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Hintergrund der Erfindung
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1. Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft das Feld der Elektrokardiologie und insbesondere
ein Verfahren und eine Vorrichtung für endomyokardiales Aktionspotential für eine frühzeitige
Detektion von Myokardpathologie.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Elektrokardiographie
(EKG) wird seit dem Ende des letzten Jahrhunderts für die klinische
Diagnose verwendet. Das Konzept von EKG ist, dass die Eigenschaften
elektrischen Strömens
bzw. die Konduktanz des Herzens durch die elektrische Signaländerung
der Körperoberfläche reflektiert
wird. Es unterliegt aber einer Reihe bekannter Beschränkungen, die
sich vorrangig aufgrund der indirekten Natur der Messung ergeben.
Der Einsatz von Mikroelektronik zum direkten Messen des Transmembran-Aktionspotentials
wird in dem einfachen Forschungslabor seit mehreren Jahrzehnten
an isolierten Bündeln
von kardialen Fasern oder kardialen Myozyten praktiziert. Die Änderungen
der Amplitude, der zeitliche Verlauf und die Morphologie des Aktionspotentials
stellen charakteristischerweise die Elektrophysiologie der kardialen
Myozyten dar. Das direkte Messen des monophasischen Aktionspotentials
des Clusters von Myozyten im Endomyokard unter Verwenden eines monophasischen
Aktionspotential-Katathers (MAP) ist in klinischen elektrophysiologischen
Tests seit mehr als zwei Jahrzehnten eingeführt. Auch wenn eine direkte
Messung die Änderungen
der elektrophysiologischen Funktion von Zellmembran in mehreren
kardialen Myozyten aufzeichnen könnte,
die in einem lokalen Bereich von etwa 1 mm Durchmesserfläche gemessen
werden, könnte
sie nicht die pathophysiologischen Änderungen im ganzen Herzen
darstellen. Die Messfläche
kann nicht vergrößert werden,
weil zu viele Zellen von einer Elektrode gemessen werden müssten. Das
elektrische Signal von jeder Zelle tritt mit jeder anderen Zelle
in Wechselwirkung, was einen falschen Messwert ergibt.
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Um
diese Probleme zu vermeiden bestand die vorbekannte Lösung darin,
die Elektrode in mehrere Bereiche zu setzen und das MAP nacheinander zu
messen. Das ist äußerst zeitaufwendig,
und die präzise
Position jeder der Messungen ist schwer zu finden. Daher ist die
manuelle Punkt-zu-Punkt-Messung klinisch nicht praktisch. Ferner
sind so genannte „sock" und „carpet" Verfahren zur elektrischen
Signalabbildung bekannt, die zum Abbilden der elektrischen Signale
im Epikard, das nicht MAP ist, für
isolierte Herzvorbereitung und Vorbereitung bei offener Brust in
experimentellen Labors verwendet werden. EP-A-0 682 911 offenbart
eine Anordnung zum Abbilden von Tachykardie, die einen netzartigen
Korb umfasst. An den Verbindungsstellen des Netzes sind runde, scheibenförmige Elektroden
von etwa 1 – 2 mm
Durchmesser vorgesehen.
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Die
Verwendung einer Korb- oder „Laternen"-Form für Kontaktmessungen
mit dem Endomyokard wurde ebenfalls von Boston Scientific in einer unter
der Marke „Constellation" Katheter vertriebenen
Vorrichtung versucht. Auch wenn die Bedeutung im Stand der Technik
nicht gewürdigt
oder praktiziert wurde oder bekannt ist, hat der Constellation-Katheter
keine Ag/AgCl-Elektroden und die Struktur des Korbs ist zu weiche
oder schlaft, um guten elektrischen Kontakt mit dem Endomyokard
zu erhalten. Folglich kann der Constellation-Katheter das MAP nicht
erfassen oder aufzeichnen und kann nur allgemeine elektrische Signale
aufzeichnen, die keine wesentliche diagnostische Bedeutung oder
Einzigartigkeit haben.
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Kurzdarlegung
der Erfindung
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Nach
einer ersten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine
Vorrichtung zum dreidimensionalen Abbilden von endomyokardialem
monophasischen Aktionspotential (MAP) des Endomyokardialgewebes
an die Hand gegeben, welche umfasst:
einen Katheter mit einem
distalen und proximalen Ende;
einen am distalen Ende des Katheters
angeordneten Drahtkorb;
mehrere Elektroden, die von dem Korb
getragen werden, wobei der Korb aufgrund der Elastizität des Korbs
auf eine ausreichende Größe und Steifigkeit selbst
weitend ist, so dass die Elektroden veranlasst werden, engen Kontakt
mit dem endomyokardialen Gewebe herzustellen, wobei die Elektroden
eine gerundete Form aufweisen und so bemessen sind, dass sie sich
von den Drähten
des Korbs erstrecken, um sicheren und festen Kontakt mit dem umgebenden Gewebe
herzustellen; und
ein in dem Katheter angeordnetes biegsames
Kabel zum elektrischen Verbinden der mehreren Elektroden mit dem
proximalen Ende des Katheters.
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Ferner
wird ein Verfahren zum Erzeugen einer dreidimensionalen Endomyokardabbildung
des endomyokardialen monophasischen Aktionspotentials von endomyokardialen
Gewebe unter Verwendung der Vorrichtung der obigen ersten Ausgestaltung
der vorliegenden Erfindung bei in einer abzubildenden Herzkammer
angeordnetem Katheter der Vorrichtung an die Hand gegeben, wobei
das Verfahren umfasst:
Aufzeichnen und elektrophysiologisches
Analysieren eines Datensignals von jeder der mehreren Elektroden,
um eine dreidimensionale Endomyokardabbildung von endomyokardialem
monophasischen Aktionspotential von den mehreren Elektroden zu erzeugen.
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Die
nachstehend beschriebene und veranschaulichte bevorzugte Ausführung der
Vorrichtung ist eine Vorrichtung zum dreidimensionalen Abbilden eines
endomyokardialen monophasischen Aktionspotentials (MAP) von endomyokardialem
Gewebe. Die Vorrichtung umfasst einen Katheter mit einem distalen
Ende und einem proximalen Ende. An dem distalen Ende des Katheters
ist ein Drahtkorb angeordnet. Mehrere Elektroden werden von dem
Korb getragen. Der Korb ist aufgrund der Elastizität des Korbs
auf eine Größe und Steifigkeit
selbst weitend, die ausreicht, um die Elektroden zu veranlassen,
engen Kontakt mit dem endomyokardialem Gewebe herzustellen. In dem
Katheter ist ein biegsames Kabel oder ein anderes Mittel für elektrische
Verbindung angeordnet, um die mehreren Elektroden mit dem proximalen
Ende des Katheters elektrisch zu verbinden: Das biegsame Kabel besteht
aus mehreren biegsamen Drähten,
wobei ein Draht pro Elektrode vorgesehen ist.
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Die
mehreren Elektroden sind mit einer Ag/AgCl-Plattierung versehen.
Die Anzahl der von dem Korb getragenen Elektroden beläuft sich
bevorzugt auf mindestens 64. Die Anzahl an Stützdrähten, die den Korb bilden,
beträgt
bevorzugt mindestens 8, und jeder Stützdraht hat mindestens 8 Elektroden. Von
den Stützdrähten getragene
dünne elektrische Drähte können einzeln
mit jeder der Elektroden verbunden werden, oder die Elektroden können in
verschiedenen Gruppen elektrisch miteinander verbunden werden. Die
Elektroden sind bevorzugt an dem Korb gleich oder gleichmäßig verteilt
bzw. angeordnet. Die Korbdrähte
und die Elektrode sind isoliert. Es versteht sich ausdrücklich,
dass weniger oder mehr Elektroden als 64 ebenfalls in den Schutzumfang
der Erfindung fallen und dass die Anordnung ihrer gegenseitigen
Verbindung beliebig ist.
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Die
Vorrichtung umfasst ferner eine Hülle. Die Hülle ist zeitweilig über dem
Korb angeordnet, um den Korb in einer zusammengefalteten Konfiguration
zu halten. Die Hülle
ist von dem Korb teleskopisch abnehmbar, um ein Selbstweiten des
Korbs zu ermöglichen.
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Die
Vorrichtung umfasst weiterhin einen mit dem Kabel verbundenen elektrophysiologischen Analysator
zum Aufzeichnen von Daten von jeder der mehreren Elektroden und
zum Analysieren der Daten zur Erzeugung einer dreidimensionalen
Endomyokardabbildung endomyokardialen monophasischen Aktionspotentials
von den mehreren Elektroden.
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Ferner
wird ein Verfahren zum Ermitteln der myokardialen Verletzung/elektrischen
Pathophysiologie von kardialen Myozyten offenbart. Das Verfahren
umfasst die Schritte des Vorsehens eines oben beschriebenen Katheters,
also eines Katheters mit einem distalen und proximalen Ende und
einem an dem distalen Ende des Katheters angeordneten Drahtkorb
mit mehreren von dem Korb getragenen Ag/AgCl-plattieren Elektroden, der ein in dem
Katheter angeordnetes biegsames Kabel aufweist, das die mehreren
Elektroden mit dem proximalen Ende des Katheters elektrisch verbindet,
und eine zeitweilig über
dem Korb angeordnete Hülle
zum Halten des Korbs in einer zusammengefalteten Konfiguration. Die
Hülle wird
teleskopisch von dem Korb abgenommen, um ein Selbstweiten des Korbs
in der Herzkammer zu ermöglichen.
Dank der Elastizität
des Korbs ist der Korb auf eine Größe und Steifigkeit selbst weitbar,
die ausreicht, um die Elektroden zu veranlassen, engen Kontakt mit
dem endomyokardialen Gewebe herzustellen. Ein Herzdatensignal von
jeder der mehreren Elektroden wird aufgezeichnet und elektrophysiologisch
analysiert, um eine dreidimensionale Endomyokardabbildung endomyokardialen monophasischen
Aktionspotentials von den mehreren Elektroden zu erzeugen.
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In
der veranschaulichten Ausführung
werden die Änderungen
von ptf-V und/oder die Dispersion von Ta-Tc in den 12-Ableitungs-Elektrokardiogrammen
(ECG) der Körperoberfläche analysiert,
um eine mit Myokardverletzung einhergehende atriale Leitstörung zu
ermitteln. Wenn das Signal ptf-V1 gleich oder größer 0,04 ist oder das Signal
Ta-TcD gleich oder größer 0,06
s1/2 ist oder beides zutrifft, dann erfolgt
eine Ermittlung, dass sehr wahrscheinlich eine gewisse Myokardverletzung
oder -dysfunktion vorliegt, insbesondere Abstoßung eines Herztransplantats.
Das Datensignal, beispielsweise das Signal ptf-V1 und/oder Ta-TcD,
ist mit einer Stärke
des Herz-Allotransplantat-Abstoßungsgrads
korreliert.
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Dementsprechend
wurde das monophasische Aktionspotential des Endomyokards mit Hilfe
eines herkömmlichen
Einzelelektroden-MAP-Katheters in einem Herztransplantatmodell eines
Kaninchens gemessen. Die charakteristischen Änderungen bei Amplitude, Dauer
und Morphologie des Aktionspotentials wurden beobachtet, um die
frühzeitige Abstoßung mit
hoher Empfindlichkeit und Spezifität detektieren zu können. Die
dreidimensionale MAP-Abbildung konnte den Bereich der Myokardverletzung,
der durch einen Verschluss oder eine Ablation der Herzarterie induziert
wurde, präzis
anzeigen.
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Durch
Heranziehen der folgenden Zeichnungen, bei denen gleiche Elemente
durch gleiche Bezugszeichen benannt sind, wird die Erfindung besser vorstellbar.
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Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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1a ist
eine schematische Seitenquerschnittansicht des erfindungsgemäßen Katheters.
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1b ist
eine Seitenansicht der entfalteten Konfiguration des Katheters von 1a.
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1c ist
eine Vorderansicht der entfalteten Konfiguration des Katheters von 1a.
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2a ist ein Seitenquerschnittschaubild des
in einer zusammengelegten Konfiguration gezeigten erfindungsgemäßen Katheters.
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2b ist ein Seitenquerschnittschaubild des
in einer geweiteten oder entfalteten Konfiguration gezeigten erfindungsgemäßen Katheters.
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2c ist eine schematische Abbildung der Verbindung
der Elektroden in einem Korb mit ihren entsprechenden Signaldrähten.
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3a ist eine Seitenquerschnittansicht des in
dem Ventrikel eines menschlichen Herzens angeordneten erfindungsgemäßen Katheters.
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3b ist eine Seitenquerschnittansicht des in
dem Ventrikel eines menschlichen Herzens entfalteten erfindungsgemäßen Katheters.
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4a ist eine Seitenquerschnittansicht des in
dem Atrium eines menschlichen Herzens angeordneten erfindungsgemäßen Katheters.
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4b ist eine Seitenquerschnittansicht des in
dem Atrium eines menschlichen Herzens entfalteten erfindungsgemäßen Katheters.
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5a ist ein schematisches Wellendiagramm
einer Herzwelle, die das Schema der ptf-V1-, Ta-T- und anderer Messungen
zeigt, wobei die Wirksamkeit der Verwendung der Erfindung zum Durchführen einer
frühzeitigen
Detektion einer Herz-Allotransplantat-Abstoßung demonstriert
wird.
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5b ist ein Balkendiagramm, das die mittlere
pft-V1-Fläche
verglichen mit Histopathologie bei 137 Herztransplantatempfängern in
der Studie von 5a für unterschiedliche
EMB-Grade zeigt.
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6a zeigt die statistische Korrelation
der ptf-V1-Fläche
und der Abstoßungsgrade
von Herztransplantatempfängern.
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6b zeigt die so genannten Receiver Operating
Curves (ROC), die die Sensitivität
des Herzsignals, ptf-V1, als Index für kardiale Allotransplantatabstoßung beschreibt.
Die Kurven werden aus 187 Paaren biopsie-kontrollierter Messungen
abgeleitet, die von 137 Herztransplantatempfängern erhalten wurden. Die
X-Achse zeigt die Änderung
der ptf-V1-Fläche
(mm – sec..);
und die y-Achse zeigt die Sensitivität/Spezifität (%). Es werden die ROC-Kurve unter
Verwendung des Abstoßungsgrads ≥ 1B als diagnostisches
Kriterium und die ROC-Kurve unter Verwendung des Abstoßungsgrads ≥ 4a als diagnostisches
Kriterium gezeigt.
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7a und 7b sind
Balkendiagramme, die die mittleren Herzsignale, Ta-Td bzw. Ta-TcD, gegenüber Histopathologie
bei 147 Herztransplantatempfängern
zeigen. Die Dispersion der mittleren Herzsignale Ta-T und Ta-Tc
war bei Patienten mit Abstoßung um über das
2,8fache erhöht.
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8a zeigt die Korrelation des Herzsignals Ta-TcD
und der Abstoßungsgrade
aus 249 Messungen bei 147 Herztransplantatempfängern. Die Ta-TcD-Messungen
werden am gleichen Tag erhalten, da die endomyokardiale Biopsie
(EMB) vorgenommen wurde.
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8b zeigt die ROC-Kurven, die die Sensitivität von Ta-TD
(≥ 4a) und
Ta-TcD (≥ 1B)
als Index für
kardiale Allotransplantatabstoßung
beschreiben. Die Kurven werden aus 187 Paaren biopsie-kontrollierter
Messungen abgeleitet, die von 137 Herztransplantatempfängern erhalten
wurden. Die X-Achse ist die Änderung
der ptf-V1-Fläche (mm – sec.);
die y-Achse ist die Sensitivität/Spezifität (%).
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9 zeigt
die Korrelation der Änderungen der
ptf-V1-Fläche
und von Ta-TcD. Die X-Achse ist die Änderungen von ptf-V1 und die
Y-Achse ist die Änderungen
von Ta- TcD der letzten
vorhergehenden abstoßungsfreien
Messungen des gleichen Patienten (n = 1897, r = 0,330, p < 0,001, wobei n
die Anzahl an Patienten ist, r die Korrelation ist, wobei 1,0 eine perfekte
Korrelation und 0 keine Korrelation ist; und p ein Vertrauensmaß der Stichprobenauswahl
ist, wobei p < 0,05
als statistisch signifikant gilt, d.h. mehr als 95% Vertrauenswert,
dass der wahre Wert des Mittels innerhalb einer Standardabweichung
des statistisch gemessenen Werts des Mittels liegt. Offene Kreise
stellen Nichtabstoßung
dar (Grad 0) und gefüllte
Kreise stellen Abstoßung
(EMB-Grad ≥ 1A)
dar. Unter Verwenden eines Inkrements von 0,041 mm – sec. von
ptf-V1, kombiniert mit dem Inkrement von 0,030 s1/2 von
Ta-TcD als Index zum Feststellen der Allotransplantatabstoßung war
die Spezifität
verglichen mit der Verwendung von nur einem Parameter (p < 0,0) signifikant
erhöht.
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10a ist eine Zeitkurve einer MAP-Abbildung,
die die Wellenform eines normalen Herzens oder eines Herztransplantats,
das angenommen wird, in dem oberen Teil der Figur zeigt. Der untere Teil
der Figuren zeigt eine Zeitkurve eines MAP-Abbildungssignals eines Herztransplantats,
das abgestoßen
wird. Die Breite des Signals wird als Signal-APD bezeichnet, und
90% der Gesamtbreite wird als APD90 bezeichnet.
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10b ist ein Balkendiagramm der MAP-Abbildungsamplituden
für ein
normales, abgestoßenes,
ischämisches
und ablatiertes Herztransplantat.
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11a ist ein Balkendiagramm der maximalen Hubgeschwindigkeit
(Vmax) des MAP für
vier EMB-Grade.
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11b ist ein Balkendiagramm der Aktionspotentialdauer
90 (APD90) für
vier EMB-Grade.
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Die
Erfindung und ihre Durchführbarkeit
lassen sich nun durch Heranziehen der folgenden eingehenden Beschreibung
der bevorzugten Ausführungen
besser verstehen.
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Eingehende Beschreibung
der bevorzugten Ausführungen
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Die
Erfindung ist auf eine Vorrichtung zum dreidimensionalen Abbilden
von endomyokardialem monophasischen Aktionspotential (MAP) gerichtet. Ein
erfindungsgemäß entwickelter „Laternenkatheter" wird zur transperkutanen
Katheterisierung verwendet gefolgt von dreidimensionalem Abbilden
des endomyokardialem MAP. Bevorzugt werden mindestens 64 MAP-Punkte
gleichzeitig aufgezeichnet, und die Daten werden von einem herkömmlichen
elektrophysiologischen (EP) Analysesystem analysiert. Es versteht
sich ausdrücklich,
dass die Anzahl und die Position der abgebildeten Punkte gegenüber der
ursprünglichen
Diskussion in den veranschaulichten Ausführungen geändert werden kann, ohne vom Schutzumfang
der Erfindung abzuweichen.
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Die
Erfindung besteht aus drei Komponenten:
- 1)
der Verwendung dreidimensionalen Abbildens des endomyokardialem
MAP, um die Myokardverletzung/elektrische Pathophysiologie von kardialen
Myozyten zu ermitteln, die durch kardiale Abstoßung, Ischämie, Entzündung und dergleichen induziert
werden.
- 2) einer Technologie und Auslegung des Laternenkatheters für endomyokardiale
MAP-Abbildung und
- 3) einem Diagnosekriterium für
die kardiale Myozytenverletzung.
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Der „Laternen"-Katheter, der allgemein
durch Bezugsziffer 10 bezeichnet ist, ermöglicht eine gleichzeitige
dreidimensionale Abbildung des gesamten Endomyokard-MAP. Der in
der schematischen Seitenansicht von 1a gezeigte
Katheter 10 ist in einer Schutzhülle 14 zurückgehalten,
die den Korb 12 ein einem zusammengefalteten Zustand hält. Der
Korb 12 ist mit einer Katheterleitung 20 verbunden,
durch welche isolierte Kupferdrähte 16 angeordnet
sind. Die Drähte 16 sind
an ihren distalen Enden mit Elektroden 24 im Korb 12 verbunden,
wie nachstehend erläutert
wird, und an ihrem proximalen Ende mit einem Mehrkanalverstärker oder
Multiplexer oder einer anderen geeigneten Elektronik 18.
Der mittlere Rumpf 31 des Katheters trägt alle Drähte 16, wie in 2a und 2b schematisch
gezeigt wird. Die Drähte 16 sind
isoliert oder nicht leitend, so dass sie als mechanische Stützen für Elektroden 24 dienen. Mehrere
sehr feine Drähte 41 sind
mit entsprechenden Elektroden 24 elektrisch verbunden,
wie in 2c schematisch gezeigt wird,
die daher selektiv und einzeln für
Detektion und Aufzeichnung durch die Elektronik 18 zugänglich sind.
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Ein
hohler zylindrischer Schaft 37 ist an dem mittleren Rumpf 31 teleskopisch
beweglich, um den Korb 12 zu öffnen und zu schließen. Eine
an dem mittleren Rumpf 31 angeordnete Sperre 33 ist
vorgesehen, um den Korb 12 in seiner offenen Stellung zu fixieren,
während
er sich in der Herzkammer befindet und zum Durchführen der
MAP-Abbildung oder -aufzeichnung verwendet wird. Die Sperre 33 ist
im Schaft 37 angeordnet, wie in 2a gezeigt
wird, wenn sich der Korb 12 in der zusammengefalteten Konfiguration
befindet. Der Katheter 39 wird über dem mittleren Rumpf 31 vorbewegt,
wobei der Schaft 37 in der Darstellung von 2a nach
links bewegt wird, wodurch ein Weiten des Korbs 12 bewirkt
wird, wie in 2b gezeigt wird. Wenn
Schaft 31 und Feder 32 über die Sperre 33 gedrückt werden,
wird die Sperre 33 befreit und schnappt aufgrund der inhärenten Elastizität auf, um
dann einen mechanischen Anschlag für das proximale Ende von Feder 32 vorzusehen.
Die Sperre 33 kann durch Einsetzen in den Katheter 39 durch
Vorbewegen des Katheters 39 über die Sperre 33 und
Wiedereinsetzen der Sperre 33 in die Feder 32 und/oder
den Schaft 37 gelöst
werden. Dies ermöglicht
dann ein Zusammenfalten des Korbs 12 und dessen Herausziehen
aus der Herzkammer. Die Feder 32 liegt am proximalen Ende
von Schaft 37 an, um dem Korb 12 während Herzkontraktionen
und -relaxationen während
jedes Herzschlags gewisse Flexibilität zu geben, d.h. der Korb 12 kann
durch die umgebenden schlagenden Herzwände teilweise komprimiert und
neu geweitet werden, während
die Elektroden 24 einen ständigen und festen Kontakt zu dem
Herzgewebe halten. Die Elektroden 24 sind kugelförmig oder
gerundet und so bemessen, dass sie sich von den Drähten 16 erstrecken
und dadurch einen zuverlässigen
und festen Kontakt mit dem umgebenden Herzgewebe herstellen. Dieses
Merkmal in Verbindung mit der elastischen Natur der Korb-/Federkombination
stellt einen ständigen
und festen bzw. engen Kontakt zwischen Elektroden 24 und Herzgewebe
sicher, der zum Erhalten von gültigen Messwerten
wichtig ist.
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Der
Katheter 10 wird perkutan in eine Vene oder Arterie eingeführt, dann
das rechte Atrium 36 des Herzens 33 gesetzt, wie
in der Seitenquerschnittansicht von 4a und 4b gezeigt wird, oder in das rechte Ventrikel
oder das linke Ventrikel 34, wie in der Seitenquerschnittansicht
von 3a und 3b gezeigt wird,
um je nach Bedarf entweder das atriale MAP oder das ventrikuläre MAP abzubilden.
Wie in 4b bzw. 3b schematisch
gezeigt wird, wird nach Platzieren des Katheters 10 im
Atrium 36 oder der ventrikulären Kammer 35 und
nachdem die Spitze 22 von Katheter 10 den distalsten
Teil des Endomyokards erreicht, die Hülle 14 von Katheter 10 teleskopisch
zurückgezogen
oder vorbewegt, um den Korb 12 von „Laterne" 28 zu öffnen, wie isoliert in 1b gezeigt wird,
im Ventrikel 34 in 3b und
im Atrium 36 in 4b gezeigt
wird, bis alle Elektroden 24, die bevorzugt mindestens
64 Punkte haben, das Endomyokard berühren. Die Spitze 22 des
Korbs 12 kann mit einer strahlenundurchlässigen Platin-
oder Goldmarkierung 30 versehen sein, um deren fluoroskopische Detektion
und Darstellung zu unterstützen,
da die Edelstahldrähte 26 und
Elektroden 24 sehr fein oder klein sein können und
in einer Fluoreszenzdarstellung schwer eindeutig darstellbar sein
können.
Die „Laterne" 28 bezeichnet
kollektiv den Korb 12 aus Drähten 26 und Elektroden 24.
Jede Elektrode 24 besteht bevorzugt aus Ag/AgCl bzw. ist
damit plattiert. Drähte 26 sind
bevorzugt aus Edelstahl, das den erforderlichen Grad an Elastizität und Flexibilität liefert. Andere
Legierungsoptionen, Maße
und Materialoptionen könnten
bei den Drähten 36 im
Einklang mit der Lehrer der Erfindung getroffen werden.
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Das
Gerüst
bzw. der Draht 26 von Laterne 28 ist steif oder
elastisch genug, um sich bei Ablösen von
Katheter 10 elastisch zu weiten, wie in 1c in Vorderansicht
gezeigt wird, und berührt
das Endomyokard eng bzw. fest, um mit der Zellmembran des Gewebes
einen guten elektrischen Kontakt bzw. einen Kontakt mit geringem
Widerstand und niedriger Kapazität
zu bilden, um das MAP des Myokards aufzeichnen zu können und
nicht von Signalen geblendet oder überschwemmt zu werden, die
den Blutfluss oder die Herzmuskeln betreffen. Das MAP von jeder Elektrode 24 wird
gleichzeitig für
jeden vorgegebenen Zeitrahmen aufgezeichnet, typischerweise von
5 bis 10 min. Wenn 64 Elektroden verwendet werden, umfassen
die Drähte 16 somit
auch ein Bündel
von 64 Drähten
oder Kommunikationskanälen.
Die Amplitude, Zeitrate der Veränderung
der Spannung, dV/dt, und die Dauer jedes MAP können mit Hilfe des Analysesystems 18,
einem Proka EP, der von Pruka Engineering Inc. hergestellt wird,
oder anderen auf dem Markt erhältlichen
Systemen analysiert werden.
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Frühzeitige
Diagnose bei kardialer Abstoßung
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Die
gezeigte Verwendung von Katheter 10 besteht aus dem Detektieren
der Abstoßung
des Herztransplantats in einer frühzeitigen Phase. Die Änderung
des Aktionspotentials der Zellmembran erfolgt um einiges vor einer
morphologischen Änderung,
die in kardialen Myozyten beobachtet werden konnte. Bei kardialer
Abstoßung
manifestiert sich die durch zelluläre Dysfunktion induzierte Autoimmunreaktion
zuerst in den Änderungen
des Zellmembran-Aktionspotentials. Die Änderungen der Amplitude und
der Dauer des MAP sind die ersten Anzeigen von Zellverletzung.
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Diagnose von subendokardialem
Infarkt:
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Ein
subendokardialer Infarkt ist der von ischämischer Herzarterienerkrankung
induzierte myokardiale Infarkt, der nur in dem nicht transmuralen Subendokard
lokalisiert ist. Die Diagnose ist schwierig, da das EKG nicht die
typische QRS-Änderung zeigt.
Die Diagnosekriterien für
den subendokardialen Infarkt sind ST- oder T-Änderungen, die länger als 24
Stunden anhalten. Diese Erfindung gibt ein Instrument an die Hand,
das das MAP in dem Endomyokard direkt aufzeichnet. Daher könnte der
subendokardiale Infarkt viel früher
diagnostiziert werden, und die Position und die Fläche des
Infarkts können
präziser
bestimmt werden.
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Diagnose von dilatativer
Kardiomyopathie:
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Die
Diagnose von dilatativer Kardiomyopathie hängt immer noch vom Ausschließen aller
anderen Ursachen ab. Die MAP-Abbildung kann die Änderung der Funktion kardialer
Myozyten nachweisen. Da die Endomyokard-Biopsie nur die herdförmige Änderung
zeigt, weist das Abbildungssystem die diffuse Anomalität der zellulären Funktion
nach, insbesondere wenn die diffuse Zellnekrose vorliegt. Eine Änderung
von Amplitude, Dauer und/oder dV/dt von MAP sind die Zeichen von
zellulärer
Dysfunktion.
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Diagnose von Myokarditis:
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Bei
der Diagnose von akuter oder chronischer Myokarditis fehlt immer
noch eine „goldende Norm". Die endomyokardiale
Biopsie ist zur Diagnose diffuser Myokarditis brauchbarer, nicht
aber für herdförmige Myokarditis.
Die endomyokardiale MAP-Abbildung
hat bei der Diagnose von Myokarditis, speziell bei herdförmiger Myokarditis,
eine höhere Sensitivität.
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Diagnose von atrialen
und ventrikulären
Arrhythmien:
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Eine
atriale und ventrikuläre
MAP-Abbildung ist für
die Diagnose von Interatrium- und Intraventrikel-Leitungsstörungen brauchbar.
Dieses Instrument kann auch zur Ermittlung der Mechanismen der atrialen
Tachykardie AT), der atrialen Fibrillation (Af), des Vorhofflatterns
(AF), der ventrikulären
Tachykardie (VT), des Kammerflatterns (VF) und der ventrikulären Fibrillation
(Vf), zur Ermittlung des Wendepunkts des Wiedereintritts und als
Führung
für die Ablation
und Medikamententests verwendet werden.
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Somit
eröffnet
die Erfindung eine neue Ära für die Diagnose
von Herzerkrankung. Wenn sie ein invasives Vorgehen ist, ist die
dreidimensionale MAP-Abbildung mit höherer Sensitivität und Spezifität zur Diagnose
vieler Krankheiten brauchbar, die unter Verwendung vorbestehender
Verfahren wie Elektrokardiogramme (EKG), Echo, Magnetresonanzabbild
(MRI), EP-Tests oder Endokardbiopsie nicht diagnostiziert werden
könnten.
Es ist kein ähnliches
Verfahren verfügbar.
Die Sensitivität
wird als Verhältnis
der Anzahl richtig positiver Ergebnisse dividiert durch die Summe
richtig positiver Ergebnisse und falsch negativer Ergebnisse definiert
und ist insbesondere als Verhältnis
der Anzahl richtig negativer Ergebnisse dividiert durch die Summe
richtig negativer Ergebnisse und falsch positiver Ergebnisse definiert.
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Bei
dieser Erfindung gibt es viele Vorteile. Zum Beispiel ist die endomyokardiale
Biopsie das „goldene
Norm"-Verfahren
zur Diagnose einer Abstoßung
eines Herztransplantats. Die Erfindung könnte die Abstoßung viel
früher
diagnostizieren, ohne das Myokard zu schädigen. Die Erfindung gibt das
Instrument zum Untersuchen des Myokards im ganzen Herzen gleichzeitig
an vielen Punkten (z.B. zeitgleich an 64 Punkten) an die Hand, wenngleich
es ausdrücklich
erwogen wird, dass ein brauchbarer und praktischer Katheter 64 Punkte
misst und im Laufe der Zeit in späteren Versionen sogar noch
mehr Punkte misst. Eine Biopsie könnte nur 4 – 5 Stück des Myokards nehmen und
manchmal nur die Fasern ohne Myokard. Das Risiko von Arrhythmien
und anderen Komplikationen sind bei Biopsie hoch. Ferner tritt eine
atriale Abstoßung
früher
als im Ventrikel ein, und eine Biopsie kann nicht im Atrium erfolgen.
Daher liefert eine atriale MAP-Abbildung eine frühzeitige Diagnose der Abstoßung.
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Die
Vorteile der Erfindung lassen sich durch Betrachten tatsächlicher
klinischer Daten besser demonstrieren. Zum Ermitteln, ob atriale
Leitungsstörung
mit kardialer Allotransplantatabstoßung korreliert, haben wir
249 12-Ableitungs-Elektrokardigramme
(EKG), Echokardiogramme, hämodynamische Parameter
und endomyokardiale Biopsien (EMBs) von 137 Patienten mit Herztransplantat
analysiert. Beide Herzsignale, ptf-V1 und Ta-TcD, waren bei EKG-Aufzeichnungen
von Patienten mit starker, mäßiger und
sogar milder Transplantatabstoßung
mit p<0,0001 signifikant
erhöht.
Bei 22 Patienten wurden während
einer Nachuntersuchung nach 5 Wochen bis zu einem Jahr Reihenanalysen
durchgeführt.
Vor positiven histologischen Befunden wurden signifikante Anstiege
von ptf-V1 und Ta-TcD beobachtet, und diese Befunde korrelierten
signifikant mit der Stärke der
Abstoßung.
Ein Anstieg von 0,030 mm – sec.
bei ptf-V1 oder 0,040 s1/2 bei Ta-TcD zeigte
eine kardiale Abstoßung
von ≥ 1B
mit einer Sensitivität
von 88% bzw. 83%, einer Spezifität
von 85% bzw. 77% an. Ein Anstieg von 0,040 mm – sec. bei ptf-V1 oder 0,050 s1/2 bei Ta-TcD zeigte eine Abstoßung und
einen EMB-Grad ≥ 4a
mit einer Sensitivität
von 90% bzw. 85% und einer Spezifität von 88% bzw. 80% an.
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Der
Laternenkatheter konnte in einer Kombination für Laserablation oder als Zusatz
zu Laserablation verwendet werden. Ausgewählte Drähte und deren Elektrode können durch
eine Faseroptik und ein mit einem Laser verbundenes optisches Endgerät ersetzt
werden. Da jede Elektrode isoliert ist; könnten eine oder mehr als eine
Elektrode durch eine Faseroptik mit einem Laser zur Ablation verbunden
werden. Gleichzeitig könnten
andere Elektroden für
die MAP-Abbildung verwendet werden, um gleichzeitig die durch die
Ablation induzierte Verletzung zu detektieren. Die MAP-Abbildung
könnten
auch unmittelbar nach der Ablation ablaufen, um die Verletzung festzustellen
und die Wirksamkeit der Ablation zu ermitteln.
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Betrachten
wir zunächst
einige frühere
Studien, die zum Hervorheben des Vorteils der Erfindung dienen.
Eine kardiale Allotransplantatabstoßung bleibt eine Hauptkomplikation
der Herztransplantation, und die Diagnose ist häufig sehr schwer. Bis heute
ist das zuverlässigste
Verfahren der Abstoßungsdiagnose
die histologische Untersuchung von EMB-Proben. Aufgrund des invasiven
Vorgehens und der Unannehmlichkeit von EMB, insbesondere während des
späten
Nachsorgezeitraums, wurden verschiedene nicht invasive Kennzeichen
von Abstoßung
aktiv untersucht, darunter Elektrokardiographie, Echokardiographie,
Magnetresonanzabbildung, integrierte Ultraschall-Rückstreuungsanalyse und
Antimyosin-Antikörper-Abbildung.
Routinemäßige 12-Ableitungs-EKG-Änderungen
nach orthotopischer Herztransplantation (OHT) werden als Hinweis auf
akute Abstoßung
gesehen. Diese Änderungen bestehen
vorrangig aus einer Abnahme der komplexen QRS-Spannung, Arrhythmien,
einem unterschiedlichen Grad an Herzblock, Depression des ST-Segments
und Verschiebung nach rechts in der Achse der frontalen Ebene. Wenngleich
eine Abnahme der EKG-Spannung früher
ein angemessen spezifischer Marker für eine akute Allotransplantatabstoßung war,
verhindert die geringe Sensitivität dieses Verfahrens bei Patienten,
die Cyclosporintherapie erhalten, seine Verwendung. Es bleibt aber
die Notwendigkeit eines einfachen und reproduzierbaren nicht invasiven
Verfahrens zur frühzeitigen
Vorhersage kardialer Allotransplantatabstoßung bestehen.
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Diese
Ergebnisse demonstrierten, dass das Vorhandensein atrialer Leitungsstörung mit
Allotransplantatabstoßung
korreliert, legt nahe, dass ptf-V1 und Ta-TcD ein Hilfsmittel zur
Detektion von Abstoßung und vielleicht zur Verringerung der Anzahl
an Kontroll-EMB sein könnten.
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In
früheren
Studien wurde eine großflächige Abstoßung im
Leitungssystem eines Hundes ohne signifikante Abstoßung im
linken Ventrikel gefunden. Es wurde auch festgestellt, dass die
Abstoßung
histologisch im rechten Ventrikel stärker als im linken Ventrikel
war, und im atrialen Gewebe viel stärker als im ventrikulären Gewebe
der transplantierten Hundeherzen war. Später wurde auch nachgewiesen,
dass intraatriale und AV-Leitungszeiten bei mäßiger bis starker Abstoßung signifikant
verlängert
waren und die Stärke
von Atriumsmyozytennekrose signifikant größer als im Ventrikel war. Der
größere Grad
an Abstoßung
im Atrium und Leitungssystem und eine frühzeitige und starke Einbeziehung
des Leitungssystems beim Abstoßungsprozess
legen die Möglichkeit der
Verwendung atrialer Leitungsstörung
als frühes Warnzeichen
von Allotransplantatabstoßung
nahe.
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Abweichungen
von dem normalen Muster der P-Welle bei Vorhandensein von normalem
Sinusrhythmus werden durch Änderung
der Depolarisierung des Atriums verursacht. Eine Analyse der P-Welle
im EKG hat sich als brauchbarer Indikator einer bestimmten Änderung
kardialer Funktion erwiesen. Änderungen
von ptf-V1 und der Dispersion der atrialen Repolarisierung (Ta-TD)
stellen, wie man glaubt, intraatriale und interatriale Leitungsdefekte dar.
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Basierend
auf diesen Annahmen wurde die vorliegende Studie dafür ausgelegt,
zu ermitteln, ob eine Beziehung zwischen ptf-V sowie Ta-TD und Allotransplantatabstoßung nach
Herztransplantation vorlag. Die Signifikanz dieser Maße wurde
durch Korrelation mit der histologischen Untersuchung von EMB, Echokardiographie
und hämodynamischen
Parametern und der Ermittlung der Sensitivität und Spezifität zum Feststellen
des Einsetzens und der Stärke der
kardialen Allotransplantatabstoßung
beurteilt.
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Basierend
auf diesen Annahmen wurde die vorliegende Studie zur Ermittlung
ausgelegt, ob es eine Beziehung zwischen ptf-V1 sowie Ta-Td und
Allotransplantatabstoßung
nach Herztransplantation gab. Die Signifikanz dieser Maße wurde
zum Feststellen des Einsetzens und der Schwere der kardialen Allotransplantatabstoßung durch
Korrelation mit der histologischen Untersuchung von EMB, Echokardiographie
und hämodynamischen
Parametern und Ermittlung von Sensitivität und Spezifität beurteilt.
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Patienten
unterzogen sich in unserem Institut zwischen 1993 und 1996 einer
orthotopischen kardialen Transplantation und waren nach EKG mit EMB,
Echokardiogramm und hämodynamischen
Parametern zur Aufnahme in die Studie geeignet. Patienten mit atrialen
Arrhythmien, verschiedenen Arten von Herzblock, ständigen Herzschrittmachern
und Patienten, bei denen kein technisch zufrieden stellendes 12-Ableitungs-EKG
während
des akuten Vorfalls genommen wurde, wurden ausgeschlossen. Daher
standen insgesamt 249 EKG-Aufzeichnungen von 137 Patienten mit gleichzeitig
bestehenden EMB-Ergebnissen, Echokardiogramm und hämodynamischen
Parametern zur Analyse zur Verfügung. Die
Indikation für
Transplantation umfasste bei 63 ischämische Kardiomyopathie, bei
59 idiopathische Kardiomyopathie, bei fünf komplexe angeborene Herzerkrankung,
bei vier hypertrophe Kardiomyopathie, bei drei rheumatische Herzerkrankung,
bei zwei postpartum Kardiomyopathie und bei einem adramycin-induzierte
Kardiomyopathie. 129 Patienten unterzogen sich unter Einsatz eines
direkten bikavalen Anastomose-Verfahrens
einer orthotopischen kardialen Transplantation, und das klassische
orthotopische Operationsverfahren nach Lower und Shumway wurde nur
bei 8 anderen Patienten eingesetzt. Alle Patienten erhielten herkömmliche
dreifache Immunsuppression mit Cyclosporin, Prednison und entweder
Azathioprin oder Mycophenolat Mofetil.
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Unter
Verwendung des Verfahrens von Morris et al., „P-Wave Analysis in Vavular
Heart Disease", Circulation
1964; 29:242-252, das hierin durch Erwähnung aufgenommen wird, wurde
bei Vorhandensein von normalem Sinusrhythmus ptf-V1 aus einem herkömmlichen
12-Ableitungs-EKG gemessen, das bei einer Papiergeschwindigkeit
von 25 mm pro Sekunde und einer Sensitivität von 1 mV pro Zentimeter aufgezeichnet
wurde. Messungen der ptf-V1-Amplitude wurden bis hinunter zu den
nächsten
0,25 mm und mit einer Dauer hinunter zu den nächsten 0,1 Sekunden genommen.
Wie in 1 gezeigt wird, ist die terminale Kraft als Produkt
der Amplitude in Millimeter und der Dauer in Sekunden eines möglichen
negativen terminalen Anteils der P-Welle festgelegt. Die positiven
oder isoelektrischen Anteile der P-Welle wurden in diesem Artikel
als „null" terminale Kraft
vorgestellt. Um die Dauer oder Tiefe des terminalen P-Anteils zu
ermitteln, wurden mindestens 3 (für gewöhnlich 5) P-Wellen-Verläufe gemessen
und gemittelt, um die Wirkung respiratorischer Änderungen zu vermeiden.
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Die
isolektrische Linie wurde zum Ermitteln des Ta-T (vom Ende der P-Welle
zum Beginn der T-Welle), QRS, RR und QT-Intervalls verwendet. Diese
Zeitintervalle werden in 5a gezeigt.
Die Ta-Tc- und QTc-Dispersion wurden als die Differenzen zwischen
minimalen und maximalen Ta-Tc-Intervallen bzw. QTc-Werten in einer
der 12 Ableitungen definiert, und die mittlere Ta-Tc- und QTc-Dispersion
wurde für
jeden Patienten berechnet. Der ratenkorrigierte QT- und Ta-T-Intervall
wurde mit Hilfe Bazetts Formel, QTc (korrigiertes QT) oder Ta-Tc
(korrigiertes Ta-T in s1/2) = QT oder Ta-T
(sec.)/(R-R)1/2 (sec.)), ermittelt.
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Alle
Messungen wurden von einem einzigen Beobachter durchgeführt, der
hinsichtlich EMB, hämodynamischen
Parametern und echokardiographischen Ergebnissen blind war, um sowohl
Interobserver-Variabilität
als auch Voreingenommenheit zu eliminieren. Alle Interna wurden
manuell gemessen. In allen Fällen
wurde das EKG, das an dem dem Datum der EMB am nächsten liegenden Datum genommen wurde,
beurteilt. In vielen Fällen
wurden die Studien am gleichen Tag ausgeführt. Bei der gesamten Gruppe
lag der Zeitintervall zwischen diesen Studien bei 24 – 72 Stunden.
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Eine
kardiale Allotransplantat-Überwachung wurde
mittels regulärer
transvenöser
endomyokardialer Biopsie des rechten Ventrikels erreicht. Vor Beenden
der Hämodynamik
wurden EMB-Proben des rechten Ventrikels (für gewöhnlich drei Proben) entweder
mittels der internen jugularen oder femoralen Venen-Technik erhalten.
Proben wurden in 10% phosphatgepuffertem Formalin fixiert und durch
routinemäßiges Paraffineinbetten
mit einem Autotechnicon-Gewebeprozessor verarbeitet. Die Proben
wurden bei 3 Höhen
geschnitten und mit Hämotoxylin und
Eosin eingefärbt.
Die EMBs wurden in den ersten sechs Monaten einmal wöchentlich
x4, alle zwei Wochen x2, monatlich x2 ausgeführt. Danach wurden EMBs das
erste Jahr alle 2 Monate x3 sowie zu anderen Zeitpunkten genommen,
wenn klinischer Verdacht auf Abstoßung vorlag. Die Biopsien wurden histologisch
mittels der International Society of Heart and Lung Transplantation
Classification (ISHLT) klassifiziert. Siehe Billingham et al. „A Working
Formulation For The Standardization Of Nomenclature In The Diagnosis
Of Heart And Lung Rejection: Heart Rejection Study Group". J Heart Transplant
1990; 9:587-592.
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Die
Katheterisierung des rechten Herzens wurde bei diesen Herztransplantatpatienten
in üblicher
Weise mit einem Swan-Ganz-Thermodilutionskatheter,
der durch die Vena jugularis interna eingeführt wurde, in Verbindung mit
routinemäßiger EMB durchgeführt. Es
wurden Messungen der rechten atrialen, rechten ventrikulären, Lungenarterien-
und Lungenkapillardrücke erhalten.
Das Herzzeitvolumen wurde dreifach durch das Thermodilutionsverfahren gemessen.
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Während Echokardiographie
wurden parasternal lange und kurze Achsen-Ansichten und apikale Vier-
und Zweikammer-Ansichten erhalten. Das linke atriale Maß wurde
aus der M-Mode (pasternal lange Achsenansicht) ermittelt, die linke
ventrikuläre
Masse, das endsystolische und enddiastolische Volumen und die Ejektionsfraktion
wurden mittels eines Zwei-Ebenenverfahrens berechnet. Die transmitrale Fließgeschwindigkeit
wurde mit Doppler zwischen den Spitzen der Mitralklappen von der
apikalen Vierkammer-Ansicht aufgezeichnet. Echokardiographische
Anzeigen, die auf Allotransplantatabstoßung hinwiesen, umfassten gesunkene
systolische Funktion, gestiegene perikardiale Effusion und anomale echokardiographische
Indices beim Doppler der diastolischen Dysfunktionen.
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Alle
Messungen sind als Mittel ± einer
Standardabweichung (SD) des gemessenen Signals ausgedrückt. Die
statistische Beurteilung erfolgte durch lineare Korrelationsanalyse,
Ein- und Zweiweg-Analyse von Varianz und multiplen t-Test. ANOVA
wurde zum Testen von Differenzen zwischen Veränderungen verwendet, die bei
einer Untergruppe von Patienten beobachtet wurden, die unter wiederholten
Abstoßungsepisoden
mit unterschiedlicher Abstoßungsstärke litten.
Sensitivität
(richtig positive Ergebnisse dividiert durch richtig positive Ergebnisse
plus falsch positive Ergebnisse) der abstoßungsinduzierten Änderungen
der EKG-Parameter als Index der Abstoßung wurden durch Ausarbeiten
einer Receiver Operating Characteristic Kurve (ROC) ermittelt, für die verschiedene
Cut-Off-Punkte aus kontinuierlichen Wertskalen gewählt werden
können,
um die Sensitivität
und Spezifität
des Tests zum Angleichen an klinische Bedürfnisse anzupassen.
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Der
durchgängigste
Befind war ein schrittweiser, aber gelegentlich steiler Anstieg
in dem Bereich von ptf-V1 und Ta-TcD. Die Herzsignale, die gemessen
werden, werden in 5a schematisch gezeigt.
Von den bei 137 Herztransplantatempfängern ausgeführten 249
EMBs, die den ptf-V1- und Ta-TD-Messungen
entsprechen, wurden 98 als Nichtabstoßung (Grad 0) klassifiziert
und insgesamt 151 wurden als Abstoßung klassifiziert, was bei
81 eine schwache, bei 6 eine mäßige und
bei 64 eine starke Abstoßung
umfasste. Bei der Gruppe, die keine Abstoßung zeigte, betrug das mittlere
ptf-V1 0,029-0,012 mm – sec.
und bei der Gruppe mit histologischer Evidenz von Abstoßung betrug
es 0,055 – 0,028
mm, siehe (p<0,001).
Wie in der Kurve von 5a gezeigt, war
das Herzsignal ptf-V1 bei Patienten mit starker Abstoßung am
stärksten
negativ. Die Änderungen
des ptf-V1-Bereichs
waren signifikant mit der Stärke
der ISHLT-Grade korreliert (r = 0,498, p<0,0001, wie in 6a gezeigt).
Diese Patienten haben aber anscheinend langsamere atriale Leitungsgeschwindigkeiten,
und dies kann mit einer generalisierteren Zellschädigung in
Verbindung stehen, wahrscheinlich auf der Ebene ihrer gewöhnlichen
Arbeitszellen. Das Auftreten von interatrialem Block kann den zugrunde
liegenden pathologischen Zustand des atrialen Myokards in unseren
Patienten widerspiegeln, die alle Abstoßung aufwiesen. Nur 15 (von
7 Patienten) der 249 Messungen wiesen signifikante Änderungen
des ptf-V1 ohne EMB-Abstoßungsergebnisse
auf. 5 der 15 (von 3 Patienten) hatten aber anomale hämodynamische
und echokardiographische Parameter, und es zeigte sich, dass sie eine
immunsuppressive Behandlung benötigten,
was das Vorliegen humoraler Abstoßung nahe legt.
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5b zeigt die Änderungen von Sensitivität und Spezifität von ptf-V1
als Index für
kardiale Abstoßung.
Ein histologischer Abstoßungsgrad
von entweder ≥ 1B
oder ≥ 4a
wurde als Kriterium für
die Erzeugung der Receiver Operating Characteristic (ROC) Kurven
gewählt.
Die Schnittpunkte der Sensitivitäts- und
Spezifitätskurven
bei den Abstoßungsgraden ≥ 1B und ≥ 4a wurden
bei 0,053 mm-sec. bzw. 0,063 m-sec. gefunden. Ein Anstieg des ptf-V1
0,030 mm-sec. zeigte eine kardiale Abstoßung ≥ 1B mit einer Sensitivität von 88%
und einer Spezifität
von 85%. Ein Anstieg des pft-V1
0,040 mm-sec. zeigte eine kardiale Abstoßung ≥ 4a mit einer Sensitivität von 90%
und einer Spezifität
von 88%.
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Anomale
ptf-V1 und zeitliches Verhältnis
zu den Ergebnissen von Reihen-EMP von 22 Patienten mit schwacher,
mäßiger oder
schwerer Abstoßung und
konsekutive abstoßungsfreie
Messungen von 7 Patienten während
5 bis 120 Wochen der Nachuntersuchung. Der Anstieg von ptf-V1 war
bei den Patienten, die sowohl schwache als auch stärkere Abstoßung (p<0,01) erlebten,
bei mäßiger oder
schwerer Abstoßung
signifikant ausgeprägter
als bei schwacher Abstoßung.
Bei Patienten mit drei oder mehr konsekutiven abstoßungsfreien
Studien lag das ptf-V1 in dem gleichen Bereich wie bei den anderen Patienten
in der Nichtabstoßungsgruppe
und blieb dennoch in der zweiten, dritten oder vierten Messung unverändert. Widersprüchliche Änderungen
waren eindeutig selten. Die statisch signifikante Zunahme des ptf-V1
gleichzeitig mit der histologisch nachgewiesenen schwachen Abstoßung legt
nahe, dass der Test zum Detektieren einer schwächeren Form von Abstoßung adäquat blieb.
Der Anstieg von ptf-V1 trat auch vor den positiven histologischen
Befunden auf, wobei der Abstoßungszustand
bei 11 von 22 Fällen auf-
oder abgestuft wurde. Diese Beobachtungen zeigten, dass anomaler
ptf-V1 nicht nur sehr zufrieden stellend für das Beurteilen der Schwere
der Abstoßung
war, sondern meist auch das Einsetzen von Abstoßung wiedergibt und zur Vorhersage
der Änderungen
der Abstoßungsgrade
verwendet werden könnte.
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Das
mittlere Ta-TD und Ta-TcD in Nichtabstoßungspatienten betrug 16 ± 10 msec.
und 0,021 ± 9m92
s1/2. Das mittlere Ta-TD und Ta-TcD war
bei Patienten mit Abstoßung
signifikant größer (39 ± 4 msec.
bzw. 0,056 ± 0,014
s1/2) als ohne Abstoßung (p<0,001). Wie in 6a und 7bb gezeigt, zeigte das Anordnung von Ta-TD und Ta-TcD in
Untergruppen nach Grad der Abstoßung signifikante Unterschiede bei
Ta-TD und Ta-TcD zwischen der Gruppe mit schwerer Abstoßung verglichen
mit der Gruppe mit mäßiger (60 ± 27 msec.
und 0,063 ± 0,015
s1/2 vs. 40 ± 6 msec. und 0,052 ± 0,006
s1/2, p < 0,001)
oder mit schwacher Abstoßung(39 ± 49 msec.
und 0,056 ± 0,014
s1/2, p < 0,001)
auf.
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Das
Vorhandensein von Repolarisierungsänderungen des Atriums wurde
dann mit dem Vorliegen oder Fehlen von in einer EMB des rechten
Ventrikels gesehener Abstoßung
korreliert. Wie in 8a gezeigt, wurde
zwischen Ta-TcD und EMB-Grad eine signifikante lineare Korrelation
dokumentiert. Bei den sieben Patienten, die zum Zeitpunkt eines
anomalen ptf-V1 Fehlen von histologischer Evidenz für Abstoßung zeigten,
wurde bei drei von ihnen auch humorale Abstoßung bei erhöhtem Ta-TD
und Ta-TcD gefunden. Daher spiegeln anomal verlängertes Ta-TD und Ta-TcD, die
bei diesen Abstoßungspatienten
aufgezeichnet wurden, die Inhomogenität lokaler elektrischer Aktivität wieder,
die mit einer verzögerten
und ungleichmäßigen anisotropen
Leitung durch erkrankten atrialen Muskel in Verbindung steht.
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8b zeigt die ROC-Kurven, die die Sensitivität und die
Spezifität
von Ta-TcD-Änderungen
als Index für
kardiale Abstoßung
beschreiben. Die Schnittpunkte der Sensitivitäts- und Spezifitätskurven
für Abstoßungsgrade ≥ IB und ≥ 4a wurden
unter Verwendung dieser Schwellwerte bei 0,038 s1/2 bzw. 0,046
s1/2 gefunden, die Änderung von Ta-TcD identifizierte
kardiale Abstoßung.
Ein Anstieg von Ta-TcD 0,040 s1/2 zeigte
kardiale Abstoßung ≥ 1B mit einer Sensitivität von 83%
und einer Spezifität
von 77%. Ein Anstieg von Ta-TcD 0,060 s1/2 zeigte
kardiale Abstoßung ≥ 4a mit einer
Sensitivität
von 85% und einer Spezifität
von 80%. Verglichen mit ptf-V1 war die Neigung der ROC-Kurve für die Spezifität von Ta-TcD
signifikant verringert (p < 0,01),
die Neigung der ROC-Kurve für
die Sensitivität
unterschied sich aber nicht signifikant bei ptf-V1.
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Ähnlich wie
ptf-V1 wurden die Änderungen von
Ta-TD und Ta-TcD ebenfalls vor den positiven histologischen Befunden
bei 11 von 22 Patienten während
Nachuntersuchungen bei 5 Wochen bis 2 Jahren beobachtet und stellten
das Einsetzen und auch Auf- oder Abwärtseinstufung der Schwere von Abstoßung dar.
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9 zeigt,
dass die Änderung
von ptf-V1 gegenüber
den letzten vorherigen abstoßungsfreien Messungen
des gleichen Patienten signifikant mit der Änderung von Ta-TcD korreliert
war (n = 187, r = 0,330, p < 0,001).
Unter Verwenden eines Inkrements von 0,041 mm – sec. von ptf-V1 verbunden
mit dem Inkrement von 0,030 s1/2 von Ta-TcD
als Index zum Feststellen der Allotransplantatabstoßung war die
Spezifität
signifikant erhöht
(p < 0,05). Verglichen mit
pft-V1 ist Ta-TcD ein relativ unspezifischer Prädiktor für postoperative Abstoßung bei
Patienten, die einer Herztransplantation unterzogen werden.
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Auch
wenn sich der mittlere QT-Intervall und QTc-Wert nicht unterschieden,
waren die mittleren QT- und QTc-Dispersionen bei Patienten mit Abstoßung (22,22 ± 17,28
msec. bzw. 0,030 ± 0,023
s1/2) verglichen mit Patienten ohne Abstoßung (15,32 ± 10,47
msec. bzw. 0,021 ± 0,009
s1/2) signifikant erhöht. Die signifikanten Anstiege
der QT- und QTc-Dispersion wurden nur bei schwerer Abstoßung, nicht
bei schwacher und mäßiger Abstoßung beobachtet.
Die Korrelation zwischen der QTc-Dispersion und
den histologischen Abstoßungsgraden
war immer noch signifikant (r = 0,27, p = 0,026). Die Beziehung
zwischen den Änderungen
von QTc-Dispersion und den histologischen Abstoßungsgraden war aber viel schwächer als
die Beziehung zwischen den Änderungen
von ptf-V1 oder Ta-TcD mit den Abstoßungsgraden. Die Schwellwerte
der Änderungen
der QT- und QTc-Dispersion zum Feststellen von Abstoßung ≥ 1 betrugen
+6 msec. bzw. +0,010 s1/2 und betrugen zum
Feststellen von Abstoßung ≥ 4a +10 msec.
bzw. +0,020 s1/2. Die Sensitivität des durch
QT- und QTc-Dispersion festgestellten kardialen Abstoßungsgrads ≥ 4a betrug
74% bzw. 72% und die Spezifität
betrug 76% bzw. 77%. Bei den mittleren QRS- und RR-Intervallen gibt
es zwischen Abstoßungs- und
Nichtabstoßungsgruppen
keinen signifikanten Unterschied (p > 0,05).
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Tabelle
I listet die echokardiographischen Parameter und die hämodynamischen
Variablen für die
Patienten mit und ohne histologische Abstoßung auf. Es gab keine signifikanten
Unterschiedene bei linkem atrialen Maß (LAD), mittlerem rechten
Atriumdruck (RA), mittleren systolischen (PASP) und diastolischen
(PADP) Lungenarteriendrücken
und mittlerem Lungenkapillardruck (PCWP) zwischen beiden Gruppen.
Nur das Herzzeitvolumen (CO) und die linke ventrikuläre Ejektionsfraktion
(LVEF) waren bei der Abstoßungsgruppe
leicht reduziert (p = 0,024 bzw. p = 0,045). Es ließ sich aber
bei Feststellung histologischer Merkmale der Allotransplantatabstoßung bei
EMP der transplantierten Herzen keine signifikante Korrelation zwischen
den Änderungen
der echokardiographischen oder hämodynamischen
Parameter finden.
-
Bei
Analysieren der Wirkung von PCWP auf ptfY1 und Ta-TD und Ta-TcD
fanden wir keine Korrelation zwischen EKG-Daten und dem Grad an Druckanstieg
des Kapillar-Wedge
(jeweils r = 0,058, p > 0,05,
r = 0,184, p > 0,05,
r = 0,005, p > 0,05).
Die Korrelation zwischen LAD und ptf-V1 war schlecht (r = 0,197,
p > 0,05). Die Ta-TcD-Messung konnte auch LAD
RAP nicht korrelieren (r = 0,105 bzw. r = 0,136, p > 0,05). Somit war die
echokardiographische Vergrößerung des
linken Ventrikels weder für
anomale terminate P-Kraft oder Ta-TcD erforderlich nicht damit verbunden.
Dies legt nahe, dass die hintere Drehung des terminalen P-Wellenvektors,
die anomales ptf-V1 erzeugt,
eher von interatrialem Leitungsdefekt als von erhöhtem linken
Atriumdruck und -volumen abhängt.
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Die
obige Studie belegt, dass Patienten mit Allotransplantatabstoßung häufig anomales
ptf-V1 haben. Ein anomales ptf-V1 ist für gewöhnlich mit einem Anstieg von
Ta-TcD verbunden. Die signifikante Korrelation zwischen dem Grad
des pft-V1- und Ta-TcD-Anstiegs
und dem Ausmaß des
Abstoßungsgrads
legt nahe, dass eine Ursache/Wirkung-Beziehung vorliegen kann.
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Änderungen
des Musters atrialer Depolarisierung galten lange als Anzeige anatomischer
oder hämodynamischer Änderungen,
die sich auf die Atrien auswirken. Die anomale linke Atriumdepolarisierung,
die anomales ptf-V1 erzeugte, kann in unseren Fällen einer Reihe von Faktoren
zugeordnet werden; diese umfassen Änderungen des linken atrialen
Volumens und Drucks sowie intrinsische atriale Pathologie wie interatrialer
Leitungsdefekt.
-
Frühere Berichte
haben gezeigt, dass ptf-V1 signifikant mit dem linken atrialen Maß, das bei
verschiedenen Herzerkrankungen mittels Echokardiographie gemessen
wird, korreliert. Weniger als die Hälfte unserer Patienten hatten
aber eine Zunahme des linken atrialen Maßes, und es gab keine signifikante
Differenz zwischen der Abstoßungs-
und der Nichtabstoßungsgruppe.
Andere Studien zeigen, dass der mittlere linke atriale Druck und
seine seriellen Änderungen
eng mit ptf-V1 korreliert sind. Hämodynamische Änderungen
nach Transplantation könnten
die Morphologie der atrialen Donator-P-Welle beeinflussen. In unserer
Studie ergab der Vergleich von ptf-V1 mit PCWP- oder PADP-Messungen
eine mangelnde Korrelation. Die linke atriale Anomalität ist ein häufiger Befund
bei systemischem Hochdruck und kann sogar bei Fehlen von kardialer
Vergrößerung und
Herzarterienerkrankung auftreten. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Änderungen
eine Interferenz der atrialen Leitung wiedergeben könnten. Hochdruck
entwickelt sich bei den meisten Patienten nach Herztransplantation
aufgrund der Verwendung von Cyclosporin. Die Patienten in unserer
Gruppe wurden alle in ihrer Immunabwehr mit Cyclosporin unterdrückt. Auch
wenn die Hälfte
unserer Studienpatienten Hochdruck entwickelte, konnten unsere Daten keine
Korrelation von erhöhtem
ptf-V1 mit linker atrialer Größe/Druck
oder mit systemischen Hochdruck zeigen.
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Die
markante negative P-Deflektion in Ableitung V1, die durch eine hintere
Drehung des linken atrialen Vektors in der horizontalen Ebene verursacht wird,
ist gut bekannt. Ein transplantiertes Herz wird nach Durchführen von
Aorta- und Lungenarterienanastomose häufig an seiner langen Achse
gedreht, und diese Position wird aufgrund des großen mediastinales
Raums, der nach Exzision des erkrankten Herzens bleibt, gehalten.
Eine posteriore Verlagerung des atrialen Vektors bei akuter Allotransplantatabstoßung kann
auch auf eine linke atriale Distension sekundär zu linken Ventrikelversagen
zurückzuführen sein.
Das Vorhandensein eines messbaren ptf-V1 kann sogar diese anomale
kardiale Position wiedergeben. Es ist aber unwahrscheinlich, dass
all die obigen Faktoren eine signifikante Rolle bei der Genese der
P-Wellen-Anomalitäten
unserer Patienten spielen.
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Der
Faktor, der am wahrscheinlichsten zu P-Wellen-Anomalitäten bei
kardialer Allotransplantatabstoßung
beiträgt,
sind intra- und/oder interatriale Leitungsdefekte. Ein solcher Faktor
kann das Vorhandensein einer anomalen P-Welle in Fällen erklären, da
weder radiologische und echokardiographische Evidenz der linken
atrialen Vergrößerung noch hämodynamische
Evidenz linker atrialer Drucküberlast
vorliegt. In einer kürzlichen
elektrophysiologischen Studie wurde nahe gelegt, dass ein interatrialer
Leitungsdefekt die zugrunde liegende Ursache für das EKG-Muster von anomalem
ptf-V1 (linke atriale Vergrößerung)
sein kann. Manche Ärzte
haben Nähte
um bestimmte strategische Punkte an den internodalen und interatrialen
Bahnen gelegt und konnten die Form der P-Welle ändern, das die Erzeugung einer
anomalen Depolarisierungswelle bei atrialer Leitung anzeigt. Andere
sind zu einem ähnlichen Schluss
gekommen, nämlich
dass erwartet werden könnte,
dass die Schädigung
der Leitungswege im Atrium selbst bei Fehlen einer signifikanten
Verschiebung im Schrittmacher eine signifikante Änderung der P-Wellen-Konfiguration oder
-polarität
verursacht. Zudem umfasst die mitt-atriale Cuff- und bikavale Anastomose-Technik
die Anastomose beider oder eines Spenderatriums zum Empfänger, was
ein Cuff der Atrien des Empfängers
zurücklässt und
zu einer atrialen Nahtlinie mit möglicher elektrischer Leitungsstörung führt. Daher
weist das Vorhandensein eines anomalen ptf-V1 bei Herztransplantatpatienten mit
normal großen
Atrien und normalem Lungenkapillardruck (PCWP) stark auf das Vorhandensein
atrialer Leitungserkrankung hin. Das Auftreten von interatrialem
Block kann den zugrunde liegenden pathologischen Zustand des Atriumleitungsgewebes
und Myokards in unseren Patienten wiedergeben. Erhöhtes ptf-V1
ist aber gelegentlich im Leit-Elektrokardiogramm von offensichtlich
gesunden Personen sichtbar, möglicherweise
ist dieser Befund bei Personen ohne Symptome oder Anzeichen von
Herzerkrankung auf eine klinisch unbedeutende Anomalität der interatrialen
Leitung zurückzuführen.
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In
Anbetracht dieser Erwägungen
und Feststellungen einer Korrelation zwischen ptf-V1 und Abstoßungsgrad
sowie dem Nachweis einer vermehrten Häufigkeit von atrialer Fibrillation
in der Abstoßungsgruppe
scheint die Schlussfolgerung vernünftig, dass ein anomales ptf-V1
bei Patienten mit Allotransplantatabstoßung kausal mit der atrialen
Leitungsstörung
verbunden ist.
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Der
Punkt der Dauer elektrischer Aktivität im Atrium hatte erneute Aufmerksamkeit
gefunden. Eine Analyse des terminalen Anteils des atrialen Komplexes
und der Gesamtdauer der atrialen Aktivität ist von theoretischem und
auch praktischem Interesse, insbesondere bezüglich atrialen Arrhythmien
und atrialer Leitungsstörung.
Nach der Stromtheorie der Ta-Welle ist die von der P-Welle eingeschlossene Fläche von
gleicher Größe und entgegengesetzter Richtung
zur Ta-Welle, wird aber meist durch die danach kommende ventrikuläre komplexe
und sich weit in das ST-Segment
erstreckende T-Welle verdeckt. Daher ist die Untersuchung der Ta-Welle
schwierig, da ein Großteil
derselben in der sich aus ventrikulärer Aktivität ergebenden Deflektion verborgen
ist. Unter normalen Bedingungen ist der einzige sichtbare Teil der
atrialen Erholungswelle im EKG das PQ-Segment. Frühere Studien
haben gezeigt, dass die sekundäre Änderung
der Repolarisierung, die vorrangig die Depolarisierung bewirkt,
bei Hypertrophie und Dilatation der Atrien und des interatrialen
Blocks beschrieben wurden. Bei der offenbarten Studie wird die Dauer
der atrialen Repolarisierung durch den Ta-T-Intervall vom Ende der
P-Welle zum Anfang der T-Welle gemessen, was dem ventrikulären IT-Intervall
entspricht. Es wurde berichtet, dass die Dauer der atrialen Repolarisierungswelle
beträchtlich
länger als
die der P-Welle ist. Andere haben gezeigt, dass die Dauer des Intervalls
vom Einsetzen der P-Welle zum Ende der atrialen Repolarisierungswelle
das 2,7- bis 4-fache der P-Wellen-Dauer ist. Andere Untersucher
haben atriale Repolarisierungswellen gemeldet, die bis zu 600 ms
nach Einsetzen der P-Welle dauerten. Der in dieser Studie beobachtete Ta-T-Intervall
liegt in diesem Bereich.
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Anomalien
der Ta-Welle könnten
uns einen wichtigen Hinweis geben, das Vorliegen von Erkrankung
in den Atrien zu finden.
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Die
Dispersion der Refraktorität
des atrialen Gewebes kann postoperative atriale Fibrillationen vorhersagen.
Der für
die gestiegene Dispersion der Refraktorität zuständige Mechanismus könnte der ungleichmäßige Zustand
der erkrankten atrialen Zelle sein. Während des Allotransplantatabstoßungsprozesses
können
die Verletzung der myokardialen Zellmembran, die die Phase 2 oder
3 des Aktionspotentials beeinflussen kann, und die Störung der
myokardialen Fasern in dem Leitsystem für die gesunkene und/oder inhomogene
Leitung verantwortlich sein. Wenn die linke atriale Leitungsgeschwindigkeit
sinkt, wird die Asynchronie zwischen den Vorgängen des rechten und linken
Atriums offensichtlich. Dies ist insbesondere bei der Ta-T-Dispersion
gut ersichtlich. Änderungen
der Depolarisierungseigenschaften des atrialen Myokards, die entweder
auf lokale Merkmale, wie sie bei akuter Abstoßung oder durch allgemeine
Wirkungen von Arzneimitteln auftreten, oder auf das autonome Nervensystem
zurückzuführen sind, könnten ebenfalls
die atriale Leitungsinhomogenität erhöhen.
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In
dieser Studie wurde ein signifikantes verlängertes Ta-TcD während kardialer
Allotransplantatabstoßung
gefunden. Zudem scheint es die Schwere des Abstoßungsprozesses wiederzugeben
und schein eine sensitivere, aber weniger spezifische Messung von
Abstoßung
als ptf-V1 zu sein. Die Änderung
von Ta-TcD legt eine größere Abstoßungsrate im
Atrium als bei den ventrikulären
Geweben nahe. Dies zeigte auch, dass die bei Patienten mit Abstoßung vorgefundene
verlängerte
und nicht gleichmäßige Refraktorität eine intrinsische
atriale Erkrankung widerspiegelt.
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Allotransplantatabstoßung bei
mit Cyclosporin behandelten Patienten ist nahezu immer klinisch stumm.
Selbst scheinbar fortgeschrittene histologische Stadien der Abstoßung mit
auffälliger
Myozytennekrose gehen nicht immer mit klinischen Anzeichen oder
Symptomen einher. Es wurde festgestellt, dass signifikante Anstiege
von ptf-V1 und Ta-TcD früher
als histologische Befunde auftreten, und die Inkremente waren signifikant
mit der Schwere der Myozytschädigung
korreliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Parameter für die nicht
invasive Vorhersage von Abstoßung
verwendet werden könnten,
was die Anzahl an Überwachungs-EMB
während des
späten
Nachsorgezeitraums senken könnte.
Die Sensitivität
und Spezifität
wurden durch Messen von ptf-V1 mit Ta-TcD stark verbessert. Die
Messungen von ptf-V1 und Ta-TcD eignen sich zur Detektion schwacher
Abstoßung
und möglicherweise
humoraler Abstoßung.
Dies würde
das klinische Bestätigen dieser
Form von Abstoßungsdetektion
verbessern.
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In
dieser Studie wurde die histologische Evidenz kardialer Abstoßung mit
einem anomalen ptf-V1 und Ta-TD in Verbindung gebracht. Diese Änderungen
geben atriale Leitungsdefekte wieder, die mit dem Abstoßungsprozess
einhergehen. Da die Anstiege von ptf-V1-Fläche und Ta-TcD vor den histopathologischen
Befunden auftraten und signifikant mit der Schwere der Abstoßung korrelierten,
zeigen diese Ergebnisse die Eignung der Verwendung dieser Parameter
zum Vorhersagen des Einsetzens der Abstoßungsepisode und zur Schätzung der
Schwere der Abstoßung.
Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Messungen von ptf-V1 und
Ta-TcD zur Überwachung
von Abstoßung
beim langfristigen Management einer mit Cyclosporin behandelten
Herztransplantation ein brauchbares Hilfsmittel für EMB sein können.
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10a und 10b zeigen
die Brauchbarkeit der Verwendung der Amplitude und Signalbreite
einer MAP-Abbildung zum Detektieren von Herzschädigung oder Allotransplantatabstoßung. 10a zeigt die maximale Hubgeschwindigkeit
(Vmax) des MAP in der unteren Kurve an der Vorderkante des Signals,
wobei das Vmax-Signal
auch zum Ermitteln von myokardialer Verletzung brauchbar ist. Die
statistischen Ergebnisse der Verwendung der Amplitude zum Erhalten
von Detektion myokardialer Verletzung werden in 10b für verschiedene
Arten myokardialer Verletzung gezeigt. Eine andere MAP-Abbildungsamplitude
ist bei verschiedenen abhängig
von der Art der myokardialen Verletzung bei verschiedenen Werten
statistisch signifikant. 11a und 11b zeigen die statistisch signifikanten
Werte der Vmax- und APD90-Signale jeweils in Verbindung mit 5a definiert für verschiedene Grade myokardialer
Verletzung, wobei die Werte wiederum vom Grad myokardialer Verletzung
abhängen.