DE4311756A1 - Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue modifizierte
Peptide der allgemeinen Formel
NPY(1-16)-X1-NPY(18-33)-X2-X3-Y-(CH2)n-R (I),
und, für den Fall, daß X3 (R,S)-Arg bedeutet, deren Gemi
sche zweier diastereomerer Epimeren, deren Salze, insbeson
dere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch
verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder Basen, welche wertvolle blutdrucksenkende Wirkstoffe
darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, de
ren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
NPY(1-16) die Aminosäuresequenz 1-16 von Neuropeptid Y (NPY),
also
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu- Asp,
NPY(18-33) die Aminosäuresequenz 18-33 von Neuropeptid Y,
also
-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile- Thr-Arg-,
X1 Met oder Leu,
X2 Gln, (R)-Gln, Pro oder (R)-Pro,
X3 Arg, (R)-Arg oder (R,S)-Arg,
Y ein Sauerstoffatom oder eine NR1-Gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
und R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hy droxyethyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar bonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfo nyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, oder
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl]alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl reste substituiert sind,
sowie die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähn ten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
also
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu- Asp,
NPY(18-33) die Aminosäuresequenz 18-33 von Neuropeptid Y,
also
-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile- Thr-Arg-,
X1 Met oder Leu,
X2 Gln, (R)-Gln, Pro oder (R)-Pro,
X3 Arg, (R)-Arg oder (R,S)-Arg,
Y ein Sauerstoffatom oder eine NR1-Gruppe, in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt,
und R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hy droxyethyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar bonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfo nyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, oder
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl]alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl reste substituiert sind,
sowie die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähn ten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I:
(1) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(2) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OC2H5
(3) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2C6H5
(4) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2CH2C6H5
(5) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H5
(6) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NH-CH2-3-[(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]phenyl
(7) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2-(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)
(8) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(m)
(9) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6 H4OCH3 (m)
(10) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(p)
(11) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2 C6H4NHC OCH3(p)
(12) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(p)
(13) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H 4OCH3(p)
(14) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H5
(15) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Pro-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(16) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-(R)-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
und deren Salze.
(2) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OC2H5
(3) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2C6H5
(4) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2CH2C6H5
(5) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H5
(6) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NH-CH2-3-[(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]phenyl
(7) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2-(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)
(8) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(m)
(9) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6 H4OCH3 (m)
(10) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(p)
(11) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2 C6H4NHC OCH3(p)
(12) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(p)
(13) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H 4OCH3(p)
(14) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H5
(15) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Pro-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(16) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-(R)-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
und deren Salze.
Die oben angegebenen Verbindungen können nach allgemein be
kannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2, beschrieben, oder
bevorzugt nach der Festphasenpeptidsynthese (z. B.:
B. Barany, R.B. Merrifield in The Peptides, Analysis, Syn
thesis, Biology, Vol. 2, 2-284 [1980], Academic Press, New
York, oder R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21, 118
[1983]) oder gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt
werden. Als Aminoschutzgruppen werden die in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen
verwendet, bevorzugt werden Urethanschutzgruppen wie z. B.
die Fluorenylmethoxycarbonyl- oder die tert.-Butyloxycarbo
nylschutzgruppe angewendet. Zur Verhinderung von Nebenreak
tionen sind in der Regel eventuell vorhandene funktionelle
Gruppen in den Seitenketten der Aminosäuren durch geeignete
Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al., Int. J. Pep
tide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geschützt. Bevorzugt
verwendet werden dabei Arg(NO2), Arg(Mtr), Arg(di-Z),
Arg(Pmc), Tyr(t-Bu), Tyr(Bzl), Tyr(Br-Z), Ser(t-Bu),
Ser(Bzl), Glu(t-Bu), Glu(Bzl), Lys(Boc), Lys(Z), His(Trt),
His(Bum), His(Dnp), His(Z), Thr(t-Bu), Thr(Bzl), Cys(Acm),
Cys(4-Me-Bzl), Cys(t-Bu), Asp(t-Bu), Asp(Bzl), Orn(Boc),
Orn(Z), Cys(Trt), Asn(Trt), Asn(Tmob), Asn(Mbh), Gln(Trt),
Gln(Tmob), Gln(Mbh) und Lys(Cl-Z).
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach
der Festphasensynthese sind als Ankergruppen alle diejenigen
geeignet, die bei der Abspaltung des Peptids vom polymeren
Träger voll geschützte Peptidsäuren liefern. In Kombination
mit der Boc-Aminoschutzgruppe werden bevorzugt bromierte
α-Methylphenacyl-Anker (a; S.-W. Wang, J. Org. Chem. 41,
3258 (1976)) oder [4-(2-Brompropionyl)-phenoxy)essigsäure-
Anker (b; D. Bellof und M. Mutter, Chimia A3, 317 (1985)),
verwendet.
In Kombination mit der Fmoc-Schutzgruppe sind verschiedene
Ankergruppen anwendbar:
4-[(2, 4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]phenoxy-Linker ("su perlabiler Rink-Linker"; c; H. Rink, Tetrahedron Lett. 28, 3787 (1987));
[4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy]butyryl-Linker (HMPB; d; A. Flörsheimer und B. Riniker, 21st EPS, P 95 (1990));
4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy-Linker (SASRIN; e; M. Mergler et al., Tetrahedron Lett. 29, 4009 1988));
2-Chlortrityl-Linker (f; K. Barlos et al., Tetrahedron Lett. 30, 3943 (1989));
Allyl-Linker (g; H. Kunz und B. Dombo, Angew. Chem. 100, 732 (1988)).
4-[(2, 4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]phenoxy-Linker ("su perlabiler Rink-Linker"; c; H. Rink, Tetrahedron Lett. 28, 3787 (1987));
[4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy]butyryl-Linker (HMPB; d; A. Flörsheimer und B. Riniker, 21st EPS, P 95 (1990));
4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy-Linker (SASRIN; e; M. Mergler et al., Tetrahedron Lett. 29, 4009 1988));
2-Chlortrityl-Linker (f; K. Barlos et al., Tetrahedron Lett. 30, 3943 (1989));
Allyl-Linker (g; H. Kunz und B. Dombo, Angew. Chem. 100, 732 (1988)).
Besonders der SASRIN-Linker bewährt sich. Man kuppelt bevor
zugt die C-terminale Fmoc-geschützte Aminosäure nach Stan
dardmethoden, z. B. mit Hilfe von DCCI oder DIC/HOBt bei
Raumtemperatur über Nacht, oder verwendet das käufliche
Derivat (Bachem, Bubendorf, Schweiz), das bereits mit der
C-terminalen Aminosäure beladen ist.
Nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe der an das Harz gekup
pelten Aminosäure mit einem geeigneten Reagenz, z. B. mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan im Falle der Boc-Gruppe
oder einer 20-50%igen Lösung von Piperidin in DMF im Falle
der Fmoc-Gruppe, werden die geeignet geschützten Aminosäuren
angekuppelt. Dieser Cyclus wird nacheinander so oft durch
laufen bis das gewünschte harzgebundene Peptid entstanden
ist.
Zur Kupplung können die in der Peptidchemie bekannten Metho
den (s. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.
15/2) angewendet werden. Bevorzugt verwendet werden Carbodi
imide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbo
diimid oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder
O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluroniumhexa
fluorophosphat (HBTU) oder -tetrafuoroborat (TBTU) oder 1H-
Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexa
fluorophosphat (BOP). Durch Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol
(HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin
(HOObt) kann gegebenenfalls die Racemisierung unterdrückt
bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die
Kupplungen werden normalerweise mit einem 4- bis 10-fachen
Überschuß an N-geschützter Aminosäure und Kupplungsreagenz
in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Dimethylformamid (DMF),
N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid (DMA) oder Gemi
schen aus diesen durchgeführt. Der Verlauf der Kupplungs
reaktion wird durch den Kaiser-Test (E. Kaiser u. a., Anal.
Biochem. 34, 595 [1970]) oder durch den TNBS-Test verfolgt.
Falls eine unvollständige Acylierung festgestellt wird, wird
die Kupplung bis zur Vollständigkeit wiederholt. Die Fest
phasensynthese kann sowohl manuell als auch automatisch mit
Hilfe eines Peptidsynthesizers erfolgen.
Bevorzugt werden Festphasensynthesen unter Verwendung des
4-(Hydroxymethyl)-3-methoxyphenoxy-Linkers, Fmoc-Aminoschutz
gruppen und des automatischen Synthesizers von ABI (430A)
oder des automatischen multiplen Synthesizers SMPS 350
(Zinsser Analytics, Frankfurt/M.). Es werden Einfachkupplun
gen bei einer Aktivierung mit HOBt/TBTU/DIPEA (1 : 1 : 1,5) und
10-fachem Überschuß der N-geschützten Aminosäure oder Dop
pelkupplungen mit DIC/HOBt-Aktivierung und 5- bis 10-fachem
Überschuß an N-geschützter Aminosäure durchgeführt. Das Harz
wird nach jedem Kupplungsschritt mit DMF und Isopropanol ge
waschen.
Nach Aufbau des Peptids wird vom polymeren Träger abgespal
ten. Bei Verwendung der oben angeführten Ankergruppen erhält
man die vollgeschützten Peptidsäuren, sofern photolytisch
(a,b), durch nucleophilen Angriff von Alkali- oder Benzyl
trialkylammoniumhydroxid, z. B. Triton B (b), Pd°-kataly
siert in Gegenwart von Morpholin (g) oder mit verdünnten
Säuren (0,5 bis 1% Trifluoressigsäure in Dichlormethan
(c, d, e); Eisessig/Dichlormethan 1/9 (c); Eisessig/TFE/DCM
1 : 1 : 8 bis 2 : 2 : 6 (f)) abgespalten wird. Mit diesen Reagenzien
werden in der Regel und bei Verwendung der entsprechenden
Seitenkettenschutzgruppen die während der Synthese geschütz
ten funktionellen Gruppen des Peptids nicht freigesetzt.
Die voll geschützten Peptidsäuren werden anschließend in ge
eigneten Lösemitteln, vorzugsweise in Dimethylformamid, Di
chlormethan oder Gemischen davon, mit Aminen bzw. Alkoholen
der allgemeinen Formel II
HY-(CH2)n-R (II),
in der
R, Y und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und unter Verwendung der oben beschriebenen Kupplungsreagenzien, vorzugsweise TBTU/HOBT/DIPEA oder DIC/HOBt, umgesetzt. Ab schließend werden die Seitenketten-Schutzgruppen mit geeig neten, im Prinzip literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar im Falle der nach der Boc-Strategie aufgebauten Pep tide beispielsweise mit flüssigen Fluorwasserstoff, im Falle der nach der Fmoc-Strategie erhaltenen Peptide beispielswei se mit Trifluoressigsäure.
R, Y und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, und unter Verwendung der oben beschriebenen Kupplungsreagenzien, vorzugsweise TBTU/HOBT/DIPEA oder DIC/HOBt, umgesetzt. Ab schließend werden die Seitenketten-Schutzgruppen mit geeig neten, im Prinzip literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar im Falle der nach der Boc-Strategie aufgebauten Pep tide beispielsweise mit flüssigen Fluorwasserstoff, im Falle der nach der Fmoc-Strategie erhaltenen Peptide beispielswei se mit Trifluoressigsäure.
Üblicherweise werden bei der Abspaltung der Seitenketten-
Schutzgruppen als Kationenfänger Substanzen wie Phenol, Kre
sol, Anisol, Thiokresol, Thioanisol, Indol, Dimethylsulfid
oder Ethylmethylsulfid oder eine Mischung dieser Substanzen
dem Fluorwasserstoff bzw. der Trifluoressigsäure zugesetzt.
Die Reinigung der erhaltenen Rohprodukte erfolgt mittels
Gelchromatographie, z. B. an Sephadex G25 mit 1%iger oder
5%iger Essigsäure und/oder mittels präparativer RP-HPLC mit
Methanol- oder Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz
von 1 bis 2% Trifluoressigsäure. Zur Reinigung können auch
Kationenaustauscher auf Sephadex- oder Polystyrol-Basis an
gewendet werden.
Die so erhaltenen neuen Peptide der allgemeinen Formel I
lassen sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Additions
salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen,
insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phy
siologisch verträglichen Salze, überführen. Beispielsweise
kommen Natriumsalze, Kaliumsalze oder Salze mit Cyclohexyl
amin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methyl
glucosamin, Arginin oder Lysin in Betracht. Als Säuren seien
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor
säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fu
marsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein
säure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Mandel
säure und Äpfelsäure genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mittels
RP-HPLC und/oder Kapillarzonenelektrophorese auf Reinheit
geprüft werden. Es wird jeweils eine Aminosäureanalyse mit
tels HPLC nach Gasphasenhydrolyse und PTH-Derivatisierung
und/oder am Gaschromatographen an chiraler Säule zur zusätz
lichen Racemisierungskontrolle durchgeführt. Darüber hinaus
werden Elektrospray-Massenspektren (API III, Sciex) zur Cha
rakterisierung aufgenommen.
Die Sequenzbestimmung erfolgt mittels Gasphasensequenzierung.
Die für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen
dem üblichen Dreibuchstabencode, wie er z. B. in Europ. J.
Biochem. 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkür
zungen werden nachfolgend erklärt.
Ac = Acetyl
Acm = Acetamidomethyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
t-Bu = tert.Butyl
Bum = tert.Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cl-Z = 4-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DCM = Dichlormethan
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = N,N-Dimethylformamid
Dnp = 2,4-Dinitrophenyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
4-Mebzl = 4-Methylbenzyl
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Mts = Mesitylen-2-sulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
pNP = 4-Nitrophenyl
Trt = Trityl
Mbh = Methylbenzhydryl
Tmob = Trimethoxybenzyl
Acm = Acetamidomethyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
t-Bu = tert.Butyl
Bum = tert.Butyloxymethyl
Bzl = Benzyl
Cl-Z = 4-Chlorbenzyloxycarbonyl
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DCM = Dichlormethan
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = Diisopropylethylamin
DMF = N,N-Dimethylformamid
Dnp = 2,4-Dinitrophenyl
Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
4-Mebzl = 4-Methylbenzyl
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
Mts = Mesitylen-2-sulfonyl
Pmc = 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
pNP = 4-Nitrophenyl
Trt = Trityl
Mbh = Methylbenzhydryl
Tmob = Trimethoxybenzyl
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I
lassen sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirk
substanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Mais
stärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose,
Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Wein
säure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sor
bit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearylalko
hol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett oder mit geeigneten Gemischen davon, in übliche ga
lenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pul
ver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbei
ten.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche
Salze besitzen NPY-antagonistische Eigenschaften und eignen
sich somit zur Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen,
z. B. zur Behandlung des Bluthochdrucks, von coronaren Herz
krankheiten sowie der Obesitas. Darüber hinaus können diese
Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei
nigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie,
nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch
Umsetzung mit 125I-Propionylchlorid oder durch direkte Mar
kierung mit 125I2 oder 131I2, in RIA- und ELISA-Assays An
wendung finden und als diagnostische bzw. analytische Hilfs
mittel in der Neutrotransmitter-Forschung eingesetzt werden.
Zum Nachweis der Affinität der Verbindungen der allgemeinen
Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen
Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:
Die Zellen werden durch ein Gemisch von 0,02% EDTA in PBS
abgelöst und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes
+ 0,5% BSA, 50 µM PMSF, 0,1% Bacitracin, 3,75 mM CaCl2)
pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 min Zentrifuga
tion (150×g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach
einem weiteren Waschschritt in 10 ml Inkubationsmedium re
suspendiert, ausgezählt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt.
Dann werden 200 µl einer Suspension von 1,25 Mio. Zel
len/ml 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 25 µl einer
300 pM Lösung von [125I]-Bolton-Hunter-NPY und steigenden
Konzentrationen (10-11 bis 10-6 M) der Testsubstanzen,
unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 µl,
inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifugation (10 min
bei 3000×g und 4°C) beendet. Nach einmaligem Waschen mit
PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma-Counter ge
messen. Die so erhaltene Radioaktivität repräsentiert die
Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von
[125I]-Bolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen
Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe
senheit von 1 µM NPY gebunden wird. Die IC50-Werte der
nichtmarkierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt.
Sie repräsentieren jene Konzentration der jeweiligen Test
substanz, bei der die spezifische Bindung von [125I]-Bolton-
Hunter-NPY an den NPY-Y1-Rezeptor um 50% gehemmt wird.
Die Zellen werden in große Kulturflaschen ausgesät und bei
37°C und in einer 5% CO2 enthaltenden Atmosphäre kultiviert,
mit 0,02% EDTA enthaltendem PBS abgelöst, zentrifugiert und
mit einer Spritze vereinzelt. Die weitere Versuchsdurchfüh
rung entspricht den Angaben für die an SK-N-MC-Zellen durch
geführten Bindungsstudien.
SK-N-MC-Zellen werden wie vorstehend beschrieben kultiviert,
mit einem Kunststoffschaber geerntet und in 10 ml Beladungs
puffer (PBS = phosphate buffered saline, in 1 ml jeweils 1 mg
Glucose und 1 mg BSA enthaltend) pro ca. 40 Mio. Zellen sus
pendiert. Nach 5 min Zentrifugation bei 150×g und bei Raum
temperatur wird das erhaltene Pellet im gleichen Volumen Be
ladungspuffer erneut aufgenommen, zentrifugiert, in 10 ml
Beladungspuffer resuspendiert, ausgezählt und auf 3 Mio.
Zellen/ml verdünnt. Die Zellen werden dann bei Raumtempera
tur 1 Stunde lang im Dunkeln unter ständigem Schütteln mit
1 µM Fura-2/AM (Endkonzentration) beladen, nach einem Zen
trifugationsschritt in Meßpuffer (PBS, enthaltend 1 mg Glu
cose pro ml) resuspendiert, erneut bei Raumtemperatur 1
Stunde lang inkubiert, zentrifugiert und in 10 ml Meßpuffer
aufgenommen und auf 1 Mio. Zellen/ml eingestellt. In Abstän
den von jeweils 30 s werden danach die jeweiligen Testsub
stanzen und NPY in den gewählten Konzentrationen zugegeben.
Die Berechnungen der cytoplasmatischen Ca2+-Konzentrationen
werden gemäß Grynkiewicz et al., J. Biol. Chem. 260, 3440
(1985) durchgeführt.
Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die fol
genden Verbindungen untersucht:
A = NPY
B = [Leu 31, Pro 34] NPY
C = NPY(18-36)
B = [Leu 31, Pro 34] NPY
C = NPY(18-36)
und
D = NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
Aus der vorstehenden Tabelle I gehen klar die Y1-antagoni
stischen Eigenschaften der unter die allgemeine Formel I fal
lenden neuen Verbindung D hervor.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
Die Synthese der Peptide erfolgt in zwei Schritten:
- 1. Die Synthese der vollgeschützten Fragmente mit Hilfe der Standardmethode der Festphasenpeptidsynthese.
- 2. Die Umsetzung der vollgeschützten Fragmente mit einem Al kohol oder einem Amin in Lösung.
Die N-terminalen, vollgeschützten Fragmente des Neuropeptids
Y wurden an einem vollautomatischen Gerät Modell 430 der Ap
plied Biosystems (Weiterstadt) hergestellt. Folgende Synthe
sezyklen für die Fmoc-Schutzgruppenstrategie wurden verwen
det:
Abspaltung der Schutzgruppe:
2×5 min mit 25% Piperidin in DMF
Waschschritte:
2×3 min DMF
1×5 min Isopropanol
2×3 min DMF
Zugabe der voraktivierten Aminosäure (10 Äquivalente, akti viert mit TBTU, HOBt, DIPEA 1 : 1 : 1,5):
1×30 min
Waschschritte:
2×3 min DMF
2×5 min Isopropanol
2×3 DMF
2×5 min mit 25% Piperidin in DMF
Waschschritte:
2×3 min DMF
1×5 min Isopropanol
2×3 min DMF
Zugabe der voraktivierten Aminosäure (10 Äquivalente, akti viert mit TBTU, HOBt, DIPEA 1 : 1 : 1,5):
1×30 min
Waschschritte:
2×3 min DMF
2×5 min Isopropanol
2×3 DMF
0,2 g Sasrin-Harz (Bachem, Heidelberg), beladen mit
0,5 mmol/g der C-terminalen Aminosäure (0,1 mmol pro An
satz), wurden mit je 1 mmol eingesetzter Aminosäure nach
obigem Synthesezyklus umgesetzt, wobei folgende Derivate
verwendet wurden:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH,
Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asp(t-Bu)-OH,
Fmoc-Glu(t-Bu)-OH, Fmoc-Ser(t-Bu)-OH, Fmoc-Thr(t-Bu)-OH,
Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH und Fmoc-Arg(Pmc)-OH
Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asp(t-Bu)-OH,
Fmoc-Glu(t-Bu)-OH, Fmoc-Ser(t-Bu)-OH, Fmoc-Thr(t-Bu)-OH,
Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,
Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH und Fmoc-Arg(Pmc)-OH
Die N-terminale Aminosäure wurde als Nα-Boc-Derivat
(Boc-Tyr(t-Bu)-OH) eingesetzt.
Nach Beendigung der Synthese wurde das polymergebundene,
vollgeschützte Peptid 3 mal mit Diethylether gewaschen und
getrocknet.
Die Abspaltung vom polymeren Träger erfolgte mit 0,5% Tri
fluoressigsäure in Dichlormethan (10×2 ml, jeweils 15 min).
Die vereinigten Filtrate wurden mit Pyridin neutralisiert,
im Vakuum eingeengt und aus tert.Butanol lyophilisiert.
Die Umsetzung der vollgeschützten Fragmente erfolgte für Al
kohole nach Variante (i), für Amine nach Variante (ii).
- (i) Das vollgeschützte Peptidfragment (30 µmol) wurde in 5 ml Dichlormethan/DMF (1 : 2) gelöst, mit je 100 Äquivalenten Alkohol, DIC, HOBt und DIPEA versetzt und 4 Tage bei Raum temperatur gerührt.
- (ii) Das vollgeschützte Peptidfragment (30 µmol) wurde in 5 ml Dichlormethan/DMF (1 : 2) gelöst, mit je 100 Äquivalenten Amin, TBTU, HOBt und 150 Äquivalenten DIPEA versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösemittel im Vakuum
entfernt, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen
und die überschüssigen, hydrophilen Reaktanten durch Waschen
mit 5%iger wäßriger KHSO4-Lösung (3×), 5%iger wäßriger
Na2CO3-Lösung (3×) und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung
(1×) abgetrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum ein
geengt. Zur Abspaltung der N-α-Boc-Gruppe sowie der Sei
tenkettenschutzgruppen wurde das Peptid 4 h mit Trifluores
sigsäure/Thioanisol/Thiokresol (90 : 5 : 5, 10 ml) gerührt, im
Vakuum eingeengt und aus Diethylether/0,03% HCl gefällt.
Nach zwei weiteren Waschschritten mit Diethylether im Ultra
schallbad wurde das Peptid in Wasser gelöst und lyophili
siert.
Die Reinigung erfolgte mittels Reversed Phase HPLC (Nucleo
sil C-18, 10 µ, 100 Å) und einem Gradienten von 25% B auf
40% in 20 min (Säule: 20×250 mm, Fluß: 28 ml/min,
A = 0,1%-ige wäßrige Trifluoressigsäure und B = 0,1% Tri
fluoressigsäure in Acetonitril).
Boc-Tyr(t-Bu)-Pro-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Pro-Asp(t-Bu)-Asn(Trt)-
Pro-Gly-Glu(t-Bu)-Asp(t-Bu)-Ala-Pro-Ala-Glu(t-Bu)-Asp(t-Bu)-
Leu-Ala-Arg(Pmc)-Tyr(t-Bu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Ala-Leu-
Arg(pmc)-His(Trt)-Tyr(t-Bu)-Ile-Asn(Trt)-Leu-Ile-Thr(t-Bu)-
Arg(Pmc)-Gln(Trt)-Arg(Mtr)-OH wurde nach der oben beschrie
benen Strategie der Festphasenmethode dargestellt.
Die Umsetzung mit Tyramin erfolgte nach Variante (ii). Nach
Abspaltung der N-α-Boc-Gruppe sowie der Seitenkettenschutz
gruppen mit Trifluoressigsäure/Thioanisol/Thiokresol und Auf
arbeitung erhielt man 25 mg (6 µM; 20% der Theorie) der Ti
telverbindung.
Die Charakterisierung erfolgte mittels Aminosäureanalyse und
Elektrospray-Massenspektrometrie (Mexp. 4207,2±1;
Mtheor. 4208). Die Retentionszeit im analytischen Lauf
(Nucleosil C-18, 3 µ, 2×250 mm, Fluß 0,3 ml/min) bei
einem linearen Gradienten von 30% auf 70% B in 25 min betrug
17,2 min. Das UV-Spektrum zeigte außer den charakteristi
schen Banden eines tyrosinhaltigen Peptids bei 274 nm keine
Absorption < 250 nm.
Das entsprechend Beispiel 1 erhaltene vollgeschützte Peptid
von NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OH wurde in Lösung nach
Variante (i) mit Ethanol umgesetzt. Nach Abspaltung der
Schutzgruppen und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man
22 mg (5,34 µM; 18% der Theorie) des obigen Peptidesters.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4117. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,3 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4117. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,3 min.
Hergestellt analog Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
Benzylalkohol an Stelle von Ethanol, in einer Ausbeute von
28 mg (6,7 µM; 22% der Theorie).
Elektrospray-Massenspek trum: Mexp. 4179. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Elektrospray-Massenspek trum: Mexp. 4179. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Hergestellt analog Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
2-Phenylethanol an Stelle von Ethanol, in einer Ausbeute von
16 mg (3,82 µM; 13% der Theorie).
Elektrospray-Massenspek trum: Mexp. 4193. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Elektrospray-Massenspek trum: Mexp. 4193. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Hergestellt analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
2-Phenylethanamin an Stelle von Tyramin, in einer Ausbeute
von 24 mg (5,73 µM; 19% der Theorie).
Elektrospray-Massen spektrum: Mexp. 4192. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Elektrospray-Massen spektrum: Mexp. 4192. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
3-[(1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]-benz
enmethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin, in einer Aus
beute von 20 mg (4,5 µM; 15% der Theorie).
Elektrospray- Massenspektrum: Mexp. 4443. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Elektrospray- Massenspektrum: Mexp. 4443. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
2-[(1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)ethanamin
an Stelle von 2-Phenylethanamin, in einer Ausbeute von 26 mg
(5,93 µM; 20% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4485. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4485. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
3-Hydroxy-benzenmethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin,
in einer Ausbeute von 36 mg (8,57 µM; 29% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4199. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4199. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
3-Methoxy-benzenmethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin,
in einer Ausbeute von 24 mg (5,7 µM; 19% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4214. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,7 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4214. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,7 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
4-Hydroxy-benzenmethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin,
in einer Ausbeute von 30 mg (7,24 µM; 24% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4199. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4199. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,5 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
4-(Acetylamino)-benzenmethanamin an Stelle von 2-Phenylethan
amin, in einer Ausbeute von 18 mg (4,24 µM; 14% der
Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4240. HPLC- Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4240. HPLC- Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
4-Methoxy-benzenmethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin,
in einer Ausbeute von 24 mg (5,7 µM; 19% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4214. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,9 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4214. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,9 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
4-Methoxy-benzenethanamin an Stelle von 2-Phenylethanamin,
in einer Ausbeute von 32 mg (7,58 µM 25% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4223. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 18,1 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4223. HPLC-Analyse (li nearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 18,1 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von
Benzylamin an Stelle von 2-Phenylethanamin, in einer Ausbeute
von 28 mg (6,7 µM; 22% der Theorie).
Elektrospray-Massen spektrum: Mexp. 4178. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Elektrospray-Massen spektrum: Mexp. 4178. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,8 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der
analog Beispiel 1 voll geschützten Peptidsäure von NPY(1-16)-
Leu-NPY(18-33)-Pro-Arg-OH und von Tyramin an Stelle von
2-Phenylethanamin, in einer Ausbeute von 34 mg (8,13 µM;
27% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4182. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4182. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 17,4 min.
Hergestellt analog Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der
analog Beispiel 1 voll geschützten Peptidsäure von NPY(1-16)-
Leu-NPY(18-33)-Gln-D-Arg-OH und von Tyramin an Stelle von
2-Phenylethanamin, in einer Ausbeute von 22 mg (5,22 µM;
17% der Theorie).
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4213. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 18,0 min.
Elektrospray-Massenspektrum: Mexp. 4213. HPLC-Analyse (linearer Gradient von 25 auf 75% B in 25 min): RT 18,0 min.
Claims (10)
1. Modifizierte Peptide der allgemeinen Formel
NPY(1-16)-X1-NPY(18-33)-X2-X3-Y-(CH2)n-R (I),in der
NPY(1-16) die Aminosäuresequenz 1-16 von Neuropeptid Y (NPY), also
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu- Asp,
NPY(18-33) die Aminosäuresequenz 18-33 von Neuropeptid Y, also
-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile- Thr-Arg-,
X1 Met oder Leu,
X2 Gln, (R)-Gln, Pro oder (R)-Pro,
X3 Arg, (R)-Arg oder (R,S)-Arg,
Y ein Sauerstoffatom oder eine NR1-Gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, und R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hy droxyethyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar bonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosul fonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, oder
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl]alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl reste substituiert sind, bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähn ten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Gemische zweier diastereomerer Epimeren, für den Fall, daß X3 (R,S)-Arg bedeutet, und deren Salze.
NPY(1-16) die Aminosäuresequenz 1-16 von Neuropeptid Y (NPY), also
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu- Asp,
NPY(18-33) die Aminosäuresequenz 18-33 von Neuropeptid Y, also
-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile- Thr-Arg-,
X1 Met oder Leu,
X2 Gln, (R)-Gln, Pro oder (R)-Pro,
X3 Arg, (R)-Arg oder (R,S)-Arg,
Y ein Sauerstoffatom oder eine NR1-Gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, und R eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl amino-, Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycar bonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Al kylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylsulfonyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hy droxyethyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-, Cyanamino-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar bonylamino- oder NH2-C(=N-CN)-NH-Gruppen mono- oder di substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stickstoff atome enthält, wobei die vorstehend erwähnten heteroaromati schen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylalkylgruppe substituiert und sowohl die 5-gliedrigen als auch die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils benzokonden siert und zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosul fonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Brom- oder Chloratome, durch Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können, oder
eine Phenylgruppe, die durch einen [1,5-Dihydro-2,4(3H)- dioxo-imidazol-3-yl]alkyl- oder [Dihydro-3,5(4H)-dioxo-3H- 1,2,4-triazol-4-yl]alkyl-Rest substituiert ist, wobei der Imidazol- und Triazolteil zusätzlich durch 1 oder 2 Phenyl reste substituiert sind, bedeuten,
wobei die bei der Definition der vorstehenden Reste erwähn ten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Gemische zweier diastereomerer Epimeren, für den Fall, daß X3 (R,S)-Arg bedeutet, und deren Salze.
2. Als neue Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(2) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OC2H5
(3) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2C6H5
(4) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2CH2C6H5
(5) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H5
(6) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NH-CH2-3-[(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]phenyl
(7) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2-(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)
(8) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(m)
(9) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(m)
(10) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(p)
(11) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4NHCOCH3(p)
(12) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(p)
(13) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OCH3(p)
(14) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H5
(15) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Pro-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(16) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-(R)-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
und deren Salze.
(1) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(2) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OC2H5
(3) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2C6H5
(4) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-OCH2CH2C6H5
(5) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H5
(6) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NH-CH2-3-[(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)methyl]phenyl
(7) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2-(1,2-diphenyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)
(8) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(m)
(9) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(m)
(10) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OH(p)
(11) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4NHCOCH3(p)
(12) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H4OCH3(p)
(13) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2CH2C6H4OCH3(p)
(14) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-Arg-NHCH2C6H5
(15) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Pro-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
(16) NPY(1-16)-Leu-NPY(18-33)-Gln-(R)-Arg-NHCH2CH2C6H4OH(p)
und deren Salze.
3. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß
den Ansprüchen 1 oder 2 mit anorganischen oder organischen
Säuren oder Basen.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 oder dessen physiologisch ver
trägliches Salz gemäß Anspruch 3 neben gegebenenfalls einem
oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit
teln.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, geeignet zur Behandlung
des Bluthochdrucks, von coronaren Herzkrankheiten sowie der
Obesitas.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I ge
mäß Anspruch 1 oder 2 als Hilfsmittel zur Erzeugung und Rei
nigung von Antikörpern.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I ge
mäß Anspruch 1 oder 2 zur radioaktiven Markierung zwecks Ver
wendung in RIA- oder ELISA-Assays.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß den
Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht
chemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder
2 oder deren physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß
Anspruch 3 in ein oder in mehrere inerte übliche Trägerstoffe
und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß den An
sprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst durch
Festphasensynthese die vollgeschützte Peptidsäure herge
stellt wird, wobei die gewünschte Aminosäuresequenz ausge
hend von einer an einen polymeren Träger gebundenen Anker
gruppe durch schrittweise Kupplung der entsprechenden ge
schützten Aminosäuren aufgebaut wird, anschließend die nach
Ablösung vom polymeren Träger erhaltene vollgeschützte Pep
tidsäure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Amin
oder Alkohol der allgemeinen Formel II
HY-(CH2)n-R (II),in der
R, Y und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen be sitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kupplungsrea genz, umgesetzt wird, abschließend die vorhandenen Seiten kettenschutzgruppen abgespalten werden und
gewünschtenfalls ein so erhaltenes Peptid der allgemeinen Formel I in ein Salz übergeführt wird.
R, Y und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen be sitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kupplungsrea genz, umgesetzt wird, abschließend die vorhandenen Seiten kettenschutzgruppen abgespalten werden und
gewünschtenfalls ein so erhaltenes Peptid der allgemeinen Formel I in ein Salz übergeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die während der einzelnen Umsetzungen verwendeten Schutz
reste nach der Festphasensynthese wieder abgespalten werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934311756 DE4311756A1 (de) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934311756 DE4311756A1 (de) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4311756A1 true DE4311756A1 (de) | 1994-10-13 |
Family
ID=6485175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934311756 Withdrawn DE4311756A1 (de) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Modifizierte Peptide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4311756A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0838217A2 (de) | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Sanofi | Neuropeptid Y Rezeptor Antagonisten enthaltende kosmetische Zusammensetzung |
| WO2007039318A3 (en) * | 2005-10-06 | 2007-07-05 | Schering Ag | Neuropeptide y analogs |
-
1993
- 1993-04-08 DE DE19934311756 patent/DE4311756A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0838217A2 (de) | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Sanofi | Neuropeptid Y Rezeptor Antagonisten enthaltende kosmetische Zusammensetzung |
| WO2007039318A3 (en) * | 2005-10-06 | 2007-07-05 | Schering Ag | Neuropeptide y analogs |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |