DE60019707T2

DE60019707T2 - Trazodon-Hydrochlorid und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE60019707T2
Application number: DE60019707T
Authority: DE
Inventors: Franca Segnalini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2020-12-13
Also published as: IT1314283B1; DK1108722T3; ATE294176T1; ITMI992598A1; DE60019707D1; ITMI992598A0; ES2239574T3; PT1108722E; EP1108722B1; EP1108722A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trazodon-hydrochlorid (d.h. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-on-hydrochlorid) mit einer gesteuerten Teilchengröße, sowie ein Verfahren zur bewußten Steuerung der Teilchengröße des Trazodon-hydrochlorids.
Gemäß dem Stand der Technik wird Trazodon-hydrochlorid unter Verwendung von etherischer Salzsäure verwendet (Italienisches Patent 1 066 857, GB 1 117 068).
Dieses Verfahren kann jedoch nicht in industrieller Größenordnung angewandt werden, da es die Verwendung großer Mengen gasförmiger Salzsäure einschließt.
Der Anmelder versuchte daher, eine wäßrige Salzsäurelösung zu verwenden. Zur Vermeidung relevanter Verringerungen der Ausbeute, die durch die Löslichkeit von Trazodon-hydrochlorid in Wasser hervorgerufen wird, verwendete der Anmelder jedoch die kleinste mögliche Wassermenge in der Reaktionsmischung. Er führte daher eine Anzahl von Herstellungsdurchläufen in industrieller Größenordnung durch, in denen eine wäßrige 12 N Salzsäurelösung zu einer organischen Lösung von Trazodon-Base zugegeben wurde.
Dieses Verfahren liefert jedoch ein Trazodon-hydrochlorid, das eine so feine Teilchengröße besitzt, daß es nicht aus dem Lösungskörper aussedimentiert und schwierig abzufiltrieren ist. Auch im Zustand eines trockenen Pulvers hat es eine durchschnittliche Teilchengröße von einigen wenigen Mikrometern, hält eine große Menge Lösungsmittel zurück und besitzt eine Schüttdichte, die so gering ist, daß sie zu zahlreichen Nachteilen während der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen führt, insbesondere von Feststofformulierung wie beispielsweise Tabletten und Kapseln.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Zugabe einer verdünnteren wäßrigen Salzsäurelösung, beispielsweise 6 N anstatt 12 N, zu der organischen Lösung der Trazodon-Base ein Trazodon-hydrochlorid mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von ungefähr 50 μm erhalten wird.
Noch überraschender wurde gefunden, daß eine noch größere Teilchengröße erhalten wird, wenn ein Teil der gleichen identischen Wassermenge noch vor der Zugabe der wäßrigen Salzsäurelösung zu einer Lösung der Trazodon-Base in organischen Lösungsmitteln zugegeben wird.
Ferner wurde gefunden, daß die Zugabe von Wasser vor dem Ansäuern den weiteren Vorteil besitzt, daß es die Menge von zurückbleibendem Reaktionslösungsmittel in dem finalen Trazodon-hydrochlorid (siehe Beispiel 1) im Vergleich zu dem Fall, daß Wasser nur in Form einer wäßrigen Salzsäurelösung zugegeben wird, verringert.
In der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen wird der Ausdruck "zurückbleibendes Reaktionslösungsmittel" so verwendet, daß er organische Lösungsmittel aus entweder der Herstellung der Trazodon-Base oder der Herstellung des Trazodon-hydrochlorids bedeutet.
Ferner wird der Ausdruck "durchschnittliche Teilchengröße" so verwendet, daß er angibt, daß 50% der Teilchen des fraglichen Pulvers eine Dimension von weniger als dem angegebenen Wert aufweisen, wenn sie unter Verwendung eines Lasergranulometers mit Dispersion in Flüssigkeit gemessen wird. Beispielsweise gibt eine durchschnittliche Teilchengröße von ≥ 50 μm an, daß 50% der Pulverteilchen eine Größe von 50 μm oder größer haben.
Typischerweise hat das erfindungsgemäße Trazodon-hydrochlorid eine durchschnittliche Teilchengröße von ≥ 10 μm.
Vorzugsweise hat das erfindungsgemäße Trazodon-hydrochlorid eine durchschnittliche Teilchengröße von ≥ 30 μm. Noch weiter bevorzugt hat es eine durchschnittliche Teilchengröße von ≥ 50 μm. Vorteilhafterweise hat das erfindungsgemäße Trazodon-hydrochlorid eine durchschnittliche Teilchengröße von ≤ 1.000 μm, vorzugsweise ≤ 500 μm und noch weiter bevorzugt ≤ 300 μm.
Ein erfindungsgemäßer Aspekt betrifft ein Verfahren zur Steuerung der Teilchengröße von Trazodon-hydrochlorid gemäß Anspruch 1.
Vorzugsweise wird das Wasser in zwei Schritten zugegeben, zunächst alleine und dann in Form einer wäßrigen Salzsäurelösung.
Der Durchschnittsfachmann wird keine Schwierigkeiten haben, Trazodonhydrochlorid mit einer gewünschten Teilchengröße herzustellen, indem er in geeigneter Weise die Wassermenge abmißt, die vor oder zusammen mit der Salzsäure zugegeben wird.
Typische Beispiele für in dem vorgenannten Verfahren verwendbare organische Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar oder teilweise mischbar sind, wie beispielsweise Ester, Ketone oder aliphatische oder cycloaliphatische Alkohole mit einem niedrigen Molekulargewicht und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethylacetat, Aceton, Methanol, Ethanol und Hexanol.
Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von Trazodon-Base zu organischem Lösungsmittel 1:3 bis 1:10 (G/V), während das Verhältnis von Trazodon-Base zu Wasser 1:0,13 bis 1:0,5 (G/V) beträgt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1
Trazodon-hydrochlorid (durchschnittliche Teilchengröße = 127 μm, Schüttdichte = 0,79 g/cm³)
Trazodon-Base (47,0 g), die gemäß dem im Italienischen Patent 1 066 857 des hiesigen Anmelders beschriebenen Verfahren hergestellt wurde und 1 bis 40% Isobutanol enthielt, wurde unter Erhalt eines Volumens von 270 ml in Aceton aufgelöst. Zu der so erhaltenen Acetonlösung wurde Wasser (10,1 ml) zugegeben, und das ganze wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Dann wurde innerhalb von 20 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 48–52°C unter Rühren eine wäßrige Salzsäurelösung (12 N, 9,5 ml) bis zum Erreichen eines pH-Werts von 3–4 zugegeben.
Die so erhaltene Lösung wurde für weitere 15–30 Minuten bei 50°C gehalten und dann langsam abgekühlt. Als die Temperatur 5°C erreichte wurde die so gekühlte Lösung mit einem Büchner-Filter filtriert, mit 2 × 50 ml Aceton gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 80°C für 16 Stunden abgezogen.
Auf diese Weise wurden 40,3 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Der Wert für die durchschnittliche Teilchengröße wurde mit einem Lasergranulometer von Malvern Company mit Flüssigdispersion, Typ Master-Sizer Microplus, getestet.
Beispiel 2
Trazodon-hydrochlorid (durchschnittliche Teilchengröße = 47 μm, Schüttdichte = 0,58 g/cm³)
Die Vorgehensweise war die gleiche wie im vorhergehenden Beispiel 1, außer daß nicht nur Wasser sondern eine wäßrige Salzsäurelösung (6 N, 19,3 ml) zu der anfänglichen Trazodon-Base Acetonlösung zugegeben wurde.
Auf diese Weise wurden 40 g des gewünschten Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
Der Wert für die durchschnittliche Teilchengröße wurde mit einem Lasergranulometer von Malvern Company mit Flüssigdispersion, Typ Master-Sizer Microplus, getestet.

Claims

Verfahren zur Steuerung der Teilchengröße von Trazodon-hydrochlorid, das das Auflösen von Trazodonbase in einem organischen Lösungsmittel und die Zugabe von Wasser und Salzsäure zu der Lösung umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Wasser mindestens 0,15 Teile pro Gew.-Teil Trazodonbase beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser in zwei Schritten zugegeben wird, zunächst alleine und dann in Form einer wäßrigen Salzsäurelösung.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel ist, das mit Wasser mischbar oder teilweise mischbar ist.
verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen Trazodonbase und organischem Lösungsmittel 1:3–1:10 (G/V) beträgt, während das Verhältnis zwischen Trazodonbase und Wasser 1:0,13–1:0,5 (G/V) beträgt.