DE19504227A1 - Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmbaren Tageseinheiten. Das erfindungsgemäße ovulationshemmende Mittel ist insbesondere, aber nicht aus­ schließlich für Frauen über vierzig Jahren bestimmt.

Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende ovula­ tionshemmende Mittel sind einerseits Kombinationspräparate in Gebrauch, die aus einer gleichbleibenden Dosis syntheti­ scher Östrogene in Kombination mit einem Gestagen in eben­ falls gleichbleibender Dosis bestehen, und andererseits Se­ quenzpräparate, bei denen das synthetische Östrogen und/oder das jeweilige Gestagen in der Dosis während des Einnahmezy­ klus verändert werden.

Die Verwendung von jeweils einem natürlichen Östrogen für Ovulationshemmer ist beschrieben worden (US-A-3 639 600, DE 41 04 385 C1). Diese kamen jedoch wegen der unzuverlässi­ gen ovulationshemmenden Wirkung bzw. unübersichtlicher Blu­ tungsanomalien bis hin zu blutungsfreien Zyklen nicht zum Einsatz.

Ein Mittel zur hormonalen Kontrazeption mit natürlichen Östrogenen ist damit noch nicht im Handel.

Das in der DE 43 39 934 A1 im Beispiel 4 beschriebene ovula­ tionshemmende Mittel enthält mehr Östrogene und Gestagene, da jüngere Frauen leicht zu einem autonomen Östrogenanstieg aus den Ovarien neigen und der korrekte Hormonzyklus daher stär­ ker vorgegeben werden muß.

Bisher waren die natürlichen Östrogene, wie zum Beispiel mi­ kronisiertes Estradiol, Estradiolvalerat oder konjugierte Östrogene, nur zur sogenannten Substitutionstherapie, also zum Ersatz ausfallender Hormone von der Menopause an, be­ kannt und im Einsatz. Auch ihre Kombination mit Gestagen war bisher nicht zur Ovulationshemmung geeignet. Dies folgt aus der Tatsache, daß einerseits die natürlichen Östrogene in den niedrigen Dosierungen keine eigentliche Hemmung der Ei­ reifung in den Ovarien bewirken und andererseits die körper­ liche Aufnahme über den Darm entweder sehr sprunghaft mit starken Serum-Tagesschwankungen erfolgt, wie zum Beispiel beim mikronisierten Estradiol, oder protrahiert, wegen der valeratabspaltenden Tätigkeit der Darmwand, wobei diese Tä­ tigkeit entsprechend der Darmbefindlichkeit starken Schwan­ kungen unterliegt.

Die Östrogensynthese durch Metabolisierung der Androgene De­ hydroepiandrosteron (DHEA), seines Sulfates (DHEA-S), des An­ drostendions und des Testosterons in den Nebennieren bei über 90% der ovulierenden Frauen in Höhe eines Blutserum­ spiegels von 25-30 pg/ml ist bisher nicht berücksichtigt wor­ den. Da die synthetischen Östrogene die natürlichen Lei­ stungserfordernisse in vielen Punkten, wie zum Beispiel der gesunden Schleimhautproliferation im Sinne des Ersatzes bei einem natürlichen Abnutzungsphänomen, nicht erfüllen, ja Le­ ber und Hämostase eher belasten, waren es bisher gerade die Nebennieren-Östrogene, die die bisherigen Ovulationshemmer, ohne daß diese meist schlimmere Schäden verursachen, möglich machten.

Frauen, die infolge Enzymverschiebungen (19-Hydroxylase-, Aromatase- oder 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Schwäche) das DHEA und sein Sulfat (DHEA-S) und das Androstendion eher zu Testosteron als zu Estron und weiter zu 17β-Estradiol metabo­ lisieren, leiden bei der bisherigen Ovulationshemmer-Einnah­ me besonders unter dem Mangel an natürlichen Östrogenen aus den Nebennieren. Die Serumwerte dieser Frauen fallen nach längerer Ovulationshemmereinnahme meist unter 15 pg/ml ab. Körperliche Schäden sind aber auf Dauer bei einer Unter­ schreitung einer Serumspiegelgrenze von 25 pg/ml zu erwar­ ten. Da hier außer dem praemenstruellen Syndrom besonders Be­ schwerden in der Einnahmepause auftreten (die ja ein Hinweis für das Mangelleiden sind), hat auch für diese 10% der Frau­ en DE 41 04 385 C1 eine Östrogeneinnahme in der sogenannten Pillenpausenzeit von jeweils einer Woche vorgesehen.

Andererseits kann aber bei nicht vollständiger Depression der Ovarien dieser für die Gesundheit auf Dauer erforderli­ che 17β-Estradiol-Serumspiegel von den noch teilweise funk­ tionierenden und mitarbeitenden Ovarien aufrechterhalten wer­ den, so daß auch bei diesen zirka 10% der Frauen auf eine Östrogensubstitution in der Einnahmepause verzichtet werden kann.

Vorgeschlagen wurde auch schon ein Kombinationspräparat zur Kontrazeption (DE 43 08 406 C1) aus drei Komponenten, näm­ lich einem natürlichen Östrogen, einem synthetischen Östro­ gen und einem Gestagen. Für das natürliche und das syntheti­ sche Östrogen werden verschiedene Arten von natürlichen und synthetischen Östrogenen vorgeschlagen. Jede Kombination ent­ hält aber immer ein synthetisches Östrogen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein ovulationshemmendes Mittel anzugeben, das ein hohes Maß an kontrazeptiver Sicherheit, eine vertrauenerweckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkungen bietet. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit dem im Patentanspruch 1 genannten Mittel gelöst. Ent­ scheidend für das erfindungsgemäße Mittel ist damit der prak­ tische Verzicht auf ein synthetisches Östrogen, der Gehalt an einem natürlichen Östrogen und die geringe Dosierung an Gestagen.

Zweckmäßige Ausgestaltungen werden in den Unteransprüchen gekennzeichnet.

Allgemein gelten bei der hormonalen Kontrazeption drei wich­ tige Aspekte: die kontrazeptive Sicherheit, eine vertrauener­ weckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkun­ gen.

Die kontrazeptive Sicherheit beruht in erster Linie auf der Wirkung der Gestagenkomponente. Bei dem erfindungsgemäßen Mittel ist diese von Anfang an gegeben. Trotz geringer Dosie­ rung zeigt das bei einigen hundert Zyklen um den zwanzigsten Einnahmetag gemessene Progesteron nie einen Wert von über 4 ng/ml. Hinzu kommen die bekannten peripheren Wirkungen des Gestagens auf Zervix, Tuben und Endometrium.

Da ganz auf synthetische Östrogene verzichtet wird, muß ein Blutungsschema auf andere Weise erreicht werden. Dies ge­ lingt erfindungsgemäß dadurch, daß für die 1. Einnahmephase bis annähernd zur Mitte des Zyklus eine äußerst niedrige Ge­ stagen-Tagesdosis vorgeschlagen wird, so daß dem Zyklusab­ lauf außer den adrenalen Östrogenen auch ovarielle Östrogene zur Verfügung stehen. Zur Entwicklung von cystischen Eier­ stöcken kam es bei Frauen über 35 Jahren nie, so daß der er­ findungsgemäße Ovulationshemmer sich als vortrefflich für die Frauen über 40 Jahren erweist. So hat sich im besonderen eine Kombination von 9 Tage 2-3 mg Estradiolvalerat mit 0,03 mg Lenonorgestrel und daran anschließend 12 Tage 2-3 mg Estradiolvalerat mit 0,15 mg Levonorgestrel bewährt. Das Mit­ tel soll stets vom 3. Blutungstag an genommen werden; ledig­ lich bei einer sehr schwachen Blutung ist eine siebentägige Einnahmepause genau einzuhalten. Unter dieser Einnahme kam es in fünf Jahren bei 473 Frauen zu keiner einzigen Schwan­ gerschaft.

Da bei den über 40 Jahre alten Frauen auch keine Zwischenblu­ tungen auftraten, die bei den unter 40 Jahre alten Frauen zu zirka 30% zu verzeichnen waren, ist der erfindungsgemäße Ovulationshemmer ohne synthetische Östrogene besonders für Frauen jenseits des vierzigsten Lebensjahres geeignet.

Auffallend ist beim erfindungsgemäßen Ovulationshemmer eine besondere Besserung von Hautakne und Libidomangel.

Über die gesundheitlichen Vorteile der drastischen Verringe­ rung der synthetischen Östrogene oder des völligen Verzich­ tes bei Frauen von über vierzig Jahren braucht nicht beson­ ders referiert zu werden. Die Verbesserung der Hämostase, die Leberentlastung, die Gefahrenverringerung bezüglich der Thromboembolien und des Bluthochdrucks sind nur einige zu nennende Vorteile. Durch die Verringerung der Gestagendosis zumindest in der ersten Einnahmephase wird auch die Aktivie­ rung lokaler Enzyme am Endometrium, wodurch die Östrogenwir­ kung auf die Bildung des Endometriums behindert wird, herab­ gesetzt.

Da bei der erfindungsgemäßen Hormonkombination die ovarielle Funktion nicht gänzlich zum Erliegen kommt, also auch die Funktion der Thekazellen erhalten bleibt, liegen dementspre­ chend die gemessenen Serum-Testosteronwerte im unteren Nor­ malbereich durchschnittlich zwischen 0,20 und 0,39 ng/ml. Es treten wegen eines durchweg hohen sexualhormonbindenden Glo­ bulins (SHBG) keinerlei Androgenisierungserscheinungen auf, und das Libido-Verhalten entspricht völlig dem der Frauen oh­ ne Pilleneinnahme. Selbst diejenigen Frauen, die kaum Neben­ nierenrinden-Östrogene produzieren und ein höheres Testoste­ ron (0,4-0,8 ng/ml) und höhere Testosteron-Präkursoren (An­ drostendion über 3,5 ng/ml oder DHEA-S über 400 µg/dl) auf­ weisen, liegen in der Pillenpause mit einer Ovarial-Restfunk­ tion bei einem Serum-Estradiol von 20-35 pg/ml. Da es also nie zum sehr tiefen Östrogenabfall kommt, wie es bei den synsthetischen Östrogen-Ovulationshemmern der Fall ist, tre­ ten auch vasculäre Schmerzsymptome wie Migräne erheblich sel­ tener auf. Daß sich bei den fehlenden Östrogenschwankungen auch die Gerinnungsparameter während der hormonfreien Tage nicht verändern können, braucht nicht besonders erwähnt zu werden. Das allgemeine Wohlbefinden, besonders auch der jun­ gen Frauen, unter dieser Art von Ovulationshemmer-Einnahme ist mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auf die unterschwellige Mitarbeit der Ovarien bezüglich der Östrogen­ produktion und der Testosteronproduktion zurückzuführen. Jün­ gere Frauen und Frauen von über vierzig Jahren, die unter diesen Ovulationshemmern weder eine Rest-Östrogenbildung in den Ovarien haben noch genügend 17β-Estradiol in den Neben­ nieren synthetisieren, sind gerade in den pillenfreien Tagen kaum zu beobachten. Deshalb erübrigt sich auch die Östrogen­ gabe in der pillenfreien Zeit.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung der Hormon-Tageseinhei­ ten und der Einnahme-Zyklus sind im folgenden Beispiel näher ausgeführt:
9 Tage je 2-3 mg Estradiolvalerat und 0,03 mg Levonorgestrel
12 Tage je 2-3 mg Estradiolvalerat und 0,15 mg Levonorgestrel
7 Tage Einnahmepause beziehungsweise bis zum dritten Blutungstag.

Claims (4)

1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmba­ ren Tageseinheiten, bestehend aus einem natürlichen Östrogen und einem Gestagen, wobei die Tageseinheiten aus der Kombination des Östrogens und dem Gestagen eine gleichbleibende Östrogendosis über die gesamte Einnahme­ zeit und das Gestagen eine Staffelung aufweist und nach jeweils 21 Tagen eine Einnahmepause bis zum 3. Blutungs­ tag vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß es in der ersten Einnahmephase vom 1. bis zum 9. Tag eine au­ ßerordentlich niedrige Gestagendosis enthält.

2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Gestagendosis in der ersten Phase 0,03 mg beträgt.

3. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß das Gestagen Levonorgestrel ist.

4. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gestagendosis in der zweiten Phase nicht mehr als 0,2 mg beträgt.