DE60010877T2

DE60010877T2 - Filter und System zur Filtration biologischer Fluide

Info

Publication number: DE60010877T2
Application number: DE60010877T
Authority: DE
Inventors: J. Thomas BORMANN; Gerard Delgiacco; Byron Selman
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2020-03-16
Also published as: CA2367694A1; EP1171219B1; WO2000054873A1; ATE267038T1; AU3748500A; DE60010877D1; CA2367694C; EP1171219A1

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Filter zum Behandeln eines biologischen Fluids und betrifft im Besonderen ein Filter, welches ein bezüglich seines Leukozytengehaltes verarmtes, im Wesentlichen blutplättchenfreies biologisches Fluid bereitstellt. Bevorzugt liefert das Filter ein biologisches Fluid, welches im Wesentlichen frei von Blutplättchen, Leukozyten und biologisch aktiven Komplementfragmenten ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Blut von Wirbeltieren enthält eine Reihe von Komponenten, zu denen Plasma, Blutplättchen und rote Blutzellen zählen. Blut enthält ferner Komponenten, welche verschiedene Arten von weißen Blutzellen (Leukozyten) und Proteine des Komplementsystems umfassen, die der Infektionsbekämpfung dienen.
Blutkomponenten können für verschiedene Einsatzzwecke, insbesondere als Transfusionsprodukte, abgetrennt und weiterverarbeitet werden. Beispielhaft können rote Blutzellen (typisch als gepackte rote Blutzellen konzentriert), Plasma und Blutplättchen (typisch als Blutplättchenkonzentrat konzentriert) getrennt voneinander verschiedenen Patienten verabreicht werden. Manche Bestandteile, z.B. Plasma und/oder Blutplättchen, können vor der Verabreichung gepoolt werden, und Plasma kann fraktioniert werden, um angereicherte Komponenten zur Behandlung von Krankheiten bereitzustellen.
Während Leukozyten der Infektionsbekämpfung dienen und eingedrungene Mikroorganismen und Debris aufnehmen und verdauen, kann die Gegenwart von Leukozyten in Transfusionsprodukten unerwünscht sein, weil sie z.B. auf den Patienten, der die Transfusion empfängt, schädliche Auswirkungen haben können (z.B. eine febrile Reaktion). Ferner kann die Anwesenheit einer signifikanten Menge an roten Blutzellen in einigen Transfusionsprodukten (insbesondere, wenn die Transfusionsprodukte gepoolt worden sind) zu einer schädlichen Immunantwort des Patienten führen.
Die Behandlung von Blut zur Herstellung von Transfusionsprodukten kann zur Aktivierung des Komplementsystems führen, das die Funktion ausübt, unabhängig oder im Zusammenwirken mit Antikörpern den Wirt gegen Infektionen zu schützen. Das Komplementsystem besteht aus einer Reihe von im Plasma vorkommenden Blutproteinen (Proenzymen), die sequentiell in mehreren Reaktionen aktiviert werden. Die Proteine werden kaskadenartig aktiviert, d.h. der Output einer Reaktion bildet den Input für die nächste Reaktion. Die Kaskade erzeugt schließlich einen terminalen, aus fünf Proteinen bestehenden membranangreifenden Komplex (sog. Membrane-Attack-Komplex, MAC, C5b-C9-Komplex), dessen physiologische Funktion der Schutz des Wirtes vor eingedrungenen Mikroorganismen ist. MAC führt zur Lyse der Mikroorganismen.
Während das Komplementsystem im Allgemeinen von Vorteil ist, weil es den Wirt schützt, kann die Gegenwart von verschiedenen aktivierten oder aktivierbaren Blutproteinen (und Fragmenten hiervon) unerwünscht sein, im Besonderen, wenn diese Proteine und/oder Fragmente in Blut oder Blutbestandteilen, welche für eine Transfusion eingesetzt werden sollen, vorhanden sind. Beispielsweise kann eine Aktivierung dazu führen, dass biologisch aktive Komplementfragmente wie C3a und dessen Metabolit, C3a des Arg⁷⁷, verabreicht werden. Das Übertragen von aktiviertem Komplement an einen Patienten kann schädliche Auswirkungen haben, z.B. eine anaphylaktoide Reaktion, Plättchenaggregation und/oder Immunsuppression.
Auf dem Fachgebiet besteht also Bedarf nach einem Filter zur Verwendung in Verbindung mit biologischen Fluiden, wie Blut und Blutkomponenten, im Besonderen für die Produktion von plasmareichen Blutprodukten, welches die Kontamination des plasmareichen Blutproduktes durch Leukozyten sowie durch andere Materialien, wie Blutplättchen und/oder roten Blutzellen, minimiert. Es besteht ferner Bedarf nach einem Filter zum Entfernen von Komple ment und/oder zum Verhindern der Aktivierung von Komplement in biologischen Fluiden, z.B. plasmareichen Blutprodukten. Diese und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die EP-A-0 606 646 offenbart ein Filtermaterial zum Entfernen von Leukozyten aus einem Vollblutprodukt oder einem Erythrozytenprodukt. Das Filtermaterial umfasst wenigstens eine Lage oder Schicht von einem porösen Element, welches in einem Oberflächenbereich desselben basische funktionelle Gruppen und nicht-ionische hydrophile Gruppen aufweist, wobei ein Molverhältnis der basischen funktionellen Gruppen zu den nicht-ionischen hydrophilen Gruppen im Bereich von 0,6 bis 6 liegt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst eine Filtervorrichtung zum Bereitstellen eines plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Leukozyten ist, ein Filter mit einem ersten Filterelement und einem zweiten Filterelement, wobei das erste Filterelement ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einer ersten vorgegebenen kritischen Oberflächenbenetzungsspannung (CWST) umfasst und wobei das zweite Filterelement, welches stromabwärts des ersten Filterelementes angeordnet ist, ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert umfasst. Typisch ist der CWST-Wert des ersten Elementes von dem CWST-Wert des zweiten Elementes verschieden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Filter zum Behandeln eines biologischen Fluids bereitgestellt, umfassend wenigstens ein Filterelement, wobei wenigstens ein Teil der Oberfläche des Elementes aminiert und hydroxyliert ist, verglichen mit seiner Hauptmasse, oder wobei ein Teil der Oberfläche des Elementes aminiert und ein anderer Teil der Oberfläche des Elementes hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse des Elementes.
Bei einigen Ausführungsformen umfasst das erfindungsgemäße Filter mindestens zwei Filterelemente, wobei die Oberfläche eines Filterelementes ein Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von mindestens 0,01 bis weniger als ca. 1,00 aufweist und/oder die Oberfläche des Elementes verglichen mit seiner Hauptmasse aminiert ist und wobei die Oberfläche des anderen Filterelementes verglichen mit seiner Hauptmasse hydroxyliert ist. Bei einer Ausführungsform weist ein Filterelement einen CWST-Wert auf, der von dem CWST-Wert des anderen Elementes verschieden ist.
In bevorzugten Ausführungsformen erlaubt das Filter einem plasmareichen biologischen Fluid den Durchtritt hierdurch und verhindert im Wesentlichen die Passage von Leukozyten und Blutplättchen. Bei einigen Ausführungsformen wird durch das Filter wenigstens ein biologisch aktives Komplementfragment, wie C3a, im Wesentlichen entfernt und/oder das (die) Fragmente) werden durch das Filter im Wesentlichen nicht aktiviert.
Ferner werden verfahren bereitgestellt zur Verwendung des Filters, der Filtervorrichtung und von Systemen, welche die Filtervorrichtung umfassen.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine Ausführungsform einer Filtervorrichtung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung.
2 ist eine weitere Ausführungsform einer Filtervorrichtung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung.
3 ist eine weitere Ausführungsform einer Filtervorrichtung in Einklang mit der vorliegenden Erfindung.
4 ist eine Ausführungsform eines Systems zur Behandlung eines biologischen Fluids, welches eine erfindungsgemäße Filtervorrichtung umfasst.
5 (A und B) zeigt weitere Ausführungsformen von Systemen zur Behandlung eines biologischen Fluids, welche eine erfindungsgemäße Filtervorrichtung umfassen.
6 ist eine weitere Ausführungsform eines Systems zur Behandlung eines biologischen Fluids mit einer erfindungsgemäßen Filtervorrichtung.
SPEZIFISCHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Filtervorrichtung zum Behandeln eines biologischen Fluids ein Gehäuse, welches einen Einlass und einen Auslass aufweist und welches einen Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert, ein Filter, welches in dem Gehäuse quer zu dem Fluidfließweg angeordnet ist, wobei das Filter wenigstens ein Filterelement umfasst, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einer ersten vorgegebenen kritischen Oberflächenbenetzungsspannung (CWST), und wenigstens ein Filterelement, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert, wobei das Filter dafür eingerichtet ist, den Durchtritt von Plasma hierdurch zu erlauben und den Durchtritt von Leukozyten hierdurch im Wesentlichen zu verhindern.
Eine Filtervorrichtung zum Behandeln eines biologischen Fluids gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Gehäuse, welches einen Einlass und einen Auslass aufweist und welches einen Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert, ein Filter, welches in dem Gehäuse quer zu dem Fluidfließweg angeordnet ist, wobei das Filter wenigstens ein Filterelement umfasst, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einem ersten vorgegebenen CWST-Wert, und wenigstens ein Filterelement, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert, wobei das Filter dafür eingerichtet ist, den Durchtritt von Plasma hierdurch zu erlauben und den Durchtritt von Leukozyten hierdurch im Wesentlichen zu verhindern, ohne C3a in dem biologischen Fluid im Wesentlichen zu aktivieren.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst eine Filtervorrichtung zum Behandeln eines biologischen Fluids ein Gehäuse, welches einen Einlass und einen Auslass aufweist und welches einen Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert, ein Filter, welches in dem Gehäuse quer zu dem Fluidfließweg angeordnet ist, wobei das Filter wenigstens ein Filterelement umfasst, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einem ersten vorgegebenen CWST-Wert, und wenigstens ein Filterelement, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert, wobei das Filter dafür eingerichtet ist, den Durchtritt von Plasma hierdurch zu erlauben und den Durchtritt von Blutplättchen, Leukozyten und C3a hierdurch im Wesentlichen zu verhindern.
Bei einer anderen Ausführungsform umfasst ein Filter zum Behandeln eines biologischen Fluids wenigstens ein Filterelement, bevorzugt ein Faserelement, wobei wenigstens ein Teil der Oberfläche des Elements aminiert und hydroxyliert ist, verglichen mit seiner Hauptmasse, oder ein Teil der Oberfläche des Elementes aminiert ist und ein anderer Teil der Oberfläche des Elementes hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse des Elementes.
Ein erfindungsgemäßes Filter umfasst wenigstens zwei Filterelemente, wobei die Oberfläche eines Filterelementes im Wesentlichen nicht-hydroxyliert ist und ein Stickstoff-zu-Sauerstoffatomverhältnis im Bereich von 0,01 bis kleiner 1,00 aufweist und wobei die Oberfläche des anderen Filterelementes hydroxyliert ist, verglichen mit seiner Hauptmasse.
Bevorzugt umfasst das Filter wenigstens ein zusätzliches Filterelement, wobei das Filterelement ein beliebiges der im Vorstehenden beschriebenen Elemente umfasst.
Ausführungsformen, welche ein an Leukozyten verarmtes, im Wesentlichen blutplättchenfreies biologisches Fluid bereitstellen, können besonders wünschenswert sein, weil potentielle Krankheitserreger wie Prionen (welche mit der Verursachung von Krankheiten, z. B. degenerativen Krankheiten wie Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) und "Rinderwahnsinn" in Verbindung gebracht werden) sich an die Blutplättchen und/oder Leukozyten anheften können und die angehefteten Erreger mit Entfernung der Leukozyten und Blutplättchen ebenfalls entfernt würden (und damit keine Übertragung auf den Patienten während der Transfusion stattfände).
Ein Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids in Einklang mit einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Hindurchleiten eines leukozytenhaltigen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit einem ersten Element, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einem ersten vorgegebenen CWST-Wert, und ein zweites Element, umfassend ein poröses faserförmiges Leuko zytenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert, und Auffangen eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Leukozyten ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids das Hindurchleiten eines leukozytenhaltigen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit wenigstens zwei Filterelementen, wobei die Oberfläche eines Filterelementes nicht-hydroxyliert ist und ein Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von mindestens 0,01 bis weniger als ca. 1,00 aufweist und wobei die Oberfläche des anderen Filterelementes hydroxyliert ist, verglichen mit seiner Hauptmasse, und den Erhalt eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Leukozyten und Blutplättchen ist.
Bei einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren das Hindurchleiten eines biologischen Fluids durch die Filtervorrichtung ohne wesentliche Komplementaktivierung in dem biologischen Fluid. So ist zum Beispiel die Konzentration des biologisch aktiven Komplementfragments C3a in dem gefilterten Fluid gegenüber dessen Konzentration in dem Fluid vor der Filtration nicht wesentlich erhöht. Bei einer Ausführungsform umfasst das Verfahren, dem Fluid ein biologisch aktives Komplementfragment (z.B. C3a) beim Hindurchleiten des Fluids durch die Filtervorrichtung zu entziehen.
Eine weitere Ausführungsform eines Verfahrens zum Behandeln eines biologischen Fluids umfasst das Hindurchleiten eines leukozytenhaltigen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit einem faserförmigen Leukozytenverarmungsmedium und einem faserförmigen Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium, und Auffangen eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Blutplättchen und Leukozyten ist.
Ein Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst das Hindurchleiten eines leukozytenhaltigen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit einem fasertörmigen Leukozytenverarmungsmedium und einem faserförmigen Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium, und Auffangen eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Leukozyten und C3a ist.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids bereit, umfassend das Hindurchleiten eines leukozytenhaltigen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit einem faserförmigen Leukozytenverarmungsmedium und einem faserförmigen Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium, wobei das Filter dafür eingerichtet ist, den Durchtritt von roten Blutzellen hierdurch im Wesentlichen zu verhindern, und Auffangen eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Blutplättchen, Leukozyten und roten Blutzellen ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids bereitgestellt, umfassend das Hindurchleiten eines blutplättchenarmen, plasmareichen biologischen Fluids durch eine Filtervorrichtung, umfassend ein Filter mit einem faserförmigen Leukozytenverarmungsmedium und einem faserförmigen Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsmedium, und Auffangen eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids, welches im Wesentlichen frei von Blutplättchen und Leukozyten ist.
Bei einigen Ausführungsformen des Verfahrens wird ein gefiltertes, im Wesentlichen zellfreies plasmahaltiges Fluid bereitgestellt, wobei das Fluid im Wesentlichen frei von C3a ist.
Ein System gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst eine Filtervorrichtung und wenigstens einen Behälter, z.B. einen Kunststoff-Blutbeutel, in Fluidverbindung mit der Vorrichtung. Typische Ausführungsformen des Systems umfassen eine Filtervorrichtung, welche zwischen und in Fluidverbindung mit wenigstens zwei Behältern, z.B. Kunststoffblutbeuteln, angeordnet ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das System ein geschlossenes System.
Im vorliegenden Text umfasst der Terminus "Komplement" wenigstens ein Mitglied aus der Gruppe, welche umfasst: ein Komplementprotein, eine Kom plementkomponente (z.B. C1 bis C9), ein Komplementfragment, ein biologisch aktives Fragment einer Komponente (und einen Metaboliten des Fragments), einen Komplementfaktor (z.B. Faktor B und Faktor D), eine Komplementsubkomponente und einen Komplementkomplex (z.B. C567). Beispielhafte biologisch aktive Fragmente und Metaboliten hiervon umfassen C3a, C3a des Arg⁷⁷, C4a, C4a des Arg, C5a und C5a des Arg.
Im Sinne des vorliegenden Text umfasst ein biologisches Fluid ein beliebiges behandeltes oder unbehandeltes Fluid sein, welches mit lebenden Organismen assoziiert ist, im Besonderen Blut, einschließlich Vollblut, Warm- oder Kaltblut, Blutkonserven oder Frischblut; behandeltes Blut, z.B. Blut, welches mit wenigstens einer physiologischen Lösung verdünnt ist, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich einer physiologischen Kochsalzlösung, Nährlösung und/oder Antikoagulanslösungen; Blutkomponenten, wie Blutplättchenkonzentrat (PC), plättchenreiches Plasma (PRP), plättchenarmes Plasma (PPP), plättchenfreies Plasma, Plasma, aus Plasma gewonnene Komponenten, gepackte rote Zellen (PRC), Übergangszonenmaterial oder Buffy-Coat (BC); Blutprodukte, abgeleitet von Blut oder von einer Blutkomponente oder abgeleitet von Knochenmark; vom Plasma getrennte und in einem physiologischen Fluid oder einem kryoprotektiven Fluid resuspendierte rote Zellen und vom Plasma getrennte und einem physiologischen Fluid oder in einem kryoprotektiven Fluid resuspendierte Blutplättchen. Das biologische Fluid kann auf Entfernung eines Teils der Leukozyten behandelt worden sein, bevor es in Einklang mit der Erfindung verarbeitet wird. Die Ausdrücke "Blutprodukt" oder "biologisches Fluid", wie sie im vorliegenden Text verwendet werden, beziehen sich auf die im Vorstehenden beschriebenen Komponenten und auf ähnliche Blutprodukte oder biologische Fluide, welche auf anderen Wegen gewonnen werden und ähnliche Eigenschaften aufweisen.
Der Ausdruck "Einheit" bezieht sich auf die Menge an biologischem Fluid von einem Spender oder die von einer Einheit Vollblut abgeleitete Menge. Der Ausdruck kann sich ferner auf die Menge beziehen, die bei einer Spende abgenommen wird. Typisch variiert das Volumen einer Einheit, wobei der Betrag von Patient zu Patient und von Spende zu Spende differiert. Mehrfache Einheiten von manchen Blutkomponenten, insbesondere Plättchen und Buffy Coat, können gepoolt oder kombiniert werden, typisch durch Kombinieren von vier oder mehr Einheiten.
Im vorliegenden Text bezieht sich der Ausdruck "geschlossen" auf ein System, welches das Auffangen und Behandeln (und, falls gewünscht, die Manipulation, z.B. die Abtrennung von Teilen, Auftrennung in Bestandteile, Filtration, Lagerung und Konservierung) eines biologischen Fluids, z.B. Spenderblut, Blutproben und/oder Blutkomponenten, erlaubt, ohne die Integrität des Systems zu gefährden. Ein geschlossenes System kann original als solches hergestellt sein oder aus der Verbindung von Systemkomponenten unter Verwendung von sogenannten "Sterildocking"-Einrichtungen resultieren. Beispielhafte Sterildocking-Einrichtungen sind in den US-Patenten Nr. 4 507 119, Nr. 4 737 214 und Nr. 4 913 756 offenbart.
Jede der Komponenten der Erfindung wird nun im Folgenden detaillierter beschrieben, wobei gleiche Komponenten mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet sind.
Erfindungsgemäß umfasst eine Filtervorrichtung ein Gehäuse, welches einen Einlass und einen Auslass aufweist und welches einen Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert, wobei ein Filter, welches wenigstens zwei Filterelemente umfasst, quer zu dem Fluidfließweg angeordnet ist. Die 1 bis 3 zeigen mehrere Ausführungsformen der Filtervorrichtung 100, welche ein Gehäuse 25 umfasst, welches einen Einlass 20 und einen Auslass 30 umfasst und den Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert, wobei ein Filter 10, welches wenigstens ein erstes Filterelement 1 und wenigstens ein zweites Filterelement 2 umfasst, quer zu dem Fluidfließweg angeordnet ist. 1 zeigt ein Filter 10, umfassend ein erstes Filterelement 1 und ein zweites Filterelement 2, während die 2 und 3 Filter zeigen, die eine Mehrzahl von ersten Filterelementen oder zweiten Filterelementen aufweisen.
Erfindungsgemäß ist das Filter 10 dafür eingerichtet, den Durchtritt einer unerwünschten Menge an Leukozyten hierdurch zu verhindern und – typischerweise – den Durchtritt einer unerwünschten Menge an Blutplättchen hierdurch zu verhindern. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Filter dazu eingerichtet, den Durchtritt einer unerwünschten Menge an roten Blutzellen hierdurch zu verhindern. Noch bevorzugter ist das Filter dafür eingerichtet, wenigstens ein biologisch aktives Komplementfragment, wie C3a, im Wesentlichen zu entfernen und/oder die Aktivierung des Komplementfragments im Wesentlichen zu minimieren.
Das Filter 10 kann so ausgebildet sein, dass eine gewünschte Menge an Leukozyten entfernt wird. Typisch ist das Filter so ausgebildet, dass mehr als ca. 90 %, bevorzugt mehr als ca. 99 %, noch bevorzugter mehr als ca. 99,9 % oder mehr der Leukozyten aus dem durch das Filter hindurchtretenden plasmareichen Fluid entfernt werden. Beispielsweise kann das Filter so ausgebildet sein, dass ein gefiltertes Fluid mit ca. 1 × 10⁴ Leukozyten oder weniger bereitgestellt wird. Bei einigen Ausführungsformen kann das Filter so ausgebildet sein, dass ein gefiltertes Fluid mit ca. 1 × 10³ Leukozyten oder weniger bereitgestellt wird. Bei einer Ausführungsform, bei der das zu filternde Fluid blutplättchenarmes Plasma umfasst, weist das resultierende gefilterte Fluid ca. 200 Leukozyten pro Liter oder weniger auf, bevorzugt ca. 100 Leukozyten/Liter oder weniger. Bei einigen Ausführungsformen weist das gefilterte Fluid ca. 75 Leukozyten je Einheit (wobei z.B. eine Einheit ein Volumen von ca. 300 ml aufweist) oder weniger auf.
Typisch ist das Filter so ausgebildet, dass der Durchtritt einer wesentlichen Menge an Blutplättchen hierdurch verhindert wird, und es kann so ausgebildet sein, dass der Durchtritt einer wesentlichen Zahl von roten Blutzellen hierdurch verhindert wird. Das Filter kann ferner so ausgebildet sein, dass der Durchtritt von Blutzellfragmenten hierdurch verhindert wird.
Beispielhaft enthält das gefilterte Fluid (z.B. in dem Behälter stromabwärts des Filters) bevorzugt weniger als ca. 5000 Blutplättchen/μl. So kann die resultierende Einheit an gefiltertem Fluid beispielsweise weniger als ca. 1 × 10⁹ Blutplättchen aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die resultierende Einheit an gefiltertem Fluid ca. 1 × 10⁴ Blutplättchen oder weniger oder ca. 1 × 10³ Blutplättchen oder weniger auf. Bevorzugt sollte es keinen mit dem Auge sichtbaren Hinweis (für den die Filtration durchführenden Techniker) auf rote Blutzellen stromabwärts des Filters geben.
Bevorzugt wird durch das Filter im Wesentlichen die Aktivierung von wenigstens einem Komplementfragment, z.B. einem biologisch aktiven Komplementfragment wie C3a, in dem biologischen Fluid minimiert und/oder mindestens ein Komplementfragment aus dem biologischen Fluid entfernt.
Hinsichtlich der Minimierung der Aktivierung wenigstens eines Komplementfragments weist in einer Ausführungsform das gefilterte Fluid einen C3a-Gehalt auf, der im Wesentlichen ähnlich dem C3a-Gehalt in dem ungefilterten Fluid ist, z.B. ca. 900 ng/ml oder weniger, in einigen Ausführungsformen ca. 750 ng/ml oder weniger.
Hinsichtlich der Abreicherung des Komplements kann das Fluid gefiltert werden, um einen gewünschtes Grad an Komplementverarmung bereitzustellen. So kann zum Beispiel in einer Ausführungsform ein biologisches Fluid mit einem C3a-Gehalt im Bereich von ca. 750 bis ca. 900 ng/m gefiltert werden, um ein Fluid mit einem C3a-Gehalt von ca. 500 ng/m oder weniger bereitzustellen, in einigen Ausführungsformen von ca. 250 ng/ml oder weniger.
Das Filter ist dafür eingerichtet, ein geeignetes Volumen an Fluid innerhalb einer geeigneten Zeitspanne zu filtern. So kann das Filter beispielsweise dazu in der Lage sein, Fluid in einer Menge von ca. 200 bis ca. 1000 ml zu filtern, ohne wesentliche Auswirkung auf die Gesamtbehandlungszeit.
Zum Beispiel ist in einigen Ausführungsformen das Filter dazu in der Lage, ca. 250 bis ca. 350 ml Fluid in ca. 15 Minuten oder weniger zu filtern, z.B. in ca. 10 Minuten oder weniger. Bei einer Ausführungsform ist das Filter in der Lage, ca. 250 bis ca. 350 ml Fluid in ca. 6 Minuten zu filtern.
In anderen Ausführungsformen ist das Filter in der Lage, ca. 500 bis ca. 1000 ml Fluid in ca. 25 Minuten oder weniger, bevorzugt ca. 20 Minuten oder weniger zu filtern. Bei einer Ausführungsform ist das Filter dazu in der Lage, ca. 600 bis ca. 850 ml Fluid (z.B. eine Einheit von apheresebehandeltem Plasma) in ca. 18 Minuten oder weniger zu filtern.
Bevorzugt umfasst ein oder mehrere Filterelemente, z.B. sowohl das erste Element als auch das zweite Element 1, 2 des Filters 10, welche typisch Tiefenfilterelemente umfassen, ein Leukozytenverarmungsmedium, wobei we nigstens ein Teil der Leukozyten durch Adsorption entfernt wird. Bei einigen Ausführungsformen entfernt das Element oder das erste und/oder zweite Element ferner wenigstens einen Teil der Leukozyten durch Filtration (z.B. Sieben). Falls gewünscht, entfernt wenigstens ein Element rote Blutzellen durch Filtration.
Es kann eine Vielfalt von Materialien, einschließlich synthetischer polymerer Materialien, verwendet werden, um das poröse Medium der Filterelemente in Einklang mit der Erfindung herzustellen. Geeignete synthetische polymere Materialien umfassen z.B. Polyolefine, Polyester und Polyamide. Beispielhafte geeignete Materialien umfassen Polybutylenterephthalat (PBT), Polyethylen, Polyethylenterephthalat (PET), Polypropylen, Polymethylpenten, Polyvinylidenfluorid, Polyethersulfon und Nylon, z.B. Nylon 6, Nylon 6b, Nylon 612, Nylon 11 und Nylon 6-Copolymere.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst wenigstens ein Element, z.B. das erste Element 1 und das zweite Element 2, jeweils ein Fasermedium, typisch ein faserförmiges polymeres Medium, hergestellt aus schmelzgeblasenen Fasern, wie z.B. in den US-Patentschriften Nr. 4 880 548, Nr. 4 925 572, Nr. 5 152 905, Nr. 5 258 127, Nr. 5 443 743 und Nr. 5 472 621 sowie in den Internationalen Patentveröffentlichungen Nr. WO 91/04088, Nr. WO 93/04763 und Nr. WO 06/03194 offenbart. Ein Element, welches ein vorgeformtes Medium umfassen kann, kann eine Mehrzahl von Schichten und/oder Medien aufweisen.
Ein oder mehrere Elemente, z.B. das erste Element 1 und/oder das zweite Element 2, können behandelt sein, um die Effizienz der Behandlung eines biologischen Fluids zu erhöhen. Beispielsweise können die Oberflächeigenschaften des ersten und/oder des zweiten Elementes modifiziert sein (z.B. um den CWST-Wert zu beeinflussen, um eine Oberflächenladung bereitzustellen, z.B. eine positive oder eine negative Ladung, und/oder um die Polarität oder Hydrophilie der Oberfläche zu verändern), wobei dies durchgeführt werden kann durch eine chemische Reaktion, einschließlich z.B. durch nasse oder trockene Oxidation, durch Aufbringen oder Niederschlagen eines Polymers auf der Oberfläche oder durch eine Pfropfreaktion. Modifikationen umfassen z.B. Be strahlung, ein polares oder geladenes Monomer, Beschichten und/oder Härten der Oberfläche mit einem geladenen Polymer und Durchführen einer chemischen Modifikation, um funktionelle Gruppen an die Oberfläche zu binden. Pfropfreaktionen können aktiviert werden durch Einwirkenlassen einer Energiequelle, z.B. Gasplasma, Wärme, ein Van-der-Graff-Generator, UV-Licht, Elektronenstrahlen oder verschiedene andere Formen von Strahlung, oder durch Oberflächenätzen oder Deposition durch eine Plasmabehandlung. Die Behandlung der Materialien, welche zur Herstellung der Elemente verwendet werden, kann vor Herstellung der Elemente erfolgen; es ist aber auch möglich, die Elemente herzustellen und sie anschließend zu behandeln.
Beispielhaft kann ein beliebiges oder mehrere beliebige der Elemente oberflächenmodifiziert sein, um die kritische Oberflächenbenetzungsspannung (CWST) zu beeinflussen, wie z.B. in den im Vorstehenden aufgeführten US-Patentschriften und Internationalen Publikationen beschrieben.
Typisch weisen das erste Element 1 und das zweite Element 2 jeweils einen CWST-Wert von mindestens ca. 55 dyn/cm auf, noch typischer mindestens 58 dyn/cm. Bevorzugt weisen das erste Element 1 und das zweite Element 2 jeweils einen CWST-Wert von mindestens ca. 62 dyn/cm auf. Der CWST-Wert eines Elementes (z.B. des ersten Elementes) kann von dem CWST-Wert eines anderen Elementes (z.B. des zweiten Elementes) verschieden sein. Beispielhaft kann eines der Elemente einen CWST-Wert im Bereich von ca. 58 dyn/cm bis ca. 75 dyn/cm aufweisen und ein anderes Element kann einen CWST-Wert im Bereich von ca. 78 dyn/cm bis ca. 115 dyn/cm aufweisen.
Bevorzugt weist wenigstens eines der Elemente (z.B. das erste Element oder das zweite Element) einen CWST-Wert von mehr als ca. 70 dyn/cm auf. Beispielhaft kann das Element einen CWST-Wert im Bereich von ca. 75 dyn/cm bis ca. 115 dyn/cm aufweisen, z.B. im Bereich von ca. 80 bis ca. 100 dyn/cm. Bei einigen Ausführungsformen weist das Element einen CWST-Wert von ca. 85 dyn/cm oder größer auf, z.B. im Bereich von ca. 90 bis ca. 105 dyn/cm oder im Bereich von ca. 85 dyn/cm bis ca. 98 dyn/cm.
Bei denjenigen Ausführungsformen, welche eine Mehrzahl von Elementen umfassen, umfassen zwar beide Elemente, welche sind das erste und das zweite Element, bevorzugt ein Leukozytenverarmungsmedium, die Elemente unterscheiden sich typischerweise aber in Bezug auf den Grad oder die Wirksamkeit der Blutplättchenentfernung sowie der Komplemententfernung und/oder -inaktivierung.
Beispielhaft umfasst typischerweise das erste Element ein Blutplättchenverarmungsmedium, und typisch entfernt das zweite Element biologisch aktive Komplementfragmente wie C3a und/oder bewirkt im Wesentlichen keine Aktivierung derartiger biologisch aktiver Komplementfragmente. Typisch, wie im Folgenden detaillierter beschrieben, weist die Oberfläche des ersten Elementes ein Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von mindestens ca. 0,01 bis weniger als ca. 1,00 auf, und das zweite Element weist eine hydroxylierte Oberfläche auf.
Bei einigen Ausführungsformen umfasst das erste Element (welches ein Blutplättchenverarmungsmedium umfasst) ein Medium, welches oberflächenmodifiziert wurde, indem es einem Gasplasma ausgesetzt wurde. Das Plasma kann nach einem beliebigen geeigneten Verfahren erzeugt werden, bevorzugt durch elektrische Entladung, z.B. Hochfrequenz-(HF-)Entladung. Das zur Behandlung der Oberfläche des Mediums verwendete Gas kann ein oder mehrere anorganische und/oder organische Gase umfassen. Beispielhafte anorganische Gase umfassen Helium, Argon, Stickstoff, Neon, Stickstoffoxid, Stickstoffdioxid, Sauerstoff, Luft, Ammoniak, Kohlenmonoxid, Kohlendioxid, Wasserstoff, Chlor, Wasserstoffchlorid, Bromcyanid, Schwefeldioxid, Wasserstoffsulfid, Xenon, Krypton und dergleichen. Beispielhafte organische Gase umfassen Acetylen, Pyridin, Gase von Organosilan-Verbindungen und Organopolysiloxan-Verbindungen, Fluorkohlenstoff-Verbindungen und dergleichen. Zusätzlich kann das Gas ein verdampftes organisches Material sein, z.B. ein Ethylenmonomer, welches durch Polymerisation oder Deposition nach dem Plasmaverfahren auf die Oberfläche des Mediums aufgebracht wird. Diese Gase können entweder für sich allein oder als Mischung von zwei Arten (z.B. zwei anorganischen Gasen, zwei organischen Gasen und einem anorganischen Gas mit einem organischen Gas) oder mehr Arten verwendet werden. Beispielsweise kann die Atmosphäre, in der das Plasma erzeugt wird, ein Trägergas umfassen, z.B. Helium oder Argon.
Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen wird das Medium einem Gasplasma ausgesetzt, welches in einer Atmosphäre erzeugt wird, die ein stickstoffhaltiges Molekül umfasst, um ein plasmabehandeltes Substrat zu erhalten. Es kann ein beliebiges geeignetes stickstoffhaltiges Molekül verwendet werden, wobei ein bevorzugtes stickstoffhaltiges Molekül Ammoniak ist. Wie im Vorstehenden gesagt, kann die Atmosphäre, in der das Plasma erzeugt wird, ein Trägergas umfassen.
Beispiele für andere stickstoffhaltige Moleküle umfassen Alkylamine, Allylamine, Alkylimine, Ethanolamine, Hydroxylamine, Nitroverbindungen, wie z.B. Nitroalkane, und Amide, z.B. Formamid und Acetamid.
Die Oberfläche des ersten Elementes weist ein Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von mindestens 0,01 bis weniger als 1,00 auf. Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform liegt das Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis im Bereich von mindestens ca. 0,02 bis kleiner 1,00. Die Oberfläche des ersten Elementes ist im Wesentlichen nicht-hydroxyliert; sie weist z.B. weniger als ca. 0,1 % Hydroxylgruppen auf (weniger als ca. 1000 ppm).
Ferner weist in einer Ausführungsform das erste Element eine Oberfläche auf, welche gekennzeichnet ist durch eine oder mehrere, in manchen Ausführungsformen zwei oder mehr Oberflächen wie folgt: eine Oberfläche, welche aminiert ist (mehr Amingruppen aufweist), verglichen mit der Hauptmasse; eine Oberfläche, welche eine größere Zahl von Carbonylgruppen aufweist, verglichen mit der Hauptmasse; eine Oberfläche, welche eine größere Zahl von Carboxylgruppen aufweist, verglichen mit der Hauptmasse; eine Oberfläche, welche mehr Ethergruppen aufweist, verglichen mit der Hauptmasse; und eine Oberfläche, welche mehr Amidogruppen aufweist, verglichen mit der Hauptmasse.
Beispielhafte Gase und Gasplasmabehandlungen umfassen jene, welche z.B. in den US-Patentschriften Nr. 5 258 127, Nr. 5 443 743, Nr. 5 679 264 sowie in den Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 93/04763 und WO 96/03194 offenbart sind.
Bei einigen Ausführungsformen umfasst das Filterelement, welches biologisch aktive Komplementfragmente wie C3a entfernt und/oder solche biologisch aktiven Komplementfragmente im Wesentlichen nicht aktiviert (d.h. das zweite Element) ein Medium, welches behandelt (z.B. oberflächenmodifiziert) worden ist, so dass es Hydroxylgruppen in hoher Dichte umfasst, noch bevorzugter ferner anionische Gruppen umfasst, z.B. einige Carboxylgruppen sowie die Hydroxylgruppen in hoher Dichte.
Beispielsweise weist das zweite Element eine hydroxylierte Oberfläche auf und weist in einer Ausführungsform eine gepfropfte Beschichtung auf, welche Hydroxylgruppen umfasst, z.B. ein hydroxyliertes Polymer, so etwa, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein, ein Hydroxylacrylat-Polymer. In einigen Ausführungsformen, welche ein hydroxyliertes Polymer umfassen, umfasst das Polymer ferner Carboxylgruppen, z.B. ein Copolymer, welches ein hydroxylhaltiges Monomer und ein carboxylhaltiges Monomer umfasst, beispielsweise, ohne jedoch hierauf begrenzt zu sein, ein Copolymer von Hydroxyalkylacrylat und Acrylsäure.
Bei einer beispielhaften Technik wird mindestens eines von verschiedenen Monomeren, welche jeweils eine Ethylen- oder eine Acrylgruppe umfassen, und eine zweite Gruppe, welche ausgewählt sein kann aus hydrophilen Gruppen (z.B. -COOH oder -OH) verwendet, z.B. für eine strahlenchemische Pfropfung. Die Pfropfung des Mediums kann ferner erfolgen durch Verbindungen, welche eine ethylenisch ungesättigte Gruppe enthalten, z.B. eine Acrylgruppe, kombiniert mit einer Hydroxylgruppe, z.B. Monomere wie Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) oder Acrylsäure. Die Verbindungen, welche eine ethylenisch ungesättigte Gruppe enthalten, können mit einem zweiten Monomer kombiniert sein, z.B. Methacrylsäure (MAA). In einer Ausführungsform ist das Medium mit einer Mischung oberflächenmodifiziert, wobei eine Mischung von Hydroxyl-terminierten und Carboxyl-terminierten Monomeren verwendet wird.
Beispielhafte Verbindungen und Gruppen, z.B. Hydroxylgruppen und Carboxylgruppen, sowie beispielhafte Mediumsbehandlungsprotokolle umfassen, ohne jedoch hierauf begrenzt zu sein, die in den US-Patentschriften Nr. 5 152 905, Nr. 4 880 548 und Nr. 4 925 572 sowie in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 91/04088 offenbarten.
Bei einigen Ausführungsformen weist eines oder mehrere Elemente, typischerweise beide Filterelemente, welche sind das erste und das zweite Filterelement, ein negatives Zetapotential bei physiologischem pH (z.B. ca. 7 bis ca. 7,4) auf.
So kann beispielsweise das Filterelement, welches ein Blutplättchenverarmungsmedium umfasst, ein Zetapotential von ca. –3 Millivolt (mv) bei physiologischem pH aufweisen, oder das Zetapotential kann noch negativer sein, z.B. im Bereich von ca. –5 mv bis ca. –25 mv. Bei einigen Ausführungsformen weist das Blutplättchenverarmungsmedium ein Zetapotential im Bereich von ca. –8 mv bis ca. –20 mv bei physiologischem pH auf.
Das Filterelement, welches ein Medium umfasst, das biologisch aktive Komplementfragmente entfernt und/oder die Fragmente im Wesentlichen nicht aktiviert, kann ein Zetapotential von ca. –3 Millivolt (mv) bei physiologischem pH aufweisen, oder das Zetapotential kann noch negativer sein, z.B. im Bereich von ca. –5 mv bis ca. –20 mv. Bei einigen Ausführungsformen weist das Medium ein Zetapotential im Bereich von ca. –7 mv bis ca. –15 mv bei physiologischem pH auf.
Bei einigen Ausführungsformen, worin beide Arten von Medien ein negatives Zetapotential bei physiologischem pH aufweisen, kann ein Medium ein Zetapotential haben, welches negativer ist als dasjenige des anderen Mediums.
Typisch weist das Filter eine Porenstruktur auf, welche den Durchtritt von weißen und/roten Blutzellen hierdurch vermindert. Die Porenstruktur kann in Begriffen der Porengröße charakterisiert werden, welche mittels verschiedener Techniken bestimmt werden kann, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Beispielhaft kann die Porenstruktur sich auf das Poren-Rating oder den Porendurchmesser beziehen, welcher beispielsweise nach dem modifizierten F2-Test gemessen wird, der z.B. in den US-Patenten Nr. 4 925 572 und Nr. 5 299 012 beschrieben ist. Die Porenstruktur kann sich auf eine mittlere Porengröße beziehen, welche z.B. mit einem Porometer von Coulter Instruments gemessen wird (z.B. mit einem Gerät vom Typ Coulter Porometer II®). Andere geeignete Techniken zum Bestimmen von Porenstrukturwerten umfassen Blasendrucktests (Bubble Point Tests) und Latextests (Latex Sphere Tests).
Beispielsweise kann das Filter einen Porendurchmesser von ca. 8 Mikrometer (um) oder weniger aufweisen. Bei anderen Ausführungsformen weist das Filter und/oder wenigstens ein Filterelement einen Porendurchmesser von ca. 5 Mikrometer oder weniger auf. Bei einer weiteren Ausführungsform weist das Filter einen Porendurchmesser von ca. 2,5 Mikrometer oder weniger auf.
Das Filter kann eine Mehrzahl von Filterelementen umfassen, welche unterschiedliche Porenstrukturen aufweisen, und/oder wenigstens ein Filterelement kann eine variierte Porenstruktur aufweisen.
Typisch weist jede der Arten von Medien ein Hohlraumvolumen von wenigstens ca. 70 %, noch bevorzugter mindestens 75 % auf. Bei einer Ausführungsform weist jede der Arten von Medien ein Hohlraumvolumen von ca. 80 % oder mehr auf. Bei einigen Ausführungsformen weist jede der Arten von Medien ein Hohlraumvolumen im Bereich von ca. 85 % bis ca. 96 % auf. Typisch weist in den Ausführungsformen, bei denen das Filter zwei oder mehr Elemente aufweist, die ein Laminat bilden, das Laminat ein Hohlraumvolumen im Bereich von ca. 75 % bis ca. 85 % auf.
In Einklang mit der vorliegenden Erfindung kann das Filter eine Mehrzahl von ersten Elementen und/oder zweiten Elementen umfassen, welche in einer Vielfalt von Konfigurationen angeordnet sein können. Zur Veranschaulichung zeigen die 1 bis 3 beispielhafte Konfigurationen, wobei wenigstens ein Teil des Filters 10 alternierende Elemente aufweist. Bei einigen Ausführungsformen können das erste und das zweite Element abwechselnd angeordnet sein, oder es können zwei oder mehr erste Elemente gefolgt von einem oder mehr zweiten Elementen angeordnet sein und/oder es können andere Kombinationen realisiert sein. Beispielsweise kann ein Teil des Filters alternierende Elemente umfassen und wenigstens ein weiterer Teil des Filters kann eine Mehrzahl der gleichen Art von Elementen aufweisen.
Eines der Elemente kann das am weitesten stromaufwärts (z.B. am nächsten zum Einlass der Filtervorrichtung) oder das am weitesten stromabwärts (z.B. am nächsten zum Austritt) angeordnete sein. Alternativ können das am weitesten stromaufwärts und das am weitesten stromabwärts angeordnete Element gleich sein (z.B. das zweite Element), während die andere Art von Element (z.B. das erste Element) zwischen das stromaufwärts und das stromabwärts angeordneten Element geschaltet ist.
Das Filter 10 kann zusätzliche Elemente, Schichten oder Komponenten umfassen, welche unterschiedliche Strukturen und/oder Funktionen aufweisen können, die z. B. ausgewählt sein können aus der Gruppe, welche umfasst: Vorfiltration, Stütze, Drainage, Abstandshaltung und Dämpfung. Als Beispiel kann das Filter ferner wenigstens ein zusätzliches Element, z.B. eine Maschenstruktur und/oder ein Sieb, umfassen.
Das Filter 10, welches das erste und das zweite Element umfasst, ist typisch in einem Gehäuse 25 angeordnet, um eine Filteranordnung oder Filtervorrichtung 100 zu bilden. Bevorzugt ist die Filtervorrichtung sterilisierbar. Es kann ein beliebiges Gehäuse von geeigneter Gestalt verwendet werden, um einen Einlass und einen Auslass bereitzustellen. Das Gehäuse ist bevorzugt aus einem beliebigen geeigneten undurchlässigen Material hergestellt, einschließlich eines undurchlässigen thermoplastischen Materials, welches verträglich ist mit dem zu verarbeitenden Fluid. Das Gehäuse kann eine Anordnung von zwei oder mehr Kanälen, Rillen, Leitungen, Durchlässen, Rippen oder dergleichen umfassen, welche serpentinenartig, parallel, gekrümmt, rund oder in vielfältigen anderen Formen ausgeführt sein können.
Geeignete beispielhafte Gehäuse sind in den US-Patentschriften Nr. 5 100 564, Nr. 5 152 905, Nr. 4 923 620, Nr. 4 880 548, Nr. 4 925 572 und Nr. 5 660 731 sowie in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 91/04088 offenbart. Die vorliegende Erfindung ist nicht durch die Art, Gestalt oder Konstruktion des Gehäuses begrenzt.
Typisch ist die erfindungsgemäße Filtervorrichtung oder Filteranordnung 100 in einem System zur Behandlung eines biologischen Fluids enthalten, z.B. in einem System, welches eine Mehrzahl von Leitungen und Behältern, bevorzugt flexible Behälter, wie z.B. Blutbeutel, umfasst. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße System ein geschlossenes System, welches die Filtervorrichtung umfasst.
Die 4 und 6 veranschaulichen beispielhafte Ausführungsformen eines Systems 1000 zur Behandlung eines biologischen Fluids, umfassend die Filtervorrichtung 100 und eine Mehrzahl von Behältern 50 bis 53, wobei die Komponenten des Systems über eine Mehrzahl von Leitungen und Verbindern, z.B. Leitungen 60 bis 79 und 91 bis 96 und Verbinder 80 bis 84, in Fluidverbindung miteinander stehen. Typisch umfasst das System wenigstens eine, noch typischer wenigstens zwei Einrichtungen zur Beherrschung oder Regulierung des Durchflusses, z.B. Klemmen, Ventile und/oder Transferschenkelverschlüsse. Beispielsweise umfasst die in 4 dargestellte Ausführungsform eine Durchflussreguliereinrichtung 40, und die in 6 veranschaulichte Ausführungsform umfasst zwei Durchflussreguliereinrichtungen 40. Bei einer Variante des Systems, wie in 4 dargestellt, sind zusätzliche Durchflussreguliereinrichtungen wie Klemmen und/oder Transferschenkelverschlüsse mit den Leitungen 63, 65 und 67 assoziiert. Bei einer Variante des Systems, wie in 6 dargestellt, sind zusätzliche Durchflussreguliereinrichtungen, wie Klemmen und/oder Transferschenkelverschlüsse, mit den Leitungen 70, 74 und 72 assoziiert.
In beiden dieser beispielhaften Ausführungsformen umfasst das System 1000 ferner eine Phlebotomienadel 501 (mit einer Abdeckung), einen Phlebotomienadelprotektor 500 (z.B. mit wenigstens einer flexiblen Seitenwand, welcher entlang einer Leitung zu gleiten und die Phlebotomienadel darin zu halten vermag, wie in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 00/06229) beschrieben, eine Probenahmeanordnung 600, eine Probenahmeanordnungsnadel oder -kanüle 601 (mit einer Abdeckung) und eine zusätzliche Filtervorrichtung, die Leukozytenfiltervorrichtung 200. Bei den Ausführungsformen, die eine Probenahmeanordnung 600 umfassen, ist die Anordnung bevorzugt so vorgesehen, dass eine Kontamination des aufgefangenen biologischen Fluids minimiert wird, indem eine erste Probe oder ein erster Teil des aufgefangenen Fluids (der kontaminationsanfälliger sein kann), zu einem Ort geleitet wird, der von dem Sammelbehälter 50 verschieden ist (z.B. wie in den Internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 00/07642 und Nr. WO 98/28057 beschrieben). So wird zum Beispiel die erste Probe von der Phlebotomienadel 501 durch die Probenahmeanordnung 600 und Probenahmeanordnungsnadel 601 in eine Probenahmevorrichtung (nicht gezeigt) geleitet, bei der es sich zum Beispiel um eine evakuierte, verschlossene Sammelvorrichtung handeln kann. Bei anderen Ausführungsformen (nicht gezeigt) umfasst die Probenahmeanordnung keine Nadel oder Kanüle und erlaubt es, Teile oder Proben des Fluids in einen oder mehrere angefügte Behälter oder Reservoirs zu leiten unter Aufrechterhaltung eines geschlossenen Systems. Nachdem der erste Teil des Fluids durch die Probenahmeanordnung geleitet wurde, kann ein zweiter Teil des Fluids (der weniger kontaminationsanfällig sein kann) in dem Sammelbehälter aufgefangen werden.
Ein oder mehrere Behälter in dem System können geeignet sein zum Halten von z.B. Blutkomponenten und/oder Additiven (z.B. Nährstoffe, Konservierungslösungen und/oder Inaktivierungsagenzien). Das System kann zusätzliche Komponenten umfassen, z.B. zusätzliche Filtervorrichtungen, welche Leukozytenverarmungsfiltervorrichtungen (mit und ohne Filterbypassschleifen) umfassen. Zusätzlich oder alternativ kann das System mindestens ein Mitglied umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, welche umfasst: eine Be- und/oder Entlüftung, z.B. eine Gassammel- und -verdrängungsanordnung, einen oder mehrere Gaseinlässe, einen oder mehrere Gasauslässe, mindestens eine Durchflussreguliereinrichtung, z.B. eine Klemme, einen Transferschenkelverschluss oder ein Ventil, sowie eine Probenahmeanordnung, eine oder mehrere Nadeln und/oder Kanülen und einen Phlebotomienadelprotektor.
Bei den Ausführungsformen des Systems 1000, welche in den 4 und 6 dargestellt sind, umfasst das System eine Leukozytenfiltervorrichtung 200, z.B. zum Vermindern der Menge an Leukozyten in einem rote Blutzellen enthaltenden biologischen Fluid (z.B. gepackte rote Blutzellen oder Vollblut). Das rote Blutzellen enthaltende Fluid kann weiterverarbeitet werden.
Beispielsweise wird gemäß einer Ausführungsform des in 4 dargestellten Systems eine Einheit biologischen Fluids, z.B. eine Einheit Vollblut, durch eine Phlebotomienadel 501, entlang den Leitungen 60 und 62, in einen Sammel beutel 50 geleitet, welcher typisch ein Additiv, z.B. ein Antikoagulans enthält. Falls gewünscht, kann ein erster Teil des biologischen Fluids durch die Probenahmeanordnung 600 geleitet werden, bevor die Einheit biologischen Fluids gesammelt wird. Beispielsweise kann ein erster Teil des Bluts durch die Phlebotomienadel 501 und entlang Leitung 60, Verbinder 80, Leitung 61 und durch die Nadel 601 hindurch in eine Probenahmevorrichtung geleitet werden. Alternativ kann die Probenahmeanordnung an Stelle einer Nadel wenigstens einen Behälter oder ein Reservoir aufweisen, und der (die) Teile) kann (können) in den Behälter oder das Reservoir geleitet werden. In einer anderen Ausführungsform wird ein Teil des Bluts durch die Probenahmeanordnung geleitet, nachdem die Einheit biologischen Fluids gesammelt wurde.
Es wird weiterhin auf das System Bezug genommen, welches in 4 beispielhaft dargestellt ist und wobei die Einheit biologischen Fluids typisch zentrifugiert wird, um eine Überstandsschicht bereitzustellen, welche ein plasmareiches Fluid (z.B. blutplättchenarmes Plasma), eine Sedimentschicht, welche rote Blutzellen umfasst, und eine Buffy-Coat-Schicht zwischen der Überstands- und der Sedimentschicht umfasst. Alternativ wird die Einheit von Blut zentrifugiert, um eine Überstandsschicht bereitzustellen, welche plasmareiches Fluid umfasst, und eine Sedimentschicht, welche rote Blutzellen umfasst.
Anschließend wird das plasmareiche Fluid (z.B. blutplättchenarmes Plasma) von dem Sammelbehälter 50 entlang den Leitungen 63 und 64 durch die Filtervorrichtung 100 hindurch in einen ersten Satellitenbehälter 51 geleitet, d.h. die Vorrichtung umfasst ein Filter 10 mit einem ersten und einem zweiten Filterelement 1 und 2, wie im Vorstehenden beschrieben, um plasmareiches Fluid, im Wesentlichen frei von Leukozyten und Blutplättchen und ohne äußerlich sichtbare rote Blutzellen, in dem ersten Satellitenbehälter 51 bereitzustellen. Bei einer Ausführungsform ist das gefilterte plasmareiche Fluid ferner im Wesentlichen frei von wenigstens einem biologisch aktiven Komplementfragment wie C3a.
Die getrennten Blutkomponenten können, falls gewünscht, weiterbehandelt werden. Beispielsweise kann gemäß der Ausführungsform des Systems von
4 die Sedimentschicht (welche rote Blutzellen umfasst) entlang der Leitung 65 in einen zweiten Satellitenbehälter 52 und anschließend entlang der Leitung 66 durch die Leukozytenfiltervorrichtung 200 hindurch und entlang der Leitung 67 in einen dritten Satellitenbehälter 53 hinein geleitet werden. Bei einigen Ausführungsformen können verschiedene Blutkomponenten im Wesentlichen gleichzeitig von verschiedenen Öffnungen des Sammelbeutels 50, z.B. entlang der Leitung 63 (z.B. plasmareiches Fluid) und entlang der Leitung 65 (z.B. erythrozytenreiches Fluid) geleitet werden.
Falls gewünscht, können die roten Blutzellen mit einer Additivlösung kombiniert werden (vor oder nach der Filtration). Nach der Filtration können die roten Zellen oder die mit Additivlösung kombinierten roten Zellen gelagert werden, bis sie benötigt werden.
Gemäß einer Ausführungsform des in 6 dargestellten Systems kann eine Einheit Vollblut durch die Phlebotomienadel 501 entlang den Leitungen 60 und 69 in den Sammelbeutel 50 hinein geleitet werden, welcher typisch ein Additiv, z.B. ein Antikoagulans enthält. Falls gewünscht, kann ein oder mehrere Teile des biologischen Fluids durch die Probenahmeanordnung 600 geleitet werden, wie unter Bezugnahme auf 4 beschrieben.
Das biologische Fluid wird anschließend entlang Leitung 70, Verbinder 82 und Leitung 71, durch die Leukozytenfiltervorrichtung 200 (in einigen Ausführungsformen eine Leukozyten- und Blutplättchenverarmungsfiltervorrichtung, weiche den Durchtritt von roten Zellen und Plasma hierdurch erlaubt) hindurch, entlang Leitung 72, Verbinder 83 und Leitung 73 in den Satellitenbehälter 53 hinein geleitet. Falls gewünscht, kann eine beliebige Ausführungsform des Systems zusätzliche Komponenten, z.B. wenigstens eine Be- und/oder Entlüftung, z.B. einen Gaseinlass und/oder einen Gasauslass, oder eine Bypassschleife und/oder eine Gasverdrängungsschleife umfassen. Beispielsweise zeigt 6 eine mit der Filtervorrichtung 200 in Verbindung stehende Bypassschleife (welche z.B. die Leitung 79 und ein (nicht gezeigtes) Rückschlagventil zwischen den Enden der Schleife umfasst).
Bevorzugt wird das biologische Fluid in dem Satellitenbehälter 50 zentrifugiert, um eine Überstandsschicht bereitzustellen, welche plasmareiches Fluid (z.B. blutplättchenarmes Plasma) und eine rote Blutzellen umfassende Sedimentschicht umfasst, wobei die Überstandsschicht aus plasmareichem Fluid durch die Filtervorrichtung 100 (d.h., welche den Filter 10 umfasst), entlang Leitung 74, Verbinder 84, Leitung 75 und Leitung 76 in den Satellitenbehälter 52 hinein geleitet wird. Bei einigen Ausführungsformen enthält der Satellitenbehälter 51 eine Erythrozytenadditivlösung, welche anschließend von dem Behälter 51 in den Satellitenbeutel 53 geleitet wird, welcher rote Blutzellen enthält. Falls gewünscht, können die roten Blutzellen, typisch kombiniert mit Additivlösung, gelagert werden, bis sie gebraucht werden.
5A und 5B zeigen weitere Ausführungsformen eines Systems zur Behandlung eines biologischen Fluids, umfassend eine Filtervorrichtung und wenigstens einen ersten Satellitenbehälter, welcher dazu in der Lage ist, das durch die Filtervorrichtung hindurchtretende gefilterte Fluid aufzunehmen. Dementsprechend zeigt 5A eine Filtervorrichtung 100 und einen stromabwärtigen ersten Satellitenbehälter 51 in Fluidverbindung mit Leitungen 90 und 91, und 5B zeigt eine Filtervorrichtung 100 und zwei erste Satellitenbehälter 51a und 51b, welche via Leitungen 92 bis 95 und Verbinder 81 in Fluidverbindung stehen. Die in den 5A und 5B dargestellten Ausführungsformen sind besonders geeignet zur Anbindung (z.B. via Sterildocking) an andere Systeme zur Behandlung von biologischen Fluiden, z.B. einschließlich Sammel- und/oder Satellitenbeutel (einschließlich Nassbeutelsysteme) und/oder Apheresesysteme.
Die in 5B gezeigte Ausführungsform (d.h. mit zwei ersten Satellitenbehältern 51a und 51b) ist besonders geeignet zur Verwendung mit einigen Apheresesystemen, z.B. solchen Systemen, welche das Sammeln von zwei Einheiten biologischen Fluids vorsehen.
In beispielhaften Varianten des Systems, wie in 4 dargestellt, umfasst das System keine Leukozytenfiltervorrichtung 200 und keinen dritten Satellitenbehälter 53, oder das System enthält einen dritten Satellitenbehälter 53, aber keine Leukozytenfiltervorrichtung 200. Falls gewünscht, kann jedoch eine oder mehrere zusätzliche Systemkomponenten hinzugefügt werden, z.B. via Sterildocking.
BEISPIEL 1
Es wird ein System bereitgestellt wie allgemein in 4 dargestellt.
Ein Filter, welches sechs erste Filterelemente und fünf zweite Filterelemente umfasst, ist in einem Gehäuse angeordnet, um eine Filtervorrichtung bereitzustellen. Die ersten und zweiten Filterelemente sind abwechselnd angeordnet, um ein Filter mit 11 Schichten bereitzustellen. Das erste Filterelement wird für die Schichten 1, 3, 5, 7, 9 und 11 verwendet, und das zweite Filterelement wird für die Schichten 2, 4, 6, 8 und 10 verwendet. Jedes Filterelement ist eine planare kreisförmige Scheibe mit einem Durchmesser von ca. 47 mm.
Die elf Schichten sind unkomprimiert und das resultierende Filter weist ein mittleres Hohlraumvolumen von ca. 91 % auf.
Das erste Filterelement und das zweite Filterelement umfassen jeweils schmelzgeblasene PBT-Fasern.
Das erste Filterelement, umfassend ein Leukozytenverarmungsmedium, wobei das Element C3a im Wesentlichen nicht aktiviert, ist oberflächenmodifiziert in Einklang mit der US-Patentschrift Nr. 4 880 548 und weist einen CWST-Wert von 95 dyn/cm und ein negatives Zetapotential bei einem pH-Wert von ca. 7,1 auf.
Das zweite Filterelement, umfassend ein Leukozytenverarmungsmedium, wobei das Element Blutplättchen im Wesentlichen entfernt, ist mit Gasplasma oberflächenmodifiziert in Einklang mit der US-Patentschrift Nr. 5 258 127 und weist einen CWST-Wert von 65 dyn/cm und ein negatives Zetapotential bei einem pH-Wert von ca. 7,1 auf.
Vollbluteinheiten werden in Sammelbeuteln aufgefangen, welche ein Citrat-Phosphat-Dextrose-Konservierungsmittel, d.h. CPD oder CP2D, enthalten. Jeder Sammelbeutel weist eine obere Öffnung und eine untere Öffnung auf. Der Sammelbeutel, welcher das Blut darin enthält, wird zentrifugiert, um drei Fraktionen von Blutkomponenten zu erhalten, d.h. eine Sedimentschicht, welche konzentrierte rote Blutzellen umfasst, eine dazwischenliegende Schicht, welche den "Buffy Coat" umfasst, und eine Überstandsschicht, welche ein blutplättchenarmes Plasma (PPP) umfasst.
Der Sammelbeutel wird in einen Plasmaexpressor platziert, und das PPP wird aus der oberen Öffnung des Sammelbeutels heraus, durch die Filtervorrichtung hindurch und in einen leeren Satellitenbeutel hinein exprimiert. Rote Blutzellen sind in dem Fluid, welches in den Satellitenbeutel gelangt, nicht sichtbar. Der Fluss wird gestoppt, wenn noch ca. 50 ml Plasma in dem Beutel verbleiben, z.B. bevor der Buffy Coat in den Satellitenbeutel geleitet wird. Die Filtrationszeit beträgt ca. 6 Minuten.
Die Analyse der Einheit an gefiltertem PPP zeigt weniger als 57 weiße Zellen in dem Gesamtvolumen von PPP (korrespondierend zu weniger als ca. 200 weißen Blutzellen pro Liter). Es sind weniger als ca. 650 Blutplättchen/μl vorhanden.
Die C3a-Konzentration in dem gefilterten PPP liegt unter der Nachweisgrenze des Assay, d.h. 137,5 ng/ml.
Dieses Beispiel zeigt, dass erfindungsgemäße Filtervorrichtungen ein im Wesentlichen leukozytenfreies und im Wesentlichen C3a-freies Plasma bereitstellen können.
BEISPIEL 2
Es werden Filtervorrichtungen bereitgestellt wie in Beispiel 1 beschrieben. Es werden Einheiten von apheresebehandeltem Plasma gewonnen und innerhalb von 1 Stunde nach dem Auffangen gefiltert. Das durchschnittliche Volumen der Einheiten beträgt ca. 650 ml. Die Filtervorrichtung ist zwischen dem Beutel, welcher die Einheit von apheresebehandeltem Plasma enthält, und einem leeren Satellitenbeutel angeordnet, und der plasmahaltige Beutel und die Filtervorrichtung sind so vorgesehen, dass sie eine Schwerkraftfiltration mit einer Druckhöhe von 60 Inch erlauben.
Die durchschnittliche Filtrationszeit beträgt 16 Minuten. Die Analyse des gefilterten Plasmas zeigt, dass der durchschnittliche Leukozytenrest 1,8 × 10⁴ weiße Blutzellen pro Einheit beträgt und der durchschnittliche Blutplättchen rest 1,8 × 10⁹ Blutplättchen pro Einheit beträgt. Die C3a-Konzentration in dem gefilterten Plasma liegt unter der Nachweisgrenze des Assay.
Dieses Beispiel zeigt, dass erfindungsgemäße Filtervorrichtungen eine Einheit von apheresebehandeltem Plasma innerhalb einer geeigneten Zeitspanne filtern können und dabei ein im Wesentlichen leukozytenfreies und im Wesentlichen C3a-freies Plasma bereitstellen können.
BEISPIEL 3
Es wird ein Filter mit 11 PBT-Schichten gebildet, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das erste Filterelement, welches 6 Schichten aufweist, wird durch eine Behandlung mit Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und Methacrylsäure (MAA) oberflächenmodifiziert, wie allgemein in der US-Patentschrift Nr. 4 880 548 offenbart.
Das zweite Filterelement, welches 5 Schichten aufweist, wird durch eine Behandlung mit einer Mischung aus Argon und Ammoniakgasplasma oberflächenmodifiziert, wie allgemein in der US-Patentschrift Nr. 5 258 127 offenbart.
Proben von unmodifiziertem PBT und Proben von dem ersten und dem zweiten Element werden durch röntgenstrahlangeregte Photoelektronenspektroskopie (XPS) analysiert, wobei ein Spektrometer vom Typ Physical Electronics 5700LSci ESCA verwendet wird. Die Röntgenstrahlquelle ist monochromatisches Aluminium, die Energiequelle hat 350 W, der Austrittswinkel (der Winkel zwischen der Oberflächenebene und der Elektronenanalysatorlinse) beträgt 50° und die Ladungskorrektur beträgt C-(C,H) in C 1s-Spektren bei 284,6 eV.
Die Konzentration der detektierten Elemente (in Atom-%) ist in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben, und die Zusammenfassung der funktionellen Kohlenstoffgruppen (in Atom-% Kohlenstoff) ist in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt. Konzentration der detektierten Elemente (in Atom-%)
Tabelle I Zusammenfassung der funktionellen Kohlenstoffgruppen (in Atom-% Kohlenstoff)
Tabelle II
Die Daten zeigen, dass eine Ausführungsform eines Filters gemäß der Erfindung ein erstes Element aufweist, welches eine Oberfläche aufweist, die hydroxyliert ist, verglichen mit seiner Hauptmasse, und ein zweites Element, welches eine Oberfläche mit einem Stickstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis von 0,017 aufweist.
BEISPIEL 4
Es wird ein Filter bereitgestellt wie in 3 beschrieben, d.h. das erste und das zweite Filterelement (welche schmelzgeblasene Fasern umfassen) sind abwechselnd angeordnet, um ein Filter mit elf Schichten bereitzustellen. Das erste Filterelement wird für die Schichten 1, 3, 5, 7, 9 und 11 verwendet, und das zweite Filterelement wird für die Schichten 2, 4, 6, 8 und 10 verwendet.
Jedes Filterelement ist eine planare kreisförmige Scheibe mit einem Durchmesser von ca. 47 mm. Das erste Filterelement weist einen CWST-Wert von 95 dyn/cm und ein Zetapotential von –8 mv bei einem pH-Wert von 7,0 auf. Das zweite Filterelement weist einen CWST-Wert von 65 dyn/cm und ein Zetapotential von –10 mv bei einem pH-Wert von 7,0 auf.
Der mittlere Faserdurchmesser der Fasern in jedem Element beträgt ca. 2,7 μm.
Die elf Schichten werden zusammenkalandriert unter Anwendung von Wärmekompression auf einem kontinuierlichen Band. Das resultierende laminierte Filter weist ein mittleres Hohlraumvolumen von ca. 79 % und einen Porendurchmesser von ca. 2 μm auf.
Es werden Vollbluteinheiten (ca. 450 ml) gesammelt und zentrifugiert, im Wesentlichen wie in Beispiel 1 beschrieben. Mit Druckhöhen von 100 cm oder 150 cm (es wird die gleiche Anzahl von Einheiten an blutplättchenarmem Plasma bei den zwei Druckhöhen filtriert) wird blutplättchenarmes Plasma durch die Filtervorrichtungen geleitet, und der Fluss wird gestoppt, bevor der Buffy Coat aus dem Sammelbehälter herausgeleitet wird. Die Filtrationszeiten betragen durchschnittlich weniger als 5 Minuten.
Die Analyse des gefilterten Fluids zeigt durchschnittlich weniger als 150 weiße Blutzellen je PPP-Einheit (korrespondierend zu weniger als ca. 500 weißen Blutzellen pro Liter). Im Durchschnitt sind weniger als 5 × 10⁹ Blutplättchen je Einheit vorhanden. Die C3a-Konzentration des gefilterten Plasmas liegt unter der Nachweisgrenze des Assay.
Dieses Beispiel zeigt, dass Filtervorrichtungen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung verwendet werden können, um im Wesentlichen leukozyten-, Blutplättchen- und C3a-freies Plasma durch Schwerkraftfiltration bereitzustellen.

Claims

Filter (10) zum Behandeln eines biologischen Fluids, umfassend mindestens zwei Filterelemente (1, 2), wobei die Oberfläche von mindestens einem der Filterelemente im Wesentlichen nicht-hydroxyliert ist und ein Verhältnis von Stickstoffatomen zu Sauerstoffatomen im Bereich von 0,01 bis kleiner 1 aufweist und wobei mindestens ein anderes der Filterelemente eine Oberfläche aufweist, welche, verglichen mit der Hauptmasse des mindestens einen anderen Filtereiements, hydroxyliert ist.
Filter nach Anspruch 1, welches ferner mindestens ein zusätzliches Filterelement (1) umfasst, wobei die Oberfläche des zusätzlichen Filterelements eine Oberfläche aufweist, welche gekennzeichnet ist durch ein Verhältnis von Stickstoffatomen zu Sauerstoffatomen im Bereich von 0,01 bis kleiner 1.
Filter nach Anspruch 1, welches ferner mindestens ein zusätzliches Filterelement umfasst, wobei die Oberfläche des zusätzlichen Elements hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse des zusätzlichen Elements.
Filter nach Anspruch 1, welches ferner mindestens zwei zusätzliche Filterelemente (1, 2) umfasst, wobei die Oberfläche des ersten zusätzlichen Elements (1) ein Verhältnis von Stickstoffatomen zu Sauerstoffatomen im Bereich von mindestens 0,01 bis weniger als 1 aufweist und wobei die Oberfläche des zweiten zusätzlichen Elements (2) hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse des zweiten zusätzlichen Elements.
Filter nach Anspruch 2, worin das Filter ein Filterelement mit einer vergleichsweise hydroxylierten Oberfläche umfasst, angeordnet zwischen den beiden Filterelementen, welche im Wesentlichen nicht-hydroxylierte Oberflächen aufweisen und welche durch ein Verhältnis von Stickstoff- zu Sauerstoffatomen im Bereich von 0,01 bis weniger als 1 gekennzeichnet sind.
Filter nach Anspruch 3, worin das Filter ein Filterelement mit einer im Wesentlichen nicht-hydroxylierten Oberfläche umfasst, welche gekennzeichnet ist durch ein Verhältnis von Stickstoff- zu Sauerstoffatomen im Bereich von 0,01 bis weniger als 1 und zwischen mindestens zwei Filterelementen angeordnet ist, welche hydroxylierte Oberflächen aufweisen.
Filter nach Anspruch 1, worin das Filter mindestens ein Filterelement umfasst, welches, verglichen mit der Hauptmasse, eine hydroxylierte Oberfläche aufweist, wobei die Oberfläche mindestens eine Carboxylgruppe umfasst.
Filter nach Anspruch 1, worin die Filterelemente (1, 2) ein negatives Zetapotential bei physiologischem pH aufweisen.
Filter nach einem der Ansprüche 1, 7 und 8, worin das Filter umfasst: (a) mindestens ein Filterelement mit einer im Wesentlichen nichthydroxylierten Oberfläche, gekennzeichnet durch ein Stickstoff- zu Sauerstoffatomverhältnis von 0,01 bis 1, umfassend ein poröses faserförmiges Leukozytenverarmungsmedium mit einer ersten vorgegebenen kritischen Oberflächenbenetzungsspannung (CWST) und (b) mindestens ein anderes Filterelement mit einer hydroxylierten Oberfläche und dieses umfasst ein poröses Leukozytenverarmungsmedium mit einem zweiten vorgegebenen CWST-Wert, wobei der erste und zweite CWST-Wert verschieden sind.
Filter nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Filter mindestens ein Filterelement umfasst, welches einen CWST-Wert von mindestens 90 dyn/cm aufweist.
Filtervorrichtung (100) zum Behandeln eines biologischen Fluids umfassend: ein Gehäuse (25) mit einem Einlass (20) und einem Auslass (30) und welches ein Fluidfließweg zwischen dem Einlass und dem Auslass definiert; und das Filter gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, angeordnet in dem Gehäuse quer zu dem Fluidfließweg.
Filtervorrichtung nach Anspruch 11, worin das Filter so angeordnet ist, dass Leukozyten-verarmtes Plasma mit ca. 1 × 10³ Leukozyten oder weniger darin erhalten werden kann.
Filtervorrichtung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, worin das Filter so eingerichtet ist, dass Blutplättchen-verarmtes Plasma mit ca. 1 × 10⁹ Blutplättchen oder weniger darin erhältlich ist.
Filtervorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin das Filter C3a im Wesentlichen aus dem biologischen Fluid entfernt, welches hierdurch hindurchdritt.
Filtervorrichtung nach einem Ansprüche 11 bis 14, worin C3a durch das Filter im Wesentlichen nicht aktiviert wird, wenn das biologische Fluid durch das Filter hindurchtritt.
Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids, umfassend das Durchleiten eines biologischen Fluids durch die Filtervorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, um ein behandeltes biologisches Fluid zu erhalten.
Verfahren zur Behandlung eines biologischen Fluids, umfassend: Durchleiten eines Leukozyten enthaltenden, plasmareichen Fluids durch ein Filter (10), umfassend mindestens zwei Filterelemente (1, 2), worin die Oberfläche von mindestens einem Filterelement (1) im Wesentlichen nicht-hydroxyliert ist und ein Verhältnis von Stickstoff- zu Sauerstoffatomen im Bereich von 0,01 bis weniger als 1 aufweist und wobei die Oberfläche des mindestens einen anderen Filterelements (2) hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse; und Erhalten eines gefilterten plasmareichen biologischen Fluids.
Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids nach Anspruch 17, worin das Durchleiten des Leukozyten enthaltenden, plasmareichen biologischen Fluids durch das Filter ferner das Durchleiten des Fluids durch mindestens ein zusätzliches Filterelement (2) umfasst, welches eine Oberfläche aufweist, in der mindestens ein Bereich der Oberfläche gegenüber der Hauptmasse des Elements aminiert ist und mindestens ein Bereich der Oberfläche, verglichen mit der Hauptmasse des Elements, hydroxyliert ist.
Verfahren zum Behandeln eines biologischen Fluids nach Anspruch 17, wobei das Durchleiten des Leukozyten enthaltenden, plasmareichen Fluids durch das Filter das Durchleiten des Fluids durch mindestens zwei zusätzliche Filterelemente (1, 2) umfasst, wobei die Oberfläche des mindestens einen zusätzlichen Elements (1) ein Verhältnis von Stickstoffatomen zu Sauerstoffatomen aufweist im Bereich von 0,01 bis weniger als 1 und wobei die Oberfläche des mindestens einen anderen der mindestens zwei zusätzlichen Filterelemente hydroxyliert ist, verglichen mit der Hauptmasse des Elements.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin das gefilterte plasmareiche Fluid im Wesentlich frei von C3a ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 20, worin das Leukozyten enthaltende plasmareiche biologische Fluid ein plättchenarmes biologisches Fluid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, umfassend das Auffangen von plasmareichem Fluid in einem abstromseitigen Behälter ohne C3a im Wesentlichen im plasmareichen Fluid zu aktivieren.