DE4309830C1 - Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut - Google Patents

Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut, welches aus einer Rückschicht und einem damit verbundenen, einen Haftkleber aufweisenden Wirkstoffreservoir besteht, in dem der Wirkstoff zumindest teilweise löslich ist, sowie aus einer den Klebefilm abdeckenden ablösbaren Schutzschicht.
Estradiol wird benötigt zu Linderung der Symptome der Meno­ pause, der Oophorektomie und des primären Hypophysenversa­ gens. Daher besteht zur Linderung monopausaler Symptome wie Hitzewallungen, nervösem Unbehagen und Schlafstörungen ebenso eine bedeutende Notwendigkeit zur Estradiolersatz­ therapie wie darüberhinaus auch zur Linderung der mit Estradiolmangel einhergehenden Osteoporose (Verlust von Knochenmasse) und Atherosklerose.
Bei oraler Gabe von Estradiol, insbesondere von 17-β-Estra­ diol, ist die Resorption wegen dessen geringer Wasserlös­ lichkeit nach oraler Verabreichung unbefriedigend. Der rasche Metabolismus von 17-β-Estradiol durch die Leber macht eine hohe Dosis notwendig, die ein häufiges Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit und Thromboembolie zur Folge hat. Es ist daher notwendig, die Mittel und Wege der Estradioltherapie zu verbessern.
Die transdermale Route der parenteralen Verabreichung er­ laubt es, zur Vermeidung des first-pass-Metabolismus gerin­ gere Dosen von 17-β-Estradiol zu geben. Mit dieser Art der Verabreichung wird somit der Metabolismus relativ großer Mengen von Estradiol vermieden.
Die transdermale Route bietet somit Vorteile gegenüber an­ deren Routen. Transdermale Systeme zur Verabreichung einer großen Zahl unterschiedlicher Wirkstoffe oder anderer medi­ kamentöser Mittel sind exemplarisch dargestellt in den US-Patenten: 4,906,169; 5,023,084; 4,818,540 und 4,746,515 sowie in WO 91/05529.
Die dem Stand der Technik entsprechenden transdermalen Sy­ steme sind, was ihre Größe, Dicke und Wirkstoffausnutzung betrifft, weil nur ein geringer Teil der applizierten Dosis therapeutisch genutzt wird, nicht zufriedenstellend. Trotz der Fortentwicklung der Verabreichungsweise besteht daher ein Bedarf an weiter verbesserten Techniken zur Versorgung von Benutzern des erwähnten Medikamentes mit einem anderen konstanten Estradiolspiegel in einer günstigen, d. h. trans­ dermal applizierbaren Dosierweise. Obwohl es grundsätzlich bekannt ist, Estradiol transdermal zu applizieren, ist es aus den vorgenannten Gründen wünschenswert, verbesserte transdermale Prozesse zur Estradiolverabreichung zu ent­ wickeln.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Wirkstoff­ pflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut mit einem einen Haftkleber aufweisenden Wirkstoffreservoir, in dem der Wirkstoff zumindest teilweise löslich ist, anzugeben, welches therapeutisch wirksame Estradiolraten liefert, und zwar mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen oder intramuskulären Gabe des Wirkstoffes. Das Wirkstoffpflaster soll insbesondere infolge seiner vorteil­ haften Dosierweise für eine günstige Therapie bei verbes­ serter Compliance sorgen.
Die Lösung der gestellten Aufgabe gelingt bei einem Wirk­ stoffpflaster der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art mit der Erfindung dadurch, daß das Wirkstoffreservoir eine Polymermatrix ist, der zur Verbesserung der Bioverfüg­ barkeit des Estradiols ein Penetrationsbeschleuniger der allgemeinen Formel
hinzugefügt ist, wobei
R = -CH2OH oder -CH2-O-CH2-CHOH-CH2OH bedeutet, entsprechend den Verbindungen Monoisopropylidenglycerin (MIPG) oder Mo­ noisopropylidendiglycerin (MIPD).
Mit grobem Vorteil wird durch die Hinzufügung des Penetra­ tionsbeschleunigers entsprechend dem Kennzeichen von An­ spruch 1 die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs wesentlich verbessert und somit die Applikation einer im Vergleich zu bekannten Systemen geringeren Wirkstoffdosis ermöglicht. Mit Hilfe des erfindungsgemäß zubereiteten Wirkstoffpfla­ sters wird die Bereitstellung der erforderlichen Estradiol­ dosis aus einem transdermalen System verwirklicht.
Eine Ausgestaltung sieht vor, daß das Wirkstoffpflaster zusätzlich eine oder mehrere weitere Verbindungen enthält, die die Wirkung des Penetrationsverbesserers noch weiter verstärken.
Dabei ist beispielsweise vorgesehen, daß diese penetra­ tionsunterstützenden Verbindungen aus der Gruppe der Poly­ ethylenglykole, Glykole und/oder Pyrrolidone und/oder Poly­ meren aus Pyrrolidonderivaten ausgewählt sind, beispiels­ weise Kollidon® 25 (BASF, Homopolymer von N-Vinyl-2-pyrro­ lidon). Verbindungen der erstgenannten Gruppen sind bei­ spielsweise Propylenglykol (PG), 2-Pyrrolidon (2-P) und Polyethylenglykol 400 (PEG 400).
Eine Ausgestaltung sieht vor, daß das wirkstoffhaltige Re­ servoir Homo- und/oder Copolymere von Acrylaten und/oder Methacrylaten enthält.
Weiter kann das wirkstoffhaltige Reservoir bis zu 3 Gew.-% Füllstoff enthalten.
Mit Vorteil beträgt die Konzentration des Estradiols im Reservoir 0,7-3,5 Gew.-%.
Dabei kann das Gewichtsverhältnis zwischen Estradiol und Penetrationsbeschleuniger 1 : 3 bis 1 : 15 betragen.
Eine Ausgestaltung sieht vor, daß das wirkstoffhaltige Re­ servoir bis zu 5 Gew.-% eines wasserabsorbierenden Polymers enthält.
Als vorteilhaft hat sich erwiesen, daß das Estradiol das 17-β-Estradiol ist.
Die Erfindung macht Gebrauch von den Prinzipien der trans­ dermalen Wirkstoffabgabe auf den Organismus auf die Haut und ist auf die Verabreichung von Estradiol gerichtet. Ausführungsformen dieser Erfindung verwenden eine Rück­ schicht, die aus geeignetem Material hergestellt sein kann, welches gegenüber dem Wirkstoff und anderen Bestandteilen der Reservoirschicht undurchlässig ist. Diese Rückschicht erfüllt die erforderliche schützende und stützende Funk­ tion. Geeignete Materialien für die Rückschicht könne so­ wohl Polyester, Polyvinylchlorid, Polyamid, Polyethylen, Polypropylen und Polyurethan sowie Komposita aus diesen sein. Es können auch metallische Folien wie z. B. aus Alumi­ nium benutzt werden, und zwar entweder alleine oder lami­ niert mit einer polymeren Substanz.
Eine nach der Erfindung hergestellte, wirkstoffenthaltende Polymermatrix umfaßt den in einem haftklebenden Grundkörper verteilten Wirkstoff, wobei dieser Grundkörper z. B. auf Polyacrylaten oder Polymethacrylaten, Polyurethanen, Sili­ konen, Polyisobutylenen, Polysiloxanen oder Styren-Isopren- Styren-Copolymeren basieren kann, ebenso wie auf Copolyme­ ren von Ethylen mit Vinylacetat oder Acrylsäurederivaten. Auf diese Weise ist ein enger Kontakt des Wirkstoffes mit der Haut gesichert.
Die genannten Enhancer können einzeln oder auch in Kombina­ tion eingesetzt werden. Sie sind verteilt über die gesamte Wirkstoff enthaltende haftklebende Matrix.
Die haftklebende Matrix ist laminiert auf eine geeignete ablösbare Schutzschicht. Eine für solche Laminate geeigne­ te Schutzschicht besteht aus denselben Materialien, wie sie für die Rückschicht beschrieben wurden; sie sind jedoch durch herkömmliche Silikonisierung ablösbar gemacht. Wei­ tere ablösbare Schutzschichten können bestehen aus mit ei­ ner Aluminiumfolie laminiertem Polyethylen, wobei die Poly­ ethylenseite, auf die die haftklebende Matrix aufgebracht ist, silikonisiert ist, andere aus Polytetrafluorethylen, vorbehandeltem Papier, Cellophan und ähnlichem.
Herstellung des Systems
Die bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 1, die einen Querschnitt des erfindungsgemäßen TTS darstellt, veranschaulicht. In dieser Fig. 1 bezeichnet (1) die Rückschicht, (2) das den Wirkstoff und Enhancer enthaltende Reservoir und (3) die ablösbare Schutz­ schicht.
Das den Wirkstoff enthaltende Reservoir kann gebildet wer­ den aus Polymeren von Acrylaten und Methacrylaten. Das den Wirkstoff enthaltende Reservoir kann auch ein wasserabsor­ bierendes Polymer wie z. B. ein Homopolymer von N-vinyl-2- pyrrolidon enthalten, ebenso auch Füllstoffe, z. B. Aerosil® oder Syloid® (synth. Kieslsäurederivate).
Der Anteil des eingearbeiteten Füllstoffes kann zwischen 1 und 3 Gew.-% liegen, bevorzugt zwischen 1,5 und 2 Gew.-%.
Der Anteil des eingearbeiteten wasserabsorbierenden Poly­ mers kann bis zu 5 Gew.-% betragen.
Der Wirkstoff und der bzw. die Enhancer sind in verschiede­ nen Anteilen zwischen 1 : 3 und 1 : 15 miteinander kombiniert und sie sind durch Auflösen oder auch feines Verteilen der Wirkstoff-Enhancer-Kombination in einer Polyacrylatlösung eingearbeitet.
Die sich ergebende Mischung wird so lange gerührt, bis eine homogene Dispersion entstanden ist. Die resultierende fließfähige Zubereitung wird flächig verteilt und das Lö­ sungsmittel wird verdampft, so daß man eine lösungsmittel­ freie Wirkstoff und Enhancer enthaltende Matrix erhält. Diese Matrix hat die Form eines Films.
Eine typische Verkörperung der Erfindung enthält zwischen 0,7% und 3,5% 17-β-Estradiol (basierend auf den Gewichts­ prozent des Films) und zwischen 8 Gew.-% und 28 Gew.-% En­ hancer.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen die Realisierung der Er­ findung bei einem transdermalen System des Matrixtyps, bei dem die Verabreichung des Wirkstoffs durch das monolithi­ sche oder laminierte Matrixsystem diffusionskontrolliert geschieht. Darüberhinaus ist die Erfindung auch anwendbar beim Membrantyp, bei dem die Wirkstoffdiffusion aus dem Re­ servoir membrankontrolliert erfolgt, wobei das Reservoir mit Flüssigkeit oder halbfestem Stoff gefüllt sein kann.
Beispiele Beispiele 1-6
Monolithische Matrixsysteme wurden in Über­ einstimmung mit der Erfindung in folgender Weise herge­ stellt: Der oder die Enhancer wurde(n) intensiv vermischt mit dem Wirkstoff und Siliziumdioxid-Füllstoff und/oder dem wasserabsorbierenden Polymer Kollidon® 25. Dazu wurde eine Lösung des Polyacrylat-Haftklebers (Durotak 280-2516, National Starch) gegeben, wobei typische Lösungsmittel für das Polymer niedrigere Alkohole wie Etha­ nol und Methanol, niedrigere Alkanester wie Ethylacetat und Alkane wie Heptan enthalten. Diese Mischung wurde voll­ ständig zu einer homogenen Masse verrührt. Diese Klebmasse blieb 15 Minuten stehen, bevor sie dann in einer Dicke von 200 µm auf eine silikonisierte Polyesterfolie (Hostaphan RN 100) flächig verteilt und das Lösungsmittel durch Trocknung in einem Ofen bei 50°C entfernt wurde. Die resultierende lösungsmittelfreie Matrix wurde mit einer Polyesterrück­ schicht (Hostaphan RN 15) laminiert. Aus diesem Laminat wurden Pflaster in einer Größe von 2,54 cm2 geschnitten und durch in vitro Hautpermeationsstudien bewertet.
Die silikonisierte Schutzschicht wurde entfernt und die Rückschicht mit dem daran klebenden, den Wirkstoff enthal­ tenden Matrix wurde auf die Stratum-Corneum-Seite von her­ ausgeschnittener nackter Mäusehaut gepreßt. Die Haut wurde dann zusammen mit dem daran befestigten System in eine Franz-Diffusionszelle eingebracht. Das Empfängermedium, 40% Polyethylenglykol in Wasser enthaltend, wurde gerührt und konstant auf einer Temperatur von 37°C gehalten. Muster wurden in vorgegebenen Zeitintervallen entnommen und deren Volumen jeweils sofort ersetzt durch neue schon vorher in einen Gleichgewichtszustand gebrachte Empfängerflüssigkeit. Die Proben wurden mittels HPLC untersucht. Der Wirkstoff- Flux wurde bestimmt aus dem Gefälle der in dem Rezeptorme­ dium vorkommenden kumulierten Wirkstoffmenge im Verhältnis zur Zeit. Die Werte für den Flux in den Beispielen 1-6 sind in Tabelle 1 enthalten. Alle in Tabelle 1 aufgeführ­ ten Systeme besaßen akzeptable Flux-Werte, die besten Re­ sultate gab es jedoch beim Einsatz von MIPD allein.
Beispiel 7
Monolithische Matrixsysteme wurden in Überein­ stimmung mit der Erfindung hergestellt und bei heraus­ geschnittener nackter Meerschweinchenhaut zur Anwendung gebracht. In vitro-Permeationsexperimente wurden durchge­ führt zur Bestimmung der Bioäquivalenz der verschiedenen Systeme. Das auf dem Markt befindliche transdermale System Estraderm-25 TTS wurde dabei als Standard benutzt.
Um die Bioäquivalenz der Systeme vergleichen zu können, wurden die Flux-Werte als Prozentsatz der angewandten Dosis ausgedrückt.
Die Daten sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die beste Bioäquivalenz mit ei­ nem monolithischen MIPD als Penetrationsbeschleuniger ent­ haltenden Matrixsystem erzielt wurden. Obwohl dieser Enhan­ cer in gleicher Weise wie Ethanol im Estraderm-TTS agieren kann, d. h. als ein Lösungsmittel für den Wirkstoff, wurde ein überraschend hoher Flux bei diesem monolithischen Sy­ stem erhalten. Auf diese Weise ist es möglich, die Größe des TTS zu reduzieren (auf etwa 4 cm2) und dennoch thera­ peutisch wirksame Estradioldosen abzugeben (50 µg in 24 Stunden).
Beispiel 8
Wird das MIPD durch MIPG ersetzt, so ergeben sich vergleichbare Resultate.

Claims (9)

1. Wirkstoffpflaster für die Abgabe von Estradiol an die Haut, welches aus einer Rückschicht und einem damit verbundenen, einen Haftkleber aufweisenden Wirkstoff­ reservoir besteht, in dem der Wirkstoff zumindest teil­ weise löslich ist, sowie aus einer den Klebefilm abdeckenden ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Wirkstoffreservoir eine Polymermatrix ist, der zu Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Est­ radiols ein Penetrationsbeschleuniger der allgemeinen Formel hinzugefügt ist, wobei
R = -CH2OH oder -CH2-O-CH2-CHOH-CH2OH bedeutet.
2. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß es zusätzlich eine oder mehrere, die Wirkung des Penetrationsverbesserers verstärkende Verbindungen enthält.
3. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich­ net, daß die weiteren penetrationsunterstützenden Ver­ bindungen aus der Gruppe der Polyethylenglykole, Glyko­ le und/oder Pyrrolidone und/oder Polymeren aus Pyrroli­ donderivaten sind.
4. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir Mono- und/oder Copolymere von Acrylaten und/oder Methacrylaten enthält.
5. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir bis zu 3 Gew.-% Füllstoff enthält.
6. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Konzentration des Estradiols im Reservoir 0,7 bis 3,5 Gew.-% beträgt.
7. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Gewichtsverhältnis zwischen Estradiol und Penetrationsbeschleuniger 1 : 3 bis 1 : 15 beträgt.
8. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das wirkstoffhaltige Reservoir bis zu 5 Gew.-% eines wasserabsorbierenden Polymers enthält.
9. Wirkstoffpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Estradiol das 17-β-Estradiol ist.
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