DE4200140A1

DE4200140A1 - Haut und schleimhautvertraegliches konservierungsmittel fuer haushaltschemikalien, pharmazeutische zubereitungen und kosmetika und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE4200140A1
Application number: DE19924200140
Authority: DE
Inventors: Roland Dr Ohme; Detlef Dr Ballschuh; Wolf-Dieter Dr Juelich; Axel Prof Dr Med Kramer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-01-01
Filing date: 1992-01-01
Publication date: 1993-07-08

Description

Die Erfindung betrifft die Konservierung von Haushaltschemikalien, pharmazeutischen Zubereitungen und Kosmetika als Schutz vor mikrobieller Kontamination im Produktionsprozeß, beim Umfüllen, Nachfüllen und Abfüllen sowie beim Transport und bei der Lagerung bei gleichzeitiger Erzielung haut- und schleimhautverträglicher Endprodukte.

An zeitgemäße Verfahren zur Konservierung sind vor allem folgende Anforderungen zu stellen:

- Einsatz möglichst gering toxischer und gering allergener Wirkstoffe,
- ausreichende Effektivität und Wirkungsdauer,
- Erhaltung der Hautphysiologie bei der Anwendung,
- keine Resistentwicklung gegenüber dem Konservierungsmittel,
- keine Umweltbelastung,
- Möglichkeit der Zugabe bereits am Anfang des Produktionsprozesses und nicht erst zur fertigen Formulierung.

Bei der Auswahl eines Konservierungsmittels ist nach W. Weuffen: Handbuch der Antiseptik, Bd. I/1, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1980, zu berücksichtigen, daß die verfügbaren antimikrobiellen Wirkstoffe je nach der vorgesehenen Anwendung zur Desinfektion, Antiseptik bzw. Konservierung unterschiedliche Eigenschaften besitzen, so daß im allgemeinen derselbe Wirkstoff nicht zugleich zur Desinfektion, zur Antiseptik und zur Konservierung einsetzbar ist.

Von den von K.-H. Wallhäußer: Praxis der Sterilisation, Thieme- Verlag, Stuttgart-New York, 1984, genannten Konservierungsmitteln wird lediglich p-Chlor-m-cresol auch in Desinfektionsmitteln eingesetzt, wobei die zur Konservierung eingesetzte Konzentration an der Grenze der Anwendungsbereiche von Desinfektion und Konservierung liegt. Da die mikrobiozide Wirkung von Desinfektionsmitteln dem Alles- oder Nichtsgesetz folgt, ist es nicht möglich, durch Verdünnen eines Desinfektionswirkstoffs ein Konservierungsmittel zu erhalten. Hinzu kommt, daß nach K.-H. Wallhäußer, Praxis der Sterilisation, Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, 1984, die Auswahl eines Konservierungsmittels keineswegs allein nach rein theoretischen Erwägungen getroffen werden kann, sondern vor dem Ausgang praktischer Prüfungen abhängig ist. Besonders schwierig ist die Konservierung von Produkten, bei denen ständig aus Leitungssystemen, Tanks, Abfüllmaschinen und anderen Teilen der Produktionsanlage Keime in ein Produkt abgegeben werden.

Zur Reduzierung der mikrobiellen Kontamination tragen kosten- und arbeitungsaufwendige produktionshygienische Maßnahmen bei. Regelmäßige Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen, insbesondere in den produktführenden Teilen der Produktionsanlagen, sind teechnisch schwierig, verursachen Produktionsausfall sowie Produktverluste und sind mit einem erheblichen Aufwand für die Beseitigung von Reinigungsmittel- bzw. Desinfektionsmittelrückständen in den Abprodukten verbunden.

Deshalb wird die chemische Konservierung in erheblichem Umfang für die verschiedensten Anwendungsgebiete eingesetzt. Bekannte Verfahren zur Konservierung verwenden als Konservierungsmittel Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Bronopol, Phenolderivate u. a. Diese Verfahren weisen zahlreiche Nachteile auf. So sind eine Reihe der verwendeten Konservierungsmittel beträchtlich toxisch für den Menschen. Dies gilt besonders für die allergene Potenz und chronisch toxische Effekte. Darüber sind nach K.-H. Wallhäußer: Praxis der Sterilisation, Thieme-Verlag, Stuttgart-New York, 1984, die Inaktivierung durch nichtionische Tenside (z. B. von p-Hydroxybenzoesäureestern), die in vielen Wasch- und Reinigungsmitteln eingesetzt werden, die Adaptionsfähigkeit der Mikroorganismen gegenüber dem Konservierungsmittel, die pH-abhängige Wirksamkeit, das unzureichende Wirkungsspektrum insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien (z. B. Salicylsäure) als der dominierenden Keimflora und die Verfärbung sowie Korrosionsförderung (z. B. durch Bronopol) von Nachteil. Hinzu kommt, daß verhältnismäßig teure Wirkstoffe in relativ hohen Konzentrationen verwendet werden müssen, um eine ausreichende Konservierung zu erreichen.

Ein seit langem bekanntes Antiseptikum mit hoher Umweltverträglichkeit und guter episomatischer Verträglichkeit ist Wasserstoffperoxid. Seine antimikrobielle Wirksamkeit ist jedoch vergleichsweise gering, so daß es nur für wenige Indikationen der prophylaktischen Antiseptik anwendbar ist. Nebenwirkungen sind in den zur Antiseptik in Frage kommenden Anwendungskonzentrationen nicht bekannt, da es sich um ein physiologisches Substrat handelt. Die minimale mikrobiozide Konzentration reicht nach A. Kramer et al., in W. Weuffen et al.: Handbuch der Antiseptik, Bd. II/3, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1987, je nach Prüfkeim im günstigsten Fall bei Salm. typhi bis 0,02% Wasserstoffperoxid. Da beim Produktionsprozeß zur Herstellung von wäßrigen Tensidformulierungen mit einem Gemisch adaptierter und daher besonders resistenter Keime gerechnet werden muß, kann nicht von diesem günstigen Fall ausgegangen werden. Demzufolge findet Wasserstoffperoxid zur Konservierung wäßriger Tensidformulierungen in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie Kosmetika bisher keine Anwendung und ist auch nicht in der EG-Liste für Konservierungsmittel enthalten.

In DE-OS 35 28 843 ist jedoch ein selbstdekontaminierendes Reinigungsmittel mit einem Wasserstoffperoxid-Gehalt von 0,05-2% beschrieben. Dieser Konzentrationsbereich entspricht den zur Antiseptik und Desinfektion üblichen mikrobioziden Anwendungskonzentrationen, wobei in Konzentrationen oberhalb etwa 1,5% je nach Hautempfindlichkeit bereits mit einer Weißfärbung von Hautarealen bei Kontakt mit dem unverdünnten Produkt zu rechnen ist. Gleichzeitig ist eine Gasbildung je nach Produkteigenschaften bei Anwendungskonzentrationen oberhalb von etwa 0,5% Wasserstoffperoxid möglich. Beides schränkt die breite Anwendbarkeit der im DE-OS 35 28 843 offenbarten Lösung ein.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue, hautverträgliche Konservierungsmittel mit breiter, auch sporocider Wirkung und Anwendbarkeit in Haushaltschemikalien, pharmazeutischen Zubereitungen und Kosmetika zu finden, welche nicht die obengenannten Nachteile haben.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch haut- und schleimhautverträgliche Konservierungsmittel für Haushaltschemikalien, pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß neue Mehrkomponenten-Einschlußverbindungen von anionischen, zwitterionischen, kationischen, nichtionischen oder polyfunktionellen Tensiden einzeln oder im Gemisch und Wasserstoffperoxid in Harnstoffkristallen mit einer Zusammensetzung von

Harnstoff
50 bis 90 Gewichts-%
Tensiden	5 bis 20 Gewichts-%
H₂O₂	5 bis 30 Gewichts-%

durch Kristallisation aus der gemeinsamen wäßrigen Lösung der Komponenten hergestellt und als Konservierungsmittel für Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder salbenartige Zubereitungen verwendet werden. Sie schützen die Produkte bei der Herstellung, beim Abfüllen, Nachfüllen oder Umfüllen, bei Lagerung und Transport vor mikrobieller Kontamination. Die erfindungsgemäßen neuen Konservierungsmittel finden Anwendung zur Erzielung besonders haut- und schleimhautverträglicher Endprodukte.

Zur Herstellung der neuen Mittel verfährt man nach folgendem Verfahren: Man löst Harnstoff und das Tensid oder Tensidgemisch in wäßriger Wasserstoffperoxidlösung, deren Konzentration aus sicherheitstechnischen Gründen nicht höher als 30% gewählt werden sollte unter Rühren und vorsichtigem Erwärmen im Wasserbad bei Temperaturen bis 40°C auf und überläßt das Gemisch nach Abkühlen ca. 12 bis 24 Stunden der Kristallisation. Zweckmäßig setzt man auf 100 g Harnstoff nicht mehr als 100 g 30%iges H₂O₂ und nicht mehr als 20 g Tensid (berechnet auf Feststoff) ein. Bei den erhaltenen gemischten Einschlußverbindungen handelt es sich um nichtstöchiometrische Verbindungen, deren Kristallisationsfähigkeit und Löslichkeit stark von Art und Menge der Komponenten abhängt; in ungünstigen Fällen läßt sich jedoch immer die Kristallisationsfähigkeit der Mehrkomponenten-Einschlußverbindung durch Erhöhung der Harnstoffmenge im Verhältnis zu H₂O₂ und Tensid verbessern.

Der H₂O₂-Gehalt der erzielten Produkte wird durch Erwärmen einer mit Jodid-Salzsäure versetzten Probe und Titration des ausgeschiedenen Jods mit 0,1 n Thiosulfatlösung bestimmt. Geeignete Tenside zur Herstellung der neuen Verbindungen finden sich in allen Tensidklassen: Anionische Tenside (vorzugsweise Alkansulfonate/Alkandisulfonate, Mersole, Emulgator E 30 und dergleichen), zwitterionische Tenside (vorzugsweise Sulfobetaine), kationische Tenside (Alkyltrimethylammoniumsalze), nichtionische Tenside (oxyethylierte Alkohole und Amine) und polyfunktionelle Tenside (beispielsweise Sulfobetaine mit zusätzlichen kationischen oder anionischen oder nichtionischen Gruppen).

Die zu konservierenden Zubereitungen enthalten in der Regel selbst Tenside verschiedener Gruppenzugehörigkeit als Rezepturbestandteil, beispielsweise bis zu 20% Alkansulfonate, Alkylsulfate, Aralkylsulfate, fettsaure Salze, Ethersulfate, Fettsäurekondensationsprodukte, Polyglykolether, Alkylamin-N-Oxide, Sulfo- und Carbonbetaine. Für die Lagerstabilität erweist sich wie für alle H₂O₂-haltigen Systeme zur Ausschaltung katalytischer Zersetzungen ein Gehalt von 0,05 bis 2% an anorganischen und/ oder organischen Komplexbildnern als günstig.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäßen Einschlußverbindungen eine Konservierung wäßriger Tensidlösungen erreicht werden kann, obwohl die Einzelkomponenten in dem in Frage kommenden Konzentrationsbereich nicht wirksam sind. Die Tensidkomponente der Einschlußverbindung dient als Einzelsubstanz sogar als Nährsubstrat für die an die Produktionsanlage adaptierten Keime. Überraschend war ferner, daß sich die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen als lagerstabil und vor mikrobieller Kontamination sowohl während des Mischungs- und Abfüllprozesses als auch im Endprodukt geschützt erwiesen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung der Einschlußverbindung von Tensiden und Wasserstoffperoxid in Harnstoff 1. Variante Einschlußverbindung von Alkansulfonat/Alkandisulfonat und Wasserstoffperoxid in Harnstoff

50 g einer 20%igen wäßrigen Alkansulfonat/Alkandisulfonatlösung 4 : 1 (MERSOLIT) werden unter Rühren bei 30°C mit 100 g Harnstoff versetzt. Nach Auflösung wird auf 20°C abgekühlt; man gibt 50 g 30%ige Wasserstoffperoxidlösung hinzu und läßt die Einschlußverbindung durch Aufbewahren im Kühlschrank auskristallisieren. Die erste erhaltene Kristallfraktion wird abgesaugt, getrocknet und gewogen. Die Ausbeute beträgt 19,8 g, der iodometrisch ermittelte H₂O₂-Gehalt 11,9%. Durch weiteres Kristallisieren kann eine zweite Fraktion der gemischten Einschlußverbindung von 25,5 g und einem Wasserstoffperoxidgehalt von 8% erhalten werden. Es entstehen gut ausgebildete, nadelförmige farblose Kristalle, die leicht löslich in Wasser sind.

2. Variante Einschlußverbindung mit technischen Tensidgemischen A, B bzw. C (Zusammensetzung Tab. 1), enthaltend Alkansulfonat, Alkandisulfonat und oxyethylierte Fettalkohole

Es wird verfahren, wie in Variante 1 beschrieben, jedoch werden als Tensidgemisch 25 g 20%ige Tensidlösung A, B bzw. C eingesetzt.

Es wird ein erstes Kristallisat der Harnstoff-Einschlußverbindung von Tensiden mit Wasserstoffperoxid erzeugt, wobei 48,5 g farblose Kristalle mit einem Wasserstoffperoxidgehalt von 10% (iodometrisch ermittelt) entstehen. Eine zweite Fraktion besteht aus 21,6 g mit einem Wasserstoffperoxidgehalt von 6,7%.

Die Zusammensetzung der in den Beispielen verwendeten Tensidformulierungen geht aus Tabelle 1 hervor.

Beispiel 2 Bakteriostatische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formulierung und von Vergleichssubstanzen

Die bakteriostatische Wirksamkeit wurde im Plattenverdünnungstest nach Weuffen, Martin und Schade (Pharmazie, 18 [1963], 420-426) ermittelt. Das erfindungsgemäße Addukt hat eine deutlich über der Wirksamkeit der Einzelkomponenten liegende bakteriostatische Aktivität mit dem Vorteil eines ausgewogenen Wirkungsspektrums gegen grampositive und gramnegative Bakterien (Tab. 2).

Beispiel 3 Konservierung wäßriger Tensidlösungen

Wäßrige Tensidformulierungen A und B wurden mit einem tensidadaptierten Keimgemisch der Familie der Enterobacteriaceae (Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter spec. und E. coli) kontaminiert und für 24 h bei 17°C bebrütet. Nach 5, 12, 24 und 48 h wurde in den Tensidformulierungen die Keimzahl bestimmt.

Tabelle 1

Zusammensetzung der untersuchten Tensidformulierungen (Angaben in %)

In den erfindungsgemäß konservierten Produkten war z. T. bereits nach 24 h und ausnahmslos nach 48 h kein Keimwachstum mehr feststellbar (Tab. 3).

Tabelle 3

Konservierung wäßriger Tensidformulierung

Beispiel 4

Einschlußverbindung eines Sulfobetains und Wasserstoffperoxid in Harnstoff: In 20 ml 30%igem H₂O₂ löst man unter Rühren und vorsichtigem Erwärmen im Wasserbad auf 35° bis maximal 40°C 1 g Octadecyl/Hexadecyl-dimethyl-3-sulfopropyl-ammoniumbetain und 20 g Harnstoff, kühlt 24 Stunden auf 0°C und saugt die Einschlußverbindung ab. Ausbeute 18 g, jodometrisch ermittelter H₂O₂-Gehalt 23,7%. Feinkristallines Produkt.

Beispiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 6 und setzt anstelle des Sulfobetains 2,5 g Alkansulfonatgemisch Emulgator E 30 ein. Ausbeute 15 g gut ausgebildete Kristalle. H₂O₂-Gehalt 30% (jodometrisch ermittelt).

Beispiel 6

Bestimmung der kumulativen Hautreizung: An Albinomeerschweinchen wurde die IT₅₀ (tempus irritans für 50% der Versuchstiere) nach Kramer u. a. (Schriftenreihe Mikrobielle Umwelt und antimicrobielle Maßnahmen: Verl. J. A. Barth, Leipzig, Bd. 9 [1984], S. 147-148) bestimmt. Die in Tabelle 4 dargestellten Ergebnisse weisen eine bessere Hautverträglichkeit der erfindungsgemäß konservativierten Tensidformulierungen gegenüber den Formulierungen ohne Konservierungsmittel aus.

Tabelle 4

Kumulative irritative Potenz von wäßrigen Tensidformulierungen mit bzw. ohne erfindungsgemäßer Konservierung

Claims

1. Haut- und schleimhautverträgliche Konservierungsmittel für Haushaltschemikalien, pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß neue Mehrkomponenten-Einschlußverbindungen von anionischen, zwitterionischen, kationischen oder polyfunktionellen Tensiden, einzeln oder im Gemisch, und Wasserstoffperoxid in Harnstoffkristallen mit einer Zusammensetzung von
Harnstoff 50 bis 90 Gewichts-%,
Tensiden 5 bis 20 Gewichts-% und
H₂O₂ 5 bis 30 Gewichts-%
durch Kristallisation aus der gemeinsamen wäßrigen Lösung der Komponenten hergestellt und als Konservierungsmittel für Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder salbenartigen Zubereitungen verwendet werden.

2. Konservierungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch die erfindungsgemäßen Mehrkomponenten-Einschlußverbindungen die Wirkung anderer antimikrobieller Wirkstoffe synergistisch verstärkt und in alkoholischen Zubereitungen Sporenfreiheit erzielt sowie beim Umfüllen, Nachfüllen und Abfüllen aufrechterhalten werden kann.