DE60008927T2

DE60008927T2 - Erzeugung von pyrogen kontrolliertem wasser

Info

Publication number: DE60008927T2
Application number: DE60008927T
Authority: DE
Inventors: William Tully; Evelyn Carrigaline MADIGAN
Original assignee: Pfizer Science and Technology Ireland Ltd
Current assignee: Pfizer Science and Technology Ireland Ltd
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2020-12-19
Also published as: WO2001044124A1; DE60008927D1; GB2371002A; EP1242314B1; US20020157994A1; GB0208190D0; US6620314B2; CA2391358A1; EP1242314A1; JP2003516857A; MXPA02004079A; ATE261403T1; GB2371002B; AU2215101A; ES2217009T3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Erzeugung von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt, das speziell für die Präparierung aktiver Pharmazeutika für injizierbare Formulierungen verwendet wird.
Eine Pyrogenverschmutzung von bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendetem Wasser ist eine Hauptsorge pharmazeutischer Hersteller und der Regulierungsbehörden. Sowohl die chemische als auch biologische Pyrogenizität sind gut dokumentiert und das mit Abstand wichtigste Pyrogen in der pharmazeutischen Industrie sind bakterielle Endotoxine.
Bakterienzell-assoziierte Endotoxine sind hochmolekulargewichtige Lipopolysaccharid ñ Proteinkomplexe in einer äußeren Membran Gram-negativer Bakterien. Endotoxine sind ubiquitär und finden sich in jeder Flüssigkeit, in der Gram-negative Bakterien vorhanden sind. Sie werden von den Bakterien während des Zellwachstums, der Teilung und beim Zelltod, wenn die Bakterien fragmentieren, kontinuierlich in die umgebende Umwelt abgegeben.
Pyrogene Substanzen bewirken ein Ansteigen der Körpertemperatur nach intravenöser Injektion in Menschen und die meisten Tiere. Intravenös injizierte bakterielle Endotoxine führen zur Entwicklung von Fieber durch Induktion einer Synthese und dem Freisetzen von endogenen Pyrogenen aus Wirtsknochenmark-stämmigen phagozytischen Leukozyten. Diese wiederum induzieren einen breiten Bereich chemisch schädlicher Ereignisse, die sich in der febrilen Antwort manifestieren.
Derzeit bei der Herstellung von hochreinem Wasser angewendete Verfahren involvieren hauptsächlich Destillation oder reverse Osmose. Derzeitig verwendete Verfahren entfernen Endotoxine durch Flüssigkeits-Dampfphasen-Trennung bzw. durch Lösungszurückweisung effektiv. Es gibt andere Verfahren zum Entfernen von Endotoxinen in hochreinen pharmazeutischen Wassersystemen, wie etwa Ultrafiltration, jedoch sind von allen derzeit verwendeten Verfahren positiv geladene Filtermedien einmalig darin, dass sie eine niedrige Porengröße zum selektiven Entfernen von Pyrogen verwenden, unterstützt durch entgegengesetzte Ladungsanziehung des negativ geladenen Pyrogens an das Filtermedium. Jedoch erfordert die Verwendung solcher Filtermedien zum Erzeugen von Pyrogen-reguliertem Wasser eine stringente Betriebssteuerung. US-A-4810388 beschreibt ein solches Verfahren unter Verwendung einer positiv geladenen mikroporösen Nylonmembran.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine tragbare Hochreinwassereinheit bereitzustellen, die positiv geladene Filtermedien verwendet und die Steuerungen zum Bereitstellen eines validierten Wassersystems in einem kleinen oder mittleren Maßstab beinhaltet, das niedrige Kapitalkosten und hohe Effizienz aufweist und leicht zu verwenden ist.
Erfindungsbeschreibung
Gemäß der Erfindung wird eine Einheit zur Erzeugung von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt zur Erzeugung von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt in kleinem bis mittlerem Produktionsmaßstab bereit gestellt, die umfasst:
einen tragbaren Stützrahmen;
einer Anzahl von Filterkartuschen, von denen jede ein positiv geladenes Filtermedium enthält, wobei die Kartuschen an dem Rahmen befestigt und parallel angeordnet sind und jede Filterkartusche eine Einlassleitung von einer gemeinsamen Einlassversorgung und eine Auslassleitung zu einem gemeinsamen Auslass aufweist;
ein Strömungsbegrenzungsmittel, das in jeder Filtereinlassleitung befestigt ist, um die Wasserströmung durch das Filter zu steuern;
einen Strömungsmesser in der Einlassversorgung zur Überwachung der Wasserströmung zu den Filtern;
wobei die Einlassversorgung eine Stickstoffreinigungseinlassöffnung zur Reinigung der Filter und der Leitungen aufweist; und
eine Auslassöffnung aus dem gemeinsamen Filterauslass am niedrigsten Punkt in der Einheit.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Strömungsbegrenzungsmittel eine Öffnungsplatte.
Bei einer anderen Ausführungsform umfasst die Einheit ein Drucksensormittel vor den Filtern, um Gegendruck von den Filtern zu überwachen.
Vorzugsweise ist ein Drucksensor in jeder Filtereinlassleitung bereit gestellt.
Am bevorzugtesten umfasst die Einheit mindestens eine Probenentnahmeöffnung zur Entnahme einer Wasserprobe.
Idealerweise weist die Einheit eine im gemeinsamen Versorgungseinlass angeordnete Probeentnahmeöffnung und eine im gemeinsamen Versorgungsauslass angeordnete Probenentnahmeöffnung auf.
Die Einheit umfasst vorzugsweise einen Anschluss in der gemeinsamen Einlassversorgung zum Anschluss an eine Versorgung von deionisiertem Wasser. Vorzugsweise enthält die Einheit auch einen Anschluss in dem gemeinsamen Auslass zum Anwenderanschluss an eine Versorgung für Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt. Der Anschluss ist vorzugsweise eine Schnellverschlusskupplung.
Vorzugsweise hat der tragbare Rahmen ein mit Rädern versehenes Chassis. Am bevorzugtesten weist der tragbare Rahmen ein Gabelstaplereingriffsmittel auf.
Die Erfindung ermöglicht eine genaue Steuerung von Flussraten des auf die positiv geladenen Filtermedien aufgebrachten Wassers. Dies führt zur maximalen Effizienz der Endotoxinentfernung. Die Einheit ermöglicht auch eine in-situ-Sterilisierung der Medien und Röhren zusammen mit einer sterilen Probeentnahme des hergestellten hochreinen Wassers.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Erfindung wird aus der nachfolgenden, nur beispielhaft gegebenen Beschreibung unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen klarer verstanden werden, in denen:
1 eine schematische Repräsentation einer Einheit zum Erzeugen von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt gemäß der Erfindung ist;
2 eine perspektivische Vorderansicht der Einheit gemäß der Erfindung ist;
3 eine perspektivische Seitenansicht der Einheit von 2 ist;
4 eine perspektivische Ansicht in vergrößertem Maßstab eines Auslasses/Teils komplett mit Triclover-Anschluss und Probenentnahmeventil und Probenentnahmepunktanschluss ist;
5 eine perspektivische Ansicht in vergrößertem Maßstab eines Filters der Einheit ist; und
6 eine perspektivische Ansicht in vergrößertem Maßstab eines Stickstofffilters und Reguliermessgerät der Einheit ist.
Detaillierte Beschreibung
Unter Bezugnahme auf die 1 und 3 ist eine Einheit 1 zum Herstellen von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt im kleinen bis mittleren Produktionsmaßstab illustriert. Die Einheit 1 umfasst einen auf einem mit Rädern versehenen Chassis 3 montierten Rahmen 2, das auf Rädern 40 geschoben oder durch einen im Gabelstapeleingriff 41 eingreifenden Gabelstapler zu einem Ort bewegt werden kann, an dem Wasser kontrollierten Pyrogengehalts benötigt wird.
Unter Bezugnahme insbesondere auf 1 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtung 1 zum Erzeugen von Wasser kontrolliertem Pyrogengehalts im kleinen bis mittleren Produktionsmaßstab illustriert. Die Vorrichtung 1 weist eine Einlassleitung 4 mit einem Triclover-Schnellverschlussanschluss 5 zur Verbindung mit einer Versorgung an deionisiertem Wasser und eine Auslassleitung 6 mit einem Triclover-Anschluss 7 zur Verbindung mit einem Verbraucher von Wasser geregelten Pyrogengehalts auf.
Eine Anzahl von Filterkartuschen, in diesem Fall drei Filterkartuschen 10, sind parallel zueinander angeordnet, wobei jede Filterkartusche 10 eine Einlassleitung 11 von der gemeinsamen Versorgungseinlassleitung 4 und eine Auslassleitung 12 zum gemeinsamen Auslass 6 aufweist. Eine strombegrenzende Öffnungsplatte 15 ist in jeder der Einlassleitungen 11 installiert, um den Maximalstrom deionisierten Wassers zu den Filtern 10 zu begrenzen. Ein Drucksensor 16 ist stromaufwärts jedes Filters 10 installiert, um den Rückdruck von den Filtern 10 zu überwachen. Sterilisierspülventil/Probenentnahme-Öffnungen 17 sind sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts der Filter 10 in der gemeinsamen Versorgungseinlassleitung 4 und der gemeinsamen Auslassleitung 6 angeordnet. Tragarme 8 werden verwendet, um die Baugruppe der Filter und des zugehörigen Systems am Rahmen 2 zu montieren.
Ein gefilterter Stickstoffversorgungseinlass 18 unter einem vorgegebenen Druck ist auf dem gemeinsamen Versorgungseinlass 4 angeordnet und gestattet es, das System mit Stickstoff zu spülen, um ungebrauchtes Wasser aus dem System zu entfernen. Gefilterter Stickstoff wird von einem Stickstofffilter 30 über eine Verbindungsröhre 9 zum Stickstoffversorgungseinlass 18 geliefert. Wie insbesondere in den 2 und 3 illustriert, wird der Einlassstickstoff mittels Durchtritt durch den Stickstofffilter 30 gefiltert. Der Fluss von Stickstoff durch den Filter 30 wird durch einen Druckmesser/Regulator 31 reguliert. Stromaufwärts des Stickstoffversorgungseinlasses 18 liegt ein Strommesser 19 zum Überwachen des Wasserstroms zu den Filtern 10. Der Strommesser 19 ist mit einer Steuerung 32 verbunden, welche den Wasserstrom durch das System überwacht. Triclover-Verbindungsanschlüsse 20 stromaufwärts und stromabwärts jedes Filters 10 gestatten es, die Filter leicht aus dem System zu entfernen und auszutauschen.
Jede der Filterkartuschen enthält vorzugsweise positiv geladenes Ultrafiltrationsmaterial. Die Filter sind kommerziell erhältlich, beispielsweise Posidyne Pall N₆₆ ^TM-Filter. Solche Filter sind zum effizienten Entfernen negativ geladener Verunreinigungen, wie etwa Endotoxine, wie auch dem Entfernen von Partikeln, in der Lage. Die Filter 10 weisen Ventile auf, die verwendet werden können, um überflüssiges Wasser aus dem Gehäuse abzulassen, wenn es nicht im Betrieb ist.
Insbesondere unter Bezugnahme auf die 2 bis 5 tritt im Betrieb deionisiertes Wasser durch die gemeinsame Versorgungseinlassleitung 4 längs der drei Einlassleitungen 11 zu den Filtern 10 in die Vorrichtung 1 ein. Nach dem Filtern läuft das Wasser längs der Auslassleitungen 12 zum gemeinsamen Auslass 6, der mit einem Verbraucher von Wasser geregelten Pyrogengehalts mittels eines Triclover-Anschlusses 7 verbunden sein kann.
Die Einheit ist selbst-lenzend, was einen kompletten Verdrängungsstrom durch die Einheit im Betrieb gestattet und ein völliges Ablassen, wenn sie nicht verwendet wird. Die Einheit kann vollständig sterilisiert werden, wobei die positiv geladenen Filter 10 in-situ bleiben, indem eine 200 ppm Natriumhypochloritlösung durch den niedrigsten Punkt eingelassen wird und ausgefüllt wird, bis die Lösung durch den Hochpegel-Probennahmepunkt 17 austritt.
Jeder Filter wird mit weniger als 3 Liter Wasser pro Minute versorgt, was durch die Öffnungsplatte 15 gesteuert wird. Rückdruckwerte von mehr als 4 bar zeigen an, dass das Filtermedium verbraucht ist und gewechselt werden sollte.
An jedem Punkt im Wassererzeugungsverfahren kann eine Probe vom Sterilisierspülventil/Probenentnahmeauslass 17 gesammelt werden und analysiert werden. Wenn die Einheit nicht verwendet wird, kann sie voll abgelassen und versiegelt werden.
Die Filtereinheit der vorliegenden Erfindung ist zum konsistenten Erzeugen von großen Mengen in der Lage, bis zu 540 Liter/Stunde an Wasser geregelten Pyrogengehalts mit Endotoxinpegeln von nicht mehr als 5,0 EU/ml. Das System kann mit einer vorgegebenen Häufigkeit vollständig validiert und sterilisiert werden.
Die Filtereinheit wird in kleinem bis mittlerem Produktionsmaßstab zur hocheffizienten Herstellung von Wasser kontrollierten Pyrogengehalts zur Verwendung bei der Herstellung von aktiven Pharmazeutika für injizierbare Formulierungen verwendet.
Die Erfindung ist nicht auf die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, die im Detail verändert werden können.

Claims

Einheit (1) zur Erzeugung von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt zur Erzeugung von Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt in kleinem bis mittlerem Produktionsmaßstab, die Folgendes umfasst: einen tragbaren Stützrahmen (2); eine Anzahl von Filterkartuschen (10), von denen jede ein positiv geladenes Filtermedium enthält, wobei die Kartuschen an dem Rahmen (2) befestigt und parallel angeordnet sind und jede Filterkartusche eine Einlassleitung (11) von einer gemeinsamen Einlassversorgung (4) und eine Auslassleitung (12) zu einem gemeinsamen Auslass (6) aufweist; ein Strömungsbegrenzungsmittel, das in jeder Filtereinlassleitung (11) befestigt ist, um die Wasserströmung durch das Filter zu steuern; einen Strömungsmesser (19) in der Einlassversorgung (4) zur Überwachung der Wasserströmung zu den Filtern (10); wobei die Einlassversorgung (4) eine Stickstoffreinigungseinlassöffnung (18) zur Reinigung der Filter und der Leitungen aufweist; und eine Auslassöffnung aus dem gemeinsamen Filterauslass (6) am niedrigsten Punkt in der Einheit (1).
Einheit (1) nach Anspruch 1, wobei das Strömungsbegrenzungsmittel eine Öffnungsplatte (15) umfasst.
Einheit (1) nach Anspruch 1 oder 2, die ein Drucksensormittel (16) vor den Filtern (10) umfasst, um Gegendruck von den Filtern zu überwachen.
Einheit (1) nach Anspruch 3, wobei ein Drucksensor (16) in jeder Filtereinlassleitung (11) bereitgestellt ist.
Einheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die mindestens eine Probenentnahmeöffnung (17) zur Entnahme einer Wasserprobe umfasst.
Einheit (1) nach Anspruch 5, wobei eine Probenentnahmeöffnung (17) in dem gemeinsamen Versorgungseinlass (4) angeordnet ist und eine Probenentnahmeöffnung in dem gemeinsamen Versorgungsauslass (6) angeordnet ist.
Einheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die einen Anschluss in der gemeinsamen Einlassversorgung (4) zum Anschluss an eine Versorgung von deionisiertem Wasser umfasst.
Einheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in dem gemeinsamen Auslass (6) einen Anschluss zum Anschluss an eine Versorgung für Wasser mit geregeltem Pyrogengehalt umfasst.
Einheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der tragbare Rahmen (2) ein mit Rädern versehenes Chassis (3) aufweist.
Einheit (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der tragbare Rahmen ein Gabelstaplereingriffsmittel (41) aufweist.