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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine antiseptische Zusammensetzung.
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Es ist bekannt, dass eine Vielzahl
von natürlichen
Produkten insektenabweisende Eigenschaften aufweisen. Citriadoraöl, erhalten
aus verschiedenen Arten von Eukalyptus ist ein Beispiel für ein solches
Naturprodukt, Citronellöl,
welches aus bestimmten Gräsern
erhalten wird, ein anderes. Wir haben früher bestimmte insektenabweisende
Naturprodukte untersucht und gefunden, dass die insektenabweisenden
Eigenschaften in einer Fraktion, welche reich an p-Mentan-3,8-diol
(PMD) ist, sind. Dies wird in unserer GB-A-2282534 beschrieben.
In GB-A-1315625 ist die Verwendung von bestimmten p-Menthandiolen, jedoch
nicht von PMD, zur Vermittelung einen physiologischen Kühlungseffekt
beschrieben.
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Wir haben nun zur allgemeinen Überraschung
festgestellt, dass PMD nicht nur insektenabweisende Eigenschaften,
wie wir sie früher
beschrieben haben, aufweist, sondern auch die vollkommen unverwandte Qualität von antiseptischen
Eigenschaften besitzt. Folglich haben wir die antiseptische Aktivität der Verbindung gegen
bestimmte Mikroben und insbesondere und besonders bedeutsam, gegen
zwei Stränge
von vielfach resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) beobachtet.
Daher erscheint es, dass PMD generelle antiseptische Eignung aufweisen
wird und, zumindest im Hinblick auf bestimmte Mikroben, als ein
Bakterizid wie auch als ein Fungizid besonders nützlich ist und in der Lage
ist, als Antibiotikum zu wirken.
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Gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung stellen wir die Verwendung von PMD als Antiseptikum bereit.
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird die Verwendung von PMD als Antibiotikum bereit
gestellt. Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung von PMD als ein Fungizid und/oder
Bakterizid bereit.
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Das PMD zur Anwendung in der vorliegenden
Erfindung kann von einer natürlichen
Quelle erhalten werden oder kann synthetisch sein oder eine Mischung
von beiden sein.
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Eine bevorzugte Quelle von natürlichem
PMD ist die Zitroneneukalyptuspflanze. Synthetisches PMD kann auf
jegliche Art und Weise erhalten werden, beispielsweise, so wie von
Zimmermann und English in J.A.C.S., 75 (1953), S. 2367-2370 beschrieben.
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Das PMD zur Verwendung in der vorliegenden
Erfindung kann eine substantiell reine Form der Verbindung sein
oder ein Rohextrakt, beispielsweise aus einer natürlichen
Quelle. Ein Beispiel eines Rohextraktes ist ein PMD-reicher Extrakt,
welcher von Zitroneneukalyptus erhalten wird. Das PMD kann durch
Kristallisation von Citronellal, welches in hohen Konzentrationen
in Zitroneneukalyptusöl
enthalten ist (etwa zu 75 Gew.%) hergestellt werden. Wir haben einen
PMD-reichen Extrakt aus dem Zitroneneukalyptusöl erhalten, welches beide Stereo-
Isomere von PMD üblicherweise
ungefähr
zu 64 Gew.-% enthält.
Der Rohextrakt enthält
ebenso Citronellol und Isopulegole sowie bestimmte andere Komponenten
in kleineren Mengen.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung, welche einen
PMD-reichen Extrakt enthält,
als ein Antiseptikum bereitgestellt, wobei der Extrakt aus natürlichem
Zitroneneukalyptusöl
erhalten wurde. Wir haben diesen Rohextrakt unter dem Warenzeichen "Citriodiol" vermarktet.
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Es ist bekannt, dass Eukalyptusöle bestimmte
Komponenten einschließen,
wie z.B. Cineole, von denen bekannt ist, dass sie antiseptische
Eigenschaften aufweisen. Um jegliche Zweifel zu vermeiden, richten wir
keinen Anspruch auf die antiseptische Aktivität von irgendeiner Komponente,
welche verschieden von PMD ist, wenn dieses aus einer natürlichen
Quelle stammt.
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Eine Zusammensetzung zur Verwendung
und Übereinstimmung
mit der Erfindung kann PMD und einen Carrier umfassen. PMD ist in
Wasser wenig löslich,
so dass es bevorzugt ist, ein Öl
als einen Carrier zu verwenden, wie z.B. einen Alkohol, für wasserbasierte
Zusammensetzungen.
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Es ist bekannt, dass PMD in zwei
stereoisomeren Formen existiert, nämlich in den cisund trans-Isomeren,
und dass es zwei Enantiomere für
jedes Stereoisomer gibt.
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Unsere experimentelle Arbeit basiert
auf einer substantiell reinen racemischen optischen Mischung des
cis-Isomers. Es versteht sich jedoch, dass die beanspruchten Aktivitäten für PMD auf
alle seine isomerischen Formen gemeinsam zutreffen.
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In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Zusammensetzung für die Verwendung in der Erfindung
nur eines der Isomere von PMD, mit einem Träger dafür.
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Es ist eine weitere Ausführungsform
der Erfindung, dass die relativen Anteile von cis : trans – PMD-Isomeren
in den Zusammensetzungen für
die Verwendung in der vorliegenden Erfindung je nach Wunsch variiert werden.
Dies kann durch Mischen von früher
getrennten Isomeren in dem geeigneten Verhältnis erfolgen oder durch Einstellen
des Verhältnisses
in einer Mischung aus natürlich
vorkommender oder synthetischer Quelle.
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In Tests haben wird gefunden, dass
PMD effektiv gegen bestimmte Stränge
an MRSA ist. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung
folglich die Verwendung von PMD gegen MRSA bereit.
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Die Verwendungen in der vorliegenden
Erfindung können
bei der hygienischen Behandlung einer Oberfläche angewandt werden, z.B.
in einem Krankenhausraum oder einer Station. In solchen Fällen wird PMD
auf die Oberflächen
angewandt. PMD liegt bevor zugt entweder in Lösung oder als eine Emulsion
mit geeigneten flüssigen
Trägern
vor. Besonders bevorzugt wird PMD formuliert zur Sprayanwendung.
Beispielsweise kann das PMD oder Citriodiol in einem geeigneten
Lösungsmittel
oder einer Lösungsmittelmischung
aufgelöst
werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist
das Spray ein elektrostatisches Spray. Zum elektrostatischen Sprühen ist
es notwendig, dass das Lösungsmittel
oder das Lösungsmittelsystem
geeignet für
die elektrostatische Sprühanwendung
ist, wie für
die Fachleute auf dem Gebiet klar sein wird. Ich bevorzuge die Verwendung
einer Mischung von leitfähigen
und nicht-leitfähigen
Lösungsmitteln,
um eine sprühbare
Lösung
zu erreichen, welche den geeigneten elektrischen Widerstand für die betroffene
Sprühdüse aufweist,
jedoch können
geeignete einzelne Lösungsmittel
selbstverständlich
ebenso verwendet werden. Geladene Teilchen der Zusammensetzung einschließend PMD
werden als ein feiner Nebel projiziert, und da alle Teilchen eine ähnliche,
beispielsweise positive Ladung tragen, stoßen sie einander ab, werden
jedoch von einer entgegengesetzt geladenen Oberfläche angezogen.
Durch dieses Sprühmittel
kann eine sehr gute Bedeckung der Zusammensetzung auf der Oberfläche erhalten
werden. Vorrichtungen zum elektrostatischen Sprühen der Zusammensetzung zur
Anwendung in der Erfindung werden dem Fachmann wohl bekannt sein.
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Ein Spray kann ebenso verwendet werden,
beispielsweise für
die Verteilung einer Zusammensetzung, welche PMD einschließt, auf
einer Hand (oder einem anderen Körperteil)
einer Person. Der Antrieb des Zerstäubers kann mit Hilfe eines
Infrarotsenders, beispielsweise so erfolgen, so dass die Person
nicht eine Oberfläche
kontaktieren muss und dabei den Transfer von Mikroben zu oder von
ihrer Hand riskiert. Elektrostatische Sprühanwendungen auf einer Hand
können
dort in vorteilhafter Weise verwendet werden, wo eine substantiell gleichförmige Bedeckung
eines Antiseptikums besonders notwendig ist, z.B. für einen
Chirurgen während
des "Abschrubbens" vor der Operation.
Um die Wahrscheinlichkeit, dass die geladenen Partikel die Hautoberfläche bedecken,
zu vergrößern, kann
in gewünschter
Weise die elektrostatische Sprühdüse so angeordnet
sein, dass sie in das Innere eines Gehäuses oder Containers sprüht, wenn
die Hand dort hinein gehalten wird.
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Die Flüssigkeiten, welche durch Sprühen oder
in anderer Weise auf einer Oberfläche angewandt werden, können in Übereinstimmung
mit der Erfindung neben dem Lö sungsmittel
(den Lösungsmitteln)
und/oder einem anderen flüssigen
Träger
(anderen flüssigen
Trägern)
weitere Komponenten nach Notwendigkeit oder Wunsch bezogen auf das
beabsichtigte Ziel enthalten. Folglich können zweite oder weitere Antiseptika
enthalten sein ebenso wie Tenside oder Duftstoffe etc. Allgemein
können
die Zusammensetzungen identisch mit bekannten Zusammensetzung zu
diesem Zweck sein, außer
dass sie PMD zusätzlich
oder als Ganzes oder als partielle Substitution für ein oder
mehrere der weiteren Inkredenzien enthalten. Die Menge an PMD kann über einen
großen
Bereich variieren; je größer die
Menge desto größer der
Effekt. Wir bevorzugen bis zu ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung
im Allgemeinen zu verwenden.
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PMD kann auch als eine Komponente
in Haushaltdetergenzien eingebracht werden, in Reinigungscremen
und Cremen, beispielsweise in Waschpulvern oder Haarspülungen und
Handgelen.
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Erneut kann PMD eingebracht werden
in was anderweitig Standard ist oder in bekannte Zusammensetzungen
für den
betroffenen Zweck. Das PMD kann ein extra Bestandteil sein oder
teilweise oder vollständig einen
Standardbestandteil ersetzen. Die Zusammensetzungen können schon
ein Antiseptikum enthalten und das PMD wird zugegeben um einen extra
antiseptischen Effekt zu erzielen.
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Darüber hinaus kann PMD in Haushaltsgegenstände eingebracht
werden, welche dazu tendieren, von Mikroben heimgesucht zu werden
und dabei riskieren, Bewohner zu infizieren, beispielsweise durch
Abwaschtücher,
Plastikgeschirr, Flächen,
welche für
die Herstellung von Nahrung verwendet werden. Für diese Zwecke kann das PMD
während
der Herstellung des Gegenstandes eingebracht werden, z.B. in Mischungen
für die Modellierung
von Plastiken oder dergleichen, oder es kann auf das Objekt angewandt
werden nach der Herstellung, z.B. durch das Eintauchen von Geschirrtüchern in
PMD: Die Gegenwart des PMDs auf der Oberfläche dieses Objektes wird den
gewünschten
antiseptischen Effekt bereit stellen. Dies ist besonders nützlich für Arbeitsflächen, obwohl
solche Flächen
natürlich
auch regelmäßig mit
PMD behandelt werden können,
beispielsweise durch Besprühen
oder auf andere Art.
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Eine Zusammensetzung einschließend PMD
kann auch in der Medizin verwendet werden. Beispielsweise kann es
auf brüchiger
Haut angewandt werden oder auf innere Schleimhäute. Es kann ein Bestandteil in
Lutschpillen oder Pastillen oder anderen Produkten der Nahrungsaufnahme
sein. In dieser Ausführungsform stellt
die Endung PMD zur Verwendung als ein Antiseptikum, ein Antibiotikum,
ein Bakterizid oder ein Fungizid bereit. In medizinischen Verwendungen
kann das PMD mit einem Arzneihilfsstoff als eine Creme formuliert werden
oder wie oben erwähnt
als eine Lutschpille oder Pastille. Eine Ursache von Kopfschuppen
ist bekannter Weise fungal bedingt. PMD kann in einem Antischuppenschampon
als ein Bestandteil eingebracht werden, um die Kopfhautinfektion
zu bekämpfen
und gewiss auch in nicht-medizinischen Shampoos oder dergleichen. Eine
weitere spezifische medizinische Verwendung basiert auf der Tatsache,
dass viele Träger
von Staphylococcus-Bakterien die Bakterien in ihren nasalen Passagen
tragen. Eine Verbindung enthaltend PMD kann auf die zugängliche
innere Oberfläche
der Nase angewandt werden, um Bakterien zu kontrollieren oder zu
eliminieren, welche reguläre
systemische Effekte verursachen. Eine weitere spezifische medizinische
Verwendung ist die Wundenspülung
während
der Operation, d.h. einer Operation durchgeführt in der peritonealen Höhle.
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Wie für die Fachleute offensichtlich
sein wird, gibt es eine sehr große Vielzahl von medizinischen
Verwendungen von PMD nicht nur als ein Antiseptikum, sondern auch
als ein Antibiotikum, Fungizid und Bakterizid. Im Allgemeinen sind
neue Formulierungen für
diese Zwecke nicht von Nöten:
es ist angebracht und zufriedenstellend, eine bekannte oder eine
Standardzusammensetzung zu verwenden und PMD darin einzuschließen. Alternativ
kann ein oder können
mehrere Bestandteile durch das PMD je nach Eignung ersetzt werden. Den
Fachleuten wird wohlbekannt sein, wie die verschiedenen Zusammensetzungen
fertiggestellt werden, und keine weitere besondere Beschreibung
davon wird hier gegeben.
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PMD ist der aktive Bestandteil in
unserem "Mosiguard"TM Insektenabwehrmittel.
Wir haben Tests durchgeführt,
um regulierenden Behörden
zu demonstrieren, dass PMD nichttoxisch ist und wir haben unser Insektenabwehrmittel
für mehrere
Jahre vermarktet und es wurde nie berichtet, dass irgendeine signifikante Toxizität damit
auftrat. Folglich können
die medizinischen Anwendungen von PMD topisch oder systemisch sein.
Systemfische Anwendung kann auf dem Wege einer oralen Dosierungsform
oder auf einem parenteralen Weg, wie z.B. durch intravenöse Injektion,
erfolgen.
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In einer weiteren Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung von PMD zur Herstellung eines antiseptischen,
antibiotischen oder fungizidalen Medikamentes bereit.
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Im Allgemeinen wird PMD gemäß der vorliegenden
Erfindung in einer großen
Vielzahl von Vehikeln abhängig
von der speziellen gewünschten
Verwendung verwendet. Die Vehikel können beispielsweise Feststoffe,
Flüssigkeiten,
Emulsionen, Schäume
und Gele enthalten. Typische Bindemittel schließen wässrige und alkoholische Lösungen, Öle, Fette,
Fettsäureester,
langkettige Alkohole und Siliconöle,
fein verteilte Feststoffe wie z.B. eine Stärke oder Talk, Cellulosematerialien
und Aerosoltreibgase ein. Topische Zusammensetzungen schließen Parfüme, Pulver
und andere Toilettensachen, Lotionen, Einreibemittel, Öle und beispielsweise
Salben ein. Toilettensachen schließen generell Aftershavelotionen,
Rasierseifen, Lippenstift, Cremen, Schäume, Toilettenwasser, Deodorants,
schweißhemmende
Mittel, feste Deodorants, Toilettenseifen, Badeöle und Salze, Shampoos, Gesichts-
und Handcremen, Reinigungstücher,
Mundspülungen,
Augentropfen, um nur einige zu nennen, ein. Medikamente und ähnliche
Zusammensetzungen schließen
beispielsweise Salben, Lotionen, abschwellende Mittel und Lutschpastillen
ein.
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Die Menge an PMD, welche in diesen
Zusammensetzungen vorliegt, wird so gewählt werden, dass der gewünschte Effekt
erzeugt wird, aber wir glauben, dass im Allgemeinen ein Gewichtsanteil
von 0,5 bis 5% zufriedenstellend sein wird. Größere oder kleinere Mengen können verwendet
werden.
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Ein PMD-reicher Extrakt kann aus
einem PMD enthaltenden Material, wie z.B. den Blättern einer Eukalyptuspflanze
erhalten werden. Eine bevorzugte Quelle eines PMDreichen Extraktes
wird durch Verrühren von
Eukalyptuscitriadoraöl,
erhalten von der Pflanze, mit verdünnter Schwefelsäure (üblicherweise
5% Schwefelsäure),
wie bereits früher
in unserer GB-A-2282534 erklärt,
erhalten.
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Damit die Erfindung vollkommen verstanden
wird, werden die folgenden Beispiele – nur in Form einer Illustration – gegeben.
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Beispiel 1
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Cis-PMD MIC/MBC- Bestimmung
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MIC – minimale inhibierende Konzentration
(minimum inhibitory concentration). Dies ist die Konzentration von
PMD, welche baktertelles Wachstum verhindert. Ein "+" zeigt bakterielles Wachstum, wohingegen ein "=" zeigt, dass das bakterielle Wachstum
verhindert wird. Folglich liegt für E. Coli unten, die minimale
inhibierende Konzentration bei 0,25% PMD in 1,25% Ethanol.
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MBC – minimale bakterizidale Konzentration
(minimum bactericidal concentration). Dies ist die Konzentration
von PMD, welche Bakterien tötet.
Ein "+" zeigt lebende Bakterien
sind vorhanden. Folglich ist für
E. Coli die minimale bakterizidale Konzentration 0,25 PMD in 2,5%
Ethanol, d.h. die Konzentration unmittelbar über derjenigen, welche die
Bakterien nicht tötet.
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Cis-PMD wurde in absolutem Ethanol
(0,2 g/ml) aufgelöst,
um in einer 20%igen Lösung
zu resultieren. Diese wurde des Weiteren in Wasser verdünnt, um
als 10%ige Lösung
in 50% Ethanol zu resultieren. 200 μl wurden zu 0,8 ml Iso-sensitest-Brühe gegeben,
um in einer 2%igen Lösung
in 10% Ethanol zu resultieren. Serielle zweifache Verdünnungen
in ESB wurden dann durchgeführt
und 2 μl
E. Coli (McFarlane 0,5) wurden zu jedem Reaktionsgefäß hinzugegeben
und über
Nacht bei 37°C
inkubiert. Nach 18 Stunden wurden die Reaktionsgefäße, welche
kein Wachstum zeigten subkultiviert.
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Beispiel 2
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Eine Zusammensetzung der Erfindung
zur desinfizierenden Anwendung einer Oberfläche wurde durchgeführt durch
Auflösen
von Citriodiol in einer Mischung von Cyclohexan (40%) und Exxol
D (59%). Die Zusammensetzung wurde durch elektrostatische Abscheidung
angewandt und durch nicht-elektrostatisches Sprühen, wodurch eine dünne antiseptische
Schicht auf verschiedenen Oberflächen
(menschlicher Haut und Arbeitsflächen)
bereit gestellt wurde. Die Mengen von Citriodiol wurden variiert
um von etwa 0,5% bis zu 5% PMD bereit zu stellen. Gute antiseptische
Eigenschaften wurden erhalten.
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Beispiel 3
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Eine Zusammensetzung der Erfindung
zur desinfizierenden Anwendung einer Oberfläche wurde durchgeführt durch
Auflösen
von Citriodiol in einer Mischung hergestellt von:
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Die Menge an Citrodiol war anfänglich 1000
ml von 30%igem Citrodiol, jedoch können andere Mengen ebenso verwendet
werden.
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Die Lösung wurde elektrostatisch
wie auch nicht-elektrostatisch auf verschiedene Oberflächen versprüht, z.B.
auf die Hände,
planare Arbeitsflächen,
etc. mit sehr zufriedenstellenden Ergebnissen.
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Beispiel 4
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Ein einfaches Haarshampoo aus Natriumlaurylethersulfat
(10%) dispergiert in Wasser (90%) wurden mit 2% PMD vermischt um
antiseptische Eigenschaften in dem Shampoo zur Verfügung zu
stellen. Andere Shampoos, einschließlich medizinischer Shampoos
für die
Schuppenbehandlung können
ebenso PMD als eingebrachten Bestandteil aufweisen, um einen antiseptischen
oder verstärkt
antiseptischen Effekt zur Verfügung zu
stellen.
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Beispiel 5
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Gewöhnliche urheberechtlich geschützte Toilettenseifenformulierungen
können
durch das Einbringen von ½ bis
zu 5% PMD in selbige modifiziert werden, um einen antiseptischen
oder einen verstärkt
antiseptischen Effekt zur Verfügung
zu stellen. Im Allgemeinen ist es nicht nötig mehr als 5% PMD zu verwenden,
jedoch können
größere Mengen
verwendet werden, wenn dies gewünscht
wird.
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Beispiel 6
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Eine
dermatologische Basiscreme der Zusammensetzung:
| % |
Natriumcitrat | 1 |
Cetylalkohol | 2 |
Stearylalkohol | 3 |
Glycerin | 12 |
Natriumlaunlsulfat | 5 |
Paraben | 0,3 |
Petrolatumalbum | Rest
bis 100 |
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kann in Übereinstimmung mit der Erfindung
modifiziert werden, indem sie bis zu 5% PMD darin einschließt, um antiseptische
Eigenschaften darin zur Verfügung
zu stellen.
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Beispiel 7
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Wässrige
Nasentropfen, hergestellt aus einer grundlegenden wässrigen
Nasentropfenzusammensetzung, z.B.
Natriumhyaluronat | 0,01
g |
Natriumcromoglycat | 1,0
g |
steril
gereinigtes Wasser ergänzt
auf 100 ml saurer Bereich bei pH 5,0 | 100
ml |
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kann in Übereinstimmung mit der Erfindung
modifiziert werden, so dass PMD darin enthalten ist, z.B. zu 0,5% – 1%, um
einen weiteren antiseptischen Effekt zu bewirken.
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Beispiel 8
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Gewöhnlich antiseptische Lösungen können in
ihrem Effekt durch das Einbringen von PMD selbige in Übereinstimmung
mit der Erfindung verstärkt
werden. Das PMD kann den Standardlösungen hinzugefügt werden,
oder kann anstelle von anderen Antiseptika, welche darin enthalten
sind, verwendet werden. Antiseptische Lösungen sind üblicherweise
relativ komplexe Mischungen von antimikrobiellen Agenzien, Tensiden
und Lösungsmitteln,
jedoch kann PMD relativ einfach in einem geeigneten Lösungsmittel
formuliert werden, um die antiseptischen Eigenschaften zur Verfügung zu
stellen.
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Beispiel 9
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Sterile antiseptische Lösungen für internale
Verwendung am menschlichen Körper,
z.B. an Wundstellen während
der Operation, können
unter Verwendung von PMD anstelle von oder in Addition zu weiteren
Antiseptika hergestellt werden. Solche Lösungen sind sehr effektiv für die Behandlung
von Wunden oder gewährleisten
Antisepsis.
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Beispiel 10
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Sterile Operationsreinigungen können unter
Verwendung von PMD durchgeführt
werden, wobei PMD als das oder eines der Antiseptika verwendet wird.
Beispielsweise kann PMD in einem bekannten Desinfektionsmittel wie
z.B. Hibitan enthalten sein, welches als ein Basisdetergens Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockpolymer
(ein nicht ionisches Tensid) und Dimethyllaurylaminoxid (ein amphoteres
Tensid) und Chlorhexidindigluconat als das Antiseptikum enthält. Im Allgemeinen
kann PMD zusammen mit oder anstelle von bekannten Antiseptika, wie
z.B. Chlorhexidin oder anderen verwendet werden, was für den Fachmann
auf dem Gebiet klar sein wird.