DE4222518A1 - Verfahren zur Hertellung von 5-(Trifluormethyl)-uracil und die neuen Verbindungen 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin und 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Hertellung von 5-(Trifluormethyl)-uracil und die neuen Verbindungen 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin und 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin

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Description

5-(Trifluormethyl)-uracil ist ein wichtiges Zwischenpro­ dukt zur Herstellung von Trifluridine (= 5′-Trifluoro­ methyl-2′-deoxyuridine = Trifluorothymidine = TFT) einem bekannten antiviralen Wirkstoff (s. Römpp′s Chemie-Lexikon, 8. Auflage, 6. Band, S. 4350 (1988)).
Es ist bekannt, daß man 5-(Trifluormethyl)-uracil durch Umsetzung von Uracil-5-carbonsäure mit Schwefeltetra­ fluorid erhalten kann (siehe J. Pharm. Sci. 52, 508, (1963)). Dabei wird das sehr giftige Schwefeltetrafluo­ rid in großem Überschuß und die schwierig zugängliche Uracil-5-carbonsäure als Ausgangsprodukt benötigt.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 5-(Tri­ fluormethyl)-uracil gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) Thymin unter milden Bedingungen chloriert und so 2,4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin erhält,
  • b) dieses unter drastischen Bedingungen zu 2,4-Di­ chlor-5-trichlormethyl-pyrimidin weiterchloriert,
  • c) dieses mit einem Fluorierungsmittel zu 2,4- fluorierten und/oder chlorierten 5-Trifluor­ methylpyrimidinen umsetzt und
  • d) diese einer Hydrolyse unterwirft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen che­ mischen Verbindungen 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyri­ midin, die nach Durchführung der Stufe b) isoliert wer­ den kann und die neue chemische Verbindung 2,4-Difluor- 5-trifluormethyl-pyrimidin, die nach Durchführung der Stufe c) isoliert werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema illustriert werden:
X und Y = Chlor oder Fluor.
Das als Ausgangsprodukt benötigte Thymin (= 5-Methyl­ uracil) ist im Handel erhältlich oder nach dem in J. Am. Chem. Soc. 68, 912 (1946) beschriebenen Verfahren her­ stellbar.
Die Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man beispielsweise durchführen, indem man Phosphoroxychlo­ rid in Gegenwart eines tertiären Amins bei 20 bis 120°C auf Thymin einwirken läßt. Bezogen auf eine Mol Thymin kann man beispielsweise 3 bis 25 Mol Phosphoroxychlorid und 0,1 bis 1 Mol eines tertiären Amins, beispielsweise N,N′ -Dimethylanilin, einsetzen. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, diese Reagenzien bei Raumtemperatur zusam­ menzugeben und die Reaktion bei Temperaturen zwischen 30°C und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei am Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zu Ende zu füh­ ren.
Das dann vorliegende Reaktionsgemisch kann man bei­ spielsweise aufarbeiten, indem man zunächst abkühlt, das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, z. B. durch Destillation im Vakuum, anschließend den Rückstand mit Wasser verrührt, mit einem inerten organischen Lösungs­ mittel extrahiert und aus der organischen Phase das 2,4- Dichlor-5-methyl-pyrimidin isoliert. Nach der Abtrennung überschüssigen Phosphoroxychlorids kann man 2,4-Dichlor- 5-methyl-pyrimidin auch durch Destillation isolieren. Die Ausbeute liegt in der Regel im Bereich 85 bis 95%.
Die Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man beispielsweise durchführen, indem man 2,4-Dichlor-5- methyl-pyrimidin bei Temperaturen von 180 bis 250°C mit elementarem Chlor unter UV-Bestrahlung und ohne Lösungs­ mittelzusatz chloriert. Man kann auch Sulfurylchlorid als Chlorierungsmittel einsetzen und zusätzlich zu oder anstelle von UV-Bestrahlung Radikalbildner zusetzen, beispielsweise Azoisobuttersäurenitril oder Peroxide.
Die Einleitung des Chlorierungsmittels erfolgt zweck­ mäßigerweise so lange, bis man gaschromatografisch feststellt, daß alle vorhandenen Methyl-Wasserstoffatome durch Chlor substituiert worden sind. Das entstandene 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin ist eine neue chemische Verbindung und kann gewünschtenfalls durch Destillation im Vakuum gereinigt werden. Die Ausbeute in dieser Stufe liegt in der Regel bei 85 bis 95%.
Die Stufe c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man beispielsweise durchführen, indem man 2,4-Dichlor-5- trichlormethyl-pyrimidin in Gegenwart einer katalyti­ schen Menge von Antimonhalogeniden und überschüssigem Fluorwasserstoff unter Druck bei Temperaturen von 80 bis 180°C umsetzt und den entstehenden Chlorwasserstoff über einen Kühler mit Rückhalteventil entspannt. Wenn man die neue chemische Verbindung 2,4-Difluor-5-trifluormethyl- pyrimidin mit guten Ausbeuten und Selektivitäten erhal­ ten will, so ist es vorteilhaft, als Antimonhalogenid SbCl5 einzusetzen. Wenn man als Fluorierungsmittel Ge­ mische von SbF3 und SbCl5 einsetzt, so werden im allge­ meinen neben 2,4-Difluor- auch 2,4-Chlorfluor- und 2,4- Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidine in beachtlichen An­ teilen erhalten. Dies ist für die Durchführung der Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne besonderen Be­ lang, denn alle diese 2,4-Dihalogen-5-trifluormethyl- pyrimidine lassen sich durch Hydrolyse in 5-Trifluor­ methyl-uracil überführen.
Man erhält auch dann im allgemeinen Gemische, die 2,4- Difluor-, 2,4-Chlorfluor- und 2,4-Dichlor-5-trifluor­ methyl-pyrimidine enthalten, wenn man als Fluorierungs­ mittel nur Fluorwasserstoff einsetzt.
In Stufe c) kann man pro Mol 2,4-Dichlor-5-trichlor­ methyl-pyrimidin beispielsweise 5 bis 50 ml Antimonhalo­ genide, vorzugsweise Antimonpentachlorid oder Gemische aus Antimontrifluorid und Antimonpentachlorid einsetzen und, zusätzlich zu/oder anstatt der Antimonhalogenide, 500 bis 5000 ml wasserfreien Fluorwasserstoff. Bevor­ zugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich 120 bis 170°C. Der Druck kann beispielsweise 25 bis 40 bar betragen. Die Aufarbeitung kann z. B. so erfolgen, daß man abkühlt, entspannt, überschüssige Fluorierungsmittel entfernt und den verbleibenden Rückstand destilliert. Die Ausbeute in dieser Stufe liegt in der Regel bei 65 bis 80%.
Die Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man beispielsweise durchführen, indem man die in Stufe c) erhaltenen 2,4-fluorierten und/oder chlorierten 5-Tri­ fluormethyl-pyrimidine mit einem Überschuß an Wasser bei Raumtemperatur und/oder erhöhter Temperatur umsetzt. Bei Temperaturen im Bereich 20 bis 90°C ist die Verseifung häufig im Verlauf von 5 bis 24 Stunden abgeschlossen. Besonders vorteilhaft ist es, am Ende der Verseifungs­ reaktion die Temperatur anzuheben, z. B. bis zu kurzem Sieden, und dann das Gemisch heiß zu filtrieren. Beim Abkühlen des Filtrates kristallisiert dann 5-Trifluor­ methyl-uracil aus. Bezogen auf 1 g 2,4-fluorierte und/oder chlorierte 5-Trifluormethyl-pyrimidine kann man z. B. 3 bis 20 ml Wasser einsetzen. Die Ausbeute in die­ ser Stufe liegt in der Regel bei 85 bis 95%.
Es ist vorteilhaft, dem Überschuß an Wasser Kalium­ fluorid und/oder Natriumfluorid zuzusetzen, beispiels­ weise 0,5 bis 2 Mol der Fluoride pro Mol 2,4-dihalo­ geniertem 5-Trifluormethyl-pyrimidin.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat eine Reihe von Vor­ teilen: Es kann mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten und einfachen Reagenzien (z. B. POCl3, Cl2, HF und H2O), durchgeführt werden, es liefert in guten Ausbeuten und mit wenig Abfallstoffen 5-Trifluormethyl-uracil und es ist in technischem Maßstab gut durchführbar.
Überraschend ist, daß die Chlorierung in der Stufe b) in guter Ausbeute zur Trichlormethylverbindung führt und praktisch kaum CHCl2- und CH2Cl-Derivate und prak­ tisch keine Zersetzungen beobachtet werden. Ferner ist überraschend, daß in Stufe c) in einem Schritt bis zu 5 Fluoratome eingeführt werden können, die sich dann sowohl am aromatischen Kern, als auch in der Methyl- Seitenkette befinden. Schließlich ist überraschend, daß in Stufe d) nur die Kern-Fluor- oder Kern-Chloratome verseift werden und die CF3-Gruppe intakt bleibt. Es hätte erwartet werden können, daß auch diese unter Bildung einer COOH-Gruppe verseift wird.
Beispiele Beispiel 1 (Herstellung von 2,4-Dichlor-5-methyl- pyrimidin)
Zu 3067 g Phosphoroxychlorid wurden unter Kühlung lang­ sam 48 g Dimethylanilin getropft und 5 Minuten bei 25°C nachgerührt. Dann wurden langsam 252 g Thymin (= 5-Me­ thyl-uracil) bei 25°C zugegeben und anschließend 20 Stunden unter Rückfluß nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde noch vorhandenes überschüssiges Phosphoroxychlorid bei 30 bis 35°C im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand im Vakuum destilliert. Es wurden 301 g (= 92% d. Th.) 3,4-Dichlor-5-methyl- pyrimidin mit einem Siedepunkt von 110°C bei einem Druck von 16 mbar erhalten.
Beispiel 2 (Herstellung von 2,4-Dichlor-5-trichlorme­ thyl-pyrimidin)
In einem Dreihalskolben mit Rückflußspüler wurden 257 g 2,4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin vorgelegt und dann unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe und allmählicher Tempera­ tursteigerung bis auf 230°C so lange Chlor eingeleitet (ca. 35 Stunden) bis gemäß gaschromatografischer Analyse das CCl3-Produkt entstanden war. Das so erhaltene 2,4- Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin wurde durch Destilla­ tion isoliert. Es wies einen Siedepunkt von 80 bis 82°C bei 0,08 mbar und einen Brechungsindex n von 1,5903 auf. Es wurde in einer Ausbeute von 387 g (= 92% d. Th.) erhalten.
Das 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl3) wies ein charakte­ ristisches Signal bei δ = 9,3 ppm auf. Das Massen­ spektrum (EI, 70ev) wies charakteristische Banden bei m/z = 266 (6%), 231 (100%), 195 (10%), 161 (4%), 141 (26%) und 107 (18%) auf.
Beispiel 3 (Herstellung von 2,4-Difluor-5-trifluorme­ thyl -pyrimidin)
In einem Edelstahl-Rührautoklaven wurden 400 g 2,4-Di­ chlor-5-trichlormethyl-pyrimidin, 30 ml Antimonpenta­ chlorid und 1700 ml wasserfreie Flußsäure vorgelegt und 4 Stunden bei 150°C und einem Druck von 30 bar unter Stickstoff gerührt. Der entstehende Chlorwasserstoff wurde über einen Kühler kontinuierlich entspannt. Nach Ende der Chlorwasserstoff-Entwicklung wurde abgekühlt, entspannt, die überschüssige Flußsäure abdestilliert und das erhaltene 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin mit einem Siedepunkt von 110 bis 112°C bei einem Druck von 100 mbar abdestilliert. Die Ausbeute betrug 204 g (= 74% d. Th.).
Das 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl3) wies ein charakte­ ristisches Signal bei δ = 9,02 ppm auf. Das 19F-NNR- Spektrum (188 MHz, CDCl3) wies charakteristische Linien bei δ = -36,65 ppm, -52,85 ppm und -62,02 ppm auf. Das Massenspektrum (EI, 70eV) wies charakteristische Absorp­ tionen bei m/z = 184 (85%), 165 (80%), 138 (15%), 119 (15%), 93 (55%), 69 (70%) und 31 (100%) auf.
Beispiel 4 (Herstellung von 5-Trifluormethyl-uracil)
18,4 g 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin wurden mit einer Lösung von 11,3 g Kaliumfluorid in 100 ml Wasser versetzt und 15 Stunden bei 25 bis 30°C gerührt. Dann wurde kurz aufgekocht, heiß filtriert, das Filtrat eingeengt und abkühlen gelassen. Dabei kristallisierte 5-Trifluormethyl-uracil mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251°C aus. Die Ausbeute betrug 16,4 g (= 91% d. Th.).
Folgende charakteristische Daten wurden durch NMR- Spektroskopie erhalten: 1H-NMR (200 MHz, Dimethyl­ sulfoxid): δ = 11,5 und 8,0; 19F-NMR (188 MHz, Dimethyl­ sulfoxid): δ = -61,1.
Beispiel 5 (Herstellung von 2,4-Difluor- und 2-Chlor-4- fluor-5-trifluormethyl-pyrimidin)
In einem Edelstahl-Rührautoklaven wurden 53 g 2,4-Di­ chlor-5-trichlormethyl-pyrimidin und 250 ml wasserfreie Flußsäure vorgelegt und 3 Stunden lang bei 150°C und einem Druck von 30 bar (Stickstoff) gerührt. Der ent­ standene Chlorwasserstoff wurde über einen Kühler kontinuierlich entspannt. Nach Ende der Chlorwasser­ stoff-Entwicklung wurde abgekühlt, entspannt, zunächst die überschüssige Flußsäure und dann das Produkt durch Destillation abgetrennt. Gemäß gaschromatografischer Analyse enthielt das Produkt 75 Gew.-% 2,4-Difluor-5- trifluormethyl-pyrimidin und 23 Gew.-% 2-Chlor-4-fluor- 5-trifluormethyl-pyrimidin.
Beispiel 6 (Herstellung eines 2,4-Dihalogen-5-trifluor­ methyl-pyrimidin-Gemisches)
In einer Rührapparatur wurden 27 g 2,4-Dichlor-5-tri­ chlormethyl-pyrimidin, 50 g Antimontrifluorid und 5 g Antimonpentachlorid vorgelegt und bei 150 bis 160°C 4 Stunden gerührt. Die im Reaktionsgemisch enthaltenen Trifluormethylpyrimidine wurden aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation im Vakuum abgetrennt. Es wurden 10 g eines Produktgemisches erhalten, das gemäß 1H-NMR-spek­ troskopischer Analyse zu 44 Gew.-% aus 2,4-Difluor-5- trifluormethyl-pyrimidin, zu 36 Gew.-% aus 2-Chlor-4- fluor-5-trifluormethyl-pyrimidin und zu 20 Gew.-% aus 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-pyrimidin bestand.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von 5-(Trifluormethyl)- uracil, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Thymin unter milden Bedingungen chloriert und so 2,4-Dichlor-5-methyl-pyrimidin erhält,
  • b) dieses unter drastischen Bedingungen zu 2,4- Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin weiter­ chloriert,
  • c) dieses mit einem Fluorierungsmittel zu 2,4- fluorierten und/oder chlorierten 5-Trifluor­ methylpyrimidinen umsetzt und
  • d) diese einer Hydrolyse unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei 20 bis 120°C auf Thymin einwirken läßt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man in Stufe b) bei Temperaturen von 180 bis 250°C mit elementarem Chlor oder Sulfuryl­ chlorid unter UV-Bestrahlung und/oder in Gegenwart von Radikalbildnern und ohne Lösungsmittelzusatz chloriert.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man bei 80 bis 180°C mit einer kata­ lytischen Menge von Antimonhalogeniden und über­ schüssigem Fluorwasserstoff oder Gemischen aus Antimontrifluorid und Antimonpentachlorid oder nur mit Fluorwasserstoff fluoriert.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Stufe d) bei 20 bis 90°C durchführt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Hydrolyse mit einem Überschuß an Wasser und in Gegenwart von Kaliumfluorid und/oder Natriumfluorid durchführt.
7. Die neue Verbindung 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl- pyrimidin.
8. Die neue Verbindung 2,4-Difluor-5-trifluormethyl- pyrimidin.
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