DE4239000A1 - Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ToltrazurilInfo
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Classifications
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel
lung von Toltrazuril. Toltrazuril ist bekannt. Es han
delt sich um die Verbindung 1-[3-Methyl-4-(4-trifluor
methylmercapto-phenoxy)-phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazin-
2,4,6-(1H,3H,5H)-trion.
Es ist bereits bekannt, daß man Toltrazuril in einer
mehrstufigen Synthese ausgehend von Anilinen, Phosgen
und Harnstoff herstellen kann (vgl. DE-OS 35 16 632).
Nachteilig bei diesem Verfahren ist der hohe technische
Aufwand bei seiner Durchführung im großtechnischen Maß
stab durch Isolierung der Zwischenstufen, nicht optimale
Lösungsmittel, Produktverluste bei den Zwischenschrit
ten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Toltrazuril, indem man
- a) 4-Trifluormethylmercaptophenol mit 2-Chlor-5-nitro toluol umsetzt und das entstandene 3-Methyl-4-(tri fluormethylthiophenoxy)nitrobenzol
- b) katalytisch hydriert und das entstandene 3-Methyl- 4-(trifluormethylthiophenoxy)-anilin
- c) mit Phosgen zum 3-Methyl-4-(trifluormethylthio phenoxy)phenylisocyanat umsetzt und dieses
- d) mit N-Methylharnstoff zu einem Gemisch aus 1- Methyl-5-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy) phenyl-biuret und 3-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor methylthiophenoxy)phenyl-biuret umsetzt und dieses Gemisch
- e) in Gegenwart von Natriumethylat und Dialkylcarbonat umsetzt,
dadurch gekennzeichnet, daß Stufe a) mit Hilfe von
Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid und destillativer
Entfernung des Reaktionswassers durchgeführt wird und
die Stufen b) und c) sowie d) und e) ohne Isolierung der
Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Überraschenderweise läßt sich mit Hilfe des erfindungs
gemäßen Verfahrens Toltrazuril in guter Reinheit und mit
hohen Ausbeuten über alle Stufen herstellen.
Vorteilhaft bei diesem Verfahren ist, daß die einzuset
zenden Zwischenprodukte auch im großtechnischen Maßstab
verhältnismäßig einfach hergestellt werden können und
z. T. ohne weitere Isolierung und Reinigung weiterver
arbeitet werden können.
In einer ersten Stufe wird 4-Trifluormethylmercaptophe
nol mit 2-Chlor-5-nitrotoluol umgesetzt. Die Umsetzung
erfolgt bevorzugt in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lö
sungsmittel. Als Säurefänger wird bevorzugt Kaliumcar
bonat eingesetzt. Das durch die Ausgangskomponenten
eingeschleppte Wasser wird azeotrop zusammen mit DMSO
während der Reaktion abdestilliert. Die Reaktion wird
zwischen 90 und 150°C bevorzugt bei Siedetemperaturen
des Lösungsmittels durchgeführt. Der so erhaltene
substituierte Nitro-diphenylether kann ohne weitere
Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Zu der weiteren Stufe wird der Nitrodiphenylether bevor
zugt in Toluol katalytisch hydriert. Als Katalysator
dient z. B. Raney Nickel. Die Hydrierung erfolgt bei
Temperaturen zwischen 50 und 120°C bevorzugt zwischen
80 und 100°C. Die Hydrierung erfolgt bei Drucken zwi
schen 50 und 100 bar, bevorzugt zwischen 80 und
100 bar.
Nach erfolgter Hydrierung wird das bei der Reaktion ent
standene Wasser azeotrop abdestilliert und die toluo
lische Lösung des substituierten 4-Amino-diphenylethers
ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
In der dritten Stufe wird die toluolische Lösung des 4-
Amino-diphenylethers mit Phosgen umgesetzt. Die Reaktion
erfolgt bei Temperaturen von -10 bis +100°C, bevorzugt
von 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktion erfolgt bei
Drucken von 1 bis 10 bar, bevorzugt bei Normaldruck.
Der so erhaltene substituierte Isocyanatdiphenylether
wird destilliert und mit N-Methylharnstoff zum Biuret
umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt in Diethylcarbonat.
Es wird bei Temperaturen von 50 bis 120°C, bevorzugt bei
80 bis 100°C gearbeitet.
Es wird bei Drucken von 1 bis 10 bar gearbeitet.
Bei dieser Reaktion entstehen die zwei Biuretisomere 1-
Methyl-biuret und 3-Methylbiuret. Das Gemisch dieser
Biurete kann ohne Auftrennung und Reinigung der Einzel
komponenten direkt weiter in Diethylcarbonat mit Na
triumethylat cyclisiert werden.
Dazu läßt man die Biuretlösung zunächst zwischen 0 und
50°C, bevorzugt bei Raumtemperatur in Gegenwart von
Natriumethylat reagieren. Anschließend wird die Reak
tionslösung erhitzt auf 80 bis 150°C, bevorzugt auf 100
bis 130°C.
Man erhält über alle Stufen Toltrazuril in einer Rein
heit über 99,5% und einer Ausbeute von ca. 78%.
Im Vergleich dazu erhält man Toltrazuril nach dem aus
DE-OS 35 16 632 bekannten Verfahren über alle Stufen
in einer Reinheit von ca. 95% und einer Gesamtausbeute
von ca. 68%.
Das neue Verfahren ist technisch einfacher durchführbar
und liefert ein reines Produkt in hervorragender
Ausbeute.
In einem 2-l-Dreihalskolben mit einer 50 cm langen Ko
lonne gefüllt mit Raschigringen, werden 335 g Dimethyl
sulfoxid (DMSO), 194 g 4-Trifluormethylmercaptophenol
und 170 g Kaliumcarbonat vorgelegt und auf 90°C auf
geheizt. Innerhalb von 15 Minuten wird eine Lösung aus
172 g 2-Chlor-5-nitrotoluol in 320 g DMSO zudosiert.
Es wird auf 130°C aufgeheizt. Bei einem Druck von
130 mbar wird im Verlauf von 3 Stunden ca. 25 g Destil
lat abgenommen. Anschließend wird Dimethylsulfoxid im
Vakuum vollständig abdestilliert. Zum Sumpf werden 800 g
Toluol gegeben. Die Salze werden abfiltriert und mit
Toluol nachgewaschen. Die toluolischen Filtrate werden
mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung in die
nächste Stufe eingesetzt.
Zur Ausbeutebestimmung wird das Lösungsmittel abdestil
liert. Man erhält 327 g Rückstand mit einem Gehalt von
95%. Dies entspricht einer Ausbeute von 94,4%.
327 g 3-Methyl-4-(trifluormethylthio-phenoxy)nitrobenzol
(∼95%ig) in 800 g Toluol wird in einem Autoklaven vor
gelegt. Es werden 20 g Raney-Nickel zugegeben. Bei einem
Wasserstoffdruck von 90 bar und einer Temperatur von
90°C wird hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme
wird der Katalysator abgesaugt. Die toluolische Lösung
wird am Wasserabscheider gekocht zur Entfernung des
Reaktionswassers. Die getrocknete toluolische Lösung
wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein
gesetzt.
Zur Ausbeutebestimmung wird das Lösungsmittel entfernt.
Man erhält einen Rückstand von 291,4 g mit einem Gehalt
von 94%. Das entspricht einer Ausbeute an 3-Methyl-4-
(4-trifluormethylthio-phenoxy)-anilin von 97%.
480 g Toluol und 180 g Phosgen werden bei 0°C vorgelegt
und innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 300 g
(1 Mol) 3-Methyl-4-(4-trifluormethylthio-phenoxy)-anilin
in 550 g Toluol versetzt, wobei die Temperaturen auf
25°C ansteigt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde bis
zum Siedepunkt erhitzt, wobei ab 80°C für ca. 1 Stunde
weiterhin Phosgen eingeleitet wird.
Das überschüssige Phosgen wird mit Stickstoff ausge
blasen, das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt
destilliert.
Man erhält 316 g 3-Methyl-4-(4-trifluormethylthio-phen
oxy)-phenylisocyanat mit einer ca. 99%igen Reinheit und
vom Siedepunkt Kp: 162°C/2 mbar.
In einem 4-l-Dreihalskolben, ausgestattet mit Tropf
trichter, Thermometer und Kolonne werden 400 g Diethyl
carbonat und 82 g N-Methylharnstoff vorgelegt. Bei einer
Temperatur von 90°C und einem Druck von 200 mbar werden
zur Wasserentfernung 50 g Destillat abgenommen. Es wird
abgekühlt auf 70°C und bei dieser Temperatur werden
innerhalb von 1 Stunde 330 g (98,5%ig) 3-Methyl-4-(4-
trifluormethylthio-phenoxy)-phenyisocyanat zudosiert.
Es werden 4 Stunden nachgerührt.
Nach dieser Zeit ist das Isocyanat vollständig umge
setzt. Es haben sich 1-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor
methylthio-phenoxy)phenyl)-biuret und 3-Methyl-5-(3-
methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy)phenyl)-biuret)) in
einem Verhältnis von 3 : 1 gebildet. Ohne Zwischenisolie
rung und Reinigung werden zu der Biuretlösung 330 g Di
ethylcarbonat gegeben. Es wird auf 20°C abgekühlt. Bei
dieser Temperatur werden innerhalb 2 Stunden 710 g Na
triumethylatlösung zugegeben. Es wird 5 Stunden bei 20°C
nachgerührt. Dann wird auf 110°C aufgeheizt. Gleichzei
tig werden 760 g Destillat abgenommen. Zum Sumpf werden
170 g Diethylcarbonat gegeben. Es wird 10 Stunden bei
110°C nachgerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur
abgekühlt. Es wird ein Vakuum von 100 mbar angelegt und
dann wird langsam auf 75°C aufgeheizt. Dabei werden
413 g Destillat abgenommen. Zum Sumpf werden bei 70°C
730 g 20%ige Schwefelsäure gegeben und 1 Stunde nach
gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wird der Feststoff
abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Isobutanol erhält man
380 g Toltrazuril mit einem Gehalt von 99,7%. Das ent
spricht einer Ausbeute von 89,1% der Theorie.
Claims (2)
- Verfahren zur Herstellung von Toltrazuril, indem man
- a) 4-Trifluormethylmercaptophenol mit 2-Chlor-5-nitro toluol umsetzt und das entstandene 3-Methyl-4-(tri fluormethylthiophenoxy)nitrobenzol
- b) katalytisch hydriert und das entstandene 3-Methyl- 4-(trifluormethylthiophenoxy)-anilin
- c) mit Phosgen zum 3-Methyl-4-(trifluormethylthio phenoxy)phenylisocyanat umsetzt und dieses
- d) mit N-Methylharnstoff zu einem Gemisch aus 1- Methyl-5-(3-methyl-4-trifluormethylthio-phenoxy) phenyl-biuret und 3-Methyl-5-(3-methyl-4-trifluor methylthiophenoxy)phenyl-biuret umsetzt und dieses Gemisch
- e) in Gegenwart von Natriumethylat und Dialkylcarbonat umsetzt,
- dadurch gekennzeichnet, daß Stufe a) mit Hilfe von Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid und destillativer Entfernung des Reaktionswassers durchgeführt wird und die Stufen b) und c) sowie d) und e) ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
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| CN111187229A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-05-22 | 海门慧聚药业有限公司 | 帕托珠利和妥曲珠利的制备 |
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1992
- 1992-11-19 DE DE19924239000 patent/DE4239000A1/de not_active Withdrawn
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| US7038042B2 (en) | 2000-02-21 | 2006-05-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing cyclic compound |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |