DE533692C

DE533692C - Process for the preparation of clusters of 4,5-oxidophenanthrene

Info

Publication number: DE533692C
Application number: DEB145139D
Authority: DE
Inventors: Dr C Schoepf
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1929-08-11
Filing date: 1929-08-11
Publication date: 1931-10-03

Description

Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des 4, 5-Oxidophenanthrens Die Erfindung betrifft ein Verfahren, teilweise hydrierte Phenolketone der allgemeinen Zusammensetzung durch Ringschluß vermittels einer Sauerstoffbrücke in Abkömmlinge des q., 5-Oxidophenanthrens der allgemeinen Zusammensetzung überzuführen. Ketone obiger Art fallen z. B. als> unerwünschte wertlose Nebenprodukte bei der Hydrierung von Morphiumalkaloiden, wie z. B. Thebain, an oder können auch synthetisch hergestellt werden.- Von -diesen ausgehend, gelangt man durch Schließung der Sauerstoffbrücke zu therapeutisch wertvollen Verbindungen, die in ihrer Konstitution den Morphiumalkaloiden mindestens nahestehen. Da keines der bis jetzt bekannten Morphiumalkaloide und Morphiumderivate, bei welchen die Sauerstoffbrücke aufgespalten ist, die charakteristischen, physiologischen Wirkungen der Morphiumalkaloide zeigt, so müssen diese Wirkungen mindestens zum Teil auf den partiell hydrierten Phenanthrylenoxydring, der in ihnen enthalten ist, zurückgeführt werden. Bis jetzt gab es aber kein Verfahren, welches gestattet hätte, bei partiell hydrierten Ketonen der geschilderten Art deal erforderlichen Ringschluß durchzuführen und so zu therapeutisch wertvollen Körpern zu gelangen.Process for the preparation of derivatives of 4,5-oxidophenanthrene The invention relates to a process, partially hydrogenated phenol ketones of the general composition by ring closure by means of an oxygen bridge in derivatives of q., 5-oxidophenanthrene of the general composition convict. Ketones of the above type fall e.g. B. as > undesirable worthless by-products in the hydrogenation of morphine alkaloids, such as. B. Thebaine, or can also be produced synthetically. Starting from these, one arrives at therapeutically valuable compounds by closing the oxygen bridge, which are at least close in their constitution to the morphine alkaloids. Since none of the hitherto known morphine alkaloids and morphine derivatives in which the oxygen bridge is split show the characteristic, physiological effects of the morphine alkaloids, these effects must at least in part be attributed to the partially hydrogenated phenanthrylene oxide ring they contain. Up to now, however, there has been no method which would have made it possible to carry out the necessary ring closure in the case of partially hydrogenated ketones of the type described and thus to arrive at therapeutically valuable bodies.

Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, die Sauerstoffbrücke zu schließen, wenn man ein Wasserstoffatom der neben der Carbonylgruppe befindlichen Methylengruppe durch Halogen, z. B. Brom, ersetzt und dann durch Abspaltung -von Halogenwasserstoff den Ringschluß durchführt. In Ausübung des Verfahrens behandelt man die als Ausgangsstoffe dienenden Phenolketone, z. B. Dihydrothebainon, Halogendihydrothebainon, Dihydrooxythebainon, Dihydrometathebainon, mit Halogen, z. B. Brom, wobei eines der Wasserstoffatome der der Carbonylgruppe benachbarten Methylengruppe durch Halogen, z. B. Brom, ersetzt wird. Vorher oder zugleich kann dabei eine weitere Halogenierung im Benzolkern eintreten.It has now been found that it is possible to close the oxygen bridge, if you have a hydrogen atom of the methylene group located next to the carbonyl group by halogen, e.g. B. bromine, and then by splitting off hydrogen halide carries out the ring closure. In exercising the process, they are treated as starting materials serving phenol ketones, e.g. B. dihydrothebainone, halodihydrothebainone, dihydrooxythebainone, Dihydrometate hebainone, with halogen, e.g. B. bromine, where one of the hydrogen atoms the the methylene group adjacent to the carbonyl group by halogen, e.g. B. bromine replaced will. A further halogenation in the benzene nucleus can occur before or at the same time.

Durch Halogenwasserstoffabspaltung mit einem geeigneten Mittel, wie z. B: Alkali; erhält man die die Sauerstoffbrücke enthaltenden Ketone. Sofern eine Halogenierung im Benzolkern stattgefunden hat, kann man das Halogen durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff in die entsprechenden halogenfreien Verbindungen überführen: Die Halogenierung kann man, sofern sie zu Dihalogenverbindungen führt, gegebenenfalls auch stufenweise durchführen: So entsteht z. B. bei der Bromierung von Dihydrothebainon zunächst ein alkalilösliches Bromdihydrothebainon, und erst die Anwendung eines zweiten Moleküls Halogen führt zu dem gewünschten Halogenketon. Die Einwirkung des Halogens ist wenig abhängig von den äußeren Bedingungen. Zweckmäßig löst man den zu halogenierenden Ausgangsstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig. Die Halogenw asserstoffabspaltung bietet ebenfalls keine Schwierigkeiten und kann nach üblichen Methoden und mit guter Ausbeute erfolgen, z. B. durch Behandeln mit wäßrigem Alkali. Beispiel i 3 g Dihydrothebainon werden in 2o ccm Eisessig unter Erwärmen gelöst. Man kühlt auf etwa 30° ab und läßt eine Lösung von 3,2 g Brom in 2o ccm Eisessig im Laufe von etwa 5 Minuten zutropfen. Die Temperatur kann sich dabei bis' zu 8o° steigern. Man dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt in 5o ccm Wasser auf und gießt in eine eisgekühlte, 7fach normale Kalilauge ein. Dann erhitzt man io Minuten. im Wasserbad und filtriert. Man erhält Bromdihydrokodeinon in, einer Ausbeute von 6o bis 65 % der Theorie.By elimination of hydrogen halide with a suitable agent, such as. B: alkali; the ketones containing the oxygen bridge are obtained. If halogenation has taken place in the benzene nucleus, the halogen can be converted into the corresponding halogen-free compounds by treatment with catalytically excited hydrogen. B. in the bromination of dihydrothebainone first an alkali-soluble bromodihydrothebainone, and only the use of a second molecule of halogen leads to the desired haloketone. The effect of the halogen is little dependent on the external conditions. It is expedient to dissolve the starting material to be halogenated in a suitable solvent, such as. B. glacial acetic acid. The elimination of hydrogen halide also presents no difficulties and can be carried out by customary methods and with a good yield, for. B. by treatment with aqueous alkali. Example i 3 g of dihydrothebainone are dissolved in 20 cc of glacial acetic acid with heating. It is cooled to about 30 ° and a solution of 3.2 g of bromine in 20 cc of glacial acetic acid is added dropwise over the course of about 5 minutes. The temperature can increase up to 80 °. The solution is evaporated in vacuo, taken up in 5o ccm of water and poured into an ice-cold, 7-fold normal potassium hydroxide solution. Then it is heated for 10 minutes. in a water bath and filtered. Obtained in Bromdihydrokodeinon, a yield of 6o to 65% of theory.

Zum Zwecke der Enthalogenierung werden 3.,8 g Bromdihydrokodeinon (Base) in 5ö ccm 2fach normalem Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 6 g kristallisiertem Natriumacetat werden 6 g Palladiumchlorürlösung und etwas Gummiarabikum zugefügt; die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach etwa 3 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab und fällt mit Natronlauge. Man erhält Dihydrokodeinon vom F. 193 bis 194° in quantitativer Ausbeute.For the purpose of dehalogenation, 3..8 g of bromodihydrocodeinone are added (Base) dissolved in 50 cc double normal glacial acetic acid. After adding 6 g of crystallized 6 g of palladium chloride solution and a little gum arabic are added to sodium acetate; the solution is shaken in a hydrogen atmosphere. After about 3 hours is the calculated amount of hydrogen absorbed. The catalyst is filtered off and falls with caustic soda. Dihydrokodeinone is obtained with a temperature of 193 to 194 ° in quantitative yield.

Beim Bromieren des Dihydrothebainons mit i Mol Brom bei 2o bis 25° erhält man einalkalilösliches Bromdihydrothebainon, dessen Hydrobromid den Schmelzpunkt 2r5° besitzt, während die freie Base nach dem Trocknen bei z67° schmilzt. Durch Weiterbromieren und-Behandeln mit Alkalilauge erfolgt Überführung in Bromdihydrokodeinon.When brominating the dihydrothebainone with 1 mole of bromine at 2o to 25 ° an alkali-soluble bromodihydrothebainone is obtained, the hydrobromide of which has the melting point 2r5 °, while the free base melts after drying at z67 °. By Further bromination and treatment with alkaline solution takes place in the form of bromodihydrocodeinone.

Beispiel 2 Eine Lösung von i o7 g Brom in 21 Eisessig wird langsam bei 15 bis 2o° in eine Lösung von io5 g Dihydrooxythebainon in 1500 ccm Eisessig unter Schütteln eingetropft. i Mol Brom wird glatt aufgenommen, das zweite erst beim Anwärmen auf 2o°.EXAMPLE 2 A solution of 10 7 g of bromine in 21% glacial acetic acid is slowly added dropwise at 15 to 20 ° to a solution of 10 5 g of dihydrooxythebainone in 1 500 cc of glacial acetic acid with shaking. One mole of bromine is absorbed smoothly, the second only when heated to 20 °.

Der nach Wegnahme des Eisessigs im Vakuum verbleibende Rückstand wird mit 21 Wasser aufgenommen und unter guter Kühlung in 3,51 7n-Kalilauge gegeben. Es fällt ein gelbliches, harziges Produkt aus, das in der Lösung, die-auf das dreifache Volumen mit Wasser verdünnt wird, io Minuten zum Sieden erhitzt wird. Der weiß und fest gewordene Körper `wird abgesaugt. Schmelzpunkt 174 bis 176°. Ausbeute io6 g = 8o °1o. Der Schmelzpunkt steigt nach dem Umkristallisieren auf 181 bis 185°. Das aus absolutem Alkohol umkristallisierte Hydrobromid schmilzt bei 226 bis 227° unter Aufschäumen. Die gleiche Verbindung wird aus Dihydrooxykodeinon beim Bromieren mit i Mol Brom erhalten.The residue remaining after removal of the glacial acetic acid in vacuo becomes taken up with 21 water and given with good cooling in 3.51 7N potassium hydroxide solution. A yellowish, resinous product precipitates out, which is threefold in the solution Volume is diluted with water, heated to boiling for 10 minutes. He knows and Solid bodies `are sucked off. Melting point 174 to 176 °. Yield 10.6 g = 8o ° 1o. The melting point rises to 181 to 185 ° after recrystallization. That Hydrobromide recrystallized from absolute alcohol under-melts at 226 to 227 ° Frothing. The same compound is made from dihydrooxycodeinone when brominated with i mole of bromine obtained.

Verwendet man in ähnlicher Weise nur die halbe Menge Brom, so erhält man ein Zwischenprodukt, dessen Hydröbromid aus Wasser umkristallisiert unter Wasserabgabe bei etwa ioo° schmilzt, hierauf wieder fest wird und nun bei igo bis igi° endgültig schmilzt. Beispiel 3 47 g getrocknetes Dihydrometathebainon in 5oo ccm absolutem Methanol werden mit 50 g Brom in 5oo ccm absolutem Methanol allmählich: versetzt. Das Brom wird im Laufe von 4 Stunden aufgenommen, man dampft im Vakuum zur Trockne und behandelt die wäßrige Lösung des Rückstandes wie immer mit Alkali. Ausbeute 37,5 g = 70 1,1" der Theorie an Bromdihydrometakodeinon vom Schmelzpunkt 238 bis 2q.2°, der nach einmaligem Umkristallisieren aus Chloroformalkohol auf 2q.1 bis 2q.6° steigt.If only half the amount of bromine is used in a similar way, an intermediate product is obtained whose hydrobromide, recrystallized from water, melts at about 100 ° with the release of water, then solidifies again and now finally melts at igo to igi °. EXAMPLE 3 47 g of dried dihydrometate hebainone in 500 cc of absolute methanol are gradually mixed with 50 g of bromine in 500 cc of absolute methanol. The bromine is absorbed in the course of 4 hours, it is evaporated to dryness in vacuo and the aqueous solution of the residue is treated with alkali as always. Yield 37.5 g = 70 1.1 "of theory of bromodihydrometakodeinone with a melting point of 238 to 2 ° 2 °, which rises to 2 ° 1 to 2 ° 6 ° after recrystallizing once from chloroformal alcohol.

Durch katalytische Hydrierung wird wie in dem vorhergehenden Beispiel unter Verbrauch von z Mol Wasserstoff das im Kern befindliche Brom herausgenommen, ohne daß der neu geschlossene Sauerstoffring wieder aufgespalten wird.By catalytic hydrogenation, as in the previous example taking out the bromine in the core while consuming z mol of hydrogen, without the newly closed oxygen ring being split open again.

Der Schmelzpunkt des Dihydrometakodeinons beträgt etwa 2o0°.The melting point of dihydrometacodeinone is about 20 °.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen- Derivate der Morphinalkaloide 'oder in naher Beziehung zu ihnen stehenden Verbindungen stellen therapeutisch wertvolle Stoffe dar. Ihre Konstitution ist aus der nachstehenden Formelübersicht zu entnehmen The derivatives of the morphine alkaloids obtainable by the present process, or compounds closely related to them, are therapeutically valuable substances. Their constitution is shown in the formula overview below

Claims

PATENT CLAIMS: r. Process for the preparation of derivatives of the q., $ -Oxidophenanthrene of the general composition such as B. dihydrokodeinone or halodihydrokodeinone, characterized in that partially hydrogenated phenol ketones of the general formula such as B. Dihydrothebairion or Halogendihydrothebainon, subjected to halogenation and then elimination of hydrogen halide, whereupon halogen entering the benzene nucleus is removed by catalytically excited hydrogen.

2. The method according to claim z, characterized in that the halogenation product separates before the elimination of hydrogen halide.

3. The method according to claim r and 2, characterized in that, if necessary, the halogenation is carried out in stages, optionally carried out with separation of the halogenation product.