DE4303844A1 - Pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Kapsel, welche den Wirkstoff in hoher Konzentration enthält, und neben dem Wirkstoff nur ein weiterer Hilfsstoff notwendig ist.

Im Falle von hochdosierten Wirkstoffen, wie Acetylsalicyl­ säure, Ibuprofen-Racemat, S-Ibuprofen, Ascorbinsäure etc. sind die Wirkstoffproduzenten bemüht, neben dem reinen Wirk­ stoff möglichst hochkonzentrierte, direkt tablettierbare Wirkstoffmischungen anzubieten. Damit wird die Zielsetzung verfolgt, den Produzenten eine möglichst einfach handhabbare Mischung zu liefern, die außer der Tablettierung keine weite­ ren Herstellschritte erfordert.

Ein weiteres Ziel dieser Mischungen, gerade bei hochdosierten Wirkstoffen ist es, die Arzneiform möglichst klein zu halten, da die Patientencompliance darunter leidet, wenn zu viele oder zu große Formen eingenommen werden müssen.

Bei Wirkstoffen, die einen relativ niedrigen Schmelzpunkt besitzen, wie z. B. Ibuprofen-Racemat (75-78°C), Butibufen (51-53°C) oder vor allem S-Ibuprofen (52°C), treten jedoch bei der Herstellung von Tabletten größere Schwierigkeiten auf.

Aber gerade pharmazeutische Zubereitungen dieser Wirkstoffe mit hoher Konzentration sind beispielsweise in der Rheuma­ therapie sehr gefragt.

S-Ibuprofen ist das pharmakologisch wirksame Enantiomer des Ibuprofen-Racemats. Ibuprofen ist eine allgemein bekannte nicht steroidale Substanz mit analgetischer, antiinflamma­ torischer und antipyretischer Wirkung.

Es hat sich gezeigt, daß die Verabreichung nur der S-Form anstelle des Racemats einen wesentlichen therapeutischen Vorteil darstellt. Dies wird z. B. in den Dokumenten EP-OS 0 267 321 oder WO 89/00421 beschrieben.

Die niedrigen Schmelzpunkte dieser Wirkstoffe machen die Anwendung konventioneller Granuliertechniken bei der Herstel­ lung von Granulaten nahezu unmöglich, da durch die beim Trocknen erforderliche Wärmezufuhr der Wirkstoff anschmilzt bzw. sintert. Es ist jedoch aus der Literatur bekannt, daß während der Verarbeitung geschmolzene oder gesinterte Wirk­ stoffe beispielsweise eine verschlechterte in vivo Bioverfüg­ barkeit zeigen.

Der Schmelzpunkt stellt selbst bei der Herstellung von Film­ tabletten mit dem höher schmelzenden Ibuprofen-Racemat ein Problem dar. So ist bekannt, daß bei zu heiß lackierten Filmtabletten sich die Bioverfügbarkeit ebenfalls verschlech­ tert.

Verschiedene Darreichungsformen wurden bisher im Stand der Technik für solche relativ niedrig schmelzende Wirkstoffe beschrieben. Beispielsweise wird in der WO 88/02625 die Herstellung einer Weichgelatinekapsel beschrieben, die mit gelöstem Ibuprofen befüllt wird. Hierbei wird Ibuprofen in Polyethylenglykol gelöst. Die Löslichkeit darin kann noch verbessert werden, indem Ibuprofen partiell mit Laugen, wie Kaliumhydroxid, neutralisiert wird. Diese Art der Darreichung ist jedoch nicht für das S-Ibuprofen geeignet, da es entweder bei dieser Art der Lösung des Wirkstoffs allgemein durch Veresterungsreaktionen von S-Ibuprofen mit Alkoholen zu unerwünscht hohen Gehaltsabnahmen kommt, oder aber - was gravierender ist - durch den Zusatz von Kaliumhydroxid eine Racemisierung des S-Ibuprofens eintritt.

Bei den im US-Patent 5,009,895 beanspruchten konventionellen Matrixtabletten handelt es sich um Retardformulierungen, die je nach eingesetztem Mischungsverhältnis von S-Ibuprofen zu Hydroxypropylmethylcellulose zu unterschiedlich stark retar­ dierten Tabletten führen.

Da die Herstellung von Tabletten jedoch, wie vorher beschrie­ ben, einige Schwierigkeiten bereitet, eignen sich als hoch konzentrierte Darreichungsform die Hartkapseln am besten.

In der EP-OS 0 299 668 wird die Herstellung von Hartgelatine­ kapseln durch Befüllung mit Schmelzen beschrieben. Derart hergestellte Kapseln lösen sich allerdings nur sehr langsam wieder auf, so daß dieses Prinzip eher zur Herstellung von Retardformen als von schnellfreisetzenden Formen geeignet ist. Schmelzeinbettungen gelten auch insofern als problema­ tisch, als während der Lagerung häufig Kristallmodifikationen mit geänderter Bioverfügbarkeit auftreten.

Eine maschinelle Befüllung der Kapseln mit reinem gepulverten Wirkstoff, der einen relativ niedrigen Schmelzpunkte besitzt, ist mit den üblicherweise in der pharmazeutischen Produktion verwendeten Maschinen zu Kapselbefüllung technisch nicht möglich, da beispielsweise S-Ibuprofen wegen seiner nadel­ förmigen Kristallstruktur unzureichende Fließeigenschaften besitzt und somit nicht die vom Arzneibuch geforderte Gehaltseinheitlichkeit erreicht wird. Daneben ist ein Ver­ kleben der Maschine durch anschmelzenden Wirkstoff zu beob­ achten.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeu­ tische Zubereitung in Form einer Kapsel zu finden, die den Wirkstoff in hohen Konzentrationen enthält und schnell frei­ setzt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich eine Mischung, alleine bestehend aus dem Wirkstoff und hochdis­ persem Siliciumdioxid als Hilfsstoff, hervorragend ohne Schwierigkeiten bei der Produktion in Kapseln abfüllen läßt. Der Wirkstoff wird nach der Einnahme schnell freigesetzt.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung in Form einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Kapsel, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie im wesent­ lichen aus einer Mischung aus gepulvertem Wirkstoff und hochdispersem Siliciumdioxid als Hilfsstoff, abgefüllt in eine Kapselhülle, besteht.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den gepulverten Wirkstoff mit dem hochdispersen Siliciumdioxid mischt und in eine Kapsel abfüllt.

Bei den erfindungsgemäßen Kapseln besteht die Füllung zu über 95% aus Wirkstoff und überraschenderweise kann darüber hinaus auf den üblichen Zusatz von Schmiermitteln oder For­ mentrennmitteln völlig verzichtet werden.

Diese konzentrierte Pulvermischung mit einem Wirkstoffanteil in der Größenordnung von mindestens 95% erlaubt es Einzel­ dosierungen von bis zu 600 mg in die zur oralen Anwendung nutzbaren Kapselgrößen abzufüllen, die ansonsten nur mit Tabletten erreicht werden.

Dies ist im Fall von hochdosierten Wirkstoffen, wie z. B. S-Ibuprofen, auch von therapeutischem Interesse, da bei rheumatischen Erkrankungen Tagesdosen von bis zu 1200 mg zu erwarten sind.

Erfindungsgemäß wird dem gepulverten Wirkstoff also nur hochdisperses Siliciumdioxid, das beispielsweise als Aerosil® oder Carbosil® im Handel erhältlich ist, als Hilfsstoff zur Verbesserung der Fließfähigkeit und als Antiklebemittel zugemischt.

Die Tatsache, daß auf den Zusatz von Schmiermitteln oder Formentrennmitteln völlig verzichtet werden kann, bringt unerwartete Vorteile.

Problematik der konventionellen Schmiermittel (wie z. B. Magnesiumstearat) ist hinlänglich bekannt. So können diese aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaften zu einer verzögerten Wirkstoffauflösung führen. Dieser Effekt ist besonders bei Substanzen mit problematischer Bioverfügbarkeit von Bedeutung und kann zu einer verschlechterten Resorption führen.

Der im Stand der Technik empfohlene Zusatz von Talkum als Formentrennmittel bei niedrig schmelzenden Substanzen wäre zwar technisch machbar, es würden jedoch hierzu höhere Mengen an Talkum bezogen auf den Wirkstoff benötigt. Talkum ist zwar in der Anwendung als Formentrennmittel ein akzeptierter Pharmahilfsstoff, jedoch ist die Verwendung höherer Mengen unter dem Aspekt der Arzneimittelsicherheit eher kritisch zu beurteilen.

Die maschinelle Befüllung der Kapseln mit der erfindungs­ gemäßen Mischung erfolgt mit konventionellen Kapselmaschinen ohne weitere Zusatzausrüstung. Die Herstellung nach dieser Methode ist besonders einfach und ökonomisch, da außer Sieben und Mischen der Kapselfüllung keine weiteren Prozeßschritte erforderlich sind. Die Herstellkosten einer derartigen Kap­ selform liegen daher sehr günstig.

Das Kapselhüllmaterial kann Hartgelatine oder Stärke sein, vorzugsweise ist es Hartgelatine. Es können die dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannten Kapselhüllen eingesetzt werden.

Der Einsatz von bekannten Kapselsprengmitteln, wie z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, als Kollidon® CL oder Plasdone® XL im Handel erhältlich, Natrium-stärkeglykolat oder auch quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, ist optional. Sie bewirken einen schnelleren Zerfall der Kapseln im Magen und können somit zu einem schnelleren Wirkungsein­ tritt beitragen.

Die Menge des Wirkstoffs kann in weiten Bereichen variiert werden und liegt vorzugsweise zwischen 50 und 600 mg pro Kapsel. Besonders bevorzugt sind Kapseln mit 100 mg, 200 mg, 300 mg oder 600 mg Wirkstoff.

Die erfindungsgemäße Grundmischung bietet auch einen ausrei­ chenden Formulierungsspielraum für weniger konzentrierte Kapselformen. So kann beispielsweise bei Kapseln zur Behand­ lung von Kopfschmerzen die bei Kindern gewünschte Dosierung von 50 mg Wirkstoff durch Zumischung von weiteren Hilfsstof­ fen wie Lactose, Cellulose, Calciumhydrogenphosphat oder anderen, dem Fach- bekannten Hilfsstoffen problemlos nach demselben Verfahren hergestellt werden. Die Zumischung weite­ rer Hilfsstoffe kann auch erwünscht sein, wenn aus Marketing­ überlegungen heraus verschiedene Dosierungen in gleichgroße Kapseln gefüllt werden sollen.

Als Wirkstoff können alle niedrig schmelzenden Substanzen eingesetzt werden, vorzugsweise werden S-Ibuprofen oder Butibufen, aber auch das Ibuprofen-Racemat eingesetzt.

Eine Übertragbarkeit der erfindungsgemäßen Kapselfüllung und deren Herstellung auch auf höher schmelzende Wirkstoffe ist jedoch aufgrund der Einfachheit und Ökonomie dieser Methode ebenfalls möglich.

Durch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung und deren Herstellung ist es also möglich, Kapseln, die den Wirkstoff in hohen Dosen enthalten und ihn schnell freiset­ zen, auf einfachste Art und Weise im Produktionsmaßstab zur Verfügung zu stellen, ohne daß die für relativ niedrig schmelzende Wirkstoffe in der Literatur beschriebenen Nach­ teile auftreten.

Beispiel 1 Herstellung von Hartgelatinekapseln enthaltend 200 mg S-Ibuprofen

10 kg S-Ibuprofen, 150 g Aerosil® 200 (Fa. Degussa, SiO₂, hochdispers) und 300 g Kollidon® CL (Fa. BASF) werden gesiebt und in einer Mischtrommel in einem Turbula-Mischer 20 Minuten gemischt.

Anschließend werden in einer üblichen Kapselmaschine 50 000 Kapseln abgefüllt.

Daten der einzelnen Kapseln
Gesamtgewicht|259,00 mg
S-Ibuprofen	200,00 mg
Kollidon® CL	6,00 mg
Aerosil® 200	3,00 mg
Hartgelatinekapsel	50,00 mg

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer den Wirkstoff schnell freisetzenden Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen aus einer Mischung aus gepulvertem Wirkstoff und hochdispersem Siliciumdioxid als Hilfs­ stoff, abgefüllt in eine Kapselhülle, besteht.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kapselhüllmaterial Hartgelatine oder Stärke ist.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung zu mindestens 95% aus dem Wirkstoff besteht.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirk­ stoff Ibuprofen, S-Ibuprofen oder Butibufen enthalten ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Sprengmittel enthalten ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß weitere Hilfsstoffe zugemischt werden, um eine weniger konzentrierte Form zu erhalten.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zuberei­ tung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die gepulverten Bestandteile mischt und in eine Kapsel abfüllt.