DE60015563T2 - Verfahren zur herstellung von benzoperhydroisoindolen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Benzoperhydroisoindoltyp der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel und ihre Aktivität als Inhibitoren von Farnesyltransferase sind in den Anmeldungen WO 98/29390, FR 2772764 beschrieben.
  • Das Protein Farnesyltransferase ist ein Enzym, das den Transfer der Farnesylgruppe von Farnesylpyrophosphat (FPP) auf den terminalen Cysteinrest der Tetrapeptidsequenz CAAX von einigen Proteinen und insbesondere des Proteins p21Ras, das das Onkogen ras exprimiert, katalysiert.
  • Das Onkogen ras (H-, N- oder K-ras) ist dafür bekannt, eine Schlüsselrolle bei den Wegen der Zellsignalisierung und den Zellteilungsprozessen zu spielen. Die Mutation des Onkogens ras oder seine Überexpression ist oft mit Krebs beim Menschen verbunden: das mutierte Protein p21Ras findet sich bei zahlreichen Krebsarten beim Menschen wieder und insbesondere bei mehr als 50% der Dickdarmkrebserkrankungen und 90% der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen (Kohl et al., Science, 260, S. 1834–1837, 1993).
  • Die Inhibierung der Farnesyltransferase und als Folge davon der Farnesylierung des Proteins p21Ras blockiert die Fähigkeit des mutierten Proteins p21Ras, eine Zellproliferation zu induzieren und die normalen Zellen zu Krebszellen zu transformieren.
  • Andererseits wurde aufgezeigt, dass die Inhibitoren von Farnesyltransferase auch auf Tumorzelllinien aktiv sind, die kein mutiertes oder überexprimiertes ras exprimieren, sondern die Mutation eines Onkogens oder die Überexpression eines Onkoproteins aufweisen, deren Signalisierungsweg die Farnesylierung eines Proteins nutzt, wie ein normales ras (Nagasu et al., Cancer Research, 55, S. 5310–5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research, 55, S. 5302–5309, 1995) oder wie rhoB (Wei et al., Molecular and Cellular Biology, 19, S. 1831–1840, 1999).
  • Die Inhibitoren der Farnesyltransferase sind Inhibitoren der Zellproliferation und als Folge davon tumorhemmende und leukämiehemmende Mittel.
  • In den Anmeldungen WO 98/29390, FR 2772764 ist auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben: gemäß diesem Verfahren werden die Endverbindungen in Form eines racemischen Gemischs erhalten, was eine spätere Trennung der dieses Gemisch bildenden Enantiomere erfordert. Daraus ergibt sich also ein heikler zusätzlicher Schritt, was zur Folge hat, die Gesamtausbeute in Bezug auf das Ausgangsprodukt und jeden der Reaktanten zu vermindern.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein Verfahren entdeckt, das es ermöglicht, die Produkte der allgemeinen Formel (I) direkt in Form von optischen Isomeren ohne Durchführung einer Trennung zu erhalten. Dieses Verfahren umfasst einen enzymatischen Schritt, der die Enantiomerenspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft folglich ein Verfahren zur Herstellung der optischen Isomere der in den hier durch Referenz eingegliederten Anmeldungen WO 98/29390, FR 2772764 beschriebenen Verbindungen.
  • Die Verbindungen, die durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00020001
    worin:
    – A:
    • entweder einen mit dem Isoindolkern anellierten Phenylrest darstellt
    und in diesem Fall:
    • – R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff-, Halogenatom oder einen Alkyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxycarbonylamino-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Cyano- oder Trifluormethylrest darstellen, oder aber bevorzugt R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder aber eines der Symbole R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt und das andere der Symbole R3 oder R4 einen Methoxyrest und vorteilhafterweise in Position 5 des Benzoperhydroisoindolrings darstellt; sehr vorteilhaft R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, wobei für die Gesamtheit der bei der Definition von R3 und R4 vorgeschlagenen Reste, die eine Alkylgruppe besitzen, Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
    • oder A ein monocyclisches oder kondensiertes bi- oder tricyclisches System darstellt, bei dem jeder gesättigte oder nicht gesättigte Ring 4 bis 7 Glieder enthält und bei dem wenigstens einer der Ringe 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome, die unabhängig voneinander unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind, enthält, wobei dieses heterocyclische, gegebenenfalls substituierte System über 2 beliebige seiner benachbarten Atome an den Isoindolring kondensiert sein kann; A vorzugsweise ein aromatisches mono- oder bicyclisches System mit 5 bis 9 Gliedern darstellt, das ein Stickstoff- oder Schwefelatom enthält, wobei A auch nicht beschränkend ausgewählt sein kann unter den folgenden Resten: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chromenyl, Indolyl oder Chinolyl sowie ihren iso-Isomeren;
    bevorzugt A einen Thienyl-, Indolylrest darstellt;
    A erfindungsgemäß vorteilhafterweise Thienyl darstellt,
    und in diesem Fall R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen;
    – Ar darstellt:
    • – einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Atomen oder Resten, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Formyl, Alkylcarbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl, Cyano oder Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, deren Alkylteil gegebenenfalls perhalogeniert ist, wie Trifluormethoxy, oder
    • – einen Phenylrest, der mit einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder mehreren, unter den Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen kondensiert ist, wobei das so gebildete bicyclische System insbesondere ausgewählt sein kann unter den Resten 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl oder 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl oder 2,3-Dihydrobenzopyran-6-yl oder Benzothienyl, oder
    • – einen aromatischen oder nicht aromatischen polycyclischen Rest, wie 1- oder 2-Naphthyl oder 5-Indanyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl;
    • – einen 5- bis 12-gliedrigen aromatischen oder nicht aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere, unter den Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, der über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an den kondensierten Ring gebunden ist, wobei besagter Rest gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Atomen oder Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Halogenatomen und Resten Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, Formyl, Alkylcarbonyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl, Cyano oder Trifluormethyl;
    vorzugsweise Ar darstellt einen Rest 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl oder 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl oder Benzothienyl oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls in Position 2 und/oder 4 bevorzugt mit einem Halogenatom oder einem Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxyrest substituiert ist; insbesondere den Rest 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, Benzothienyl; sehr vorteilhaft Ar einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls in Position 4 mit einem Methylrest oder in Position 2,4 mit einem Halogenatom substituiert ist,
    wobei für die Gesamtheit dieser Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    – R darstellt:
    einen Rest der allgemeinen Formel: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z, worin:
    • – X1 eine Einfachbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
    • – m eine ganze Zahl gleich 0 oder 1 darstellt;
    • – n eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2 darstellt;
    • – einen oder mehrere Methylenreste mit einem Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminorest substituiert sein können, wobei für die Gesamtheit dieser Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    – Z darstellt:
    • – einen Carboxyrest;
    • – einen COOR6-Rest, worin R6 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, wie Methyl, oder
    • – einen Rest der Formel CON(R7)(R8), worin:
    • – R7 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
    • – R8 darstellt:
    • – ein Wasserstoffatom;
    • – einen Hydroxyrest;
    • – einen Arylsulfonylrest, wie Phenylsulfonyl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Atomen oder Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, unter den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ausgewählte Hetero atome enthält, wobei besagter Heterocyclus über ein Heteroatom gebunden sein kann;
    • – einen Aminorest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Resten:
    • – Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    • – Aryl, wie Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – Heterocyclyl mit 5 bis 7 Gliedern und mit einem oder mehreren, unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen;
    • – Arylcarbonyl, wie Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – einen gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituierten, geraden oder verzweigten Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • – einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio, Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Cyano, einem 5- bis 12-gliedrigen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, der ein oder mehrere, unter den Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält oder nicht, gegebenenfalls substituiert, wobei besagter aromatischer Rest insbesondere der Rest 2- oder 3- oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl oder Pyridin-N-oxid sein kann oder auch ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Trifluormethylgruppen oder mit einem oder mehreren Resten Alkyl oder Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylcarbonyl oder C2- bis C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl, die einen C1- bis C8-Alkylteil haben, Formyl, oder auch ein 1- oder 2-Naphthylrest sein kann oder
    bevorzugt R einen Carboxyrest oder einen -COOMe-Rest oder auch einen -CON(R7)(R8)-Rest darstellt, worin, wenn R7 ein Wasserstoffatom darstellt, R8 einen mit dem 3-Pyridylrest substituierten Methylrest darstellt;
    sehr vorteilhaft R einen Carboxyrest darstellt;
    mit ganz spezieller Bedeutung R einen -CON(R7)(R8)-Rest darstellt, worin, wenn R7 ein Wasserstoffatom darstellt, R8 einen mit dem 3-Pyridylrest substituierten Methylrest darstellt;
    – Z darstellt:
    • – einen Rest PO(OR9)2, worin R9 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder
    • – einen Rest -NH-CO-T, worin T ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Amino-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Mercapto- oder Alkylthiorest substituiert ist, darstellt oder aber
    • – einen Rest:
      Figure 00070001
      mit einem Anion, wie Trifluormethansulfonat, als Gegenion, wobei für die Gesamtheit der bei der Definition von Z vorgeschlagenen Reste, die eine Alkylgruppe besitzen, Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest, einen Alkyloxyrest, wie Methoxy, wobei jeder gegebenenfalls substituiert ist mit einem Dialkylaminorest, bei dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, einen Alkylthiorest, einen Alkyloxycarbonylrest darstellen oder aber R1 und R2, wenn sie zueinander in ortho-Stellung stehen, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 oder 2, unter Stickstoff und Sauerstoff ausge wählten Heteroatomen bilden, gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkyl- oder Alkyloxyrest substituiert, bevorzugt eines der Symbole R1 oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt und das andere der Symbole einen Methoxyrest darstellt und vorteilhafter in ortho-Stellung des Phenylrings gebunden ist, wobei für die Gesamtheit der bei der Definition von R1 und R2 vorgeschlagenen Reste, die eine Alkylgruppe besitzen, Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, einen Alkylthiorest darstellt, wobei bei der Definition von R5 Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; bevorzugt R5 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; sehr vorteilhaft R5 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH-, -CO-, Methylen, Alken-1,1-diyl, wie Vinyldiyl, oder Cycloalkan-1,1-diyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bevorzugt X eine Methylen- oder Vinyldiylgruppe darstellt, besonders vorteilhaft X die Vinyldiylgruppe darstellt und
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, bevorzugt Y ein Sauerstoffatom darstellt, ihre optischen Isomere sowie die Salze des Produkts der allgemeinen Formel (I).
  • Bei den vorherigen und den folgenden Definitionen:
    • – definieren die Reste oder Teile "Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen" oder "C1- bis C8-Alkyl" die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die entsprechenden iso-, sec.-, tert.-Isomere;
    • – definieren die Reste oder Teile "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" oder "C1- bis C6-Alkyl" die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und die entsprechenden iso-, sec.-, tert.-Isomere;
    • – definieren die Reste oder Teile "Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" oder "C1- bis C4-Alkyl" die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und die entsprechenden iso-, sec.-, tert.-Isomere;
    • – definiert "Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" die Reste Vinyl, Allyl, 2-Propenyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl und die entsprechenden iso-Isomere;
    • – definiert "Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und die entsprechenden iso-, sec.-, tert.-Isomere;
    • – definiert "C2- bis C4-Alkoxycarbonyl" die Reste Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und die entsprechenden iso-, sec.-, tert.-Isomere.
  • Bevorzugt weisen die Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, eine allgemeine Formel (I) auf, worin:
    A darstellt:
    • • entweder einen mit dem Isoindolring anellierten Phenylrest und R3 und R4 stellen ein Wasserstoffatom dar,
    • • oder einen Thienylrest und R3 und R4 stellen ein Wasserstoffatom dar;
    Ar darstellt einen Rest 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl oder 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, Benzothienyl-2-yl oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls bevorzugt in Position 4 mit einem Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxyrest oder mit einem Chlor- oder Bromatom oder in Position 3,4 oder 2,4 mit einem Chloratom substituiert ist;
    R einen Carboxyrest oder einen -COOMe-Rest oder auch einen -CON(R7)(R8)-Rest darstellt, worin, wenn R7 ein Wasserstoffatom darstellt, R8 einen mit dem 3-Pyridylrest substituierten Methylrest darstellt;,
    eines der Symbole R1 oder R2 ein Wasserstoffatom darstellt und das andere der Symbole einen Methoxyrest, der vorteilhafter in ortho-Position des Phenylrests gebunden ist, darstellt;
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
    X eine Methylen- oder Vinyldiylgruppe darstellt;
    Y ein Sauerstoffatom darstellt
    in Form ihrer optischen Isomere sowie ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäß liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise in rechtsdrehender Form vor.
  • Man kann erfindungsgemäß jede Verbindung der allgemeinen Formel (I) anführen, die einzeln ausgewählt ist unter:
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(4-methylsulfanylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-methoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-N-Benzylcarbamoyl-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]-isoindol,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-Carbamoyl-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäurebenzylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-dimethylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-pentamethylencarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-3a-phenylsulfonylaminocarbonyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(N-oxo-3-pyridyl)methylcarboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(4-methoxyphenyl)carbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-methyl-N'-phenylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(2-methylphenyl)carbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-thienylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(3,4,5-trimethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-naphthyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-naphthyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methoxy-3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-indolyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-isopropylphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-isopropylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-ethylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-ethylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-pyridyl)carbohydrazid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-thienylmethyl)carboxamid,
    (RS)- und (SR)-2-{(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)-propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonylamino}phenylessigsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethoxyphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Aminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylesterhydrochlorid,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Cyanophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Cyanophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-4-methyl-9-(4-methoxyphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-phenyl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-Benzyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid,
    (3aRS,4SR,10SR,10aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-10-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-(3-Pyridyl)methyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno-[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-(3-Pyridyl)methyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid
    in racemischer Form oder in Form ihrer optischen Isomere sowie ihren Salzen.
  • Im Vorherigen und im Folgenden definiert der Ausdruck "optisches Isomer" oder optisch aktive Form die reine Form des besagten optischen Isomers oder gegebenenfalls das "angereicherte" Gemisch der optischen Isomere, das heißt, welches überwiegend das besagte optische Isomer oder besagte Form enthält.
  • Stärker bevorzugt kann man erfindungsgemäß noch jede Verbindung der allgemeinen Formel (I) anführen, die einzeln ausgewählt ist unter:
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    in Form ihrer optischen Isomere sowie ihren Salzen.
  • Als besonders vorteilhaftes optisches Isomer der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung kann man jede Verbindung anführen, die einzeln ausgewählt ist unter:
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
    (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester,
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure,
    oder ihren Salzen.
  • Gemäß den Anmeldungen WO 98/29390 und FR 2772764 setzt das Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I) das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (X):
    Figure 00200001
    worin A, R3, R4, R5, R6 wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, in racemischer Form ein, das zu den späteren Produkten, ebenfalls in racemischer Form, führt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Stereochemie der Produkte der allgemeinen Formel (X) in racemischer Form aufgelöst werden, wobei die optischen Isomere (X') der Produkte der allgemeinen Formel (X) gebildet werden.
  • Dieser Schritt ermöglicht es, die späteren Schritte des Verfahrens zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (X) aus den optischen Isomeren der Formel (X') durchzuführen:
    Figure 00200002
    worin A, R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind.
  • Es versteht sich, dass die weiteren, zuvor und im Folgenden beschriebenen späteren Schritte des Verfahrens unverändert bleiben und auf die gleiche Weise an dem racemischen Gemisch (X) oder den optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (X') ausgeführt werden können.
  • Das Herstellungsverfahren, das die Enantiomerentrennung der Verbindung (X') einsetzt, ist einfacher und leistungsfähiger als dasjenige, das das racemische Gemisch der Verbindung (X) einsetzt: dieser Weg ermöglicht es nämlich, den Endschritt zur Trennung der Enantiomere des racemischen Gemischs zu vermeiden und ermöglicht es auch, die Gesamtausbeute zu erhöhen, wobei gleichzeitig die Menge an Reaktanten, die in den Schritten nach dem enzymatischen Schritt eingesetzt werden, vermindert wird.
  • Dieses Verfahren ist ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die optischen Isomere der allgemeinen Formel (X') können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) auf die folgende Weise erhalten werden:
  • Die Trennung der optischen Isomere der allgemeinen Formel (X') der Verbindungen der allgemeinen Formel (X) kann aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in Form eines racemischen Gemischs vorteilhafterweise durch enzymatische Spaltung ausgeführt werden.
  • Sehr vorteilhaft wurde gemäß der Erfindung entdeckt, dass die Enantiomerenauflösung erzielt werden konnte, indem man eine enantiospezifische enzymatische Reaktion ausführt.
  • Als Enzym kann vorzugsweise ein Enzym verwendet werden, das es ermöglicht, die Enantiomere der allgemeinen Formel (X') mit gewünschter Stereochemie, wie linksdrehende, von den anderen Enantiomeren, wie rechtsdrehende, oder ihre Derivate abzutrennen.
  • Erfindungsgemäß ist das eingesetzte Enzym unter den Lipasen, Esterasen oder Proteasen ausgewählt.
  • Bevorzugt verwendet man zur Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (X') in linksdrehender Form eine Lipase oder eine Esterase.
  • Bevorzugt verwendet man zur Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (X') in rechtsdrehender Form eine Protease oder eine Lipase.
  • Die Lipasen, Esterasen und Proteasen und ihre Verwendungen sind insbesondere in Enzyme catalysis in organic synthesis, K. Drauz et al., VCH, beschrieben.
  • Unter den Lipasen und Esterasen, die es ermöglichen, das Produkt der allgemeinen Formel (X') in linksdrehender Form zu erhalten, sind bevorzugt: Chirazyme® L2 (verkauft von Boehringer Mannheim), Lipase PS C (verkauft von Amano Enzymes), ESL 01 (verkauft von Recombinant Biocatalyst), SP 525 (verkauft von Novo Nordisk), Chirazyme® L6 (verkauft von Boehringer Mannheim), Esterase 30000 (verkauft von Gist Brocades).
  • Unter den Proteasen und Lipasen, die es ermöglichen, das Produkt der allgemeinen Formel (X') in rechtsdrehender Form zu erhalten, sind bevorzugt: Pronase® (Boehringer Mannheim), Subtilisin (Novo Nordisk), Alacalase 2,4 L (Novo Nordisk), Protease Nagarse (Sigma), EH 16 (Altus Biologics), EH 15 (Altus Biologics), EH 11 (Altus Biol.), Lipase M (Amano Enzymes).
  • Die verwendeten Enzyme können kommerziell erhältlich oder von geeigneten, gegebenenfalls genetisch modifizierten Mikroorganismen, die beispielsweise aus dem Katalog der American Type Culture Collection (ATCC) ausgewählt sein können, gemäß den dem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren, die insbesondere die Verwendung der isolierten Enzyme oder von Zellextrakten einschließen, abgeleitet sein.
  • Bevorzugt verwendet man eine Protease zur Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (X') in rechtsdrehender Form.
  • Die Lipasen, Esterasen und Proteasen und ihre Verwendungen sind insbesondere in Enzyme catalysis in organic synthesis, K. Drauz et al., VCH, beschrieben.
  • Allgemein wird die Reaktion, ausgehend von einem Gemisch einer Lösung, die das Produkt der allgemeinen Formel (X) in racemischer Form in einem organischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Cyclohexan, enthält und einer wässrigen Kaliumhydrogenphosphatlösung, die vorzugsweise auf einen pH zwischen 6 und 8, beispielsweise mittels Phosphorsäure, eingestellt ist, ausgeführt, dem eine wässrige Lösung des geeigneten Enzyms zugesetzt wird.
  • Allgemein liegt die Konzentration des Produkts der allgemeinen Formel (X) in dem Reaktionsgemisch zwischen 5 und 50 g/l.
  • Vorzugsweise stellt das Volumen der organischen Lösung 10 bis 30% des Gesamtvolumens der wässrigen Lösung dar.
  • Vorzugsweise liegt die eingesetzte Menge an Enzym in dem Reaktionsgemisch zwischen 0,4 und 4 MU/l (1 MU: Einheit der enzymatischen Aktivität).
  • Allgemein wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C unter Rühren durchgeführt, und ihr Fortschreiten kann durch chirale HPLC verfolgt werden. Die organische Phase kann anschließend gegebenenfalls von der wässrigen Phase abgetrennt, dann durch Zugabe eines Lösungsmittels oder eines Gemischs geeigneter Lösungsmittel, wie beispielsweise die aliphatischen Alkohole, wie Ethanol, geklärt werden.
  • Sehr vorteilhaft wurde gemäß der Erfindung entdeckt, dass die Lipase von Candida Antartica "Fraktion B", wie beispielsweise das Enzym Chirazyme® L2, verkauft von Boehringer Mannheim, die Reaktion ausführen kann, wobei sie zur Verbindung der allgemeinen Formel (X') mit einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 90% führt.
  • Sehr vorteilhaft wurde gemäß der vorliegende Erfindung entdeckt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (X') in linksdrehender Form es ermöglichten, direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in rechtsdrehender Form, die in den Anmeldungen WO 98/29390 und FR2772764 als besonders vorteilhaft beschrieben sind, zu gelangen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (X') zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren.
  • Die späteren Schritte des Verfahrens werden dann am optischen Isomer der allgemeinen Formel (X') auf die gleiche Weise wie für das in den Anmeldungen WO 98/29390 und FR2772764 beschriebene Verfahren, das das racemische Gemisch der allgemeinen Formel (X) verwendet, ausgeführt.
  • Nämlich: Das Produkt der allgemeinen Formel (X') wird in ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers:
    Figure 00240001
    worin A, R3, R4, R5, R6 wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie Benzyl, darstellt, umgewandelt durch Einwirkung eines N-Trialkylsilylmethyl-N-alkoxymethylamins, das eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie einen Benzylrest, trägt, wie N-Trimethylsilylmethyl-N-n-butoxymethyl-benzylamin, das unter den in Chem. Pharm. Bull., 276 (1985) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden kann.
  • Allgemein wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Rückfluss des Reaktionsgemischs ausgeführt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren werden dann gemäß dem in den Anmeldungen WO 98/29390 und FR 2772764 beschriebenen Verfahren je nach den möglichen Wegen eingesetzt, die zu den Produkten der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren führen.
  • 1. Gemäß einem ersten Weg können die Produkte der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren aus den Produkten der allgemeinen Formel (IX) durch Cyclisierung des Cycloperhydroisoindolrings erhalten werden, indem man über die Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00250001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, worin:
    • – A, Ar, R, R3, R4 und R5 gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind und
    • – G1 ein Wasserstoffatom darstellt,
    geht, dann unterschiedslos durch Kupplung mit der Seitenkette und gegebenenfalls Modifizierung des Substituenten R.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und
    • – X eine -CO-, Methylen-, Alken-1,1-diylgruppe, wie Vinyldiyl, oder Cycloalkan-1,1-diyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
    können erhalten werden durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (II):
    Figure 00250002
    worin:
    • – R1, R2 gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind und X wie zuvor definiert ist und
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
    ihres Methylesters oder eines Derivats dieser Säure, wie ein Halogenid oder das Anhydrid, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00250003
    worin:
    • – A, Ar, R, R3, R4 und R5 gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind und
    • – G1 ein Wasserstoffatom darstellt (das erhalten werden kann aus einem Produkt der allgemeinen Formel (III), worin G1 eine Schutzgruppe für eine Aminofunktion darstellt, wie ein Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Vinyloxycarbonylrest, durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, wenn G1 einen Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, oder durch Hydrolyse in saurem Medium, wenn G1 einen tert.-Butoxycarbonyl-, Vinyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt).
  • Im Folgenden ist die Definition, für die G1 einen Benzylrest darstellt, nur zur Veranschaulichung gegeben, und es ist für den Fachmann offensichtlich, die verschiedenen Protokolle an die anderen Schutzgruppen für eine Aminofunktion, wie einen Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Vinyloxycarbonylrest, anzupassen.
  • Allgemein wird die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (II) in Form von Säure mit dem Produkt der allgemeinen Formel (III) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, arbeitet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid, Hydrochlorid, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, und gegebenenfalls eines Aktivierungsmittels, wie Hydroxybenzotriazol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs.
  • Allgemein wird die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (II) in Form von Methylester mit einem Produkt der allgemeinen Formel (III) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs arbeitet.
  • Allgemein wird die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (II) in Form von Halogenid mit dem Produkt der allgemeinen Formel (III) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasser stoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base (tertiäres aliphatisches Amin) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs arbeitet.
  • Allgemein wird die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (II) in Form von Anhydrid mit dem Produkt der allgemeinen Formel (III) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base (tertiäres aliphatisches Amin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin) bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Außerdem kann man am Ende der Reaktion von (II) mit (III) gegebenenfalls, wenn R einen -COOR6- oder -PO(OR9)2-Rest, wobei R6 und R9 einen Alkylrest darstellen, darstellt oder enthält,
    • – eine Verseifung des erhaltenen Produkts vornehmen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxyrest darstellt oder enthält, zu erhalten, oder
    • – die Umwandlung mittels eines Nukleophils des erhaltenen Produkts vornehmen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen -PO3H2-Rest darstellt oder enthält, zu erhalten.
  • Allgemein wird die Verseifung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R einen Ester der allgemeinen Formel -COOR6 darstellt oder enthält, in ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxyrest darstellt oder enthält, mit einer mineralischen Base, wie Natron- oder Kalilauge oder Natriumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder wie einem Ether, wie Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Rückfluss des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Allgemein erfolgt die Umwandlung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R einen PO(OR9)2-Rest darstellt oder enthält, in ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen PO3H2-Rest darstellt oder enthält, durch Einwirkung eines Nukleophils, wie ein Trialkylsilyl-halogenid (Trimethylsilyl-iodid) oder ein Natrium- oder Lithiumhalogenid (Natriumiodid), in Gegenwart eines Trialkylhalogensilans (Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan), indem man in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlor kohlenstoff oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet oder durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhalogenid (Natriumiodid) und anschließende Hydrolyse.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00280001
    bei dem beanspruchten Verfahren in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers: worin:
    • – Ar, R, R3, R4 und R5 gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind und
    • – G1 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminofunktion, wie Benzyl, darstellt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und
    • – X ein Sauerstoffatom darstellt,
    können durch Einwirkung eines Halogenformiats oder eines Halogenthioformiats der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 00280002
    worin:
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
    • – R1 und R2 wie zuvor definiert sind, und
    • – Hal ein Halogenatom darstellt,
    auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III) erhalten werden.
  • Allgemein wird die Reaktion des Halogenids der allgemeinen Formel (IV) mit dem Produkt der allgemeinen Formel (III) in organischem oder wässrig-organischem Medium, wie ein Gemisch Dioxan-Wasser, in Gegenwart einer mineralischen Base (Natronlauge) oder organischen Base (Triethylamin) bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C ausgeführt.
  • Auf die gleiche Weise wie zuvor ist es, wenn R einen -COOR6- oder -PO(OR9)2-Rest darstellt oder enthält, möglich, das erhaltene Produkt zu verseifen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R einen Carboxyrest darstellt oder enthält, oder mittels eines Nukleophils das erhaltene Produkt in ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen -PO3H2-Rest darstellt oder enthält, umzuwandeln.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und
    • – X eine NH-Gruppe darstellt,
    können durch Einwirkung eines Isocyanats oder eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel (V):
    Figure 00290001
    worin:
    • – Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und
    • – R1 und R2 gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind,
    auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III), wie zuvor definiert, erhalten werden.
  • Allgemein wird die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (V) mit dem Produkt der allgemeinen Formel (III) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluen, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie 4-Dimethylamino-pyridin oder 4-Pyrrolidino-pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C ausgeführt.
  • Der Reaktion von (V) mit (II) folgt gegebenenfalls, wenn R einen -COOR6- oder -PO(OR9)2-Rest, worin R6 oder R9 einen Alkylrest darstellen, darstellt oder enthält, die Verseifung des erhaltenen Produkts, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxyrest darstellt oder enthält, zu erhalten, oder die Umwandlung mittels eines Nukleophils des erhaltenen Produkts, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R einen -PO3H2-Rest darstellt oder enthält, zu erhalten. Die etwaige Umwandlung der -COOR6- beziehungsweise -PO(OR9)2-Reste in Carboxy- und PO3H2-Reste erfolgt unter den zuvor beschriebenen Bedingungen.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    • – R darstellt einen Rest der allgemeinen Formel: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z, bei dem X1, m und n wie zuvor definiert sind, und
    • – Z einen -COOR6-Rest darstellt, wobei R6 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
    können durch Veresterung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin Z einen Carboxyrest darstellt, erhalten werden.
  • Allgemein wird die Veresterung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R6-OH, worin R6 wie zuvor definiert ist, indem man in saurem Medium arbeitet, oder mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R6-Hal, worin Hal ein Halogenatom (Iod) darstellt, indem man in alkalischem Medium (Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Cäsiumcarbonat) arbeitet, ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin: R darstellt einen Rest der allgemeinen Formel: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z, worin:
    • – X1, m und n wie zuvor definiert sind und
    • – Z einen Rest -CON(R7)(R8) darstellt,
    worin:
    R7 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
    R8 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoftatomen, Dialkylamino, bei dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Carboxy, Cyano, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Resten Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 4- oder 5-Imidazolyl oder 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder einem Indanyl- oder Chromanylrest, oder aber
    R7 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
    R8 einen Rest Hydroxy, Amino, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, gegebenenfalls substituiert mit einem Phenyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, dessen Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, darstellt oder aber bevorzugt, worin:
    • – R7 ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    • – R8 darstellt:
    • – ein Wasserstoffatom;
    • – einen Hydroxyrest;
    • – einen Arylsulfonylrest, wie Phenylsulfonyl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Atomen oder Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, unter den Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen ausgewählte Hetero atome enthält, wobei besagter Heterocyclus über ein Heteroatom gebunden sein kann;
    • – einen Aminorest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, die ausgewählt sind unter den Resten:
    • – Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    • – Aryl, wie Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt unter den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – Heterocyclyl mit 5 bis 7 Gliedern und mit einem oder mehreren, unter den Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen;
    • – Arylcarbonyl, wie Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind unter den Alkyl-, Alkyloxyresten, wobei für diese Reste Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    • – einen gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituierten, geraden oder verzweigten Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • – einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem Rest Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio, Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Cyano, einem 5- bis 12-gliedrigen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, der ein oder mehrere, unter den Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält oder nicht, gegebenenfalls substituiert, wobei besagter aromatischer Rest insbesondere der Rest 2- oder 3- oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, oder Pyridin-N-oxid sein kann oder der auch ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amino- oder Trifluormethylgruppen oder mit einem oder mehreren Resten Alkyl oder Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkylcarbonyl oder C2- bis C4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl, die einen C1- bis C8- Alkylteil haben, Formyl, oder auch ein 1- oder 2-Naphthylrest sein kann; bevorzugt R7 ein Wasserstoffatom darstellt, R8 einen mit dem 3-Pyridylrest substituierten Methylrest darstellt,
    können durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel: HN(R7)(R8), worin R7 und R8 wie oben definiert sind, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin Z einen Carboxyrest darstellt, erhalten werden.
  • Es ist besonders vorteilhaft:
    • – entweder zuerst Oxalylchlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxyrest darstellt, in Lösung in Dichlormethan umzusetzen, um das Säurechlorid als Zwischenprodukt zu bilden, dann die Verbindung der allgemeinen Formel HN(R7)(R8) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, umzusetzen,
    • – oder direkt die Verbindung der allgemeinen Formel HN(R7)(R8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R einen Carboxyrest darstellt, in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Alkohol (Ethanol) oder ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, 1,1-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid, Hydrochlorid, Benzo-triazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C umzusetzen.
  • Wenn wenigstens eines der Symbole R7 und R8 mit einem Aminorest substituiert ist, ist es besonders vorteilhaft, ihn vor der Kondensation des Amins der allgemeinen Formel HN(R7)(R8) mit der geeigneten Säure durch eine Schutzgruppe, wie ein tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylrest, zu schützen, dann die Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, beispielsweise durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, wenn sie einen Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, oder durch Hydrolyse in saurem Medium, wenn sie einen tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt.
  • Wenn wenigstens eines der Symbole R7 und R8 mit einem Carboxyrest substituiert ist, ist es besonders vorteilhaft, ihn vor der Kondensation des Amins der allgemeinen Formel HN(R7)(R8) mit der geeigneten Säure durch eine Schutzgruppe, wie ein gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituierter Alkylrest, wie der Benzylrest, zu schützen, dann die Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, beispielsweise durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, oder durch Verseifung unter den oben beschriebenen Bedingungen.
  • Wenn in dem Produkt der allgemeinen Formel (I) R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R8 einen mit einem Phenylrest substituierten Alkyloxyrest darstellt, ermöglicht es das Ersetzen des Alkyloxyrests, der mit einem Phenylrest substituiert ist, durch einen Hydroxyrest, welches ausgeführt wird:
    • – entweder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle,
    • – oder durch Behandlung mit Aluminiumchlorid in Gegenwart von Anisol in einem organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Umgebungstemperatur, wenn der mit einem Phenylrest substituierte Alkylrest ein Benzylrest ist,
    ein Produkt der allgemeinen Formel (I), worin R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R8 einen Hydroxyrest darstellt, zu erhalten.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    • – R darstellt einen Rest der allgemeinen Formel: -NHCO-T, worin T ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome), gegebenenfalls substituiert mit einem Amino-, Carboxy-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, Alkyloxy-, Mercapto- oder Alkylthiorest, darstellt,
    können durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel: T-CO-OH, worin T wie oben definiert ist, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 00350001
    worin: A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, X und Y gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind, erhalten werden.
  • Allgemein wird die Reaktion der Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH in Form von Säure mit dem Produkt der allgemeinen Formel (VI) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid, Hydrochlorid, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Hydroxybenzotriazol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Allgemein wird die Reaktion der Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH in Form von Halogenid, wenn T von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit dem Produkt der allgemeinen Formel (VI) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base (tertiäres aliphatisches Amin) bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Allgemein wird die Reaktion der Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH in Form von Anhydrid mit dem Produkt der allgemeinen Formel (VI) ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base (tertiäres aliphatisches Amin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin) bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Der Reaktion einer Verbindung T-CO-OH mit einer Verbindung (VI) kann gegebenenfalls das Ersetzen der Esterfunktionen oder der geschützten Aminfunktionen, die T trägt, durch Carboxy- beziehungsweise Aminoreste unter den zuvor beschriebenen Bedingungen folgen.
  • Wenn T mit einem Aminorest substituiert ist, ist es besonders vorteilhaft, ihn vor der Kondensation der Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH mit dem geeigneten Amin durch eine Schutzgruppe, wie ein Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylrest, zu schützen, dann die Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, beispielsweise durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, oder durch Hydrolyse in saurem Medium.
  • Wenn T mit einem Carboxyrest substituiert ist, ist es besonders vorteilhaft, ihn vor der Kondensation der Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH mit dem geeigneten Amin durch eine Schutzgruppe, wie ein Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest, zu schützen, dann die Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, beispielsweise durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, oder durch Verseifung unter den zuvor beschriebenen Bedingungen.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    R einen Rest der allgemeinen Formel:
    Figure 00360001
    darstellt, können durch Einwirkung eines Pyridinüberschusses und einer starken Säure oder eines Derivats dieser Säure auf ein Produkt der allgemeinen Formel:
    Figure 00360002
    worin A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, X und Y gemäß der allgemeinen Formel (I) definiert sind, erhalten werden.
  • Vorzugsweise ist die starke Säure Trifluormethansulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin Y ein Schwefelatom darstellt, können durch Thionierung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin Y ein Sauerstoffatom darstellt, erhalten werden.
  • Allgemein wird die Thionierung unter den üblichen Bedingungen mit Phosphorpentasulfid ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin eines der Symbole R1 oder R2 einen Alkylcarbonyloxyrest darstellt, können durch Acylierung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin eines der Symbole R1 oder R2 einen Hydroxyrest darstellt, mit einer aliphatischen Säure oder einem Derivat dieser Säure, wie ein Halogenid oder das Anhydrid, unter den üblichen Veresterungsbedingungen erhalten werden.
  • Bezüglich der oben beschriebenen Zwischenprodukte schlagen wir im Folgenden auch Arbeitsprotokolle und zu ihrem Erhalt geeignete Verbindungen vor.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, können aus den Produkten der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, gemäß den folgenden möglichen Wegen erhalten werden:
  • i. Herkömmlich können die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin R einen Carboxyrest oder einen Rest der allgemeinen Formel COOR6 darstellt, erhalten werden durch Einwirkung von Trifluormethansulfonsäure auf ein Produkt der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00380001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin:
    • – A, Ar, R3, R4 und R5, R6 wie zuvor definiert sind,
    • – G1 einen Benzylrest darstellt,
    • – R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
    und anschließendes Ersetzen der Gruppe G1 durch ein Wasserstoffatom:
    • – entweder durch Hydrogenolyse unter den oben beschriebenen Bedingungen, dann gegebenenfalls je nach Fall anschließendes Ersetzen des Wasserstoffatoms durch einen tert.-Butoxycarbonylrest durch Einwirkung von tert.-Butoxycarbonylanhydrid in einem organischen Lösungsmittel oder durch einen Benzyloxycarbonylrest durch Einwirkung von Benzyloxycarbonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel
    • – oder durch Einwirkung eines Alkylchlorformiats, wie Vinylchlorformiat oder Ethylchlorformiat oder 2-Chlorethylchlorformiat oder 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur, gefolgt von der sauren Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Carbamats, allgemein mit einer 1 bis 6M wässrigen Salzsäurelösung, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
  • Allgemein kann die intramolekulare Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ des Produkts der allgemeinen Formel (VIII) zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) durch die Einwirkung eines Überschusses von 3 bis 20 Moläquivalenten einer starken Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in katalytischer Menge oder gegebenenfalls nach und nach zugegeben, ausgeführt werden, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Rückfluss einige Minuten bis mehrere Tage lang arbeitet. Es ist auch möglich, die intramolekulare Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ durch Einwirkung einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid oder Bortrifluorid, gegebenenfalls in Form eines Komplexes mit Diethylether, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Nitromethan oder Nitrobenzen, auszuführen.
  • Dieser Reaktion kann gegebenenfalls die Verseifung des erhaltenen Produkts folgen und gegebenenfalls je nach Fall das Ersetzen des Benzylrests durch ein Wasserstoffatom folgen.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (VIII) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, kann herkömmlich erhalten werden durch Einwirkung eines magnesiumorganischen Derivats der allgemeinen Formel Ar-Mg-X, worin Ar wie zuvor definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, oder eines lithiumorganischen Derivats der allgemeinen Formel Ar-Li, worin Ar wie zuvor definiert ist, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00390001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R3, R4, R5, R6 und G1 wie zuvor definiert sind, unter den üblichen Bedingungen.
  • Allgemein wird die Reaktion einer Arylmagnesiumverbindung, herkömmlich und gegebenenfalls in Gegenwart von wasserfreiem Cer(III)chlorid unter den von Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985, S. 4763) beschriebenen Bedingungen erhalten, mit dem Ketonderivat der allgemeinen Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, ausgeführt, indem man bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Rückfluss des Reaktionsgemischs einige Minuten bis 24 Stunden lang arbeitet. Jedoch wurde gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist, in Toluen zu arbeiten, gegebenenfalls im Gemisch mit Diethylether oder Tetrahydrofuran.
  • Allgemein wird die Reaktion einer herkömmlich erhaltenen Aryllithiumverbindung mit dem Ketonderivat der allgemeinen Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, ausgeführt, indem man bei einer Temperatur zwischen –78°C und –20°C einigen Minuten bis 4 Stunden lang arbeitet. Jedoch wurde gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist, in Toluen zu arbeiten, gegebenenfalls im Gemisch mit Diethylether oder Tetrahydrofuran.
  • ii. Gemäß einem zweiten, besonders vorteilhaften Weg können die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, über die Bildung eines stabilen und charakterisierbaren Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XV) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer Arylethylenfunktion in Position 7, erhalten werden.
  • Genauer können die Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00400001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, worin A, R3, R4, R5, Ar und R wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und G1 einen Benzylrest darstellt, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00400002
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R3, R4, R5, R6 und G1 wie zuvor definiert sind, erhalten werden über die Bildung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XV):
    Figure 00410001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R3, R4, R5, R6, Ar und G1 wie zuvor definiert sind.
  • Das entwickelte Arbeitsprotokoll schließt nacheinander ein:
    • – entweder die Kondensation in Position 7 eines Ketonderivats der allgemeinen Formel (IX) mit Hydrazin, um zu einem Hydrazon zu führen, anschließende Einwirkung von Iod, um gemäß der Barton-Reaktion (J. Chem. Soc., 1962, S. 470) zu einem Iodethylenderivat zu führen; dann eine Kupplungsreaktion mit Palladium mit einer Arylboronsäure, Suzuki-Reaktion (Tetrahedron Lett., 1979, S. 3437), der allgemeinen Formel Ar-B(OH)2 oder gegebenenfalls mit dem trimeren Anhydrid der Arylboronsäure, worin Ar wie zuvor definiert ist, oder mit einem Arylstannan, Stille-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, S. 508), der allgemeinen Formel Ar-SnMe3, worin Ar wie zuvor definiert ist, um zu diesem Arylethylenzwischenprodukt der allgemeinen Formel (XV) zu führen, dessen Umwandlung durch intramolekulare Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ zum erwarteten Produkt (III) führt,
    • – oder die Reaktion eines Ketonderivats der allgemeinen Formel (IX) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, um zu einem Enoltriflat in Position 7 zu führen (Org. Synth., 1990, S. 116); dann eine Kupplungsreaktion mit Palladium mit einer Arylboronsäure, Suzuki-Reaktion (Tetrahedron Lett., 1979, S. 3437), der allgemeinen Formel Ar-B(OH)2, worin Ar wie zuvor definiert ist, oder mit einem Arylstannan, Stille-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, S. 508), der allgemeinen Formel Ar-SnMe3, worin Ar wie zuvor definiert ist, um zu diesem Arylethylenzwischenprodukt der allgemeinen Formel (XV) zu führen, dessen Umwandlung durch intramolekulare Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ zum erwarteten Produkt (III) führt.
  • Allgemein wird das Ketonderivat der allgemeinen Formel (IX) mit einem Überschuss von 3 bis 20 Moläquivalenten Hydrazinhydrat am Rückfluss in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, einige Minuten bis mehrere Stunden lang behandelt. Das so erhaltene Hydrazon wird dann mit einem Iodüberschuss in Gegenwart eines aliphatischen tertiären Amins, wie Triethylamin, bei einer Temperatur nahe 20°C mehrere Stunden lang gerührt, um zu einem Iodethylenderivat zu führen.
  • Allgemein wird das Ketonderivat der allgemeinen Formel (IX) behandelt:
    • – entweder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base, wie 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur mehrere Stunden lang gemäß Stang (Synthesis, 1980, S. 283),
    • – oder durch ein Bis(trifluormethylsulfonyl)amid, wie N,N-Bis-(trifluormethylsulfonyl)anilin gemäß MacMurry (Tetrahedron Lett., 1983, S. 979) oder 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]pyridin gemäß Comins (Tetrahedron Lett., 1992, S. 979) in Gegenwart einer Base, wie Lithium-diisopropylamid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyethan,
    um zu einem Enoltriflat zu führen.
  • Allgemein wird die Kupplung zwischen dem zuvor erhaltenen Iodethylenderivat oder Enoltriflat und einer Arylboronsäure, herkömmlich erhalten und gegebenenfalls in Form von trimerem Anhydrid isoliert, durch Rühren in einem zweiphasigen System, das aus einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt ein Gemisch von Toluen und Methanol, und einer basischen wässrigen Lösung, bevorzugt einer 2N-Natriumcarbonatlösung, besteht, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium(0)derivat, bevorzugt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, bei einer Temperatur nahe dem Rückfluss mehrere Stunden lang ausgeführt, um zu der Arylethylenverbindung der allgemeinen Formel (XV) zu führen.
  • Allgemein wird die Kupplung zwischen dem zuvor erhaltenen Iodethylenderivat oder Enoltriflat mit einem Arylstannan, das herkömmlich erhalten wird, durch Rühren in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladium(0)derivat, bevorzugt Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, bei einer Temperatur zwischen 50 und 100°C mehrere Stunden lang ausgeführt, um zu der Arylethylenverbindung der allgemeinen Formel (XV) zu führen.
  • Allgemein wird die intramolekulare Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) unter den zuvor für die intramolekulare Cyclisierung der Produkte der allgemeinen Formel (VIII) beschriebenen Bedingungen ausgeführt.
  • iii. Gemäß einem dritten Weg ermöglicht ein zweites Herstellungsverfahren den Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, wie zuvor definiert, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, über die Bildung des gegebenenfalls isolierbaren Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XV) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers. Dieses zweite Verfahren ist ganz besonders vorteilhaft, wenn der Arylrest Ar einen in den Positionen para oder meta-para oder meta-para-meta' durch Elektronendonorgruppen substituierten Phenylring oder einen von Natur aus elektronenreichen heterocyclischen Rest oder einen mit Elektronendonorgruppen entsprechend substituierten heterocyclischen Rest darstellt; dieses zweite Verfahren besteht darin, direkt gemäß Tandem-Reaktionen einer intermolekularen, dann intramolekularen Cyclisierung vom Friedel-Crafts-Typ einen aromatischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoff Ar-H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses einer starken Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, oder gegebenenfalls einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, umzusetzen.
  • Die entwickelte Arbeitsweise besteht darin, das Produkt der allgemeinen Formel (IX) mit einem Überschuss an Trifluormethansulfonsäure (von 5 bis 20 Moläquivalenten) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur einige Stunden bis mehrere Tage lang zu kondensieren. Je nach der Anzahl an Moläquivalenten und der Konzentration an Trifluor methansulfonsäure sowie der Art des Rests Ar und der Substituenten, die er trägt, führt diese Reaktion entweder direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder als Zwischenprodukt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV), die dann, wie zuvor beschrieben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) cyclisiert werden.
  • Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (III) durch Funktionalisierung der Substituenten des aromatischen Rings Ar der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (III) erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der üblichen, zur Funktionalisierung bekannten Verfahren, wie nicht beschränkend: die Reaktionen zur funktionellen Substitution (beispielsweise das Ersetzen eines Halogenatoms durch eine Cyanogruppe durch eine Kupplung mit Palladium), die Reaktionen zur Dealkylierung (beispielsweise mit BBr3), die Alkylierungsreaktionen (insbesondere die Alkylierungs-Cyclisierungs-Reaktionen durch Einwirkung von BBr2).
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XV):
    Figure 00440001
    bei dem beanspruchten Verfahren in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R3, R4, R5 und Ar wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, G1 einen Benzylrest darstellt und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00450001
    worin R einen Rest: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z darstellt, worin:
    m gleich 0 ist,
    X1 eine Bindung darstellt,
    n gleich 0 ist und
    Z einen -COOR6- oder -CON(R7)(R8)-Rest darstellt,
    können aus einem Produkt der allgemeinen Formel (VIII), worin R einen Carboxyrest darstellt, durch Veresterung und Amidierung unter den oben beschriebenen Bedingungen und anschließende Cyclisierung durch Einwirkung von Trifluormethansulfonsäure unter den oben beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin R einen Rest: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z darstellt, worin:
    m gleich 1 ist,
    X1 eine Bindung darstellt,
    n gleich 0 ist und
    Z einen -COOR6- oder -CON(R7)(R8)- oder PO(OR9)2-Rest darstellt,
    können aus einem Produkt der allgemeinen Formel:
    Figure 00450002
    worin A, Ar, R3, R4 und R wie zuvor definiert sind und G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion (Benzyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl) darstellt und G2 eine Abgangsgruppe, wie ein Trifluormethylsulfonyloxyrest, darstellt, erhalten werden.
  • Spezieller ist es, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III) zu erhalten, worin R einen Rest: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z darstellt, worin:
    m gleich 1 ist,
    X1 eine Bindung darstellt,
    n gleich 0 ist und
    Z einen Rest Carboxy, -COOR6, worin R6 einen Alkylrest darstellt, oder -CON(R7)(R8) darstellt,
    besonders vorteilhaft, über das Zwischenprodukt des entsprechenden Nitrils zu gehen, das durch Einwirkung eines Alkalimetallcyanids auf das Produkt der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden kann, indem man in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet, das zu der entsprechenden Säure hydrolysiert wird, die dann unter den üblichen Bedingungen verestert oder amidiert werden kann.
  • Spezieller ist es, um ein Produkt der allgemeinen Formel (III) zu erhalten, worin R einen Rest: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z darstellt, worin:
    m gleich 1 ist,
    X1 eine Bindung darstellt,
    n gleich 0 ist und
    Z einen -PO(OR9)2-Rest darstellt,
    besonders vorteilhaft, ein Trialkylphosphit mit einem Produkt der allgemeinen Formel (XI) umzusetzen, dann gegebenenfalls das erhaltene Phosphonat in eine entsprechende Phosphonsäure umzuwandeln.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00470001
    worin:
    • – R einen Rest -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z darstellt, wobei m gleich 1 ist, X1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, n gleich 1 oder 2 ist und Z einen Rest Carboxy, -COOR6, worin R6 einen Alkylrest darstellt, oder -CON(R7)(R8) darstellt und
    • – G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt,
    können durch Einwirkung eines Esters oder eines Amids der allgemeinen Formel: H-X1-(CH2)n-Z, worin X1, n und Z wie oben definiert sind, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden, indem man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, arbeitet, je nach Fall, gegebenenfalls gefolgt von der Verseifung des so erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel (III).
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin:
    • – m gleich 1 ist;
    • – X1 eine Bindung darstellt;
    • – n gleich 1 ist, wobei die Methylengruppe mit einem Carboxy- oder Alkoxycarbonyl- oder Carbamoyl- oder Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoylrest substituiert sein kann;
    • – G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, und
    • – Z einen Rest Carboxy, -COOR6, worin R6 einen Alkylrest darstellt, oder -CON(R7)(R8) darstellt,
    können durch Einwirkung einer zuvor anionisierten Malonsäure oder eines Malonsäurederivats, vorzugsweise ein Diester, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden, indem man in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisch arbeitet, je nach Fall, gefolgt von der Verseifung, der Veresterung, der Amidierung oder der Decarboxylierung des so erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel (III).
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin:
    R einen -NH-CO-T-Rest, worin T wie zuvor definiert ist, darstellt, können durch Amidierung eines Produkts der allgemeinen Formel (III), worin:
    • – R3 wie zuvor definiert ist;
    • – G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, und
    • – R einen Aminorest darstellt, mittels einer Säure der allgemeinen Formel T-CO-OH, worin T wie zuvor definiert ist, unter den oben für die Amidierung eines Produkts der allgemeinen Formel (VI) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin R einen Aminorest darstellt, oder die Produkte der allgemeinen Formel (VI) können gemäß den Verfahren erhalten werden, die es ermöglichen, einen Carboxyrest in einen Aminorest umzuwandeln, ohne den Rest des Moleküls anzutasten.
  • Allgemein wird die Carboxyfunktion eines Produkts der allgemeinen Formel (III) oder (I) in einen Aminorest umgewandelt, indem man über ein Isocyanat geht, das durch Pyrolyse des Säureazids erhalten werden kann, das selbst durch Einwirkung eines Alkalimetallazids auf das entsprechende Säurehalogenid erhalten werden kann. Herkömmlicherweise wird das so erhaltene Isocyanatzwischenprodukt mit Benzylalkohol kondensiert; dann wird das erhaltene Benzylcarbamat in einen Aminorest entweder durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse unter den zuvor beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (III), worin R einen Rest:
    Figure 00480001
    darstellt, können durch Einwirkung von Pyridin und einer starken Säure oder eines Derivats dieser Säure auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 00490001
    worin A, Ar, R3, R4 und R5 wie zuvor definiert sind und G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, erhalten werden.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (VII) oder der allgemeinen Formel (XII) können durch Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise eines Produkts der allgemeinen Formel (III), worin R einen Rest der allgemeinen Formel -COOR6 darstellt, worin R6 vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, erhalten werden.
  • Allgemein wird die Reduktion mit einem Doppelhydrid von Lithium und Aluminium ausgeführt, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C arbeitet.
  • 2. Gemäß einem zweiten Weg können die Produkte der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren, bevorzugt des rechtsdrehenden, auch aus den Produkten der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, erhalten werden durch Kupplung der Seitenkette, um das Produkt der allgemeinen Formel (XIII):
    Figure 00490002
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y wie zuvor definiert sind, zu bilden, dann unterschiedslos durch Cyclisierung des Cycloperhydroisoindolrings und gegebenenfalls Modifikation des Substituenten R.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, X und Y wie zuvor definiert sind und R einen COOR6-Rest, worin R6 wie zuvor definiert ist, darstellt, können auch aus einem Produkt der allgemeinen Formel (IX), worin R3, R4, R5 und R6 wie zuvor definiert sind und G1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00500001
    worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, wird aus dem Produkt der allgemeinen Formel (IX), worin G1 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion darstellt, unter den Bedingungen, die zuvor für die Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (III), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, beschrieben wurden, erhalten.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (IX) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, wird in ein Produkt der allgemeinen Formel:
    Figure 00500002
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y wie zuvor definiert sind, umgewandelt, indem man je nach den Bedeutungen von X und Y folgendermaßen arbeitet:
    • – die Produkte der allgemeinen Formel (XIII), worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe -CO-, Methylen, Vinyldiyl, Alken-1,1-diyl oder Cyclo alkan-1,1-diyl darstellt, können durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel (II) oder ihres Chlorids oder ihres Anhydrids auf ein Produkt der allgemeinen Formel (IX), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden, indem man unter den Bedingungen, die zuvor für die Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel (II) auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, beschrieben wurden, arbeitet;
    • – die Produkte der allgemeinen Formel (XIII), worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und X ein Sauerstoffatom darstellt, können durch Einwirkung eines Halogenformiats oder eines Halogenthioformiats der allgemeinen Formel (IV) auf ein Produkt der allgemeinen Formel (IX), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden, indem man unter den Bedingungen, die zuvor für die Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel (IV) auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, beschrieben wurden, arbeitet;
    • – die Produkte der allgemeinen Formel (XIII), worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und X eine NH-Gruppe darstellt, können durch Einwirkung eines Isocyanats oder eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel (V) auf ein Produkt der allgemeinen Formel (IX), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten werden, indem man unter den Bedingungen, die zuvor für die Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel (V) auf ein Produkt der allgemeinen Formel (III), worin G1 ein Wasserstoffatom darstellt, beschrieben wurden, arbeitet.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XIII) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, wird in ein Produkt der allgemeinen Formel:
    Figure 00510001
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, worin A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y wie zuvor definiert sind, durch Einwirkung eines Metallderivats der allgemeinen Formel Ar-Mg-X oder Ar-Li, worin X ein Halogenatom darstellt, auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XIII) umgewandelt, indem man unter den zuvor für die Einwirkung eines magnesiumorganischen oder lithiumorganischen Derivats der allgemeinen Formel Ar-Mg-X oder Ar-Li auf ein Produkt der allgemeinen Formel (IX) beschriebenen Bedingungen arbeitet.
  • Das Produkt der allgemeinen Formel (XIV) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, wird in ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, worin A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y wie zuvor definiert sind, durch Einwirkung von Trifluormethansulfonsäure oder einer Lewissäure auf das Produkt der allgemeinen Formel (XIV) umgewandelt, indem man unter den zuvor für die Einwirkung von Trifluormethansulfonsäure oder einer Lewissäure auf ein Produkt der allgemeinen Formel (VIII) beschriebenen Bedingungen arbeitet.
  • Die Einwirkung eines aromatischen Kohlenwasserstoffs oder eines aromatischen Heterocyclus Ar-H, wie zuvor definiert, in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure oder einer Lewissäure auf ein Produkt der allgemeinen Formel (XIII), worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y wie zuvor definiert sind, führt zu einem Produkt der allgemeinen Formel (I), worin Ar wie zuvor definiert ist und R einen COOR6-Rest darstellt, worin R6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, worin:
    • – A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, X und Y wie zuvor definiert sind und
    • – R einen Rest: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z, worin m, n, X1 und Z wie zuvor definiert sind, darstellt,
    können auch aus einem Produkt der allgemeinen Formel (VII) in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des rechtsdrehenden Isomers, unter den zuvor für die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (III) aus einem Produkt der allgemeinen Formel (XI) beschriebenen Bedingungen nach Ersetzen des Hydroxyrests des Produkts der allgemeinen Formel (VII) durch eine Abgangsgruppe, wie ein Trifluormethansulfonyloxyrest, hergestellt werden.
  • Wie in den Anmeldungen WO 98/29390, FR 2772764 beschrieben, können die Produkte der allgemeinen Formel (X) durch Veresterung der entsprechenden 3-Oxocyclohex-1-en-1-carbonsäuren:
    Figure 00530001
    worin A, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer mineralischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs oder mit einem Alkylhalogenid (Iodid) in Gegenwart einer organischen Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder mineralischen Base, wie Cäsiumcarbonat, erhalten werden, indem man in einem unter Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton oder Dioxan ausgewählten Lösungsmittel arbeitet.
  • Die 3-Oxocyclohex-1-en-1-carbonsäuren, worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, können aus den 3-Oxo-6-phenylcyclohexan-1-ol-1-carbonsäuren:
    Figure 00530002
    worin A, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, entweder durch thermische Dehydratisierung durch Erhitzen auf eine Temperatur nahe 190°C (gemäß J. Org. Chem., 1971, S. 3707) oder durch Erhitzen am Rückfluss von Toluen in Gegenwart von p-Toluen sulfonsäure oder durch Einwirkung einer mineralischen Base, wie Natronlauge, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C erhalten werden.
  • Die 3-Oxo-6-phenylcyclohexan-1-ol-1-carbonsäuren, worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, können durch Einwirkung der Brenztraubensäuren:
    Figure 00540001
    worin A, R3, R4, R5 wie zuvor definiert sind, oder gegebenenfalls der entsprechenden Ester, spezieller in dem Fall, wo R5 kein Wasserstoffatom darstellt, auf Methylvinylketon erhalten werden, indem man allgemein in wässrig-alkoholischem Medium, wie ein Gemisch Methanol-Wasser, in Gegenwart einer mineralischen Base, wie Natronlauge (gemäß J. Org. Chem., 1971, S. 3707) arbeitet.
  • Die Brenztraubensäuren können, spezieller in dem Fall, wo R5 ein Wasserstoffatom darstellt, entweder durch Hydrolyse der entsprechenden α-Acetamidovinylsäuren:
    Figure 00540002
    worin A, R3, R4, R5 wie zuvor definiert sind, durch Erhitzen in Salzsäure gemäß Org. Synth., 1943, S. 519 oder durch Hydrolyse der entsprechenden Hydantoine
    Figure 00540003
    worin A, R3, R4, R5 wie zuvor definiert sind, durch Erhitzen in 20%-iger Natronlauge gemäß Org. Synth. Coll., Vol. V, S. 627 erhalten werden.
  • Die α-Acetamidovinylsäuren können aus den entsprechenden Aldehyden
    Figure 00550001
    worin A, R3, R4 wie zuvor definiert sind, gemäß Org. Synth., 1939, S. 1 durch Einwirkung von N-Acetylglycin am Rückfluss von Acetanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat erhalten werden. Die so erhaltenen Azlactonzwischenprodukte werden anschließend zu α-Acetamidozimtsäuren durch Erhitzen am Rückfluss in wässrigem Aceton hydrolysiert.
  • Die Hydantoine können durch Erhitzen der entsprechenden Aldehyde gemäß Org. Synth. Coll., Vol. V, S. 267 mit Hydantoin in Gegenwart einer organischen Base, wie Piperidin, bei einer Temperatur nahe 130°C erhalten werden.
  • Die Pyruvate können, spezieller in dem Fall, wo R5 kein Wasserstoffatom, sondern einen Alkyl- oder Alkylthiorest darstellt, aus den Carbonsäuren
    Figure 00550002
    durch Einwirkung des entsprechenden Dianions, das allgemein durch Einwirkung einer organischen Base, wie n-Butyllithium, auf die Säure erhalten wird, auf Ethyloxalat bei einer Temperatur nahe –70°C und anschließende Decarboxylierung erhalten werden, indem man unter den in Tetrahedron Lett., 1981, S. 2439–42 beschriebenen Bedingungen arbeitet.
  • Die durch die verschiedenen, zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden gemäß herkömmlichen physikalischen Verfahren (beispielsweise Verdampfen, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen Verfahren (beispielsweise Bildung von Salzen) behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer mineralischen oder organischen Säure durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, umgewandelt werden. Diese Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) können in Form von nicht toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen vorliegen. Diese nicht toxischen Salze umfassen die Salze mit den mineralischen Säuren (Salz-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpetersäure) oder mit den organischen Säuren (Essig-, Propion-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Fumar-, Methansulfon-, Trifluoressig- oder Oxalsäure) oder mit den mineralischen Basen (Natronlauge, Kalilauge, Lithiumhydroxid, Kalk) oder organischen Basen (tertiäre Amine, wie Triethylamin, Piperidin, Benzylamin) je nach Art der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung und die vorliegende Erfindung nicht beschränkend gegeben.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester
  • Stufe A
  • Zu einer Lösung von 428 g (1,98 mol) (RS)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-en-1-carbonsäure, die gemäß J. Org. Chem., 1971, 36, S. 3707 erhalten werden kann, in 4,5 dm3 Aceton, fügt man nacheinander 358 g (2,52 mol) Methyliodid und 361 g (2,38 mol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en hinzu; dann bringt man fünf Stunden lang zum Rückfluss. Das Aceton wird anschließend destilliert; dann wird der Rückstand mit 2,5 dm3 Wasser gerührt. Nach Abkühlen auf 10°C wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen, dann bei 30°C getrocknet. Man erhält so 423 g (93%) (RS)-3-Oxo-6-phenylcyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 66°C;
    – 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, d in ppm): 2,1–2,4 (mt, 4H: H in 4 und in 5), 3,72 (s, 3H: CH3); 4,25 (dt, H: H in 6); 6,88 (s, 1H: H in 2); 7,2–7,52 (mt, 5H: aromatische).
  • Stufe B
  • Herstellung von (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-en-carbonsäuremethylester in gespaltener linksdrehender Form
  • 202 g (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-en-carbonsäuremethylester in racemischer Form werden unter heftigem Rühren in 7,75 dm3 Cyclohexan bei 30°C gelöst, und die unlöslichen Teilchen werden durch Dekantieren entfernt (Lösung 1). 513,6 g K2HPO4 werden in 29,43 dm3 destilliertem Wasser in einem gerührten 50-dm3-Reaktor gelöst (Lösung 2). Die Lösung 2 wird mit 85% (w/w) auf 30°C erhitzter H3PO4 auf pH 7,2 eingestellt und mit der Lösung 1 gemischt. 2,8 dm3 einer Lösung von Lipase Candida antartica "Fraktion B" (z.B. Chirazyme® L2, von Boehringer Mannheim verkaufte Lösung) werden dann in den Reaktor gegeben. Die Reaktion wird unter starkem Rühren bei 30°C ausgeführt. Die enantioselektive Spaltung wird verfolgt durch chirale HPLC auf der Säule: Chiralpak® AD (Daicel Chemical Industries Ltd.), mobile Phase: Heptan/Ethanol 90/10 (V/V), UV-Detektion: 220 nm, Durchsatz: 1 ml/min. Nach 342 h wird die organische Phase in Form einer Emulsion (Lösung 3) von der wässrigen Phase durch Dekantieren abgetrennt. 7,75 dm3 Cyclohexan und 1,25 dm3 Ethanol werden mit der Lösung 3 gemischt. 15,5 dm3 der oberen Phase werden von der unteren Phase, die 2,4 dm3 Wasser und Ethanol enthält, abgetrennt. Die obere Phase wird konzentriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, was zu 53,5 g eines gelben Feststoffs führt: (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-en-carbonsäuremethylester in gespaltener linksdrehender Form mit 93% Enantiomerenüberschuss, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –183,3 +/– 2,2° (c = 0,5/Methanol);
    – HPLC (Säule: Chiralpak® AD, verkauft von Daicel Chemical Industries Ltd., mobile Phase: Heptan/Ethanol 90/10 (V/V), UV-Detektion: 220 nm, Durchsatz: 1 ml/min);
    – Retentionszeit: (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-en-carbonsäuremethylester in gespaltener linksdrehender Form: 8,4 min.
  • Stufe C
  • Eine Lösung von 95 g (0,413 mol) des linksdrehenden Enantiomers von (R,S)-6-Phenyl-3-oxo-cyclohex-1-en-carbonsäuremethylester mit einem Enantiomerenüber schuss größer 90% und von 0,47 cm3 Trifluoressigsäure in 500 cm3 Dichlormethan wird zum Rückfluss gebracht. Man fügt dann tropfenweise in fünfzehn Minuten 138,5 g (0,496 mol) N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin, das gemäß Chem. Pharm. Bull., 1985, S. 276 erhalten werden kann, hinzu, und man hält den Rückfluss zehn Minuten lang aufrecht. Das Reaktionsmedium wird dann auf 20°C abgekühlt. Nach Rühren während eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, die organische Phase wird konzentriert und das erhaltene gelbe Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (90–10, dann 80–20 in Volumen) eluiert, gereinigt. Das so erhaltene Öl wird mit 645 cm3 Cyclohexan wieder aufgenommen; die organische Phase wird nacheinander mit einer wässrigen 1N Methansulfonsäurelösung, dann mit destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält dann 118,2 g (79%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-oxo-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines gelben viskosen Öls, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 363 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –58,7 +/– 1° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe D
  • 76,2 g (0,445 mol) 4-Bromtoluen und 10,8 g (0,445 mol) Magnesiumspäne in 500 cm3 Diethylether werden eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur nahe 5°C wird eine Lösung von 124,65 g (0,343 mol) des linksdrehenden Enantiomers (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-oxo-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 500 cm3 Toluen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, dann mit 450 cm3 einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die wässrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit zwei Mal 500 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 100 cm3 destilliertem Wasser und 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischen (95–5, dann 80–20 in Volumen) eluiert, erhält man 135,9 g (87%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-hydroxy-7-(4-methylphenyl)-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form von weißem Feststoff, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –60,3 +/– 1° (c = 0,5/Methanol);
    – 1H-NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl3, d in ppm): 1,84 und 2,60 (d mt und mt, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 5); 2,05 bis 2,20 (mt, 2H: 1H von CH2 in 1 und 1H von CH2 in 6); 2,32 (s, 3H: ArCH3); 2,40 und 2,95 (2d, J = 10,5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 3); 2,45 (mt, 1H: das andere H von CH2 in 6); 2,64 (mt, 1H: das andere H von CH2 in 1); 2,85 (mt, 1H: H in 7a); 3,32 (s, 3H: COOCH3); 3,40 und 3,70 (2d, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: NCH2Ar); 3,50 (dd, J = 12,5 und 3 Hz, 1H: H in 4); 6,68 (s, 1H: OH in 7); 7,00 bis 7,50 (mt, 10H: aromatische H in 4 und aromatische H von Benzyl); 7,12 und 7,40 (2d, J = 8 Hz, jeweils 2H: H in ortho und meta vom Aromaten in 7).
  • Stufe E
  • Zu einer Lösung von 135,9 g (0,335 mol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-hydroxy-7-(4-methylphenyl)-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 1 dm3 Dichlormethan, die auf einer Temperatur nahe 0°C gehalten wird, fügt man tropfenweise 250 cm3 Trifluormethansulfonsäure hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur nahe 0°C, 2 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, dann auf eine Temperatur nahe 0°C abgekühlt. Man fügt dann 200 cm3 destilliertes Wasser hinzu; dann wird der pH der wässrigen Phase durch Zugabe von 450 cm3 einer wässrigen 4N Natriumhydroxidlösung zwischen 8 und 9 gebracht. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, nacheinander mit 100 cm3 destilliertem Wasser und 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält so 94,12 g (72%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-4,9-ethano-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form von weißem Feststoff, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +38,2 +/– 1° (c = 0,5/Methanol);
    – 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, d in ppm): 1,61–1,90 und 2,67 (3mts, 1H–1H beziehungsweise 2H: CH2CH2); 2,50 bis 2,60 (mt, 2H: 1H von CH2 in 1 und 1H CH2 in 3); 2,57 (s, 3H: ArCH3); 2,95 (d, J = 10 Hz, das andere H von CH2 in 1); 3,37 (d, J = 10 Hz, das andere H von CH2 in 3); 3,44 (d breit, J = 10 Hz, 1H: H in 9a); 3,54 und 3,85 (2d, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: NCH2Ar); 3,57 (s breit, 1 H: H in 4); 3,72 (s, 3H: COOCH3); 6,70 (d breit, J = 7,5 Hz, 1H: H in 8); 7,10 bis 7,60 (mt, 12H: H in 5–H in 6–H in 7–H in ortho und meta vom Aromaten in 9 und aromatische H von Benzyl).
  • Stufe F
  • 93,62 g (0,214 mol) des rechtsdrehenden Enantiomers (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-4,9-ethano-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, gelöst in 1,5 dm3 Methanol, werden mit 41 g Ammoniumformiat in Gegenwart von 9,4 g Palladium auf Kohle, 10%-ig (p/p), reduziert, indem man zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt, mit drei Mal 100 cm3 Methanol gespült und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 500 cm3 Ethylacetat gelöst und die organische Phase nacheinander mit 2 Mal 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 cm3 destilliertem Wasser und 100 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 68,19 g des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form von weißem Feststoff, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +44,1 +/– 0,9° (c = 0,5/Methanol);
    – 1H-NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl3, d in ppm): 1,56–1,78 und 2,24 (3 mts, 1H–1H beziehungsweise 2H: CH2CH2); 2,42 (s, 3H: ArCH3); 2,79 und 2,96 (2 dd, J = 12,5 und 5,5 Hz beziehungsweise J = 12,5 und 8 Hz, jeweils 1H: CH2 in 1); 3,10 und 3,39 (2d, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 3); 3,30 (mt, 1H: H in 9a); 3,51 (s breit, 1H: H in 4); 3,60 (s, 3H: COOCH3); 6,56 (d breit, J = 7,5 Hz, 1H: H in 8); 6,95 bis 7,45 (mt, 7H: H in 5–H in 6–H in 7 und H in ortho und meta vom Aromaten in 9).
  • Stufe G
  • Zu einer Lösung von 38,6 g (0,216 mol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure, die gemäß WO 98/29390 erhalten werden kann, in 300 cm3 Dichlormethan und 1,8 cm3 N,N-Dimethylformamid fügt man tropfenweise eine Lösung von 18,6 cm3 Oxalylchlorid in 18 cm3 Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt, dann auf eine Temperatur nahe 0°C abgekühlt und tropfenweise in eine Lösung von 68,09 g (0,196 mol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in 500 cm3 Dichlormethan und 55,4 cm3 Triethylamin gegossen, wobei man die Temperatur nahe 0°C hält. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde lang bei einer Temperatur nahe 0°C, dann eine Nacht lang bei einer Temperatur nahe 20°C gerührt und in 350 cm3 destilliertes Wasser geschüttet. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 450 cm3 einer wässrigen 1N Salzsäurelösung, dann 200 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (70–30 in Volumen) eluiert, erhält man 93,96 g (94%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form von weißem Feststoff, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +60,8 +/– 1° (c = 0,5/Methanol);
    – 1H-NMR-Spektrum (250 MHz, DMSO d6, bei einer Temperatur von 383 K, d in ppm): 1,44–1,68 und 2,00 bis 2,30 (3 mts, 1H–1H beziehungsweise 2H: CH2CH2); 2,40 (s, 3H: ArCH3); 3,35 bis 3,50 (mt, 3H: CH2 in 1 und H in 9a); 3,46 (mt, 1 H: H in 4); 3,55 (s, 3H: COOCH3); 3,60 und 4,10 (2d, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 3); 3,73 (s, 3H: ArOCH3); 5,54 und 5,70 (2s, jeweils 1H: =CH2); 6,46 (d breit, J = 7,5 Hz, 1H: H in 8); 6,90 bis 7,40 (mt, 11H: H in 5–H in 6–H in 7–H in ortho und meta vom Aromaten in 9 und aromatische H in ortho–meta und para von OCH3).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure,
  • 93,46 g (0,184 mol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester werden in 1,6 dm3 Ethanol in Gegenwart von 370 cm3 einer wässrigen Natriumhydroxidnormallösung drei Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 500 cm3 destilliertem Wasser aufgelöst. Die wässrige Phase wird mit drei Mal 250 cm3 Diethylether gewaschen, dann mit 400 cm3 einer wässrigen 1N Salzsäurelösung bis auf einen pH nahe 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit 1 dm3, dann zwei Mal 200 cm3 Dichlormethan extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden mit drei Mal 200 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Dichlormethan-Methanol (97,5–2,5 in Volumen) eluiert, dann durch zweimal nacheinander Umkristallisieren in 850, dann 740 cm3 Isopropanol, erhält man 46,11 g des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure mit einer Enantiomerenreinheit größer 99,9% in Form von weißem Feststoff, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 233°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 493 (M+) und 449 (M+ -CO2);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +71,3 +/– 1,2° (c = 0,5/Methanol);
    – HPLC:
    Stationäre Phase: chirales Siliciumdioxid, gepfropft mit (3,5-Dinitrobenzoyl)-R-phenylalanin, beschrieben in WO 98/29390;
    Mobile Phase: Gemisch von Dichlormethan/Ethanol/n-Heptan/Trifluoressigsäure (50/1/50/0,1 in Volumen), mit einem Durchsatz von 2 cm3/min;
    Retentionszeit: 9,53 min.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure, rechtsdrehendes Enantiomer
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1, dann wie unten beschrieben:
  • Stufe D
  • Eine Lösung von 100 g (0,275 mol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-phenyl-7-oxo-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester und 50 g (1 mol) Hydrazin-Hydrat in 750 cm3 Ethanol wird eineinhalb Stunden lang zum Rückfluss gebracht. Nach Konzentrieren des Ethanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 400 cm3 Dichlormethan wieder aufgenommen, und die organische Phase wird mit destilliertem Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält so 100 g (96%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-hydrazono-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Öls, das so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet wird.
  • Stufe E
  • Zu einer Lösung von 100 g (0,265 mol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-hydrazono-4-phenyl-perhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester und 110 cm3 (0,795 mol) Triethylamin in 1,4 dm3 Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise eine Lösung von 134,5 g (0,53 mol) Iod in 600 cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur konzentriert man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck auf etwa 500 cm3, dann fügt man 1 dm3 Ethylacetat hinzu. Die organische Phase wird mit zwei Mal 800 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit zwei Mal 500 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (95–5 in Volumen) eluiert, erhält man 56 g (45%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-iod-4-phenyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines braunen viskosen Öls, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 473 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –51,8 +/– 1° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe F
  • Man fügt tropfenweise bei –40°C 10,43 cm3 (69 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin zu einer Lösung von 13,41 g (63 mmol) 5-Brombenzothiophen, das gemäß J. Het. Chem., 1988, 25, S. 1271–2 erhalten werden kann, in 100 cm3 Tetrahydrofuran hinzu. Nach fünfzehn Minuten Rühren bei –40°C fügt man tropfenweise 43,3 cm3 einer 1,6M (0,069 mol) Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzu, und man rührt zwei Stunden zwischen –30 und –40°C. Man fügt dann bei –30°C 7,86 cm3 (69 mmol) Trimethylborat hinzu, und man rührt zwei Stunden lang weiter, wobei man die Temperatur auf 0 bis –5°C zurückkommen lässt. Die erhaltene rote Lösung wird durch Zugabe von 80 cm3 einer wässrigen 5N Salzsäurelösung hydrolysiert, dann fügt man 200 cm3 Ethylacetat hinzu. Die organische Phase wird dekantiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält so 9,3 g (76%) eines gelben Pulvers, das stark überwiegend die Benzothiophen-2-boronsäure in Form von trimerem Anhydrid enthält, das im weiteren Verlauf der Synthese so, wie es ist, verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 480 (M+);
    – Schmelzpunkt = 260–63°C.
  • Stufe G
  • Zu einer Lösung von 22,36 g (47 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-iod-4-phenyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester und 6,03 g (5,2 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 250 cm3 1,2-Dimethoxyethan fügt man nacheinander eine Lösung von 9,3 g (17,3 mmol) trimeres Anhydrid von Benzothiophen-2-boronsäure in 100 cm3 Methanol und 400 cm3 einer wässrigen 2N Natriumcarbonatlösung hinzu; dann bringt man zwei Stunden lang zum Rückfluss, und man rührt eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur weiter. Nach Rückkehr auf eine Temperatur nahe 20°C wird das Reaktionsgemisch mit 800 cm3 Ethylacetat extrahiert, dann wird die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene braune Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) gereinigt, indem man mit einen Gemisch Cyclohexan–Ethylacetat (80–20 in Volumen) eluiert. Man erhält so 11,04 g (50%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-phenyl-7-(2-benzothienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 479 (M+);
    – 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, d in ppm): 2,53 (dt, J = 18 und 5 Hz: 1Hz); 2,80 bis 2,95 (mt: 1H); 2,84 (AB, J = 10 Hz: 2H); 3,17 (t, J = 10 Hz: 1H); 3,48 (dd, J = 9,5 und 5 Hz: 1H); 3,55 bis 3,70 (mt: 4H); 3,56 (s: 3H); 6,44 (mt: 1H); 7,05 bis 7,40 (mt: 13H); 6,67 (dd, J = 6,5 und 2 Hz: 1H); 7,75 (d breit, J = 7 Hz: 1H);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –28,1 +/– 0,7° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe H
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1, aber ausgehend von 11 g (23 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-phenyl-7-(2-benzothienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 100 cm3 Dichlormethan und 15 cm3 Trifluormethansulfonsäure. Man erhält so nach Waschen mit Diisopropylether 7,96 g (72%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-2-benzyl-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines viskosen gelben Öls, das so, wie es ist, im weiteren Verlauf der Synthese verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 479 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +22,7 +/– 0,7° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe I
  • Eine Lösung von 4,80 g (10 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl-2-benzyl-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 3,37 cm3 (50 mmol) Vinylchlorformiat in 100 cm3 Dichlormethan wird eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 60 cm3 einer 1N Lösung von Salzsäure in Methanol gelöst und zwei Stunden lang zum Rückfluss gebracht. Nach Abkühlen fügt man 100 cm3 destilliertes Wasser hinzu; man bringt durch Zugabe einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung auf pH = 8, und man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck konzentriert; man erhält dann 3,84 g (99%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, der so, wie er ist, im weiteren Verlauf der Synthese verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 389 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +21,5 +/– 0,5° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe J
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 1, aber ausgehend von 1,93 g (11 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure in 50 cm3 Dichlormethan, das 1 cm3 N,N-Dimethylformamid enthält, 0,96 cm3 (11 mmol) Oxalylchlorid in 5 cm3 Dichlormethan und 3,84 g (9,9 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in 50 cm3 Dichlormethan und 3,39 cm3 (24 mmol) Triethylamin. Man erhält so nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan–Ethylacetat (60–40 in Volumen) eluiert, 3,26 g (60%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 549 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +43,2 +/– 0,8° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe K
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, aber ausgehend von 4,49 g (8 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in 100 cm3 Ethanol in Gegenwart von 20 cm3 einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung zwei Stunden lang am Rückfluss. Man erhält so nach zweimal nacheinander Umkristallisieren in wässrigem 50%igem Ethanol, dann in einem Gemisch von Hexan und Isopropanol (50–50 in Volumen) 2,55 g (58%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2-Benzothienyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure in Form von weißen Kristallen, deren Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 170°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 535 (M+);
    – 1H-NMR-Spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 373 K, d in ppm): 1,40 (mt: 1H); 1,64 (mt: 1H); 1,98 (mt: 1H); 2,13 (mt: 1H); 3,24 (mt: 3H); 3,46 (t breit, J = 2,5 Hz: 1H); 3,59 (d, J = 13 Hz: 1H); 3,72 (s: 3H); 4,07 (d breit, J = 13 Hz: 1H); 5,54 (s: 1H); 5,68 (s: 1H); 6,40 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 6,90 bis 7,45 (mt: 9H); 7,52 (d breit, J = 8,5 Hz: 2H);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +43,5 +/– 1° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR 9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1, dann D, E, F des Beispiels 3, dann wie unten beschrieben:
  • Stufe A
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 3, aber ausgehend von 22,5 g (47,6 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-iod-4- phenyl-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester und 2,43 g (2,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 400 cm3 Toluen, dann 10 g (52,4 mmol) 2,4-Dichlorphenylboronsäure in 200 cm3 Methanol und 400 cm3 einer wässrigen 2N Natriumcarbonatlösung zwei Stunden lang am Rückfluss. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (90–10 in Volumen) eluiert, 20,3 g (87%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-phenyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines sehr viskosen gelben Öls, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 492 (M+);
    – NMR-Spektrum;
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –41,6 +/– 1° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe B
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1, aber ausgehend von 20,15 g (40,9 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-phenyl-7-(2,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 30 cm3 Dichlormethan und 73 cm3 (0,82 mol) Trifluormethansulfonsäure vier Stunden lang am Rückfluss. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (60–40 in Volumen) eluiert, 8,8 g (44%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(2,4-dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 492 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +86,5 +/– 1,5° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe C
  • Man verfährt wie in der Stufe I des Beispiels 3, aber ausgehend von 8,8 g (17,9 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(2,4-dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 2,9 cm3 (44,8 mmol) Vinylchlorformiat in 150 cm3 Dichlormethan vierundzwanzig Stunden lang bei Umgebungstemperatur, dann indem man das Konzentrat acht Stunden lang am Rückfluss in 180 cm3 einer 4N Lösung von Salzsäure in Dioxan wieder aufnimmt. Man erhält 5,44 g (66 %) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines blassgelben Schaums, der so, wie er ist, im weiteren Verlauf der Synthese verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 438 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +103 +/– 1,7° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe D
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 1, aber ausgehend von 2,4 g (13,5 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure und 1,2 cm3 (13,7 mmol) Oxalylchlorid in 25 cm3 Dichlormethan, das 1 cm3 N,N-Dimethylformamid enthält, dann 5,44 g (12,3 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in 50 cm3 Dichlormethan und 4,2 cm3 (30 mmol) Triethylamin achtzehn Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (60–40 in Volumen) eluiert, 5,4 g (67%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 562 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +106,3 +/– 1,7° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe E
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, aber ausgehend von 5,4 g (9,6 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester dreieinhalb Stunden lang am Rückfluss in 130 cm3 Ethanol und 20 cm3 einer wässrigen Natriumhydroxidnormallösung. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Ethylacetat-Essigsäure (99–1 in Volumen) eluiert, dann Umkristallisieren in Isopropylacetat 1,94 g (36%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure in Form von weißen Kristallen, deren Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 194°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 548 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +126,6 +/– 1,8° (c = 0,5/Methanol).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1, dann wie unten beschrieben:
  • Stufe A
  • Man verfährt wie in der Stufe D des Beispiels 1, aber ausgehend von 9,95 g (44 mmol) 3,4-Dichlor-brombenzen in 120 cm3 Diethylether und 1,07 g (44 mmol) Magnesium 30 Minuten lang am Rückfluss, dann 8 g (22 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-oxo-4-phenyloctahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 120 cm3 Diethylether zehn Minuten lang bei einer Temperatur nahe 10°C. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (85–15 in Volumen) eluiert, 7,19 g (64%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-(3,4-dichlorphenyl)-7-hydroxy-4-phenyloctahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –28,6 +/– 0,7° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe B
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1, aber ausgehend von 9 g (17 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-(3,4-dichlorphenyl)-7-hydroxy-4-phenyl-1,3,3a,4,5,6-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester und 23 cm3 Trifluormethansulfonsäure und 150 cm3 Dichlormethan. Man erhält 8,41 g (97%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(3,4-dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +43,9 +/– 0,3° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe C
  • Man verfährt wie in der Stufe I des Beispiels 3, aber ausgehend von 8,3 g (16,8 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(3,4-dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 3,86 cm3 (33,7 mmol) Vinylchlorformiat in 50 cm3 Dichlormethan vierundzwanzig Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Indem man das Konzentrat acht Stunden lang am Rückfluss in 135 cm3 einer 1N Lösung von Salzsäure in Diethylether wieder aufnimmt, erhält man 5,47 g (75%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines Schaums:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +67,3 +/– 1,2° (c = 0,5/Dichlormethan).
  • Stufe D
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 1, aber ausgehend von 5,4 g (12,3 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, 2,3 g (12,9 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure, 1,13 cm3 (12,9 mmol) Oxalylchlorid und 3,6 cm3 (25,8 mmol) Triethylamin. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit Gemischen Cyclohexan-Acetat (60–40, dann 50–50 in Volumen) eluiert, 5,45 g (79%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +78,6 +/– 1,4° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe E
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, aber ausgehend von 5,2 g (9,2 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, 46 cm3 einer wässrigen Natriumhydroxidnormallösung und 100 cm3 Dioxan. Man erhält nach Umkristallisieren in einem Gemisch von 150 cm3 Cyclohexan und 20 cm3 Ethylacetat Isopropylacetat 4,23 g (83%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure, deren Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 210°C;
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +85,2 +/– 1,3° (c = 0,5/Methanol).
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1, dann D, E des Beispiels 3, dann wie unten:
  • Stufe A
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 3, aber ausgehend von 12 g (25 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-iod-4-phenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 240 cm3 Toluen, 1,46 g (1,25 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 5,56 g (27 mmol) 4-Bromphenylboronsäure in 120 cm3 Methanol und 240 cm3 einer wässrigen 2N Natriumcarbonat lösung achtzehn Stunden lang am Rückfluss. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Cyclohexan-Ethylacetat (90–10 in Volumen) eluiert, 10,44 g (83%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-(4-bromphenyl)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –10,4 +/– 0,7° (c = 0,5/Methanol);
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 502 (M+).
  • Stufe B
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1, aber ausgehend von 10,44 g (21 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-(4-bromphenyl)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 13,8 cm3 Trifluormethansulfonsäure in 100 cm3 Dichlormethan 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man erhält so 9,26 g (89%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(4-bromphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines beigen Pulvers, das so, wie es ist, im weiteren Verlauf der Synthese verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +38,5 +/– 0,9° (c = 0,5/Methanol);
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 502 (M+).
  • Stufe C
  • Man verfährt wie in der Stufe I des Beispiels 3, aber ausgehend von 9,26 g (18 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(4-bromphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 5,06 cm3 (55 mmol) Vinylchlorformiat zweiundsiebzig Stunden lang bei Umgebungstemperatur in 200 cm3 Dichlormethan, dann indem man das Konzentrat in 200 cm3 Methanol und 55 cm3 einer 4M Lösung von Salzsäure in Dioxan drei Stunden lang am Rückfluss wieder aufnimmt. Man erhält so 7,32 g (80%) Chlorhydrat des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4- Bromphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form von weißen Kristallen, deren Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +59,8 +/– 1,1° (c = 0,5/Methanol);
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 412 (M+).
  • Stufe D
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 1, aber ausgehend von 7,32 g (16,3 mmol) Chlorhydrat des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, 3,2 g (17,9 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure, 1,57 cm3 (17,9 mmol) Oxalylchlorid und 5 cm3 (35,8 mmol) Triethylamin, gelöst in 70 cm3 Dichlormethan, das 0,2 cm3 DMF enthält, zwanzig Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70–30 in Volumen) eluiert, 7,01 g (75%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines hellbeigen Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +60,6 +/– 1,1° (c = 0,5/Methanol);
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 572 (M+).
  • Stufe E
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, aber ausgehend von 7,01 g (12,2 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester sieben Stunden lang am Rückfluss in 15,3 cm3 einer wässrigen Natriumhydroxidnormallösung und 250 cm3 Ethanol. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Ethylacetat, Methanol und Essigsäure (95–4–1 in Volumen) eluiert, dann Umkristallisieren in einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether (1–4 in Volumen), 2,28 g (33%) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a- carbonsäure, rechtsdrehendes Enantiomer, in Form eines weißen Feststoffs, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +72,6 +/– 1,2° (c = 0,5/Methanol);
    – Schmelzpunkt = 205°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 558 (M+).
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1, dann gemäß:
  • Stufe A
  • Man verfährt wie in der Stufe D des Beispiels 1, aber ausgehend von 10,2 g (53 mmol) 4-Chlorbenzen, 1,2 g (53 mmol) Magnesiumspäne und 9,67 g (26,6 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-oxo-4-phenylperhydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in 60 cm3 Diethylether und 60 cm3 Toluen. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90–10 in Volumen) eluiert, 8,5 g (68%) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-(4-chlorphenyl)-7-hydroxy-4-phenyloctahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = –24,2 +/– 0,7° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe B
  • Man verfährt wie in der Stufe E des Beispiels 1, aber ausgehend von 9,3 g (19,5 mmol) des linksdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,7RS,7aRS)-2-Benzyl-7-(4-chlorphenyl)-7-hydroxy-4-phenyl-2,3,3a,4,5,6-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester, 21,6 cm3 (0,2 mol) Trifluormethansulfonsäure und 100 cm3 Dichlormethan. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (90–10 in Volumen) eluiert, 6,9 g (77%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(4- chlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in Form eines weißen Feststoffs, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +43,7 +/– 0,9° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe C
  • Man verfährt wie in der Stufe I des Beispiels 3, aber ausgehend von 6,9 g (15 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(4-chlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester und 4,14 cm3 (45 mmol) Vinylchlorformiat in 100 cm3 Dichlormethan, anschließend Reinigung über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70–30 in Volumen) eine Carbamat-Zwischenstufe eluiert, die dann in 200 cm3 Methanol und 48 cm3 einer 4N Lösung von Salzsäure in Dioxan wieder aufgenommen wird. Man erhält so 5,34 g (85%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester Hydrochlorid in Form eines weißen Schaums, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +66,8 +/– 1,2° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe D
  • Man verfährt wie in der Stufe G des Beispiels 1, aber ausgehend von 5,34 g (13,2 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester Hydrochlorid, 2,6 g (14,5 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)propensäure, 1,3 cm3 (14,5 mmol) Oxalylchlorid und 4 cm3 (29 mmol) Triethylamin. Man erhält nach Reinigung über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (70–30 in Volumen) eluiert, 6,48 g (93%) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, dessen Merkmal das folgende ist:
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +66,4 +/– 1,1° (c = 0,5/Methanol).
  • Stufe E
  • Man verfährt wie in Beispiel 2, aber ausgehend von 6,4 g (12 mmol) des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester, 24 cm3 einer wässrigen Natriumhydroxidnormallösung und 160 cm3 Ethanol. Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh), indem man mit einem Gemisch Dichlormethan-Ethanol (96–4 in Volumen) eluiert, dann Umkristallisieren in Isopropylacetat 1,55 g (25%) (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure, rechtsdrehendes Enantiomer, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 210°C;
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +72,2 +/– 1,2° (c = 0,5/Methanol).
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Man arbeitet gemäß den Stufen A, B, C des Beispiels 1; dann arbeitet man wie in den Beispielen 61 (Stufen A, B, C) und 62 der Anmeldung WO 98/29390 beschrieben, aber ausgehend von dem linksdrehenden Enantiomer (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-oxo-4-phenyloctahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester, um nacheinander zu bilden:
    rechtsdrehendes Enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-2-Benzyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester;
    rechtsdrehendes Enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester;
    rechtsdrehendes Enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester;
    rechtsdrehendes Enantiomer (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure in Form eines weißen kristallinen Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 241°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 521 (M+);
    – Drehvermögen: [α]365 20 = +75,5 +/– 1,3° (c = 0,5/DMF).
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomers von (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure
  • Stufe A
  • Man erhitzt eine Lösung von 45,77 g (0,4 mol) Thiophen-3-carboxaldehyd und 33,43 g (0,28 mol) N-Acetylglycin in 75 cm3 Essigsäureanhydrid, das 16,8 g (0,28 mol) trockenes Natriumacetat enthält, eine Stunde lang auf 100°C unter den von Org. Synth., II, S. 1–3 beschriebenen Bedingungen; dann lässt man die Nacht über auf eine Temperatur nahe 0°C abkühlen. Die gebildeten Kristalle werden filtriert; man erhält dann 42,8 g beige Kristalle, die vier Stunden lang in 150 cm3 Wasser und 400 cm3 Aceton zum Rückfluss gebracht werden. Nach Abkühlen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Umkristallisieren in 350 cm3 Wasser gereinigt. Man erhält so 33,79 g (39%) 1-Acetylamino-3-(3-thienyl)-propen-2-säure in Form von feinen gelben Kristallen, deren Merkmal das folgende ist:
    – Schmelzpunkt = 228°C.
  • Stufe B
  • Man erhitzt 33,78 g (89 mmol) 1-Acetylamino-3-(3-thienyl)-propen-2-säure in 360 cm3 einer wässrigen Salzsäurenormallösung vier Stunden lang zum Rückfluss unter den in Org. Synth., II, S. 519–20 beschriebenen Bedingungen. Nach drei Stunden Erhitzen bilden sich Kristalle, und diese werden nach Abkühlen auf 0°C abfiltriert. Man erhält so 22,4 g (99%) (3-Thienyl)brenztraubensäure in Form von feinen weißen Kristallen, deren Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 203–4°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 170 (M+).
  • Stufe C
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 22,4 g (13 mmol) (3-Thienyl)brenztraubensäure in 150 cm3 Methanol fügt man nacheinander 17,1 cm3 (21 mmol) Methylvinylketon und 7,2 g (18 mmol) Natriumhydroxid-Pastillen hinzu; dann rührt man zwei Stunden lang bei einer Temperatur nahe 20°C. Nach Neutralisation mit 60 cm3 einer wässrigen 3N Salzsäurelösung wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen, dann bei 20°C getrocknet. Man erhält so 21,85 g (70%) 6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carbonsäure in Form eines gelben Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 204°C;
    – 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zugabe von einigen Tropfen CD3COOD d4, d in ppm): 2,20 bis 2,80 (mt, 4H: CH2CH2); 2,34 und 3,00 (2d, J = 14 Hz, jeweils 1H: COCH2); 3,66 (dd, J = 12,5 und 3 Hz, 1H: ArCH); 7,06 (d, J = 5 Hz, 1H: H in 4 von Thienyl); 7,24 (d breit, J = 3 Hz, 1H: H in 2 von Thienyl); 7,36 (dd, J = 5 und 3 Hz, 1H: H in 5 von Thienyl).
  • Stufe D
  • 21,84 g (9,1 mmol) 6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carbonsäure werden in 220 cm3 Toluen in Gegenwart von 2,2 g para-Toluensulfonsäure drei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 5°C abgekühlt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Isopropylether gewaschen, dann bei 50°C getrocknet. Man erhält so 18,47 g (91%) eines Gemischs, das überwiegend (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäure in Form eines braunen Feststoffs erhält, der so, wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet wird, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 222 (M+).
  • Stufe E
  • Zu einer Lösung von 18,45 g (8,3 mmol) (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäure in 250 cm3 trockenem Aceton fügt man nacheinander 7,5 cm3 (12 mmol) Methyliodid und 16,8 cm3 (11,2 mol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en tropfenweise hinzu; dann bringt man zwei Stunden dreißig Minuten lang zum Rückfluss. Nach Filtrieren des Unlöslichen in der Hitze und Konzentrieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) gereinigt, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält so 14,84 g (76%) (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 69°C;
    – Massenspektrum (EI): M/Z = 236 (M+);
    – 1H-NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl3, d in ppm): 2,05 bis 2,55 (mt, 4H: CH2CH2); 3,77 (s, 3H: COOCH3); 4,33 (mt, 1H: ArCH); 6,85 (s, 1H: =CH); 6,91 (dd, J = 2,5 und 2 Hz, 1H: H in 2 von Thienyl); 6,99 (dd, J = 5 und 2 Hz, 1H: H in 4 von Thienyl); 7,34 (dd, J = 5 und 2,5 Hz, 1H: H in 5 von Thienyl).
  • Stufe F
  • Man arbeitet gemäß der Stufe B des Beispiels 1, aber ausgehend von (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäuremethylester, um zu (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form zu gelangen.
  • Man verfährt dann wie in den Beispielen 1 (Stufe F) und 2 (Stufen A bis G) der Anmeldung FR 2772764, aber ausgehend von (RS)-6-(3-Thienyl)-3-oxo-cyclohexen-1-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form, um nacheinander zu bilden:
    (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-4-(3-thienyl)-7-oxo-octahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form;
    (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-hydrazono-4-(3-thienyl)-octahydro-isoindol-3a-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form;
    (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-iod-4-(3-thienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindol-3a-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form;
    (3aRS,4SR,7aRS)-2-Benzyl-7-(4-methylphenyl)-4-(3-thienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydroisoindol-3a-carbonsäuremethylester in linksdrehender Form;
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-2-Benzyl-4,8-ethano-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in rechtsdrehender Form;
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in rechtsdrehender Form;
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester in rechtsdrehender Form;
    (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure in rechtsdrehender Form in Form eines sehr blassen gelben Pulvers, dessen Merkmale die folgenden sind:
    – Schmelzpunkt = 176°C;
    – Drehvermögen: [α]365 20 = 101,6 +/– 1,4° (c = 0,5/Methanol);
    – 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 393 K, d in ppm): 1,34–1,53– und 1,95 bis 2,10 (3 mts, 1H–1H beziehungsweise 2H: (CH2CH2); 2,38 (s, 3H: ArCH3); 3,20 bis 3,50 (mt, 3H: CH2 in 1 und CH in 8a); 3,53 und 4,01 (d beziehungsweise d breit, J = 12,5 Hz, jeweils 1H: CH2 in 3); 3,65 (s breit, 1H: CH in 4); 3,73 (s, 3H: ArOCH3); 5,54 und 5,68 (2 s breit, jeweils 1H: =CH2); 6,90 bis 7,40 (mt, 10H: aromatische H in ortho und meta von 4-Methylphenyl – aromatische H von 2-Methoxyphenyl – H in 5 und H in 6).
  • BEISPIEL 10
  • Die Verbindungen, die den Beispielen 1 bis 101 der Anmeldung WO 98/29390 und den Beispielen 1 bis 6 der Anmeldung Fr 2772764 entsprechen, können jeweils aus der in der Stufe B des Beispiels 1 und in der Stufe F des Beispiels 9 der vorliegenden Anmeldung erhaltenen Zwischenverbindung hergestellt werden, indem man durch Anwendung der Verfahren, die in den entsprechenden Anmeldungen WO 98/29390 und FR 2772764 beispielhaft erläutert sind, vorgeht.
  • BEISPIEL 11
  • Die Stufe B des Beispiels 1 wurde, ausgehend von (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-encarbonsäuremethylester, in racemischer Form mit verschiedenen Enzymen ausgeführt; die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden: Abtrennung des rechtsdrehenden Enantiomers von (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-encarbonsäuremethylester
    Figure 00820001
    Abtrennung des linksdrehenden Enantiomers von (R,S)-3-Oxo-6-phenyl-cyclohex-1-encarbonsäuremethylester
    Figure 00830001

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer optischen Isomere:
    Figure 00840001
    worin: – A: • entweder für einen mit dem Isoindolkern anellierten Phenylrest steht und in diesem Fall: – R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Alkyloxycarbonylamino-, Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoyl-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Cyano- oder Trifluormethylrest stehen, • oder für ein monocyclisches oder kondensiertes bi- oder tricyclisches System steht, wobei jeder gesättigte oder ungesättigte Ring 4 bis 7 Glieder enthält und mindestens einer der Ringe 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, unabhängig von einander unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält; und in diesem Fall R3 und R4 für ein Wasserstoffatom stehen; – Ar für: – einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder einen oder mehrere Reste, die gleich oder verschieden sind und unter Halogenatomen und Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoyl-, Cyano- oder Trifluormethylresten und Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Alkylteil gegebenenfalls perhalogeniert ist, ausgewählt sind, substituierten Phenylrest; – einen mit einem 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder mehreren, unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen kondensierten Phenylrest; – einen aromatischen oder nicht aromatischen polycylischen Rest, oder – einen 5- bis 12-gliedrigen aromatischen oder nicht aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere, unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung an den kondensierten Ring gebunden ist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder einen oder mehrere Reste, die gleich oder verschieden sind und unter Halogenatomen und Alkylresten, Alkenylresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylresten, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamino-, Formyl-, Alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoyl-, Cyano- oder Trifluormethylresten ausgewählt sind, substituiert ist, steht, wobei bei allen diesen Resten Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; – R für einen Rest der allgemeinen Formel: -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z, worin: – X1 für eine Einfachbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; – m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 steht; – n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 steht; – einen oder mehrere Methylenreste durch einen Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest substituiert sein können, wobei bei allen diesen Resten Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; – Z für: – einen Carboxylrest; – einen Rest COOR6, worin R6 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder – einen Rest der Formel CON(R7)(R8), worin: – R7 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und – R8: – ein Wasserstoffatom; – einen Hydroxylrest; – einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder einen oder mehrere Reste, die gleich oder verschieden sind und unter Halogenatomen und Alkyl- und Alkyloxyresten ausgewählt sind, wobei bei diesen Resten Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituierten Arylsulfonylrest; – einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere, unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält und über ein Heteroatom gebunden sein kann; – einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste, die gleich oder verschieden sind und unter – Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, – gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, die gleich oder verschieden sind und unter Alkyl- und Alkyloxyresten ausgewählt sind, wobei bei diesen Resten Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituierten Arylresten; – 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylresten mit einem oder mehreren, unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen, und – gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, die gleich oder verschieden sind und unter Alkylund Alkyloxyresten ausgewählt sind, wobei bei diesen Resten Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituierten Arylcarbonylresten ausgewählt sind, substituierten Aminorest, – einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; – einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, der gegebenenfalls durch einen Aminorest, Alkylaminorest, Dialkylaminorest, Hydroxylrest, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Mercaptorest, einen Alkylthiorest, einen Alkyloxycarbonylrest, einen Carboxylrest, einen Cyanorest, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 12-gliedrigen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, substituiert ist, oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Amino- oder Trifluormethylgruppen oder durch einen oder mehrere Alkylreste, Alkenylreste, Alkoxyreste, Alkylthioreste, Alkylaminoreste, Alkylcarbonylreste oder Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Formylreste substituierten Phenylrest oder auch einen 1- oder 2-Naphthylrest bedeutet, steht oder – Z für: – einen Rest PO(OR9)2, worin R9 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder – einen Rest -NH-CO-T, worin T ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch einen Amino-, Carboxyl-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Mercapto- oder Alkylthiorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder auch – einen Rest:
    Figure 00890001
    mit einem Anion, wie Trifluormethansulfonat, als Gegenion, steht, wobei bei allen bei der Definition von Z vorgeschlagenen Resten mit einer Alkylgruppe Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, steht, – R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest, worin jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist oder mit dem Stickstoffatom eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, substituierten Alkyl- oder Alkyloxyrest, einen Alkylthiorest, einen Alkyloxycarbonylrest stehen oder auch zueinander in ortho-Stellung stehen und einen gegebenenfalls ungesättigten Heterocyclus, der 1 oder 2, unter Stickstoff und Sauerstoff ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkyloxyrest substituiert ist, bilden, wobei bei allen bei der Definition von R1 und R2 vorgeschlagenen Resten mit einer Alkylgruppe Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; – R5 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkylthiorest steht, wobei bei der Definition von R5 Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; – X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe, -CO-Gruppe, Methylengruppe, Alken-1,1-diylgruppe, wie Vinyldiyl, oder Cycloalkan-1,1-diylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und – Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, und Salzen des Produkts der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man von dem Produkt der allgemeinen Formel (X') in Form eines optischen Isomers:
    Figure 00900001
    das aus einem Produkt der allgemeinen Formel (X) in racemischer Form:
    Figure 00910001
    durch Einwirkung eines Enzyms erhalten wird, ausgeht und dann das Produkt der allgemeinen Formel (X') in Form von optischen Isomeren durch Umsetzung mit einem N-Trialkylsilylmethyl-N-alkoxymethylamin mit einer Schutzgruppe für die Aminfunktion in das Produkt der allgemeinen Formel (IX):
    Figure 00910002
    in Form von optischen Isomeren überführt, wobei A, R3, R4, R5 und R6 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und G1 für eine Schutzgruppe für die Aminfunktion steht, wobei man das Produkt der allgemeinen Formel (IX) danach durch: 1. Cyclisierung des Cycloperhydroisoindolkerns unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    Figure 00920001
    in Form von optischen Isomeren, wobei: – A, Ar, R, R3, R4 und R5 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, und – G1 für ein Wasserstoffatom steht, über die Bildung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (XV):
    Figure 00920002
    in Form von optischen Isomeren, vorzugsweise des linksdrehenden Isomers, wobei A, R3, R4, R5, R6, Ar und G1 die bei Verbindung (IX) angegebene Bedeutung besitzen, anschließende unterschiedslose Kupplung mit der Seitenkette und gegebenenfalls Modifizierung des Substituenten R zur Bildung der Produkte der allgemeinen Formel (I), oder 2. durch Kupplung der Seitenkette zur Bildung des Produkts der allgemeinen Formel (VIII):
    Figure 00930001
    in Form von optischen Isomeren, wobei A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, anschließende unterschiedslose Cyclisierung des Cycloperhydroisoindolkerns und gegebenenfalls Modifizierung des Substituenten R zur Bildung der Produkte der allgemeinen Formel (I) in Form von optischen Isomeren in das Produkt der allgemeinen Formel (I) umwandelt.
  2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem in der allgemeinen Formel (I): A: • entweder für einen mit dem Isoindolring anellierten Phenylrest • oder einen Thienyl- oder Indolylrest steht und R3 und R4 für ein Wasserstoffatom stehen, Ar für einen 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl-, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl- oder Benzothien-2-yl-Rest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls in 4-Stellung substituiert ist, vorzugsweise durch einen Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxyrest oder ein Chlor- oder Bromatom, oder in 2,4- Stellung durch ein Chloratom substituiert ist, steht, R für einen Carboxylrest, einen Rest -COOMe oder auch einen Rest -CON(R7)(R8), worin R8 für einen durch einen 3-Pyridylrest substituierten Methylrest steht, wenn R7 für Wasserstoff steht, eines der Symbole R1 oder R2 für ein Wasserstoffatom steht und das andere der Symbole für einen Methoxyrest steht und besonders vorteilhaft in ortho-Stellung des Phenylrings gebunden ist; R5 für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht; X für eine Methylen- oder Vinyldiylgruppe steht, und Y für ein Sauerstoffatom steht, in Form ihrer optischen Isomere und ihrer Salze.
  3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der allgemeinen Formel (I) einzeln unter: (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(4-methylsulfanylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-methoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-N-Benzylcarbamoyl-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-3a-Carbamoyl-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäurebenzylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-dimethylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N',N'-pentamethylencarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-3a-phenylsulfonylaminocarbonyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(N-oxo-3-pyridyl)methylcarboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(4-methoxyphenyl)carbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-methyl-N'-phenylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(2-methylphenyl)carbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,45R,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(2-thienylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-9-(3,4,5-trimethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-benzoylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-naphthyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(2-naphthyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methoxy-3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-indolyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-isopropylphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-isopropylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-thienyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-ethylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a- hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-ethylphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]- 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(3-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dimethylphenyl)-4,9-ethano-2[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-phenylcarbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-hydroxamsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N'-(3-pyridyl)carbohydrazid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-N-(3-thienylmethyl)carboxamid; (RS)- und (SR)-2-{(3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonylamino}phenylessigsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-trifluormethoxyphenyl)-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl])-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-fluorphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Chlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-[N-(3-pyridylmethyl)carboxamid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Aminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester-hydrochlorid; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Cyanophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3-Cyanophenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-9-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-5-methoxy-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-4-methyl-9-(4-methoxyphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-phenyl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-Benzyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-trifluormethylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid; (3aRS,4SR,10SR,10aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-10-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-(3-Pyridyl)methyl-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-8-(4-methoxyphenyl)-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-N-(3-Pyridyl)methyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carboxamid in Form ihrer optischen Isomere und ihrer Salze auswählt.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einzeln unter: (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(Benzothien-2-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl)]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(3,4-Dichlorphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(4-Bromphenyl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-4,9-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-9-(4-chlorphenyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäure; (3aRS,4SR,9SR,9aRS)-9-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-4,9-ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]isoindol-3a-carbonsäuremethylester; (3aRS,4SR,8SR,8aRS)-4,8-Ethano-2-[2-(2-methoxyphenyl)propenoyl]-8-(4-methylphenyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thieno[2,3-f]isoindol-3a-carbonsäure in Form ihrer optischen Isomere und ihrer Salze auswählt.
  5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Produkte der allgemeinen Formel (I) in Form ihres rechtsdrehenden Enantiomers erhält.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X') in Form von optischen Isomeren:
    Figure 01090001
    worin: A, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in Form eines racemischen Gemischs:
    Figure 01090002
    in einem Gemisch aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 6 und 8 ein unter Lipasen, Esterasen und Proteasen ausgewähltes Enzym einwirken läßt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Enzym unter Lipasen und Esterasen auswählt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lipasen und Esterasen auswählt unter: EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction B (Chirazyme® L2, Roche Diagnostic, früher Boehringer Mannheim), EC 3.1.1.3 Pseudomonas cepacia (Lipase PS-C, Amano Enzymes), EC 3.1.1.1 (ESL 01, Diversa, früher Recombinant Biocatalyst), EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction B (SP 525, Novozyme, früher Novo Nordisk), EC 3.1.1.3 Pseudomonas sp. (Chirazyme® L6, Roche Diagnostic, früher Boehringer Mannheim), EC 3.1.1.3 Rhizomucor miehei (Esterase 30000, DSM, früher Gist Brocades).
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Enzym um EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction B (Chirazyme® L2, Roche Diagnostic, früher Boehringer Mannheim) handelt.
  10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Proteasen und Lipasen auswählt unter: EC 3.4.21.80 Streptomyces griseus (Pronase®, Roche Diagnostic, früher Boehringer Mannheim), EC 3.4.21.62 Bacillus licheniformis (Subtilisin, Novozyme, früher Novo Nordisk), EC 3.4.21.62 Bacillus licheniformis (Alcalase 2,4 L, Novozyme, früher Novo Nordisk), EC 3.4.21.14 Bacillus subtilis (Protease Nagarse, Sigma Aldrich), EC 3.4.21.62 Bacillus licheniformis (EH 16, Altus Biologics), EC 3.4.21.62 Bacillus sp. (EH 15, Altus Biologics), EC 3.1.1.3 Candida antartica fraction A (EH 11, Altus Biologics), EC 3.1.1.3 Mucor javanicus (Lipase M, Amano Enzymes).
  11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem organischen Lösungsmittel um Cyclohexan handelt.
  12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der wäßrigen Lösung um eine Kaliumhydrogenphosphatlösung handelt.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625921B2 (en) * 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) * 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7253283B2 (en) * 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7569689B2 (en) * 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7605264B2 (en) * 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) * 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) * 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) * 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922752A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung von r-(+) -3-oxocycloalkancarbonsaeureniederalkylestern
NZ275691A (en) 1993-11-05 1998-03-25 Warner Lambert Co Di and tripeptides and compositions thereof which inhibit farnesyl transferase
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757855B1 (fr) * 1996-12-30 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6013662A (en) * 1996-12-30 2000-01-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
US6124465A (en) * 1997-11-25 2000-09-26 Rhone-Poulenc S.A. Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
FR2772764B1 (fr) 1997-12-23 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
CA2315144A1 (fr) * 1997-12-23 1999-07-08 Patrick Mailliet Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments

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