DE4219281C1

DE4219281C1 - Verfahren zur Herstellung von substituiertem Trifluormethoxybenzol

Info

Publication number: DE4219281C1
Application number: DE4219281A
Authority: DE
Inventors: Detlef Dipl Chem Dr Pauluth; Helga Haas
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1992-06-12
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 2012-06-13

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituiertem oder 2,4-disubstituiertem Trifluormethoxybenzol, wobei man unsubstituiertes oder 4-substituiertes Trifluormethoxybenzol mit einer starken Base behandelt und das dabei entstehende ortho-Anion mit einem Elektrophil umsetzt.

Trifluormethoxybenzolderivate, welche in ortho-Stellung zur Trifluormethoxygruppe substituiert sind, sind bedeutende Zwischenprodukte in der organischen industriellen Chemie. Entsprechend substituierte Derivate stellen insbesondere wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von hochveredelten Endprodukten bzw. selbst solche Endprodukte für die Electronic- Industrie, wie z. B. Flüssigkristalle, für den Pflanzenschutz, wie z. B. Fungizide, Insektizide, Herbizide oder Pestizide oder zur Herstellung von pharmazeutisch hochwirksamen Substanzen, wie z. B. Antimalariawirkstoffe, entzündungshemmende Substanzen dar.

Die bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen eignen sich nicht zur Herstellung von hochveredelten End- oder Zwischenprodukten, da die Einführung der Trifluormethoxygruppe, insbesondere bei o-substituierten Phenolen, zu relativ niedrigen Ausbeuten führt (EP 0 194 064 A2 [X=F]).

In der Regel werden Trifluormethoxybenzolderivate der Formel I

z. B. nach F. Mathey, J. Bensoan, Tetrahedron Letters 25, 2253-2256, 1973 (X=CH₃) mit Thiophosgen in Gegenwart einer Base umgesetzt und das erhaltene Addukt mit Molybdänhexafluorid umgesetzt;
oder indem man das Phenol mit Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Fluorwasserstoff umsetzt (z. B. A.E. Feiring, J. Org. Chem. 44 (16), 2907 (1979) (X=Cl));
oder indem man entsprechende Trichlormethoxybenzolderivate mit Fluorwasserstoff in Gegenwart von Antimonpentalfluorid umsetzt (z. B. DE 21 29 200 [X=Cl]);
oder indem man das Phenol mit COF₂ behandelt und das erhaltene Arylfluoroformat mit Schwefeltetrafluorid in Gegenwart von HF umsetzt (z. B. W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964) (X=Cl)). Weiterhin ist aus Bull. Soc. Chim. France 1986, No. 6, 925-929, bekannt, daß 2-Chlortrifluormethoxybenzol von Natriumamid in der 3-Stellung deprotoniert wird und Chlorid abspaltet.

Aufgrund neuerer Entwicklungen in der Electronik-Industrie werden LC-Mischungen mit Eigenschaften benötigt, die nur durch Verwendung von LCs mit lateraler Substitution erreicht werden können. Besonders vorteilhafte Eigenschaften haben lateral substituierte Trifluormethoxybenzolderivate. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Herstellungsverfahren für ortho-substituierte Trifluormethoxybenzolderivate zu finden, das die beschriebenen Nachteile der bisherigen Verfahren nicht aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß sich die ortho-substituierten Trifluormethoxybenzolderivate überraschenderweise herstellen lassen, wenn man unsubstituiertes oder in 4-Stellung substituiertes Trifluormethoxybenzol mit einer starken Base und anschließend mit einem Elektrophil behandelt.

Gegenstand ist somit ein Verfahren zur Herstellung 2-substituiertem oder 2,4-disubstituiertem Trifluormethoxybenzol der Formeln I und Ib,

wobei
R¹ H, Alkyl, Alkoxy oder Alkenyl mit bis zu 20 C-Atomen oder eine mesogene Gruppe der Formel II ist,

R⁵-A¹-Z¹-(A²-Z²)_m- II

wobei
R⁵ H, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -S-, -O-, so ersetzt sein können, daß S- und/oder O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind.

A¹ und A² jeweils unabhängig voneinander einen

(a) trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können,
(b) 1,4-Phenylenrest, worin auch eine oder zwei CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
(c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4- Bicyclo(2,2,2)-octylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6- diyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6- diyl,

wobei die Reste (a) und (b) durch CN oder Halogen substituiert sein können,
Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung
m 0, 1 oder 2
bedeuten und
X Hal, SH, Si(R²)₃, B(OR³)₂, R⁴, -COOH, COR⁴, CH(OH)R⁴
bedeuten, worin
R² und R³ H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, und
R⁴ Alkyl, Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet,
wobei man unsubstituiertes oder 4-substituiertes Trifluormethoxybenzol mit einer starken Base behandelt und das dabei entstehende ortho-Anion mit einem Elektrophil umsetzt.

Bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man als starke Base eine metallorganische Verbindung oder ein Alkalimetallamid verwendet, insbesondere n-Butyllithium in Gegenwart von Kalium- tert.-butylat bzw. Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat; insbesondere, bei dem man das Anion bei -120°C bis -60°C erzeugt.

Des weiteren bevorzugt ist die Verwendung von tert.-Butyllithium. Mit dieser Base wird das Anion bevorzugt bei -70°C bis 0°C erzeugt, wobei der Temperaturbereich zwischen -40°C und -20°C besonders bevorzugt ist.

Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man als Elektrophil ein Reagenz auswählt aus der Gruppe bestehend aus:

Halogenen, inkl. 1,2-Dibromethan, Hexachlorethan, N-F-Fluorierungsreagenzien (N-Fluorchinolidiniumtriflat) N-X Säureimid,
N-Fluorbenzolsulfimide (z. B. FN(SO₂Ph)₂)
und FClO₃,
Schwefel,
Trihydrocarbylsilylhalogeniden,
Trialkylboraten, Me₃SnCl, ClTi(OPrⁱ)₃
Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden (Allylbromid)
Kohlendioxid,
Alkanoylhalogeniden,
Aldehyden,
N-Formylpiperidin, DMF

einsetzt.

Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt und teilweise neu. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I′

worin
R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, und
X¹ CO₂H, CHO oder OH bedeutet.

Ob neben der Trifluormethoxygruppe weitere Substituenten am aromatischen Ring vorhanden sind, ist bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unkritisch. Als weitere Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen wie Chlor und Brom oder mesogene Gruppen genannt. Daneben können die fluorierten aromatischen Ringe auch Bestandteile von kondensierten Ringsystemen sein, wie z. B. von Naphthalinen, Di- und Tetrahydronaphthaleinen oder von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin-Derivaten.

Der Einfachheit halber bedeuten im folgenden Phe eine 1,4- Phenylengruppe, worin auch eine oder zwei CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, wobei eine 1,4-Phenylengruppe auch durch ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann, ArX eine fluorierte 1,4-Phenylengruppe der Formel

Cyc einen trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O- ersetzt sein können.

X bedeutet eine Gruppe, welche durch die erfindungsgemäße Reaktion eingeführt wurde.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen der Formeln Ia bis Ig

darunter sind die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Id, Ie und If bevorzugt.

Bevorzugte Reste X sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, B(OH)₂, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkanoyl.

Bevorzugte Alkylierungs- bzw. Hydroxyalkylierungsreagenzien sind die Verbindungen der Formel IIIa bis IIIf:

worin R² Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 15 C-Atomen oder eine der Formel II entsprechende mesogene Gruppe bedeutet

m 1 oder 2 und X¹ Cl, Br, Jod oder eine Perfluoralkylsulfonsäuregruppe bedeutet.

Als Formylierungsreagenzien kommen insbesondere DMF und N-Formylpiperidin in Betracht.

Silylierungsreagenzien sind die Verbindungen der Formel IIIg SI-L, worin SI die gegebene Bedeutung besitzt und L eine Abgangsgruppe darstellt, insbesondere Verbindungen der Formeln IIIga bis IIIgh:

(CH₃)₃Si-Cl IIIga

(CH₃)SiBr IIIgb

(CH₃)₃SiJ IIIgc

(CH₃)₃SiOSO₂CF₃ IIIgd

(CH₃)₂ (tert.-C₄H₉)SiCl IIIge

(C₆H₅)₂ (tert.-C₄H₉)SiCl IIIgf

(C₂H₅)₃SiCl IIIgg

(I-C₃H₇)₃SiCl IIIgh

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin E B(OR³)₂(OR⁴) bedeutet, eignen sich Trialkylborate der Formel IIIh B(OR³)(OR⁴)(OAlkyl), insbesondere B(OAlkyl)₃.

Davon sind die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Ig besonders bevorzugt. In den genannten Verbindungen der Formeln Ie bis Ig bedeutet R⁵ vorzugsweise H, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 12 C-Atomen, besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel Ie, worin R⁵ Alkoxy mit 1 bis 12, insbesondere mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet. Diese eignen sich besonders als Flüssigkristalle.

Von den Verbindungen der Formeln Ie, worin Z¹ eine Einfachbindung ist, sind diejenigen der Formeln Iea bis Iec besonders bevorzugt.

Alkyl-Phe-ArX-OCF₃ Iea

Alkyl-Cyc-ArX-OCF₃ Ieb

Alkyl-Phe-ArX-OCF₃ Iec

Von den Verbindungen der Formel Ie sind diejenigen der Formeln Ied bis Iel besonders bevorzugt

Alkyl-Phe-CH₂CH₂-ArX-OCF₃ Ied

Alkyl-Phe-CH₂O-ArX-OCF₃ Iee

Alkyl-Phe-C≡C-ArX-OCF₃ Ief

Alkoxy-Phe-C≡C-ArX-OCF₃ Ieg

Alkoxy-Phe-CH₂O-ArX-OCF₃ Ieh

Alkoxy-Phe-CH₂CH₂-ArX-OCF₃ Iei

Alkyl-Cyc-CH₂CH₂-ArX-OCF₃ Iej

Alkyl-Cyc-CH₂O-ArX-OCF₃ Iek

Alkyl-Cyc-C≡C-ArX-OCF₃ Iel

In den bevorzugten Verbindungen der vor- und nachstehenden Formeln ist R⁵ eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 C-Atomen, eine Alkoxy- oder eine Alkenylgruppe mit vorzugsweise jeweils 1 bis 10 C-Atomen.

Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind Hexyl, Pentyl, Butyl, i-Butyl, Propyl, i-Propyl, Methyl und Ethyl, insbesondere Propyl und Pentyl; besonders bevorzugte Alkoxygruppen sind Hexoxy, Pentoxy, i-Butoxy, Propoxy, i-Propoxy, Methoxy und Ethoxy, insbesondere Ethoxy und n-Butoxy; besonders bevorzugte Alkenylgruppen sind Hexenyl, Pentenyl, Butenyl und Allyl.

In den bevorzugten Verbindungen der vor- und nachstehenden Formeln können die Alkylreste, in denen auch eine CH₂-Gruppe (Alkoxy bzw. Oxaalkyl) durch ein O-Atom ersetzt sein kann, geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise haben sie 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome und bedeuten demnach bevorzugt Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Propoxy, Ethoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Nonoxy oder Decoxy, ferner auch Undecyl, Dodecyl, Undecoxy, Dodecoxy, 2-Oxapropyl (=2-Methoxymethyl), 2- (=Ethoxymethyl) oder 3-Oxabutyl (=2-Methoxypentyl), 2-, 3- oder 4-Oxapentyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Oxahexyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Oxaheptyl.

A¹ und A² sind bevorzugt Cyc oder Phe. In den Verbindungen der vor- und nachstehenden Formeln bedeutet Phe vorzugsweise eine 1,4-Phenylen- (Ph), eine ein- oder zweifach durch F oder CN substituierte 1,4-Phenylengruppe (PheX) eine Pyrimidin-2,5- diyl- (Pyr), eine Pyridin-2,5-diyl- (Pyn), eine Pyrazin-3,6- diyl- oder eine Pyridazin-2,5-diyl-Gruppe, insbesondere bevorzugt Ph, PheX, Pyr oder Pyn. Vorzugsweise enthalten die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen nicht mehr als eine 1,4-Phenylengruppe, worin eine oder zwei CH-Gruppen durch N ersetzt sind. Cyc bedeutet vorzugsweise eine 1,4-Cyclohexylengruppe. Insbesondere bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel I, worin eine der Gruppen A¹ und A² eine in 1- oder 4-Position durch CN substituierte 1,4-Cyclohexylengruppe bedeutet und die Nitrilgruppe sich in axialer Position befindet, d. h. die Gruppe A¹ bzw. A² die folgende Konfiguration aufweist:

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und der vorstehenden Teilformeln, die eine Gruppierung -Phe-Phe- enthalten. -Phe-Phe- ist vorzugsweise -Ph-Ph-, Pyr-Phe oder Ph-Pyn. Besonders bevorzugt sind die Gruppen

sowie ferner unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Fluor substituiertes 4,4′-Biphenylyl.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und der nachstehenden Teilformeln, die eine 2,3-Difluor-1,4-phenylengruppe enthalten.

Die Gruppen Z¹ und Z² bedeuten jeweils unabhängig voneinander bevorzugt eine Einfachbindung, in zweiter Linie bevorzugt -C≡C- oder -CH₂CH₂-Gruppen. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I worin eine Gruppe Z¹-CH₂CH₂- bedeutet.

Verbindungen der vor- und nachstehenden Formeln mit verzweigten Flügelgruppen R¹ können von Bedeutung sein. Verzweigte Gruppen dieser Art enthalten in der Regel nicht mehr als zwei Kettenverzweigungen. R¹ ist vorzugsweise eine geradkettige Gruppe oder eine verzweigte Gruppe mit nicht mehr als einer Kettenverzweigung.

Bevorzugte verzweigte Reste sind Isopropyl, 2-Butyl (=1-Methylpropyl), Isobutyl (=2-Methylpropyl), tert.-Butyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl (=3-Methylbutyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2-Ethylhexyl, 5-Methylhexyl, 2-Propylpentyl, 6-Methylheptyl, 7-Methyloctyl, Isopropoxy, 2-Methylpropoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Ethylhexoxy, 1-Methylhexoxy, 1-Methylheptoxy, 2-Oxa-3-methylbutyl, 3-Oxa-4-methylpentyl.

Der Rest R⁵ kann auch ein optisch aktiver organischer Rest mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sein. Vorzugsweise ist dann das asymmetrische Kohlenstoffatom mit zwei unterschiedlich substituierten C-Atomen, einem H-Atom und einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen und CN verknüpft. Der optisch aktive organische Rest R hat vorzugsweise die Formel

worin
X′ -O-, -S- oder eine Einfachbindung,
Q′ Alkylen mit 1 bis 5 C-Atomen, worin auch eine nicht mit X′ verknüpfte CH₂-Gruppe durch -O-, ersetzt sein kann, oder eine Einfachbindung,
Y′ CN, F, CF₃, Methyl oder Methoxy, und
R⁷ eine von Y′ verschiedene Alkylgruppe mit 1 bis 15 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -S-, -O- ersetzt sein können,
bedeutet.
X′ ist vorzugsweise eine Einfachbindung.
Q′ ist vorzugsweise -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder eine Einfachbindung, insbesondere bevorzugt eine Einfachbindung.
Y′ ist vorzugsweise CH₃, -CN oder F, insbesondere bevorzugt CN oder F.
R⁷ ist vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10, insbesondere mit 1 bis 7, C-Atomen.

Unter den Verbindungen der Formel I sowie Ia bis Ig sind diejenigen bevorzugt, in denen mindestens einer der darin enthaltenen Reste eine der angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel IV,

worin R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, sind bekannt (z. B. DE 37 32 284) oder werden nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Reaktionsdurchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist einfach, wobei man die Ausgangsstoffe je nach verwendeter Base bei Temperaturen von -120°C bis -40°C, vorzugsweise -120 bis -50°C, oder bei -50°C bis 0°C und bei erhöhtem oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei Normaldruck, umsetzen kann.

Zweckmäßigerweise legt man den fluorierten Aromaten das Trifluormethoxybenzolderivat in einem inerten Lösungsmittel vor und gibt die starke Base hinzu. Nach entsprechendem Rühren, in der Regel 0, 2 bis 6 Stunden, bei -120° bis -90°C bzw. bei -50°C bis 0°C gibt man das entsprechende Elektrophil hinzu und läßt ggf. langsam auf 0°C bzw. Raumtemperatur aufwärmen. Die Reaktion kann ohne oder vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt werden, wobei als Lösungsmittel die konventionellen Lösungsmittel für Umsetzungen mit starken Basen in Betracht kommen, z. B. Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.-Butylether, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Diesen Lösungsmitteln können auch Cosolventien, wie z. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Tetramethylethylendiamin (TMEDA), Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Kronenether, wie 18-Crown-6, zugesetzt werden. Die Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch, im allgemeinen können 100 bis 10 000 g Lösungsmittel je Mol Trifluormethoxybenzolderivat verwendet werden.

Als Elektrophile kommen die genannten Verbindungen der Formeln IIIa bis IIIf in Betracht, vorzugsweise n-Alkylhalogenide mit 1 bis 16 C-Atomen, insbesondere n-Alkylbromide und -jodide, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl- oder Nonylbromid oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl- oder Nonyljodid, Alkenylhalogenide, insbesondere Allylhalogenide wie Allylbromid und Crotylbromid, n-Alkanale mit 2 bis 16 C-Atomen, insbesondere Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Pentanal, Hexanal, Heptanal, Octanal oder Nonanal, Oxirane wie z. B. Oxiran, 2-Methyloxiran, 2-Ethyloxiran, oder 2-Heptyloxiran.

Als Silylierungsmittel kommen die Verbindungen der Formeln IIIg in Betracht, vorzugsweise Trialkylsilylhalogenide wobei die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 8 C-Atome aufweisen, insbesondere die Verbindungen der Formeln IIIga bis IIIgf.

Als Trialkylborate kommen üblicherweise Verbindungen der Formel B(OR³)₂(OR⁴), vorzugsweise B(OR³)₃, wobei R³ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Isopropyl, insbesondere Methyl oder Isopropyl bedeutet, in Betracht.

Die Art der einzusetzenden starken Base richtet sich nach den eingesetzten fluorierten Aromaten. Üblicherweise werden die in der organischen Chemie gebräuchlichen starken Basen verwendet (z. B. House: Modern Synthetic Reactions 2nd Ed., Benjamin 1972, S. 547). Besonders geeignete starke Basen sind Alkalimetalle wie Lithium, Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydride wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, Erdalkalimetallhydride wie Calciumhydrid, metallorganische Verbindungen, wie n-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Methyllithium, Ethyllithium oder Phenyllithium, ggf. in Gegenwart aktiverende Zusätze wie TMEDA, KOBut oder Natriumtertiäramylat, insbesondere n-Butyllithium, starke Amidbasen wie Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexyl- isopropylamid, Lithiumdicyclohexylamid, 2,2,6,6- Tetramethylpiperidin-1-yllithium, Lithiumhexamethyldisilazan oder Kaliumhexamethyldisilazan, insbesondere Lithiumdiisopropylamid.

Besonders bevorzugt ist die sogenannte "Lochmann-Schlosser- Base", d. h. ein Gemisch aus n-Butyllithium und Kaliumtert.butylat.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von tert.-Butyllithium in einem Lösungsmittelgemisch aus n-Pentan, Diethylether und Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -90 und -40°C.

In der Regel benötigt man auf 1 Mol des zu deprotonierenden Trifluormethoxybenzolderivates 0,8 bis 2,2 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 1,8 Mol Base und 0,8 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,3 Mol Elektrophil.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Produkte erfolgt in üblicher Weise, z. B. indem man das Reaktionsgemisch auf Wasser und/oder Eis bzw. verdünnte Säure gießt und nach Abtrennen der wäßrigen Phase die o-substituierten Trifluormethoxybenzolderivate durch Destillation oder Kristallisation gewinnt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es überraschend möglich, die o-substituierte Trifluormethoxybenzolderivate, die wertvolle Zwischenprodukte beispielsweise für Flüssigkristalle, Hilfsstoffe, Pflanzenschutzmittel und Pharmaka sind, in gegenüber dem Stand der Technik einfacher Art und in höheren Ausbeuten herzustellen.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus n-Butyllithium und Hexan (15 mmol, 10%ig) wird bei -120°C bis -105°C langsam zu einem Gemisch von 17 mmol Kaliumtert.butylat, 10 mmol 4-Trifluormethoxybiphenyl, 15 ml Diethylether und 35 ml THF gegeben.

Man rührt 1 h bei -120°C bis -105°C nach und tropft dann eine Lösung von 15 mmol Jod in 30 ml THF zu. Es wird 1 Stunde bei -120°C bis 105°C nachgerührt. Man läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und arbeitet wie üblich auf: Man erhält 3-Jod-4-trifluormethoxybiphenyl (Ausbeute: 90% d. Th.).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus n-Butyllithium und Hexan (11 mmol, 10%ig) wird bei -120 bis -100°C langsam zu einem Gemisch von 12 mmol Kaliumtert.butylat, 10 mmol 4-[trans-4-(trans-4-Propylcyclohexyl)- cyclohexyl]-trifluormethoxybenzol (CCP-30 CF₃) 15 ml Diethylether und 35 ml THF gegeben.

Nach 1stündigem Rühren bei -120 bis -100°C fügt man 10,5 mmol Jodmethan hinzu und läßt langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie erhält man
4-[trans-4-(trans-4-Propylcyclohexyl)-cyclohexyl]-2- methyltrifluormethoxybenzol; MS: M⊕=424.

Analog werden hergestellt:

n
m
3	1
3	5
3	4
5	1
5	3
5	4
5	5
5	7

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wird 4-[trans-4-Propylcyclohexyl)- cyclohexyl]-trifluormethoxybenzol mit n-Butyllithium und Kaliumtert.butylat behandelt und anschließend mit Hexachlorethan umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie:

K 70 N (67,6) I

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 wird 4-[trans-4-(trans-4-Propylcyclohexyl)- cyclohexyl]-trifluormethoxybenzol deprotoniert und anschließend mit 15 mmol N-Fluorchinolidiniumtriflat umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie:

K 46 N 129,8 I

Beispiel 5

Ein Gemisch aus tert.-Buli und Pentan (10 mmol, 15%ig) wird bei -55 bis -50°C zu einem Gemisch von 10 mmol CCP-30CF₃, 15 ml Diethylether und 35 ml THF gegeben. Nach 0,5stündigem Rühren bei -55 bis -50°C wird mit einer Lösung von 15 mol Jod in 30 ml THF umgesetzt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie:

in einer Ausbeute von 89%.

Beispiel 6

12 ml einer kommerziellen LDA-Lösung werden bei -115 bis -105°C zu einem Gemisch aus 70 ml THF, 24 mmol KOBu^t und 20 mmol CCP-30CF₃ gegeben.

Nach 1stündigem Rühren bei -115 bis -105°C wird mit einer Lösung von 24 mmol Jod in 30 ml THF umgesetzt.

Man erhält nach üblicher Aufarbeitung:

Beispiel 7

2,4 g (0,01 mol) 4-Trifluormethoxybiphenyl werden in einem Gemisch aus 35 ml THF und 15 ml Diethylether gelöst. Man tropft bei -70°C 8,1 ml (0,012 mol) tert.-BuLi (15%ige Lösung in Pentan) zu, rührt 1 h bei ca. -70°C nach und tropft dann eine Lösung von 3,9 g NF(SO₂Ph)₂ in 37 ml THF zu. Es wird 1 h bei -70°C nachgerührt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und arbeitet wie üblich.

Man erhält nach Chromatographie

Beispiel 8

4,8 g 4-Trifluormethoxybrombenzol werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 ml THF und 30 ml Diethylether gelöst. Man gibt bei 0°C 2,7 g Kalium tert.- butylat hinzu und kühlt das Gemisch auf -105°C ab. Bei dieser Temperatur tropft man langsam 14,6 ml eines Gemisches aus n-BuLi und n-Hexan (15%ig) hinzu und rührt noch 30 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 6,1 g Jod in 30 ml THF hinzu und rührt weitere 30 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-Trifluormethoxy-3-jod-brombenzol in einer Ausbeute von 90%.

Beispiel 9

20 mmol CCP-30CF₃ werden in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 ml THF und 30 ml Diethylether gelöst. Man gibt bei 0°C 2,7 g Kalium tert.-butylat hinzu und kühlt das Gemisch auf -105°C ab. Bei dieser Temperatur tropft man langsam 14,6 ml eines Gemisches aus n-Hexyllithium in n-Hexan (15%ig) hinzu und rührt noch 30 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 6,1 g Jod in 30 ml THF hinzu und rührt weitere 30 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man

in einer Ausbeute von 87%.

Beispiel 10

4,8 g 4-Trifluormethoxybrombenzol werden in 70 ml THF gelöst. Man gibt bei 0°C 24 mmol Kalium tert.-butylat hinzu und kühlt das Gemisch auf -105°C ab. Bei dieser Temperatur tropft man langsam 12 ml einer aus n-Butyllithium und Diethylamin hergestellten 2molaren Lithiumdiethylamid-Lösung hinzu und rührt noch 30 Minuten. Anschließend tropft man eine Lösung von 24 mmol Jod in 30 ml THF hinzu und rührt weitere 30 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-Trifluormethoxy-3-jod- brombenzol in einer Ausbeute von 89%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-subsituiertem oder 2,4-disubstituiertem Trifluormethoxybenzol der Formeln I und Ib, wobei
R¹ H, Alkyl, Alkoxy oder Alkenyl mit bis zu 20 C-Atomen oder eine mesogene Gruppe der Formel II ist,R⁵-A¹-Z¹-(A²-Z²)_m- IIwobei
R⁵ H, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen jeweils unabhängig voneinander durch -S-, -O-, so ersetzt sein können, daß S- und/oder O-Atome nicht direkt miteinander verknüpft sind.
A¹ und A² jeweils unabhängig voneinander einen
- (a) trans-1,4-Cyclohexylenrest, worin auch eine oder mehrere nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O- und/oder -S- ersetzt sein können,
- (b) 1,4-Phenylenrest, worin auch eine oder zwei CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
- (c) Rest aus der Gruppe 1,4-Cyclohexenylen, 1,4- Bicyclo(2,2,2)-octylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6- diyl und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6- diyl,
wobei die Reste (a) und (b) durch CN oder Halogen substituiert sein können,
Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- oder eine Einfachbindung
m 0, 1 oder 2 bedeuten, und
X Hal, SH, Si(R²)₃, B(OR³)₂, R⁴, -COOH, COR⁴, CH(OH)R⁴
bedeuten, worin
R² und R³ H, Alkyl oder Aryl mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, und
R⁴ Alkyl, Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man unsubstituiertes oder 4-substituiertes Trifluormethoxybenzol mit einer starken Base behandelt und das dabei entstehende ortho-Anion mit einem Elektrophil umsetzt.