DE547932T1 - Verfahren zur Herstellung eines aktivierten Faktor VII-Konzentrates mit einer hohen Reinheit. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines aktivierten Faktor VII-Konzentrates mit einer hohen Reinheit.Info
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Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats an hochreinem aktiven Faktor VII, das die Verwendung eines vom
Kryopräzipitat befreiten Plasmas, vorzugsweise menschlichen Ursprungs, sowie mindestens einen Reinigungsschritt durch mindestens eine Chromatographie auf einem
Anionenaustauscherharz, sowie einen Aktivierungsschritt
des Faktors VII umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die direkte Aktivierung des Faktors VII in dem
vom Kryopräzipitat befreiten Plasma ohne Zufuhr von exogenen Proteinen durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Aktivierung des Faktors VII durch die Verwendung von in dem Plasma unlöslichem Dextransulfat in Pulverform
durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das Dextransulfat in Form von Kügelchen verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß der Schritt zur Aktivierung des Faktors
VII vorzugsweise mit Dextransulfat in der Kälte unter kontrollierter Temperatur, vorteilhafterweise im
Bereich von 0 bis +4 0C, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß man nach dem Aktivierungs schritt eine DEAE-Anionenaustauschchromatographie des vom Kryopräzipitat
befreiten, den aktiven Faktor VII sowie den nicht aktiven Faktor VII enthaltenden Plasmas so ausführt,
daß alle Vitamin K — abhängigen Faktoren selektiv adsorbiert werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine nicht selektive Desorption aller auf der DEAE-Ionenaustauschersäule
adsorbierten Vitamin K—abhängigen Faktoren durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
das gewonnene Eluat, das die Vitamin K—abhängigen Faktoren
enthält, erneut durch eine spezifische Anionenaustauschersäule vom. quartären Aminotyp, vorzugsweise
vom Typ Q-Sepharose Fast Flow ® von PHARMACIA, das in Form von zu etwa 6 % vernetzten Agarosekügelchen
vorliegt und vorzugsweise einen kleinen C^Cg-Spacerarm
enthält, so durchgeleitet wird, daß alle Vitamin K-abhängigen Faktoren selektiv adsorbiert werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man anschließend eine selektive Desorption des aktiven und nicht aktiven Faktors VII durchführt, indem eine
Elution der Säule mit einer Pufferlösung zur selektiven Desorption mit der folgenden Zusammensetzung durchgeführt
wird:
- NaCl 250 mM
- Tri-Na-citrat 4 mM
- pH 6.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
das gewonnene Eluat, das im wesentlichen den aktiven Faktor VII und den restlichen nicht aktiven Faktor VII
in wäßriger, im wesentlichen von anderen Vitamin K-abhängigen Faktoren befreiter Form enthält, einen
weiteren Schritt zur Inaktivierung von Viren durchläuft, beispielsweise durch 6-stündige Verwendung einer
Mischung von TNBP/Tween bei 240C unter Rühren, wobei man einen relativen Anteil von 0,3 % TNBP und 1 % Tween
im Verhältnis zur Gesamtkonzentration der Lösung von
aktivem Faktor VII/Faktor VII einhält, wonach die Inaktivierungsmischung durch Adsorption auf der gleichen
Säule mit der gleichen Pufferlösung beseitigt wird, wodurch die selektive Adsorption (NaCl 150 mM,
Tri-Na-citrat 4 mM und pH 6) bei selektiver Desorption mit der gleichen selektiv desorbierenden Pufferlösung
sichergestellt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Diafiltration gegen eine Pufferlösung, die vorzugsweise bei Injektion in Menschen verträglich ist,
wie etwa eine Pufferlösung aus 100 mM NaCl, 4 mM Tri-Na-citrat, 3g/l Lysin und pH 7, durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Konzentration auf einen Wert von 5000 IU des aktiven Faktors VII pro 20 ml-Kolben vorgenommen wird,
indem man durch einen Sterilfilter mit einer Porengröße von 0,2 &mgr;&pgr;&igr; sterilfiltriert und anschließend eine Lyophilisierung
durchführt.
12. Hochreiner aktivierter Faktor VII, gewonnen mit dem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß er ein Verhältnis von Faktor VIIa/Faktor VII von größer als 5, vorzugsweise
größer 7 und insbesondere bevorzugt nahe 10 besitzt, wobei die spezifische Aktivität des aktiven Faktors VII
über 200 IU/mg Protein liegt.
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1996
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