
(descritas anteriormente en este documento), y todas las ecuaciones
expuestas en T. Matsunaga et al., "QT Corrected For Heart
Rate and Realtion Between QT and RR Intervals in Beagle Dogs",
Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 38,
páginas 201-209 (1998). Otra ecuación ajustada a la
curva desarrollada por la presente invención es una función
arcotangente QT = A + B x arcotangente(CxRR).
Todas las comparaciones estadísticas usan las
siguientes hipótesis estadísticas:
| \bullet | H_{0} (hipótesis nula): | \mu(dosis) \leq\mu(pre-dosis) |
| \bullet | H_{1} (hipótesis alternativa): | \mu(dosis) > \mu(pre-dosis) |
En el interés de la prolongación de QT, el asunto
son los valores QT elevados por encima del valor
pre-dosis para el intervalo RR definido por la curva
de regresión ajustada al análisis. La hipótesis nula H_{0} es una
hipótesis parcial y todos los rechazos a la hipótesis nula se basan
en si las medidas de dosis son mayores del 95% de los datos
pre-dosis (es decir, nivel de significancia del
0,05), Para los tratamientos donde el interés está en la detección
del incremento de QT, la hipótesis parcial H_{0} es la prueba
apropiada. En este caso, un valor QT que es mayor del 95% de los
datos pre-dosis está determinado para ser diferente,
o prolongado, de los datos pre-dosis, y la hipótesis
H_{0} se rechaza a favor de la hipótesis alternativa H_{1}. Un
falso negativo se define como aceptado por la hipótesis H_{0}
cuando debería haberse rechazado.
El análisis del transportador o compuesto frente
a un efecto pre-dosis sobre QT se logró mediante un
indicio estadísticamente significativo de la prolongación de QT por
al menos uno de los siguientes: (1) un incremento significativo en
la curva QT post-dosis por encima de la curva
pre-dosis; (2) un incremento significativo en el
número de episodios de intervalos de QT que exceden la predicción de
umbral de intervalo; o (3) un incremento significativo en la
magnitud por la cual los puntos prolongados exceden la curva
pre-dosis.
La ecuación (1) se usa para ajustar las medidas
QT al RR intervalo precedente por cada grupo de datos por separado
de ciclos cardiacos consecutivos. Los datos de cada periodo de
muestra para cada dosis de transportador o compuesto se ajusta a la
ecuación usando un procedimiento de ajustar por mínimos cuadrados
tal como, pero no limitado a, Quasi
Gauss-Newton.
Las curvas post-dosis se
inspeccionan para determinar si la curva de dosis es
significativamente mayor que la curva pre-dosis y en
hasta que punto lo es. El límite de confianza superior del 95% para
la diferencia de las curvas se determina por cada una de las
comparaciones
dosis-con-pre-dosis.
Si la curva de dosis cruza el límite del 95%, se anotan los valores
de QT y RR y la dirección del cruce. Si la curva de tratamiento está
elevada o descendida para el intervalo RR completo, entonces las
curvas no se cruzarán, indicativo de un incremento general
significativo en QT o un incremento no significativo,
respectivamente.
El análisis del efecto en QT de los compuestos
frente al transportador en QT también se logra mediante
comparaciones del número de puntos prolongados que exceden el
intervalo de confianza del 95% de sus respectivas curvas
pre-dosis. El valor de la curva
pre-dosis representa los mínimos cuadrados estimados
de QT según que valores de RR. Los límites del 95% se usan después
para comparar el efecto general del tratamiento (compuesto o
transportador) según la respuesta pre-dosis. Los
límites de confianza de las dos curvas se combinan (pooled) para
determinar el error estándar de la diferencia entre las curvas
pre-dosis o post-dosis. La
predicción de puntos únicos límites para los datos
pre-dosis se usan para determinar si un QT puntual
se prolonga significativamente. La cuantía de los límites de
confianza y predicción depende de la variabilidad general de los
datos y los valores de los coeficientes.
El número de datos pre-dosis que
exceden el límite de predicción superior al 95% (referidos en el
presente documento como puntos de la muestra cuyo valor se aparta
del resto de la curva ) se comparan al número de los datos
post-dosis que exceden el límite para cada uno de
los periodos de tiempo. Una prueba de medidas repetidas para
diferencias significativas entre puntos de la muestras
pre-dosis y post-dosis cuyo valor se
aparta del resto de la curva se dirige a evaluar un efecto. En el
caso de efectos pequeños pero consistentes, las repetidas medidas de
prueba detectan diferencias significativas mejor que las pruebas
individuales. Las pruebas individuales de importancia de la
proporción de puntos de la muestra cuyo valor se aparta del resto de
la curva prolongados, tales como, pero no limitados a,
chi-cuadrado y prueba exacta de Fisher, se dirigen
también a determinar si cualquier tratamiento es significativamente
más alto que los resultados pre-dosis. Para
minimizar el azar de los falsos negativos, \beta, conocidos
convencionalmente como "errores de tipo II", no se hacen
ajustes de comparación múltiple para las pruebas individuales.
Una vez se han identificado los puntos de la
muestra cuyo valor se aparta del resto de la curva , se comparan con
las curvas pre-dosis para estimar la magnitud de la
prolongación, \DeltaQT por encima de la curva
QT-RR ajustada a los datos
pre-dosis. La magnitud de la prolongación se remite
a la curva más que al límite de confianza superior al 95% porque la
curva es la mejor estimación de la relación funcional
QT-RR, a pesar del número de puntos de datos. El
\DeltaQT resultante se compara entonces en los grupos de
tratamiento (dosis a pre-dosis) usando un
procedimiento comparativo estadístico tal como, pero no limitado a,
pruebas de categoría señalada y pruebas t.
La curva no lineal definida por la ecuación (1)
se usa para proporcionar una estimación de mínimos cuadrados del
intervalo QT a un ritmo cardiaco fisiológicamente relevante de 60
latido/minuto (QT_{RR1000}). Una prueba T de Student donde el
error sólo es significativo en un sentido se usan entonces para la
comparación de la respuesta post-dosis frente a la
respuesta pre-dosis.
Cuando comparamos dos o más tratamientos dados
con el mismo protocolo de dosis, las respuestas se comparan primero
con los datos pre-dosis de la curva. El tratamiento
incluye, pero no se limita a, diferentes niveles, compuestos y días
de dosis. Los números y magnitudes resultantes de los puntos de la
muestra cuyo valor se aparta del resto de la curva (\DeltaQT) se
comparan entonces entre tratamientos. Para las medidas a intervalos
repetidos, una prueba de medidas repetidas se dirige al número y
magnitud de los datos para la significancia estadística. Las pruebas
individuales se dirigen sin múltiples comparaciones de corrección
para minimizar el azar de los falsos negativos.
Una medida general simultánea de efecto de
tratamiento significativo sobre todos los tiempos de medida
proporciona un poder estadístico incrementado para una tendencia
consistente de todos los periodos de recogida de datos. Esta medida
general se hizo usando un análisis estadístico de
Mantel-Haenszel. El análisis puede hacerse usando
pruebas estadísticas convencionales independientes (tales como
chi-cuadrado) o correlativas (tales como McNemar), y
puede incluir una corrección de continuidad para bajas frecuencias o
los puntos de la muestra cuyo valor se aparta del resto de la curva
. Las medidas individuales también pueden llevarse a cabo para
investigar los resultados de cada periodo. Otras pruebas
estadísticas se puede llevar a cabo usando datos transformados de
frecuencia de puntos de la muestra cuyo valor se aparta del resto de
la curva y medidas estándar repetidas de varianza (tales como
ANOVA, modelos lineales) o procedimientos categóricos (tales como la
regresión logística y los modelos lineales generalizados).
El resultado de las tres pruebas para los
crecimientos significativos incrementa la sensibilidad para detectar
la prolongación de QT mediante realización de pruebas de la
incidencia y magnitud de episodios prolongados. Los procedimientos
convencionales como Bazett o Fridericia pueden no ajustarse a los
datos, dependiendo del rango de intervalos RR asociados con cada
intervalo de QT. Adicionalmente, las pruebas convencionales no dan
cuenta de los efectos de la incidencia incrementada en los episodios
de QT prolongados ni prueban específicamente la magnitud de los
puntos de la muestra cuyo valor se aparta del resto de la curva . El
procedimiento estadístico de la presente invención evalúa respuestas
individuales para asegurar sensibilidad en detectar efectos
estadísticamente significativos en una población heterogénea que de
lo contrario puede enmascarar cambios si alguien evalúa sólo el
grupo de respuesta almacenado por el estudio.
Los datos ejemplares de la relación
QT-RR para una variedad de compuestos conocidos por
prolongar QT se muestran en las figuras 2-5, con el
análisis estadístico resumido en la tabla 1. La corrección de Bazzet
para la curva de tratamiento se incluye también en las figuras
2-5 para demostrar hasta que punto esto predice
pobremente la relación QT-RR. Los datos en la figura
2 no muestran diferencia entre el transportador y la línea base
pre-dosis para este perro.
Para E-4031, la figura 3 muestra
una gran aparición en QT general sobre el intervalo RR completo. Los
resultados para terfenadina, mostrados en la figura 4, son
ligeramente diferentes de aquellos de E-4031. Los
valores de QT de los datos de terfenadina están cerca de los valores
de la línea base para valores de RR bajos (< 600 ms). Sin
embargo, como con E-4031, hay un claro aumento en
los valores de QT a valores RR por encima de 1000 ms. El efecto de
la cisaprida en la relación QT-RR se muestra en la
figura 5. La curva post-dosis no es
significativamente mayor que la curva pre-dosis para
RR > 1094 ms (el punto de cruce de las curvas). La tasa de
dependencia del efecto cisaprida no se mostraría en una simple
medida de QTc.
La tabla 1 resume el análisis estadístico del
número y magnitud de las medidas \DeltaQT que exceden el límite de
confianza superior del 95% de la curva ajustada.
E-4031 que no rompe E, terfenadina, y cisaprida
causan todos un incremento significativo en el número y magnitud de
los puntos de la muestra cuyo valor se aparta del resto de la curva
en comparación con la pre-dosis y la respuesta a
transportador.
Los modelos convencionales de un solo parámetro,
tales como los de Bazett o Fridericia, mientras que puede
proporcionar una medida de prolongación, fallan al ajustar
adecuadamente los datos por encima de la amplitud del rango RR. Los
modelos convencionales de parámetro único fuerzan que QT = 0 a R =
0. QT se incrementa después monotónicamente con RR incrementado, lo
que resulta en valores demasiado altos a RR > 1000 ms. Estos dos
modelos sobreestimarán el QTc a RR bajo, llamando prolongados a
valores normales, y subestimarán QTc a RR altos, casi llamándolos no
prolongados.
El uso de un modelo multiparámetro de la presente
invención, más que informar de la relación funcional de QT a RR, usa
la respuesta pre-dosis sobre el dominio RR y una
línea base de la cual se mide la respuesta del tratamiento para un
experimento dado. Diferencias inherentes entre las relaciones entre
QT y RR en el sujeto antes del tratamiento se deberían tener en
cuenta el la respuesta del sujeto del tratamiento. Por lo tanto la
respuesta QT al tratamiento se examina en el contexto de las
estadísticas observadas antes del tratamiento. Efectos tales como
cambios en el nivel de la línea base o cambios en la variabilidad
QT, se explican después y se pueden hacer comparaciones válidas
entre sujetos (o tratamientos).
Será patente para aquellos expertos en la técnica
que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en el
sistema y procedimiento de la presente invención y en construcción
del sistema y procedimiento sin apartarse de la panorámica o
espíritu de la invención. Como ejemplo, las medidas repetidas de
análisis del número de puntos cuyo valor se aparta del resto de la
curva se pueden realizar usando datos transformados o grupos de
tablas de contingencia 2x2 (por ejemplo,
Mantel-Haenszel).
Claims (10)
1. Un medio legible por ordenador que almacena
instrucciones ejecutables por uno o más procesadores para llevar a
cabo análisis estadísticos del intervalo QT como una función de los
cambios en el intervalo RR antes y después de la administración de
una dosis de un compuesto, el medio legible por ordenador
comprende:
instrucciones para comparar una curva
pre-dosis del intervalo QT frente al intervalo RR
con una curva post-dosis del intervalo QT frente al
intervalo RR y caracterizados por comprender
adicionalmente:
instrucciones para determinar la incidencia de
puntos de la curva post-dosis que exceden un límite
de predicción de un único punto superior para determinar el grado de
de heterogenicidad de la repolarización ventricular;
instrucciones para comparar los puntos de los
datos post-dosis que exceden el límite de predicción
de un único punto superior para determinar la magnitud de estos
puntos y proporcionar una valoración de los cambios inducidos por
tratamiento en la relación QT-RR; e
instrucciones para comparar las curvas
pre-dosis y post-dosis para
determinar sí la curva post-dosis llega a ser
significativamente mayor que la pre-dosis y en qué
punto.
2. Un medio legible por ordenador según la
reivindicación 1, en el que las instrucciones para determinar la
incidencia de puntos de los datos post-dosis que
exceden el límite de predicción de un único punto superior
comprenden:
instrucciones para combinar los límites de
confianza de las curvas pre-dosis y
post-dosis para proporcionar una estimación del
error estándar de las diferencias entre las dos curvas;
instrucciones para usar el límite de predicción
de un único punto superior para la curva pre-dosis
para determinar si un punto QT en la curva
post-dosis se prolonga significativamente;
instrucciones para dirigir una prueba de medidas
repetidas para ser significativas para evaluar un efecto general del
tratamiento; e
instrucciones para realizar pruebas individuales
de importancia de la proporción de puntos cuyo valor se aparta del
resto de la curva prolongados para determinar si la curva
post-dosis con una dosis cualquiera del tratamiento
es significativamente más alta que la curva
pre-dosis.
3. Un medio legible por ordenador según la
reivindicación 1, en el que las instrucciones para comparar los
puntos de los datos post-dosis que exceden el límite
de predicción de un único punto superior a la curva
pre-dosis comprenden:
instrucciones para comparar los puntos cuyo valor
se aparta de la curva pre-dosis para estimar hasta
que punto prolongan la curva pre-dosis;
instrucciones para sustraer los datos de la curva
post-dosis de los datos de la curva
pre-dosis para proporcionar valores corregidos de
\DeltaQT
instrucciones para comparar los valores
corregidos de \DeltaQT entre tratamientos; y
instrucciones para realizar una prueba general
para comparar las magnitudes de cada tratamiento \DeltaQT.
4. Un sistema para el análisis estadístico del
intervalo QT como una función de los cambios en el intervalo RR
antes y después de la administración de una dosis de un compuesto,
el sistema comprende:
una memoria configurada para almacenar
instrucciones; y
un procesador configurado para ejecutar
instrucciones para:
comparar una curva pre-dosis del
intervalo QT frente al intervalo RR con una curva
post-dosis del intervalo QT frente al intervalo
RR,
y caracterizándose por estar configurado
adicionalmente para ejecutar instrucciones para: determinar la
incidencia de puntos de los datos post-dosis que
exceden un límite de predicción de un único punto superior para
determinar el grado de heterogeneidad de la repolarización
ventricular,
comparar los puntos de los datos
post-dosis que exceden el límite de predicción de un
único punto superior de la curva pre-dosis para
determinar la magnitud de estos puntos y proporcionar una valoración
cuantitativa de los cambios inducidos por tratamiento en la relación
QT-RR; e
\newpage
instrucciones para comparar las curvas
pre-dosis y pos-dosis para
determinar si la curva post-dosis llega a ser
significativamente más elevada que la curva
pre-dosis.
5. Un sistema según la reivindicación 4, en el
que las instrucciones para determinar la incidencia de los puntos de
la curva post-dosis que exceden el límite de
predicción de un único punto límite superior comprenden:
instrucciones para combinar los límites de
confianza para las curvas pre-dosis y
post-dosis para proporcionar una estimación del
error estándar de la diferencia entre las dos curvas;
instrucciones para usar el límite de predicción
de un único punto superior para la curva pre-dosis
para determinar si un punto QT de la curva pre-dosis
está significativamente prolongado;
instrucciones para conducir una prueba de medidas
repetidas significativas para evaluar un efecto general del
compuesto sobre todos los periodos temporales; e
instrucciones para realizar pruebas individuales
de importancia de la proporción de puntos cuyo valor se aparta del
resto de la curva prolongados para determinar si la curva
post-dosis con una dosis cualquiera del tratamiento
es significativamente más alta que la curva
pre-dosis.
6. Un sistema según la reivindicación 4, en el
que las instrucciones para comparar los puntos de la curva
post-dosis que exceden el límite de un único punto
superior a la curva pre-dosis comprenden:
instrucciones para comparar los puntos de la
muestra cuyo valor se aporta del resto de la curva
pre-dosis para estimar hasta que nivel se prolongan
por encima de la curva pre-dosis;
instrucciones para restar los datos
post-dosis de la cuerva pre-dosis
para proporcionar valores corregidos de QT (\DeltaQT);
instrucciones para comparar los valores QT
corregidos dentro de los grupos de tratamiento,
post-dosis a pre-dosis, y a través
de los grupos de tratamiento;
instrucciones para realizar una prueba general
para comparar las magnitudes de cada grupo.
7. Un medio legible por ordenador según la
reivindicación 1, en el que el límite de predicción de un único
punto superior comprende una predicción de un límite de predicción
de un solo punto superior al 95%.
8. Un medio legible por ordenador según la
reivindicación 1, en el que las instrucciones para comparar la curva
pre-dosis con la curva post-dosis
comprenden:
instrucciones para usar una ecuación para ajustar
cada medida QT a un intervalo RR precedente y proporcionar las
curvas pre-dosis y post-dosis.
9. Un sistema según la reivindicación 4, en el
que el límite de predicción de un solo punto superior comprende un
límite de predicción de un sólo punto límite superior al 95%.
10. Un sistema según la reivindicación 4, en el
que las instrucciones para comparar la curva
pre-dosis con la curva post-dosis
comprenden:
instrucciones para usar una ecuación para ajustar
cada medida de datos QT a la correspondiente medida de datos
precedente del intervalo RR y proporcionar las curvas
pre-dosis y post-dosis.
Applications Claiming Priority (2)
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