ES2239574T3 - Clorhidrato de trazodona y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
Clorhidrato de trazodona y procedimiento para su preparacion.Info
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Abstract
Procedimiento para el control del tamaño de partícula de clorhidrato de trazodona, que comprende la disolución de la trazodona base en un solvente orgánico y la adición de agua y ácido clorhídrico a dicha solución, caracterizado porque la cantidad de agua es de por lo menos 0, 15 partes por cada parte en peso de trazodona base.
Description
Clorhidrato de trazodona y procedimiento para su
preparación.
La presente invención se refiere a un clorhidrato
de trazodona (es decir, clorhidrato de
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil)propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona)
con un tamaño de partícula controlado y a un procedimiento para el
control del tamaño de partícula del clorhidrato de trazodona según
se desee.
Según la técnica conocida, el clorhidrato de
trazodona se prepara utilizando ácido clorhídrico etéreo (patente
italiana 1 066 857, GB 1 117 068).
Sin embargo, este procedimiento no puede
utilizarse a escala industrial porque implica la utilización de
grandes cantidades de ácido clorhídrico gaseoso.
Por ello, el solicitante intentó utilizar una
solución acuosa de ácido clorhídrico. Sin embargo, para evitar una
reducción significativa del rendimiento debida a la solubilidad del
clorhidrato de trazodona en agua, el solicitante utilizó la menor
cantidad posible de agua en la mezcla de reacción. En consecuencia,
realizó algunos ciclos de producción a escala industrial en los que
se añadió una solución acuosa 12 N de ácido clorhídrico a una
solución orgánica de trazodona base.
Sin embargo, este procedimiento proporciona un
clorhidrato de trazodona con un tamaño de partícula tan pequeño que
no sedimenta desde el cuerpo de la solución y resulta difícil de
separar por filtración. Además, en estado de polvo seco, presenta un
tamaño medio de partícula de pocas micras, retiene grandes
cantidades de solventes y presenta una densidad aparente tan baja
que adolece de numerosas desventajas durante la producción de
formulaciones farmacéuticas, especialmente formulaciones sólidas
como comprimidos y cápsulas.
Ahora, sorprendentemente, se ha descubierto que
si se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico más diluida,
por ejemplo 6 N en lugar de 12 N, a la solución orgánica de
trazodona base, se obtiene un clorhidrato de trazodona con un tamaño
medio de partícula de aproximadamente 50 \mum.
Aún más sorprendentemente, se ha descubierto que
se obtiene un tamaño de partícula aún mayor en caso de añadir una
parte de la cantidad idéntica de agua a una solución de trazodona
base en solventes orgánicos incluso antes de adicionar la solución
acuosa de ácido clorhídrico.
Además, se ha descubierto que la adición de agua
previa a la acidificación presenta la ventaja adicional de que
reduce la cantidad de solvente de reacción residual en el
clorhidrato de trazodona final (ver ejemplo 1) en comparación con el
caso en que el agua se adiciona únicamente en forma de solución
acuosa de ácido clorhídrico.
En las presentes descripción y reivindicaciones,
el término "solvente de reacción residual" se refiere a
solventes orgánicos procedentes tanto de la preparación de la
trazodona base como de la preparación del clorhidrato de
trazodona.
Además, la expresión "tamaño medio de
partícula" indica que el 50% de las partículas del polvo en
cuestión presentan un tamaño menor que el valor indicado, medido
mediante un granulómetro láser con dispersión en líquido. Por
ejemplo, un tamaño medio de partícula \geq 50 \mum indica que el
50% de las partículas de polvo presentan un tamaño mayor o igual a
50 \mum.
El clorhidrato de trazodona según la presente
invención presenta típicamente un tamaño medio de partícula \geq
10 \mum.
El clorhidrato de trazodona según la presente
invención presenta preferentemente un tamaño medio de partícula
\geq 30 \mum. Más preferentemente, presenta un tamaño medio de
partícula \geq 50 \mum. De forma ventajosa, el clorhidrato de
trazodona según la presente invención presenta un tamaño medio de
partícula \leq 1000 \mum, preferentemente \leq 500 \mum y
más preferentemente \leq 300 \mum.
En un aspecto, la presente invención se refiere a
un procedimiento para el control del tamaño de partícula del
clorhidrato de trazodona según la reivindicación 1.
Preferentemente, el agua se adiciona en dos
etapas, primero sola y a continuación en forma de solución acuosa de
ácido clorhídrico.
Una persona experta en la materia no encontrará
dificultades para preparar clorhidrato de trazodona con el tamaño de
partícula deseado dosificando adecuadamente la cantidad de agua
añadida antes de o junto con el ácido clorhídrico.
Ejemplos típicos de solventes orgánicos que
pueden utilizarse en el procedimiento mencionado son los solventes
polares miscibles o parcialmente miscibles con agua, como por
ejemplo los ésteres, las acetonas o los alcoholes alifáticos o
cicloalifáticos con un peso molecular bajo y, preferentemente, de 1
a 6 átomos de carbono, como el acetato de etilo, la acetona, el
metanol, el etanol y el hexanol.
Preferentemente, la relación entre la trazodona
base y el solvente orgánico está comprendida entre 1:3 y 1:10 (p/v)
mientras que la relación entre la trazodona base y el agua está
comprendida entre 1:0,13 y 1:0,5 (p/v).
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la
presente invención, aunque sin limitarla en ningún sentido.
Se disolvió en acetona una trazodona base (47,0
g) preparada según el procedimiento descrito en la patente italiana
nº 1 066 857 presentada por el solicitante, con un contenido en
isobutanol entre el 1 y el 40%, hasta un volumen de 270 ml. Se
añadió agua (10,1 ml) a la solución de acetona obtenida y se calentó
el conjunto a 50ºC bajo agitación. A continuación se añadió una
solución acuosa de ácido clorhídrico (12 N, 9,5 ml) a lo largo de 20
minutos manteniendo la temperatura entre 48 y 52ºC, bajo agitación,
y hasta alcanzar un pH 3-4.
La solución así obtenida se mantuvo a 50ºC entre
15 y 30 minutos adicionales y a continuación se enfrió lentamente.
Cuando se alcanzó una temperatura de 5ºC, la solución enfriada se
filtró en un filtro Buchner, se lavó con 2 x 50 ml de acetona y se
eliminó el solvente por aplicación de vacío a 80ºC durante 16
horas.
De este modo se obtuvieron 40,3 g del producto
deseado con las características siguientes:
| Tamaño medio de partícula | 127 \mum |
| Contenido final en acetona | 178 ppm |
| Contenido en isobutanol | 32 ppm |
El valor del tamaño medio de partícula se obtuvo
mediante un granulómetro láser de la empresa Malvern, con dispersión
en líquido, modelo MasterSizer Microplus.
El procedimiento seguido fue idéntico al del
ejemplo 1 precedente, con la excepción de que se adicionó no sólo
agua, sino también una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 N,
19,3 ml) a la solución inicial de trazodona base en acetona.
De este modo se obtuvieron 40 g del producto
deseado con las características siguientes:
| Tamaño medio de partícula | 47 \mum |
| Contenido final en acetona | 656 ppm |
| Contenido en isobutanol | 71 ppm |
El valor del tamaño medio de partícula se obtuvo
mediante un granulómetro láser de la empresa Malvern, con dispersión
en líquido, modelo MasterSizer Microplus.
Claims (4)
1. Procedimiento para el control del tamaño de
partícula de clorhidrato de trazodona, que comprende la disolución
de la trazodona base en un solvente orgánico y la adición de agua y
ácido clorhídrico a dicha solución, caracterizado porque la
cantidad de agua es de por lo menos 0,15 partes por cada parte en
peso de trazodona base.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el agua se adiciona en dos etapas,
primero sola y a continuación en forma de solución acuosa de ácido
clorhídrico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el solvente orgánico mencionado es un
solvente polar miscible o parcialmente miscible con agua.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación
entre la trazodona base y el solvente orgánico está comprendida
entre 1:3 y 1:10 (p/v) mientras que la relación entre la trazodona
base y el agua está comprendida entre 1:0,13 y 1:0,5 (p/v).
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