DE4340490A1 - Verbessertes Verfahren zur Durchführung einer Kreuzkopplungsreaktion - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Durchführung einer Kreuzkopplungsreaktion

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DE4340490A1
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Eike Dr Poetsch
Volker Meyer
Michael Dr Kompter
Joachim Dr Krause
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Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Durchführung einer Kreuzkopplungsreaktion in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, welcher einen Phosphinliganden aufweist, wobei man einen lipophilen, aliphatischen Phosphin­ liganden der Formel I einsetzt,
wobei
R1 jeweils unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy, vorzugsweise verzweigtes C3-6-Alkyl, C3-6-Alkoxy oder Cyclohexyl, und
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy oder einen Rest der Formel II,
worin
R3 divalentes C1-20-Alkylen bedeutet, und
R1 die angegebene Bedeutung besitzt,
bedeuten.
Eine Übersicht über den Einsatz der Kreuzkopplungsreaktion kann man den Artikeln von E. Poetsch in Kontakte (Darmstadt) 1988, Heft 2, Seiten 15 ff und von G.W. Gray u. a. in Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991, Band 206, Seiten 187 ff entnehmen.
In der Regel werden bei der klassischen Kreuzkopplungsreak­ tion metallorganische Verbindungen, insbesondere Grignard- Verbindungen, Zink- oder Titanorganyle, oder Boronsäure mit Bromaromaten umsetzt. Als Übergangsmetall wird meist Palla­ dium oder Nickel eingesetzt, welche Phosphinliganden, zumeist Triphenylphosphin ausweisen. In der japanischen Offenlegungs­ schrift JP 03/271, 243 werden unter anderem Trialkylphosphine als Liganden zur Kreuzkopplung von Phenylboronsäure mit Halogenaromaten vorgeschlagen, jedoch wird nur die Umsetzung von Jodaromaten in Gegenwart von Tetrakistriphenylphosphin­ palladium beschrieben.
In der EP 0 376 856 wird die Homokopplung von Halogenaromaten in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators aus nullwerti­ gem Nickel und einem bidentalen Phosphinliganden beschrieben.
In keinem der oben angeführten Dokumente ist eine Kreuzkopp­ lungsreaktion in Gegenwart eines lipophilen Phosphinliganden der Formel I beschrieben. Noch konnte der Fachmann diesen Dokumenten entnehmen, daß die Kreuzkopplungsreaktion dadurch beschleunigt wird, so daß weniger Nebenprodukte auftreten.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Kreuzkopp­ lungsverfahren bereitzustellen, das die Nachteile des bisher angewendeten Verfahrens nicht aufweist und risikolos und kostengünstig im großtechnischen Maßstab durchzuführen ist.
Diese Aufgabe wurde gemäß der Erfindung gelöst durch ein verbessertes Verfahren zur Durchführung einer Kreuzkopplungs­ reaktion in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, welcher einen Phosphinliganden aufweist, wobei man einen lipophilen, aliphatischen Phosphinliganden der Formel I einsetzt,
wobei
R1 jeweils unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy, vorzugsweise verzweigtes C3-6-Alkyl, C3-6-Alkoxy oder Cyclohexyl, und
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy oder einen Rest der Formel II
worin
R3 divalentes C1-20-Alkylen bedeutet, und
R1 die angegebene Bedeutung besitzt,
bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Bisarylverbindungen der Formel III,
worin
A und B jeweils unabhängig voneinander eine Naphthalin­ gruppe oder eine 1-5fach substituierte Phenyl­ gruppe bedeutet, worin auch eine oder 2 CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
wobei
ein Arylboronsäure-Derivat der Formel IV,
worin
A die angegebene Bedeutung besitzt, und
R4 Hydroxy oder C1-6-Alkoxy bedeutet,
mit einem Arylhalogenid der Formel (V),
Hal-B (V)
worin
B die angegebene Bedeutung besitzt, und
Hal Cl, Br oder J bedeutet,
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, welcher einen Phosphinliganden der Formel I aufweist, umsetzt, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Biphenyl-Derivaten der Formel IIIa
worin
MG1 und MG2 jeweils unabhängig voneinander C1-18-Alkyl, C1-18-Alkoxy oder einen mesogenen Rest, einer der Reste MG1 und MG2 auch -CN, -NCS, -F, -CF3, -OCF3, -OCF2H oder -OCH2CF3, und
m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei ein Phenylboronsäure-Derivat der Formel IVa
mit einem Halogenbenzol-Derivat der Formel Va
umsetzt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Her­ stellung von Verbindungen der Formel IIIb
worin MG1 und m die angegebene Bedeutung besitzen, wobei man ein Phenylboronsäure-Derivat der Formel IVa mit 1-Trifluorme­ thoxy-2,5-difluor-4-chlorbenzol umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin 1-Trifluormethoxy-2,5- difluor-4-chlorbenzol.
Der Begriff mesogene Gruppe ist dem Fachmann geläufig (z. B. H. Kelker, H. Hatz, Handbook of Liguid Crystals) und steht für einen sogenannten "rod-like"-Rest bestehend aus Ringglie­ dern, ggf. Brückengliedern und Flügelgruppen.
Der Begriff mesogene Gruppe umfaßt demnach vorzugsweise einen Rest der Formel IV
worin
R5 einen unsubstituierten oder einen mindestens einfach durch Halogen substituierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylenrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -O-, -S-,
-CO-, -CO-O-, -O-CO- oder -O-CO-O- so ersetzt sein können, daß O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind, oder auch -CN, -NCS, -Cl, -F, -CF3, -OCF3, -CF2H oder -OC2F5 sein kann,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander einen
(a) trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH2-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können,
(b) 1,4-Phenylenrest, worin auch eine oder zwei CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
(c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4- Bicyclo(2,2,2)-octoylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6-diyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6-diyl,
wobei die Reste (a) und (b) mit einem Substituenten, der die Bedeutung von R1 und R2 besitzt, substituiert sein können,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung und
m 0, 1 oder 2 bedeutet.
Bevorzugte Ausführungsformen sind:
  • a) Verfahren, wobei in Formel V oder Va
    Hal Cl bedeutet.
  • b) Verfahren, wobei man einen zweizähnigen Phosphinli­ ganden der Formel I einsetzt, wobei
    R2 einen Rest der Formel II bedeutet, worin R3-(CH2)0- mit o = 2, 3 oder 4, ist, bedeutet.
  • c) Verfahren, wobei man die Reaktion in einem zweiphasi­ gen Lösungsmittelgemisch durchführt.
  • d) Verfahren, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 15 und 130°C durchführt, insbesondere wobei man die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reakti­ onsgemisches durchführt.
  • e) Verfahren, wobei man den Übergangsmetallkatalysator in 0,5 bis 5 mol-% bezogen auf eine der zu koppelnden Verbindungen einsetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel im Bereich von 20°C bis 130°C. Vorzugsweise wird sie auf einen Bereich von 70°C bis 90°C eingestellt.
Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol und ätherische Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran.
Die lipophilen, aliphatischen Phosphinliganden sind kommerzi­ ell erhältlich oder können in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den bevorzugten Monodentaten Phosphinliganden sind die Reste R1 und R2 gleich und weisen eine verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe bzw. eine Cyclohexylgruppe auf.
Bevorzugte monodentate Phosphinliganden sind demnach:
Trimethylphosphin, Triethylphosphine, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Tricyclohexyl­ phosphin, Trimethylphosphit, Tripropylphosphit, Triisopropyl­ phosphit, Tributylphosphit und Tricyclohexylphosphit.
In den bevorzugten bidentaten Phosphinliganden sind die Reste R1 jeweils gleich und R3 bedeutet vorzugsweise divalentes C2-6-Alkylen.
Bevorzugte bidentate Phosphinliganden sind demnach:
1,2-Bis(dimethylphosphin)ethan, 1,2-Bis(diethylphosphin)-et­ han, 1,2-Bis(dipropylphosphin)ethan, 1,2-Bis(diisopropyl­ phosphin)ethan, 1,2-Bis(dibutylphosphin)ethan, 1,2-Bis(dicy­ clohexylphosphin)ethan, 1,3-Bis(dicyclohexylphosphin)propan, 1,3-Bis(diisopropylphosphin)propan, 1,4-Bis-(diisopropyl­ phosphin)butan und 2,4-Bis(dicyclohexylphosphin)pentan.
Bevorzugte Kopplungskomponenten sind
  • a) Metallorganische Verbindungen und
  • b) Halogenaromaten oder Halogenolefine, sowie Aryltriflate.
Von den Metallorganischen Verbindungen sind die Zn, Ti oder Borsäurederivate besonders bevorzugt, insbesondere die Alkyl­ boronsäuren und Styrylboronsäure.
Von den Halogenarmaten sind die Brom- und Chloraryl, insbe­ sondere die Chlorphenylverbindungen besonders bevorzugt.
Als bevorzugte, als Kopplungskomponente b) geeignete, Chlor­ verbindungen seien bekannt:
α-Chloracrylnitril, Benzylchlorid, 4-Chlorphenylessigsäure und deren Ester, trans-3-Chlor-1-phenyl-prop-1-en, 1-Chlor-3- methylbutan, 4-Chlorstyrol, α-Chlorzimtaldehyd, 3-Chloracryl­ säure, p-Chlorphenylalanin, und dessen Ester p-Chlorphenyl­ alanilol, 2-(4-Chlorphenyl)ethylamin, 1,2-Difluor-4-chlorben­ zol, 4-Chlorbenzonitril, 2-Fluor-4-chlor-trifluormethoxyben­ zol, 2,6-Difluor-4-chlor-trifluormethoxybenzol, 2-Fluor-4- chlorbenzonitril, 2,6-Difluor-4-chlorbenzonitril, 1,2,6-Trif­ luor-4-chlorbenzol und 2,6-Difluor-4-chlor-difluormethoxyben­ zol, 1-Chlor-trifluormethylbenzol.
2,6-Difluor-4-chlor-trifluormethoxybenzol wird vorzugsweise gemäß Schema 1 hergestellt:
Schema 1
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß alle Syntheseschritte in einem Temperaturbereich, der technisch ohne Schwierigkeiten zu beherrschen ist, durchgeführt werden können.
Weiterhin ist es demnach möglich, die Verbindungen der Formel IIIb aus leicht zugänglichen Verbindungen herzustellen. Bisher mußten diese durch Kreuzkopplung mit 2,6-Difluor-4- brom-trifluormethoxybenzol als Ausgangsverbindung hergestellt werden. Dieses Brom-Derivat kann jedoch nach der EP 240 121 nur in unzulänglichen Ausbeuten hergestellt werden.
Beispiel 1 Typisches experimentelles Verfahren
Es wird ein zweiphasiges Lösungsmittelsystem hergestellt aus 75 ml Toluol, 40 ml Wasser und der jeweils angegebenen Menge an Base. Zu diesem System werden nacheinander 0,03 mol der zu koppelnden Boronsäure, 0,03 mol des zu koppelnden Halogenaro­ maten und 0,06 mmol des einzusetzenden Palladiumkatalysators mit deren angegebenen Liganden hinzugefügt.
Die Mischung wird bei der angegebenen Temperatur und der angegebenen Reaktionsdauer gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung wird das erhaltenen Produkt chro­ matographisch isoliert.
Die Ergebnisse verschiedener Ansätze mit verschiedenen Aryl­ kaliden und Phosphinliganden sind in den Tabellen I und II aufgeführt:
Tabelle 1
Einfluß des Phosphinliganden auf die Kreuzkopplungsreaktion zwischen PCH-5B(OH2) und p-Chlorbenzonitril
Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß bei Einsatz aliphatischer Phosphinliganden die Kreuzkopplungsreaktion innerhalb von 2-24 h glatt verläuft (Ansätze 1 bis 7) wohingegen die Ver­ wendung klassischer Kreuzkopplungskatalysatoren nur äußerst geringe Ausbeuten erbringt (Ansätze 8 bis 11).
Tabelle 2
Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß mit Hilfe der aliphati­ schen Phosphinliganden Kreuzkopplungsreaktionen auch mit relativ unreaktiven aromatischen Verbindungen durchgeführt werden können.
Beispiel 2 2, 6-Difluor-4-chlor-trifluormethoxybenzol 2A) 4-Chlor-2,6-difluorphenol
Unter Eiskühlung und Rühren werden in eine Lösung von 1 mol 2,6-Difluorphenol in 600 ml Eisessig innerhalb von 3,5 Stunden 1,5 mol Chlor eingeleitet und eine Stunde nachgerührt. Man versetzt mit 600 ml Eis/Wasser, extra­ hiert mit tert.-Butylmethyl-ether, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungs­ mittel ab. Der Rückstand wird über eine Vigreux-Kolonne destilliert.
Ausbeute: 72%, Siedebereich: 90-100°C mbar.
2B) 4-Chlor-2,6-difluoranisol
0,24 mol 2,6-Difluor-4-chlorphenol, 0,26 mol Kaliumcarbo­ nat und 0,26 mol Methyl-methansulfonat in 1,2 l Aceton werden 20 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab, wäscht mit Aceton nach und engt das Filtrat zum Rückstand ein. Der Rückstand wird über eine Kolonne destilliert.
Ausbeute: 78%, Siedepunkt: 60°C/19 mbar.
2C) 2, 6-Difluor-4-chlor-trichlormethoxybenzol
Unter Erhitzen (Badtemperatur 190°C) wird in ein Gemisch aus 0,18 mol 2,6-Difluor-4-chloranisol und 0,01 mol Phosphorpentachlorid so lange Chlor eingeleitet, bis die Methoxygruppe vollständig chloriert ist (GC-Kontrolle). Als Nebenprodukt entsteht 1,3-Difluor-2,5-dichlorbenzol, das durch Destillation über eine Vigreux-Kolonne abge­ trennt wird.
Ausbeute: 43%, Siedepunkt: 92-94°C/7 mbar.
2D) 2,6-Difluor-4-chlor-trifluormethoxybenzol
Zu einem auf 120°C erhitzten Gemisch aus 0,13 mol Anti­ montrifluorid und 0,038 mol Antimonpentachlorid tropft man unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 0,065 mol 2,6-Difluor-4-chlor-trichlormethoxybenzol und rührt noch 10 Stunden nach. Man versetzt mit 100 ml Dichlormethan, 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure und, nachdem alles gelöst ist, mit 300 ml 10%iger Kaliumfluoridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 81%, Siedebereich 60-64°C/70 mbar.

Claims (11)

1. Verbessertes Verfahren zur Durchführung einer Kreuzkopp­ lungsreaktion in Gegenwart eines Übergangsmetall­ katalysators, welcher einen Phosphinliganden aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen lipophilen, alipha­ tischen Phosphinliganden der Formel I einsetzt, wobei
R1 jeweils unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8- Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkoxy, vorzugsweise verzweigtes C3-6-Alkyl, C3-6-Alkoxy oder Cyclo­ hexyl, und
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C4-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloal­ koxy oder einen Rest der Formel II, worin
R3 divalentes C1-20-Alkylen bedeutet, und
R1 die angegebene Bedeutung besitzt,
bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Bisarylver­ bindungen der Formel III, worin
A und B jeweils unabhängig voneinander eine Naphthalingruppe oder eine 1-5fach substi­ tuierte Phenylgruppe bedeutet, worin auch eine oder 2 CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Arylboronsäure- Derivat der Formel IV, worin
A die angegebene Bedeutung besitzt, und
R4 Hydroxy oder C1-6-Alkoxy bedeutet,
mit einem Arylhalogenid der Formel (V), worin
B die angegebene Bedeutung besitzt, und
Hal Cl, Br oder J bedeutet,
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, welcher einen Phosphinliganden der Formel I aufweist, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von Biphenyl-Derivaten der Formel IIIa worin
MG1 und MG2 jeweils unabhängig voneinander C1-18-Alkyl, C1-18-Alkoxy oder einen mesogenen Rest, einer der Reste MG1 und MG² auch -CN, -NCS, -F, -CF3, -OCF3, -OCF2H oder -OCH2CF3, und
m und n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenyl­ boronsäure-Derivat der Formel IVa mit einem Halogenbenzol-Derivat der Formel Va umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel V und Va
Hal Cl bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4 zur Herstel­ lung von 2,6-Difluor-1-trifluormethoxy-benzol-Derivaten der Formel IIIb, worin MG1 und m die angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenyl­ boronsäure-Derivat der Formel IVa mit 1-Trifluorme­ thoxy-2,5-4-chlorbenzol umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen zweizähnigen Phosphinligan­ den der Formel I einsetzt, wobei
R2 einen Rest der Formel II bedeutet, worin
R3-(CH2)0-, mit o = 2, 3 oder 4, ist, bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem zweiphasi­ gen Lösungsmittelgemisch durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 15 und 130°C durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reakti­ onsgemisches durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Übergangsmetallkatalysator in 0,5 bis 5 mol-% bezogen auf eine der zu koppelnden aroma­ tischen Verbindungen einsetzt.
11. 2,6-Difluor-4-chlortrifluormethoxybenzol der Formel
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