DE4339934A1 - Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption - Google Patents
Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen KontrazeptionInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur
hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer
Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und
einzeln entnehmbaren Tageseinheiten.
Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende ovula
tionshemmende Mittel sind einerseits Kombinationspräparate
in Gebrauch, die aus einer gleichbleibenden Dosis syntheti
scher Östrogene in Kombination mit einem Gestagen in eben
falls gleichbleibender Dosis bestehen, und andererseits Se
quenzpräparate, bei denen das synthetische Östrogen und/oder
das jeweilige Gestagen in der Dosis während des Einnahmezy
klus verändert werden.
Die Verwendung von jeweils einem natürlichen Östrogen für
Ovulationshemmer ist beschrieben worden (US-A-3 639 600,
DE 41 04 385 C1). Diese kamen jedoch wegen der unzuverlässi
gen ovulationshemmenden Wirkung bzw. unübersichtlicher Blu
tungsanomalien bis hin zu blutungsfreien Zyklen nicht zum
Einsatz.
Ein Mittel zur hormonalen Kontrazeption mit natürlichen
Östrogenen ist damit noch nicht im Handel.
Aus diesem Grunde waren die natürlichen Östrogene, wie zum
Beispiel mikronisiertes Estradiol, Estradiolvalerat oder kon
jugierte Östrogene, nur zur sogenannten Substitutionsthera
pie, also zum Ersatz ausfallender Hormone von der Menopause
an, bekannt und im Einsatz. Auch ihre Kombination mit Gesta
gen war bisher nicht zur Ovulationshemmung geeignet. Dies
folgt aus der Tatsache, daß einerseits die natürlichen Östro
gene in den niedrigen Dosierungen keine eigentliche Hemmung
der Eireifung in den Ovarien bewirken und andererseits die
körperliche Aufnahme über den Darm entweder sehr sprunghaft
mit starken Serum-Tagesschwankungen erfolgt, wie zum Bei
spiel beim mikronisierten Estradiol, oder protrahiert, wegen
der valeratabspaltenden Tätigkeit der Darmwand, wobei diese
Tätigkeit entsprechend der Darmbefindlichkeit starken Schwan
kungen unterliegt.
Die Östrogensynthese durch Metabolisierung der Androgene De
hydroepiandrosteron (DHEA), seines Sulfates (DHEA-S), des An
drostendions und des Testosterons in den Nebennieren bei
über 90% der ovulierenden Frauen in Höhe eines Blutserum
spiegels von 25-30 pg/ml ist bisher nicht berücksichtigt wor
den. Da die synthetischen Östrogene die natürlichen Lei
stungserfordernisse in vielen Punkten, wie zum Beispiel der
gesunden Schleimhautproliferation im Sinne des Ersatzes bei
einem natürlichen Abnutzungsphänomen, nicht erfüllen, ja Le
ber und Hämostase eher belasten, waren es bisher gerade die
Nebennieren-Östrogene, die die bisherigen Ovulationshemmer,
ohne daß diese meist schlimmere Schäden verursachen, möglich
machten.
Frauen, die infolge Enzymverschiebungen (19-Hydroxylase-,
Aromatase- oder 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Schwäche) das
DHEA und sein Sulfat (DHEA-S) und das Androstendion eher zu
Testosteron als zu Estron und weiter zu 17β-Estradiol metabo
lisieren, leiden bei der bisherigen Ovulationshemmer-Einnah
me besonders unter dem Mangel an natürlichen Östrogenen aus
den Nebennieren. Die Serumwerte dieser Frauen fallen nach
längerer Ovulationshemmereinnahme meist unter 15 pg/ml ab.
Körperliche Schäden sind aber auf Dauer bei einer Unter
schreitung einer Serumspiegelgrenze von 25 pg/ml zu erwar
ten. Da hier außer dem prämenstruellen Syndrom besonders Be
schwerden in der Einnahmepause auftreten (die ja ein Hinweis
für das Mangelleiden sind), hat auch für diese 10% der Frau
en das Patent DE 41 04 385 C1 eine Östrogeneinnahme in der
sogenannten Pillenpausenzeit von jeweils einer Woche vorgese
hen.
Andererseits kann aber bei nicht vollständiger Depression
der Ovarien dieser für die Gesundheit auf Dauer erforderli
che 17β-Estradiol-Serumspiegel von den noch teilweise funk
tionierenden und mitarbeitenden Ovarien aufrechterhalten wer
den, so daß auch bei diesen zirka 10% der Frauen auf eine
Östrogensubstitution in der Einnahmepause verzichtet werden
kann.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein ovulationshemmendes Mittel
anzugeben, das ein hohes Maß an kontrazeptiver Sicherheit,
eine vertrauenerweckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum
an Nebenwirkungen bietet. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe
mit dem im Patentanspruch 1 genannten Mittel gelöst.
Allgemein gelten bei der hormonalen Kontrazeption drei wich
tige Aspekte: die kontrazeptive Sicherheit, eine vertrauener
weckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkun
gen.
Die kontrazeptive Sicherheit beruht in erster Linie auf der
Wirkung der Gestagenkomponente. Bei dem erfindungsgemäßen
Mittel ist diese von Anfang an gegeben. Trotz geringer Dosie
rung zeigt das bei einigen hundert Zyklen um den zwanzigsten
Einnahmetag gemessene Progesteron nie einen Wert von über
4 ng/ml. Hinzu kommen die bekannten peripheren Wirkungen des
Gestagens auf Zervix, Tuben und Endometrium.
Bei den erfindungsgemäßen Östrogenkombinationen wirkt bei
Verwendung von Ethinylestradiol in einer Menge von 5, 10
oder 20 µg pro Tageseinheit dieses zusätzlich ovulationshem
mend. Aber auch die Östrogenkombinationen in einer Tagesein
heit, welche frei von synthetischen Östrogenen sind, wurden
insbesondere bei Frauen von über vierzig Jahren eingesetzt
und zeigten in Kombination mit dem entsprechenden Gestagen
100% anovulatorische Zyklen.
Da die durchschnittliche Tagesdosis synthetischer Östrogene
auf 10 µg gesenkt bzw. bei Frauen von über vierzig Jahren
ganz auf diese verzichtet wird, muß ein Blutungsschema an
ders erreicht werden. Dies gelingt erfindungsgemäß dadurch,
daß erstens die anfängliche Gestagen-Tagesdosis sehr gering
gehalten wird und zweitens die Probleme der körperlichen Auf
nahme der verschiedenen natürlichen Östrogene entsprechend
der oben beschriebenen Tagesschwankungen bzw. der unter
schiedlichen Darmaktivitäten durch eine Kombination verschie
dener natürlicher Östrogene gelöst werden. So reichen im all
gemeinen Kombinationen von 2 mg mikronisiertes Estradiol mit
1 mg Estradiolvalerat aus, um ausreichend schwache bis mit
telstarke Blutungen in der Einnahmepause zu erreichen. Aber
auch eine höhere Dosis eines Östrogenanteils, wie zum Bei
spiel 4 mg Estradiol oder 2 mg Estradiolvalerat, sorgen für
ein gleichbleibend gutes Blutungsschema. Das erfindungsgemä
ße ovulationshemmende Mittel muß zum Erreichen eines über
sichtlichen Blutungsschemas zu annähernd gleichen Tageszei
ten eingenommen werden. Die gemessenen Serum-Estradiolwerte
liegen bei dieser hormonalen Kontrazeption vom ersten bis
zum letzten Einnahmetag zwischen 60 und 98 pg/ml. Ein einzi
ger Wert bei mehreren hundert Untersuchungen lag bei
229 pg/ml.
Über die gesundheitlichen Vorteile der drastischen Verringe
rung der synthetischen Estrogene oder des völligen Verzich
tes bei Frauen von über vierzig Jahren braucht nicht beson
ders referiert zu werden. Die Verbesserung der Hämostase,
die Leberentlastung, die Gefahrenverringerung bezüglich der
Thromboembolien und des Bluthochdrucks sind nur einige zu
nennende Vorteile. Durch die Verringerung der Gestagendosis
zumindest in der ersten Einnahmephase wird auch die Aktivie
rung lokaler Enzyme am Endometrium, wodurch die Östrogenwir
kung auf die Bildung des Endometriums behindert wird, herab
gesetzt.
Da bei der erfindungsgemäßen Hormonkombination die ovarielle
Funktion nicht gänzlich zum Erliegen kommt, also auch die
Funktion der Thekazellen erhalten bleibt, liegen dementspre
chend die gemessenen Serum-Testosteronwerte im unteren Nor
malbereich durchschnittlich zwischen 0,20 und 0,39 ng/ml. Es
treten wegen eines durchweg hohen sexualhormonbindenden Glo
bulins (SHBG) keinerlei Androgenisierungserscheinungen auf,
und das Libido-Verhalten entspricht völlig dem der Frauen oh
ne Pilleneinnahme. Selbst diejenigen Frauen, die kaum Neben
nierenrinden-Östrogene produzieren und ein höheres Testoste
ron (0,4-0,8 ng/ml) und höhere Testosteron-Präkursoren (An
drostendion über 3,5 ng/ml oder DHEA-S über 400 µg/dl) auf
weisen, liegen in der Pillenpause mit einer Ovarial-Restfunk
tion bei einem Serum-Estradiol von 20-35 pg/ml. Da es also
nie zum sehr tiefen Östrogenabfall kommt, wie es bei den
hochdosierten synthetischen Östrogen-Ovulationshemmern von
über 20 µg der Fall ist, treten auch vasculäre Schmerzsympto
me wie Migräne erheblich seltener auf. Daß sich bei den feh
lenden Östrogenschwankungen auch die Gerinnungsparameter wäh
rend der hormonfreien Tage nicht verändern können, braucht
nicht besonders erwähnt zu werden. Das allgemeine Wohlbefin
den, besonders auch der jungen Frauen, unter dieser Art von
Ovulationshemmer-Einnahme ist mit an Sicherheit grenzender
Wahrscheinlichkeit auf die unterschwellige Mitarbeit der Ova
rien bezüglich der Östrogenproduktion und der Testosteronpro
duktion zurückzuführen. Jüngere Frauen und Frauen von über
vierzig Jahren, die unter diesen Ovulationshemmern weder ei
ne Rest-Östrogenbildung in den Ovarien haben noch genügend
17β-Estradiol in den Nebennieren synthetisieren, sind gerade
in den pillenfreien Tagen kaum zu beobachten. Deshalb er
übrigt sich auch die Östrogengabe in der pillenfreien Zeit.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung der Hormon-Tageseinhei
ten und der Einnahme-Zyklus sind in den folgenden Beispielen
näher ausgeführt.
9 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und
0,06 mg Levonorgestrel
12 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,125 mg Levonorgestrel
7 Tage Einnahmepause
12 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,125 mg Levonorgestrel
7 Tage Einnahmepause
22 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und
2,5 mg Medroxyprogesteronacetat
6 Tage Einnahmepause
6 Tage Einnahmepause
10 Tage je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und
2,5 mg Medroxyprogesteronacetat
11 Tage je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 5,0 mg Medroxyprogesteronacetat
7 Tage Einnahmepause
11 Tage je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 5,0 mg Medroxyprogesteronacetat
7 Tage Einnahmepause
9 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und
0,03 mg Levonorgestrel
12 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,150 mg Levonorgestrel
7 Tage Einnahmepause
12 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,150 mg Levonorgestrel
7 Tage Einnahmepause
21 Tage je 10 µg Ethinylestradiol und 2 mg Estradiol und
1 mg Estriol und 0,1 mg Norethisteronacetat
7 Tage Einnahmepause
7 Tage Einnahmepause
22 Tage je 20 µg Ethinylestradiol und 2 mg Estradiolvalerat
und 2 mg Chlormadinonacetat
6 Tage Einnahmepause
6 Tage Einnahmepause
22 Tage je 10 µg Ethinylestradiol und 2 mg Estradiolvalerat
(20 µg Ethinylestradiol und 1 mg Estradiolvale
rat) und 0,15 mg Desogestrel
6 Tage Einnahmepause
6 Tage Einnahmepause
20 Tage je 10 µg Ethinylestradiol und 2 mg Estradiolvalerat
und 0,06 mg Levonorgestrel
(bei 20 µg Ethinylestradiol 1 mg Estradiol
valerat)
7 Tage Einnahmepause
7 Tage Einnahmepause
9 Tage je 20 µg Ethinylestradiol und 1 mg Estradiolvalerat
und 0,35 mg Norethisteronacetat
12 Tage je 20 µg Ethinylestradiol und 1 mg Estradiolvalerat und 0,70 mg Norethisteronacetat (bei EE-Verringerung auf 10 µg jeweils Estra diolvalerat-Erhöhung auf 2 mg erforderlich)
7 Tage Einnahmepause
12 Tage je 20 µg Ethinylestradiol und 1 mg Estradiolvalerat und 0,70 mg Norethisteronacetat (bei EE-Verringerung auf 10 µg jeweils Estra diolvalerat-Erhöhung auf 2 mg erforderlich)
7 Tage Einnahmepause
21 Tage je 10 µg Ethinylestradiol und 2 mg Estradiolvalerat
und 1 mg Estradiol und 2,5 mg Medroxyprogesteron
acetat
7 Tage Einnahmepause.
7 Tage Einnahmepause.
Claims (17)
1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption
in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit
aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmba
ren Tageseinheiten, bestehend aus einer Kombination aus
Östrogenen und einem Gestagen, wobei die Tageseinheiten
aus der Kombination der Östrogene und dem Gestagen eine
gleichbleibende Östrogen- und Gestagendosis während der
gesamten Einnahmezeit oder eine Staffelung von Östrogen- bzw.
Gestagendosen aufweisen und nach jeweils 24 bis 21
Tagen eine Einnahmepause von 4 bis 7 Tagen vorgesehen
ist.
2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß mehrere natürliche Östrogene und ein
Gestagen in einer Tageseinheit kombiniert sind.
3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß mehrere synthetische Östrogene und ein
Gestagen in einer Tageseinheit kombiniert sind.
4. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß natürliche und synthetische Östrogene
und ein Gestagen in einer Tageseinheit kombiniert sind.
5. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge
kennzeichnet, daß die in einer Tageseinheit enthaltene
Kombination aus Östrogenen nach einigen Tagen gegen eine
Kombination aus anderen Östrogenen ausgetauscht wird.
6. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Estradiolvalerat,
Estradiol und Levonorgastrel in einer Tageseinheit kombi
niert sind.
7. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Estradiolvalerat,
Estradiol und Medroxyprogesteronacetat in einer Tagesein
heit kombiniert sind.
8. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiol, Estriol und Norethisteronacetat in einer Ta
geseinheit kombiniert sind.
9. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiolvalerat und Chlormadinonacetat in einer Tages
einheit kombiniert sind.
10. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiolvalerat und Desogestrel in einer Tageseinheit
kombiniert sind.
11. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiolvalerat und Levonorgestrel in einer Tagesein
heit kombiniert sind.
12. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiolvalerat und Norethisteronacetat in einer Tages
einheit kombiniert sind.
13. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Ethinylestradiol,
Estradiolvalerat, Estradiol und Medroxyprogesteronacetat
kombiniert sind.
14. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als kombinierte
Östrogenkomponente Mestranol enthalten ist.
15. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß als kombinierte
Östrogenkomponente 17α-Estradiol und/oder eines seiner
Derivate enthalten ist.
16. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein anderes Medika
ment oder chemisches Mittel beigegeben ist.
17. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1
bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Bestandteil
eine Kombination aus anderen, nicht genannten natürli
chen und/oder synthetischen Östrogenen und ein anderes
natürliches und/oder synthetisches Gestagen enthält.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE4339934A DE4339934C2 (de) | 1993-05-07 | 1993-11-24 | Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption |
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|---|---|
| DE4339934C2 (de) | 1995-05-24 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| D2 | Grant after examination | ||
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