DE4139639A1 - Waessrige synthetische organextrakte - Google Patents

Waessrige synthetische organextrakte

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Description

Die Erfindung betrifft wäßrige synthetische Organextrakte, Ver­ fahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische und kosmeti­ sche Zusammensetzungen, die synthetische Organextrakte beinhal­ ten.
Erfindungsgemäß wurde ein neues Konzept zum Aufbau von wasser­ löslichen, synthetischen Organextrakten entwickelt, mit denen mindestens das jeweilige Wirkungsspektrum eines entsprechenden Naturstoffextraktes erreicht wird, wobei jedoch die auf die Anwesenheit von pathogenen bzw. virulogen Proteinen, Protein- Abbauprodukten und Hormonen zurückzuführenden Beeinträchtigungen vermieden werden können. Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser synthetischen Organextrakte sowie auf deren Verwendung zur Herstellung von kosmetischen und medizinischen Formulierungen, die eine wirksame Menge dieser synthetischen Organextrakte enthalten. Die medizi­ nischen Präparate mit solchen Wirkstoffen sind insbesondere zur topischen, subkutanen und/oder intramuskulären Applikation für die Zwecke der äußeren und inneren Wundheilung, zur Stärkung des Immunsystems bzw. zur Aktivierung des Zellstoffwechsels geeig­ net. Ferner werden die erfindungsgemäßen Organextrakte bevorzugt zur Herstellung gastroenterologischer Präparate zur Behandlung von Ulcera wie Ulcus duodenum verwendet.
Die erfindungsgemäßen synthetischen Organextrakte sind zudem wirksame Substitute oder Ergänzungen für eine Vielzahl von Na­ turstoffextrakten, insbesondere für Placenta-, Thymus-, Blut-, Blutserum-, Milz-, Leber-, Herzmuskel-, Elastin-, Kollagen-, Bindegewebs-, Amnionflüssigkeits-, Nabelschnur-, Quallen-, Ro­ gen- und Euterextrakte sowie Kombinationen derselben.
Zahlreiche Organextrakte in mehr oder weniger naturbelassener Form stehen heute zur Verfügung, wie z. B. Blutserumextrakte, Placentaextrakte, Thymusextrakte, Kollagenextrakte und Bindege­ websextrakte, die in vielen Fällen durch niedermolekulare Zu­ sätze ergänzt worden sind. Leider enthalten solche Präparate zumeist noch Proteine oder Protein-Abbauprodukte, die immunogene bzw. pathogene Eigenschaften aufweisen und bei regelmäßiger oder wiederholter Applikation - meistens verbunden mit sehr langen Inkubationszeiten - zu schwerwiegenden Erkrankungen führen kön­ nen. Dabei wird insbesondere auf die durch unkonventionelle Viren und Prione wie z.B BSE verursachten Krankheitsbilder Bezug genommen. Es sind auch proteinhaltige Placentaextrakte bekannt, die sich bei der Anwendung für den Menschen als krebserregend erwiesen haben.
Man hat versucht, Extraktpräparate proteinfrei herzustellen. So wird z. B. in der DE-PS 23 38 970 ein Verfahren zur Herstellung eines Placentaextraktes beschrieben, welcher frei von Lipoidbe­ gleitstoffen und frei von Proteinen ist. Bei der Anwendung die­ ses Extraktes wurde jedoch eine erhebliche Beeinträchtigung des mit dem Naturstoff ursprünglich erzielten Wirkungsspektrums beobachtet. Der "synthetische" Weg einer Kombination niedermole­ kularer Komponenten in Anlehnung an die in entsprechenden Natur­ stoffextrakten gefundenen Zusammensetzungen ist ebenfalls be­ schritten worden. So wird z. B. in der DE-AS 24 05 983 ein Verfah­ ren zur Herstellung eines atmungsfördernden Präparates beschrie­ ben, welches im wesentlichen aus niedermolekularen Komponenten sowie aus Zusätzen tierischen Ursprungs zusammengesetzt ist. Obwohl hiermit das Proteinproblem behoben werden konnte, ist mit den bisherigen Vorschlägen nur eine unzureichende Annäherung an einzelne Eigenschaften von natürlichen Organextrakten gelungen. Dies mag bei bestimmten Anwendungen wie im Bereich des Futter­ mittel- und Nährstoffsektors hinnehmbar sein. Insbesondere bei kosmetischen und medizinischen Anwendungen wird aber gerade ein wirksames physiologisches Aktivitätsprofil gewünscht, das mit den bisher bekannten Zusammensetzungen synthetischer oder halb­ synthetischer Natur nicht oder nur unzureichend geschaffen wer­ den konnte. Ein allgemeines und standardisierbares Konzept zum Aufbau synthetischer Organextrakte fehlte bisher.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, synthetische Organ­ extrakte zu schaffen, die das biochemische Wirkungsprofil von natürlichen Organextrakten mindestens erreichen, vorzugsweise jedoch noch wesentlich verbessern, andererseits aber frei sind von ggfs. vorhandenen immunogenen bzw. pathogenen Proteinen und Protein-Abbauprodukten. Diese synthetischen Organextrakte soll­ ten wesentlich einfacher und reproduzierbar herzustellen sowie in pyrogenfreier Form zugänglich sein. Insbesondere gilt dies für die Verwendung der erfindungsgemäßen synthetischen Organ­ extrakte zur Herstellung von kosmetischen und medizinischen Formulierungen.
Zur Lösung der Aufgabe werden die erfindungsgemäßen syntheti­ schen Organextrakte gemäß Hauptanspruch vorgeschlagen, welche mindestens eine Aminosäurekomponente (a) mit monomeren Aminosäu­ ren, eine Peptidkomponente (b) mit peptidgebundenen Aminosäuren, eine Nucleinsäurekomponente (c), eine Kohlenhydratkomponente und/oder Kohlenhydratderivatkomponente (d), eine aliphatische Carbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (e), einen aliphati­ schen und/oder aromatischen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffato­ men (f), sowie gegebenenfalls Vitamine (g), Mineralsalze und/ oder Spurenelemente (h), Puffersubstanzen (i) und Konservie­ rungsstoffe (k) enthalten.
Die Aminosäurekomponente (a) und die Peptidkomponente (b) werden erfindungsgemäß vorwiegend aus Aminosäuren bzw. Aminosäurebau­ steinen der folgenden Gruppen gebildet: (I) Glycin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Alanin, (II) L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäu­ re, L-Asparagin, (III) L-Arginin, L-Serin, L-Lysin. Diese Amino­ säuren in monomerer und/oder peptidgebundener Form sind in der Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b) in einer Menge von mindestens 60 Mol-% enthalten, wobei sich die Summe aus (I), (II) und (III) zu mindestens 60 Mol-% aus Aminosäure(n) der Gruppe (I), zu mindestens 10 Mol-% aus Aminosäure(n) der Gruppe (II) und zu mindestens 5 Mol-% aus Aminosäuren der Gruppe (III) unter der Maßgabe zusammensetzt, daß I + II + III zusammen 100 Mol-% bilden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß insbesondere die vorstehenden Auswahlkriterien für die Wirksamkeit eines synthe­ tischen Organextraktes wesentlich sind. Mit einer auf diesen Kriterien aufbauenden Zusammensetzung wurde ein generalisier­ bares Konzept für den Aufbau eines synthetischen Organextraktes gefunden, das je nach Anwendungsrichtung nur geringfügig modifi­ ziert zu werden braucht, um das vollständige Wirkungsprofil des jeweiligen Organextraktes natürlichen Ursprungs zu erreichen.
Der größte Anteil der Aminosäuren wird von solchen aus der Grup­ pe (I) gestellt, die sowohl in monomerer (a) als auch in peptid­ gebundener Form (b) vorliegen können. Dabei ist Glycin vorzugs­ weise mit 8 bis 48 Mol-%, in besonders bevorzugter Weise mit mindestens 10 Mol-% in der Gesamt-Aminosäuremenge aus (a) und (b) vertreten, während Prolin und Hydroxyprolin zusammen vor­ zugsweise in einer Menge von 7 bis 25 Mol-% und Alanin vorzugs­ weise in einer Menge von 3 bis 18 Mol-% vorliegen. In besonders bevorzugter Weise beträgt der Anteil der Aminosäuren aus der Gruppe (I) in der Komponente (a) und/oder der Komponente (b) mindestens 75 Mol.%.
Der Begriff "Peptid" umfaßt in vorliegender Beschreibung Oligo­ peptide mit bis zu 10 verknüpften Aminosäuren sowie Polypeptide mit einer Kettenlänge von bis zu 100 verknüpften Aminosäuren.
Der Anteil der peptidgebundenen Aminosäuren (b) kann, bezogen auf die Gesamtmenge aus monomeren (a) und peptidgebundenen (b) Aminosäuren, 0,01 bis 85 Gew.% betragen.
Der Anteil der peptidgebundenen Aminosäuren (b) beträgt, bezogen auf die Gesamtmenge aus monomeren (a) und peptidgebundenen (b) Aminosäuren, 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 Gew.-%, sofern die Peptidkomponente nur Peptide mit weniger als 10 Ami­ nosäureverknüpfungen aufweist, sich also im wesentlichen nur aus Oligopeptiden zusammensetzt. Sofern die Peptidkomponente (b) auch Polypeptide mittlerer Kettenlänge einschließt, beträgt der Peptidanteil je nach Anzahl und Größe der Polypeptide vorzugs­ weise 5 bis 20 Gew.-%. Ein besonders günstiges Zusammenwirken von monomeren und peptidgebundenen Aminosäuren hat sich dann gezeigt, wenn der Anteil der in Polypeptiden mit einer Ketten­ länge von bis zu 100 gebundenen Aminosäuren an der Aminosäure- Gesamtmenge der Komponenten (a) und (b) im Bereich von 20 bis 85 Gew.-% liegt.
Erfindungsgemäß hat sich gezeigt, daß vor allem die Oligopeptide mit Aminosäuren aus den Gruppen I, II und III die wirksamsten Aktivbestandteile der Peptidkomponente (b) sind.
Die Dominanz der vorstehenden Aminosäuren bedeutet im Hinblick auf die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen synthetischen Extrakte, daß die Komponente (b) bestimmte Aminosäuren wie z. B. Serin, Arginin, Lysin, Prolin und/oder Hydroxyprolin in Mengen enthält, die weit über dem Gehalt dieser Aminosäuren in dem entsprechenden Naturextrakt liegen, d. h. in einer 2- bis 15- fachen Menge. Insbesondere bei der Peptidkomponente (b) und speziell bei den in ihr enthaltenen Oligopeptiden hat sich ge­ zeigt, daß Peptide, die mindestens zwei der folgenden Aminosäu­ ren aufweisen, besonders aktiv sind: Serin, Arginin, Lysin, Prolin, Hydroxyprolin und Histidin.
Ferner ist es besonders bevorzugt, daß die Komponente (b) im wesentlichen Tri- bis Hexapeptide, Salze derselben und/oder Metallkomplexe derselben aufweist.
Innerhalb der Gruppe (II) ist vorzugsweise Glutaminsäure mit vorzugsweise 3,5 bis 9,5 Mol-% vorhanden, während Asparaginsäure bevorzugt mit einem Gehalt von etwa 2,0 bis 7,0 Mol-% enthalten ist. Der Anteil der Aminosäuren aus der Gruppe (III) liegt zu­ meist bedeutend höher als in dem zu ersetzenden Organextrakt. Arginin ist innerhalb dieser Gruppe bevorzugt mit 3,5 bis 5,5 Mol-%, Serin mit 2,5 bis 3,5 Mol-% und Lysin mit 2,0 bis 3,0 Mol-% enthalten.
Andere Aminosäuren können in monomerer und/oder petidgebundener Form anwesend und beispielsweise aus der folgenden Zusammenstel­ lung ausgewählt sein.
Geeignete Aminosäuren und Aminosäurederivate sind Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Glutamin, al­ pha-Alanin, beta-Alanin, Arginin, Glycin, Histidin, delta-Hy­ droxylysine, Hydroxyproline, Leucin, Isoleucin, Lysin, Methio­ nin, Norleucin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryp­ tophan, Tyrosin, Valin, alpha-Aminoadipinsäure, alpha-Amino­ buttersäure (normal), gamma-Amino-n-buttersäure, beta-Amino­ isobuttersäure, delta-Aminolävulinsäure, Carbamylasparagin­ säure, Citrullin, Kreatin, Kreatinin, Cystathionin, Cystein­ säure, Ergothionein (Betain des Thiolhistidins), Glycocyamin (Guinidinessigsäure), Homoserin, Ornithin, Taurin, Djenkolsäure (Cysteinthioformacetal), Guanidinsalze, Ornithursäure, Phena­ cetursäure, Hippursäure, Harnstoff, N-Acetyl-L-alanin, N-Ace­ tyl-L-arginin, N-Acetylglycin, N-Acetyl-L-hydroxyprolin, N-Ace­ tyl-L-isoasparagin, N-Acetyl-L-isoleucin, N-Acetyl-L-leucin, N-Acetyl-L-lysin, N-Acetyl-L-methionin, N-Acetylmuraminsäure, N-Acetyl-L-ornithin,N-Acetyl-L-phenylalanin,N-Acetyl-L-prolin, O-Acetyl-L-serin, N-Acetyl-L-threonin, N-Acetyl-L-tryptophan, N-Acetyl-L-valin, L-allo-Isoleucin , L-allo-Threonin , N-Benzo­ yl-D-alanin, N-Benzoyl-L-arginin, N-Benzoyl-L-histidin, N-Benzo­ yl-L-lysin, N-Benzoyl-L-methionin, N-Benzoyl-L-ornithin, N-Ben­ zoyl-L-phenylalanin, N-Benzoyl-L-tryptophan, N-Benzoyl-L-valin, S-Benzoyl-L-cystein, O-Benzoyl-L-serin, O-Benzoyl-L-tyrosin, L-Carnosin (β-Alanyl-L-histidin), N,O-Diacetyl-L-threonin, O-Phospho-L-serin, O-Phospho-D-serin.
Die einzelnen Aminosäuren und deren Derivate werden in der er­ findungsgemäßen Zusammensetzung in Mengen verwendet, die im Bereich von 0,01 bis 20 g/l synthetischer Extraktlösung liegen. Bevorzugt enthält der synthetische Organextrakt als wäßrige Lösung etwa 0,5 bis 50 g/l monomere Aminosäuren aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Prolin, Serin, Lysin, Arginin und Hydrox­ yprolin. Im allgemeinen enthält die erfindungsgemäße Zusammen­ setzung Aminosäuregemische, welche geeigneterweise aus Protein­ hydrolysaten bzw. Proteinpartialhydrolysaten, wie z. B. Sojaboh­ nen-, Gluten-, Edestin- und Fibrinhydrolysaten, Hefeproteinhy­ drolysaten, partiell dehydratisierten Hefen und ihre Partialhy­ drolysate sowie Peptonen und Peptonhydrolysaten gewonnen werden. Die Konzentration der einzelnen Aminosäuren wird selbstverständ­ lich durch ihre Löslichkeitsgrenzen begrenzt. Es ist zum Bei­ spiel zweckmäßig, Cystein in einer Menge von 0,01 bis 0,03 g/l Gesamtansatz zu verwenden. Es wird bevorzugt, Lysin, Prolin, Serin, Arginin und Glycin in Mengen von 0,15 bis 20 g/l zu ver­ wenden, während die anderen Aminosäuren der vorstehenden Aufli­ stung in Mengen von 0,01 bis 0,8 g/l enthalten sind.
Der Anteil der neutralen Aminosäuren zu den basischen und sau­ ren Aminosäuren beläuft sich auf 15:1 bis 5:1 (Gewichtsverhält­ nis). Bevorzugt beträgt der Anteil der Aminosäuren aus Protein­ hydrolysaten und Peptonhydrolysaten sowie ihren Partialhydroly­ saten mindestens 40 Gew.% und bevorzugt etwa 50 bis 70 Gew.% der Gesamtaminosäuren. Spezielle Aminosäuregemische werden in den Beispielen erläutert.
Obwohl Histidin keine zwingende Aminosäurekomponente des er­ findungsgemäßen synthetischen Organextraktes darstellt, wird seine Anwesenheit vorzugsweise auf Mengen von etwa 0,15 bis 4,5 Mol-%, bezogen auf die Gesamtmenge der monomeren (a) und peptid­ gebundenen (b) Aminosäuren, eingestellt. Histidin ist besonders als Peptidaminosäure wichtig, speziell dann, wenn Oligopeptide einen maßgeblichen Anteil der Peptidkomponente (b) bilden. Mög­ licherweise hängt die Wirksamkeit von Histidin u. a. auch mit dem Komplexbindungsvermögen für Metallionen zusammen.
Beispiele für geeignete Peptide sind N-Acetyl-L-alanyl-L-alanin, N-Acetyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanin, N-Acetyl-Ala-Ala-Ala-Ala, N-Acetyl-D-alanyl-D-glutaminsäure, N-Acetyl-Arg-Arg-Pro-Tyr- Ile-Leu, N-Acetyl-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu, N- Acetyl-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser, N-Acetyl-L-aspartyl-L-glutaminsäure, N-Acetyl-L-glutaminylgly­ cin, N-Acetyl-Glycylglycin, N-Acetylglycyl-L-leucin, N-Acetyl- L-histidylglycyl-L-histidin, N-Acetyl-His-His-Gly-His, N-Ace­ tyl-L-leucylglycin, N-Acetyl-L-methionyl-L-alanyl-L-serin, N- Acetyl-L-methionyl-L-glutaminsäure, N-Acetyl-L-phenylalanyl-L- phenylalanin, N-Acetyl-L-phenylalanyl-L-tryptophan, N-Acetyl- L-Phenylalanyl-L-tyrosin, N-Acetyl-Pro-β-Ala-Pro-β-Ala-Pro-β- Ala-Pro-β-Ala, N-Acetyl-L-prolyl-L-leucylglycin, N-Acetyl-L-se­ rylglycin, N-Acetyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin, N-Acetyl-L-tyro­ syl-L-tyrosin, N-Acetyl-muramyl-L-alanyl-L-isoglutamin, L-Ala­ nyl-L-alanin, β-Alanyl-β-alanin, L-Alanyl-L-alanyl-L-alanin, Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala- Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Glu, Ala-Ala-Ala-Ala-D-Glu, Ala-Ala-Ala-Ala-Glu-Glu-Glu, Ala-Ala-Ala-Ala-Glu-Glu-Glu-Glu- Glu, Ala-Ala-Ala-Ala-Tyr-Ala, Ala-Ala-Ala-Pro, Ala-Ala-Ala-Pro- Ala, Ala-Ala-Ala-Pro-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Tyr, Ala-Ala-Ala-Tyr- Ala, Ala-Ala-Ala-Tyr-Ala-Ala, L-Alanyl-L-alanylglycin, L-Ala­ nyl-L-alanyl-L-lysin, L-Alanyl-L-alanyl-L-prolin, Ala-Ala-Pro- Ala, Ala-Ala-Pro-Ala-Ala, Ala-Ala-Pro-Tyr-Ala, L-Alanyl-L-ala­ nyl-L-tyrosin, Ala-Ala-Tyr-Ala, Ala-Ala-Tyr-Ala-Ala, Ala-Arg- Pro-Ala-Lys, β-Ala-Arg-Ser-Ala-Pro-Thr-Pro-Met-Ser-Pro-Tyr, L- Alanyl-L-asparagin, L-Alanyl-L-asparaginsäure, L-Alanyl-L-glu­ taminsäure, L-Alanyl-L-glutamin, L-Alanylglycin, L-Alanylgly­ cyl-L-alanin, β-Alanylglycyl-L-alanin, Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser- Gly-Gly, Ala-Gly-Gly-Gly, Ala-Gly-Gly-Gly-Gly, L-Alanyl-L-hi­ stidin, β-Alanyl-L-histidin, β-Alanyl-L-leucin, L-Alanyl-L- leucyl-L-alanin, Ala-Leu-Ala-Gly, Ala-Leu-Ala-Leu, L-Alanyl-L- lysin, L-Alanyl-L-methionin, L-Alanyl-L-norvalin, L-Alanyl- L-phenyl-alanin, β-Alanyl-L-phenylalanin, L-Alanyl-L-phenylala­ nyl-L-alanin, L-Alanyl-L-phenylalanyl-L-prolin, L-Alanyl-L-pro­ lin, L-Alanyl-L-prolyl-L-alanin, Ala-Pro-Arg-Val-Asp, L-Alanyl- L-prolyl-L-phenyl-alanin, Ala-Pro-Tyr-Ala, L-Alanyl-L-serin, L-Alanyl-L-serylglycin, Ala-Ser-His-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg, L-Ala­ nyl-L-threonin, L-Alanyl-L-tyrosin, L-Alanyl-L-tyrosyl-L-alanin, L-alanyl-L-valin, L-Alanyl-L-valyl-L-leucin, L-Aminobutyryl-L- tyrosin, Arg-Arg-Gly-Asp-Met-Glu, L-Arginyl-L-asparaginsäure, L-Arginyl-L-glutaminsäure, Arg-Gly-Phe-Phe, Arg-Gly-Pro-Phe- Pro-Ile, Arg-Gly-Tyr-Ala-Leu-Gly, Arg-Gly-Val-Phe-Arg, Arg-Gly- Val-Phe-Arg-Arg, Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr-Leu, Arg-Tyr-Leu-Gly-Tyr- Leu-Glu, L-Asparaginyl-L-valin, L-Aspartyl-β-alanin, L-β-Aspar­ tyl-L-alanin, Asp-Ala-His-Lys, Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, L-Aspartyl- L-glutaminsäure, L-Aspartyl-L-glutamin, L-Aspartylglycin, L-As­ partyl-L-leucin, L-Aspartyl-L-lysin, L-Aspartyl-L-ε-lysin, L-As­ partyl-L-phenylalanin, Asp-Ser-Asp-Pro-Arg, L-Aspartyl-L-tryp­ tophan, Asp-Tyr-Met-Gly, L-Aspartyl-L-valin, L-Cysteinylglycin, L-Cystinyl-bis-L-alanin, L-Cystinyl-bis-glycin, L-Cystinyl-bis- L-leucin, L-Cystinyl-bis-L-phenylalanin, L-Cystinyl-bis-L-pro­ lin, L-Cystinyl-bis-L-tyrosin, L-Cystinyl-bis-L-valin, Gly-Gly- Phe-Leu, Gly-Gly-Phe-Met, Ala-Gly-Ser-Glu, Val-Gly-Asp-Glu, Val- Gly-Ser-Glu, Gly-His-Lys, L-Glutaminyl-L-valin, L-Glutaminyl-L- alanin, L-γ-Glutamyl-L-alanin, L-Glutamyl-L-alanyl-L-alanin, L- Glutamyl-L-asparaginsäure, L-Glutamyl-L-glutaminsäure, L-Gluta­ myl-L-glutamyl-L-glutaminsäure, L-Glutamylglycin, L-Glutamyl­ glycyl-L-phenylalanin, L-Glutamyl-L-lysin, L-Glutamyl-L-ε-lysin, L-γ-Glutamyl-L-lysin, L-γ-Glutamyl-L-methionin, Glu-Pro-Glu-Thr, L-Glutamyl-L-serin, L-Glutamyl-L-threonin, L-Glutamyl-L-threo­ nyl-L-tyrosin, L-Glutamyl-L-tyrosin, L-Glutamyl-L-tyrosin, L- Glutamyl-L-valin, L-γ-Glutamyl-L-valin, L-Glutamyl-L-valyl-L- phenylalanin, Glycyl-L-alanin, Glycyl-DL-alanin, Glycyl-β-ala­ nin, Glycyl-β-alanyl-β-alanin, Glycyl-L-alanyl-L-asparaginsäure, Glycyl-L-alanylglycin, Glycyl-L-alanyl-L-hydroxyprolin, Glycyl- L-alanyl-L-leucin, Glycyl-L-alanyl-L-phenylalanin, Glycyl-L-ar­ ginin, Gly-Arg-Gly-Asp, Glycyl-L-asparagin, Glycyl-L-asparagin­ säure, Glycyl-L-glutaminsäure, Gly-Gln-Pro-Arg, Glycylglycin, Glycylglycin-L-arginin, Gly-Lys-His, Gly-Ala-Pro, Gly-His-Arg, Gly-Gly-Asp-Ala, Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, Glycylglycyl-L-cy­ stein, Gly-Gly-Gln-Ala, Gly-Gly-Glu-Ala, Glycylglycylglycin, Gly-Gly-Gly-Ala, Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Gly-Ala, Gly-Gly- Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Ser, Glycly­ glycyl-L-histidin, Gly-Gly-His-Ala, Gly-Gly-His-Gly, Glycylgly­ cyl-L-leucin, Glycylglycyl-L-prolin, Gly-Gly-Pro-Ala, Glycylgly­ cyl-L-tryptophan, Gly-Gly-Trp-Ala, Glycylglycyl-L-valin, Gly­ cyl-L-histidin, Glycyl-L-hydroxyprolyl-L-alanin, Glycyl-L-hy­ droxyprolyl-L-serin, Glycyl-L-isoleucin, Gly-Leu-Gly-Leu, Gly- Leu-Leu-Gly, Glycyl-L-methionin, Glycyl-DL-norleucin, Glycyl- L-phenylalanin, Glycyl-L-phenylanyl-L-alanin, Glycycl-L-phenyl­ alanyl-L-leucin, Glycyl-L-phenylalanyl-L-phenylalanin, Glycyl- L-phenylalanyl-L-serin, Glycyl-L-prolin, Glycyl-L-propyl-L-ala­ nin, Gly-Pro-Gly-Gly, Glycyl-L-prolyl-L-hydroxyprolin, Glycyl- L-prolyl-L-prolin, Glycyl-L-serin, Glycyl-L-seryl-L-alanin, Glycyl-L-threonin, Glycyl-L-tryptophan, Gly-Trp-Gly-Gly, Gly­ cyl-L-tyrosyl-L-alanin, Glycyl-L-tyrosylglycin, Glycyl-L-valin, L-Histidyl-L-alanin, L-Histidyl-L-arginin, L-Histidyl-L-aspara­ ginsäure, L-Histidylglycyl-L-lysin, L-Histidyl-L-leucin, L-His­ tidyl-L-methionin, L-Histidyl-D-phenylalanin, L-Histidyl-L-pro­ lin, L-Histidyl-L-Serin, L-Histidyl-L-tryptophan, L-Histidyl- L-tryptophyl-L-lysin, L-Histidyl-L-tyrosin, L-Histidyl-L-valin, L-Hydroxyprolylglycin, L-Isoleucyl-L-alanin, L-Isoleucyl-L-aspa­ ragin, L-Isoleucyl-L-glutamin, L-isoleucylglycin, L-isoleucyl­ glycylglycin, L-Isoleucyl-L-histidin, L-Isoleucyl-L-isoleucin, L-Isoleucyl-L-isoleucyl-L-isoleucin, L-Isoleucyl-L-leucin, L- Isoleucyl-L-methionin, L-Isoleucyl-L-phenylalanin, L-Isoleucyl- L-serin, L-Isoleucyl-L-tryptophan, L-Isoleucyl-L-tyrosin, L-Iso­ leucyl-L-valin, L-Leucyl-L-alanin, L-Leucyl-β-alanin, L-Leucyl- L-alanyl-L-prolin, L-Leucyl-L-asparagin, L-Leucyl-L-asparagin­ säure, L-Leucylglycin, L-Leucylglycylglycin, L-Leucylglycyl-L- leucin, L-Leucylglycyl-L-prolin, L-Leucylglycyl-L-tyrosin, L- Leucyl-L-histidin, L-Leucyl-L-isoleucin, L-Leucyl-L-leucyl-L- alanin, L-Leucyl-L-leucylglycin, L-Leucyl-L-phenylalanin, Leu- Leu-Val-Phe, Leu-Leu-Val-Tyr, L-Leucyl-L-methionin, L-Leucyl- L-phenylalanin, L-Leucyl-L-serin, Leu-Trp-Met-Arg, Leu-Trp-Met- Arg-Phe, L-Leucyl-L-tyrosin, D-Leucyl-L-tyrosin, L-Leucyl-L-va­ lin, Lys-Ala-Phe-Gly, L-Lysyl-L-asparaginsäure, L-Lysyl-L-gluta­ minsäure, Lys-Glu-Thr-Tyr-Ser-Lys, L-Lysyl-L-prolyl-L-arginin, L-Lysyl-L-threonyl-L-tyrosin, L-Lysyl-L-tryptophan, L-Lysyl-L- tyrosin, L-Lysyl-L-tyrosyl-L-glutaminsäure, L-Lysyl-L-tyrosyl- L-serin, L-Lysyl-L-tyrosyl-L-threonin, Lys-Val-Glu-Gln-Glu-Gly- Tyr, L-Methionyl-L-alanin, L-Methionyl-Lalanyl-L-serin, L-Met­ hionyl-L-asparagin, L-Methionyl-L-asparaginsäure, Met-Cys-Glu- Lys, L-Methionyl-L-glutaminsäure, L-Methionyl-L-glutamin, L-Met­ hionylglycylglycin, Met-Gly-Met-Met, L-Methionyl-L-histidin, L-Methionyl-L-histidylglycin, L-Methionyl-L-Isoleucin, L-Methio­ nyl-L-isoleucylglycin, L-Methionyl-L-leucin, L-Methionyl-L-leu­ cylglycin, L-Methionyl-L-methionin, L-Methionyl-L-methionyl-L- alanin, L-Methionyl-L-methionyl-L-methionin, L-Methionyl-L-pro­ lin, L-Methionyl-L-prolylglycin, L-Methionyl-L-serin, L-Methio­ nyl-L-serylglycin, L-Methionyl-L-threonin, L-Methionyl-L-tyro­ sin, L-Methionyl-L-valin, L-Ornithyl-L-asparaginsäure, L-Orni­ thyl-L-ornithyl-L-ornithin, L-Phenylalanyl-Lalanin, L-Phenylala­ nyl-β-alanin, L-Phenylalanyl-L-alanyl-L-asparagin, L-Phenylala­ nyl-L-arginin, L-Phenylalanyl-L-glutaminsäure, Phe-Gln-Gly-Pro, Phe-Gly-Gly-Phe, Phe-Gly-Phe-Gly, L-Phenylalanyl-L-isoleucin, L-Phenylalanyl-L-leucin, Phe-Leu-Glu-Glu-Ile, Phe-Leu-Glu-Glu- Leu, Phe-Leu-Glu-Glu-Val, L-Phenylalanyl-L-methionin, Phe-Met- Leu-Pro, L-Phenylalanyl-L-phenylalanin, L-Phenylalanyl-L-phenyl­ alanyl-L-phenylalanin, Phe-Phe-Phe-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe-Phe, L-Phenylalanyl-L-prolin, L-Phenylalanyl-L-serin, L-Phenylalanyl- L-seryl-L-valin, L-Phenylalanyl-L-tryptophan, L-Phenylalanyl- L-tyrosin, L-Phenylalanyl-L-valin, Poly-L-alanin, Polyglycin, Poly-L-leucin, Poly-L-valin, L-Prolyl-L-alanin, L-Prolyl-L-argi­ nin, L-Prolyl-L-asparagin, L-Prolyl-L-asparaginsäure, L-Prolyl- L-glutaminsäure, L-Prolyl-L-glutamin, Pro-Glu-Pro-Glu-Thr, L- Prolyl-L-histidyl-L-alanin, L-Prolyl-L-histidyl-L-asparaginsäu­ re, L-Prolyl-L-histidyl-L-glutaminsäure, L-Prolyl-L-histidyl­ glycin, L-Prolyl-L-histidyl-L-leucin, L-Prolyl-L-histidyl-L-phe­ nylalanin, L-Prolyl-L-histidyl-L-tyrosin, L-Prolyl-L-histidyl- L-valin, L-Prolyl-L-hydroxyprolin, L-Prolyl-Lisoleucin, L-Pro­ lyl-L-leucin, Pro-Leu-Gly-Gly, Pro-Lys-Lys-Ala-Thr-Glu-Leu-Lys, L-Prolyl-L-methionin, L-Prolyl-L-phenylalanin, L-Prolyl-L-phe­ nylalanyl-L-asparaginsäure, L-Prolyl-L-prolyl-L-prolin, Pro-Pro- Pro-Pro, L-Prolyl-L-serin, L-Prolyl-L-tryptophan, L-Prolyl-L-ty­ rosin, L-Prolyl-L-tyrosyl-L-alanin, L-Prolyl-L-valin, Sarcosyl- L-alanin, Sarcosyl-L-asparaginsäure, Sarcosylglycin, Sarcosyl­ glycylglycin, Sarcosyl-L-isoleucin, Sarcosyl-L-leucin, Sar­ cosyl-L-tyrosin, Sarcosyl-L-valin, L-Seryl-Lalanin, L-Seryl-β- alanin, L-Seryl-L-asparaginsäure, L-Seryl-L-glutamylglycin, L-Serylglycin, L-Serylglycylglycin, L-Seryl-L-histidin, L-Se­ ryl-L-leucin, L-Seryl-L-leucyl-L-leucin, L-Seryl-L-methionin, L-Seryl-L-phenylalanin, L-Seryl-L-prolin, L-Seryl-L-serin, L-Se­ ryl-L-seryl-L-serin, L-Seryl-L-tyrosin, L-Seryl-L-tyrosyl-L-ly­ sin, Ser-Tyr-Ser-Met, Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly, N-Succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-valin, N-Succinyl-L-prolin, L- Threonyl-L-alanin, L-Threonyl-β-alanin, L-Threonyl-L-arginin, L-Threonyl-L-asparagin, L-Threonyl-L-asparaginsäure, L-Threo­ nyl-L-glutamin, L-Threonylglycin, L-Threonylglycylglycin, L- Threonyl-L-leucin, L-Threonyl-L-methionin, Thr-Pro-Arg-Lys, L-Threonyl-L-prolyl-L-lysin, L-Threonyl-L-serin, L-Threonyl-L- tyrosyl-L-lysin, Thr-Tyr-Ser-Lys, L-Tryptophyl-L-alanin, L-Tryp­ tophyl-L-asparaginsäure, L-Tryptophyl-L-glutaminsäure, L-Trypto­ phylglycin, Trp-Gly-Gly-Gly-Tyr, Trp-Gly-Gly-Tyr, L-Tryptophyl­ glycyl-L-tyrosin, L-Tryptophyl-L-leucin, L-Tryptophyl-L-prolin, Trp-Pro-Pro-Pro-Tyr, Trp-Pro-Pro-Tyr, L-Tryptophyl-L-serin, L- Tryptophyl-L-tryptophan, L-Tryptophyl-L-tryptophyl-L-tryptophan, L-Tryptophyl-L-tyrosin, L-Tryptophyl-L-valin, L-Tyrosyl-L-ala­ nin, L-Tyrosyl-L-alanyl-L-phenylalanin, Tyr-Asp-Asp-Val-Glu-Ser- Asp-Gly-Ala-Val, L-Tyrosyl-L-glutaminsäure, L-Tyrosyl-L-gluta­ min, Tyr-Glu-Glu-Trp, L-Tyrosyl-L-glutamyl-L-tryptophan, L-Tyro­ sylglycin, L-Tyrosylglycyl-L-tryptophan, L-Tyrosyl-L-histidin, L-Tyrosyl-L-isoleucin, L-Tyrosyl-L-leucin, L-Tyrosyl-L-lysin, Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu, L-Tyrosyl-L-lysyl-L-threonin, L-Tyrosyl- L-lylyl-L-tryptophan, L-Tyrosyl-L-Phenylalanin, L-Tyrosyl-L-pro­ lin, Tyr-Pro-Phe-Pro, Tyr-Pro-Pro-Glu-Pro-Glu-Thr, L-Tyrosyl-L- threonyl-L-leucin, L-Tyrosyl-L-threonyl-L-lysin, L-Tyrosyl-L- tryptophan, L-Tyrosyl-L-tyrosin, L-Tyrosyl-L-tyrosyl-L-leucin, L-Tyrosyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin, L-Tyrosyl-L-valin, L-Tyro­ syl-L-valin, L-Valyl-L-alanin, L-Valyl-β-alanin, Val-Ala-Ala- Phe, L-Valyl-L-arginin, L-Valyl-L-asparagin, L-Valyl-L-aspara­ ginsäure, L-Valyl-L-glutaminsäure, L-Valylglycin, L-Valylglycyl­ glycin, Val-His-Leu-Thr-Pro, L-Valyl-L-isoleucin, L-Valyl-L-leu­ cin, L-Valyl-L-leucyl-L-serin, Val-Leu-Ser-Glu-Gly, L-Valyl- L-lysin, L-Valyl-L-methionin, L-Valyl-L-norleucin, L-Valyl-L- phenylalanin, L-Valyl-L-prolin, L-Valyl-L-prolyl-L-leucin, L-Va­ lyl-L-serin, L-Valyl-L-tryptophyl-L-isoleucin, L-Valyl-L-tyro­ sin, Val-Tyr-Ile-His-Pro, L-Valyl-L-tyrosyl-L-prolin, L-Valyl- L-tyrosyl-L-valin, L-Valyl-L-valin, L-Valyl-L-valyl-L-glutamin­ säure, L-Valyl-L-valyl-L-glutamin, L-Valyl-L-valylglycin, L-Va­ lyl-L-valyl-L-phenylalanin, L-Valyl-L-valyl-L-tyrosin, L-Valyl- L-valyl-L-valin, Val-Val-Val-Val, Val-Val-Val-Val-Val, Val-Val- Val-Val-Val-Val.
Bei der Herstellung von synthetischen Placentaextrakten haben sich insbesondere die Peptidfragmente Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Arg- Gly-Asp, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro, Gly-Arg- Gly-Asp-Ser-Pro-Lys, Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro, Gly-His-Lys, Gly-His-Pro und Glutathion als vorteilhaft erwiesen.
Bei der Herstellung eines kombinierten synthetischen Serum-/Pla­ centaextraktes werden bevorzugt die Peptidfragmente Arg-Gly-Val- Phe-Arg-Arg, Arg-Gly-Val-Phe-Pro, Arg-Gly-Val-Phe-Ser, Arg-Gly- Phe-Arg, Arg-Gly-Val-Phe-Pro, Arg-Gly-Val-Phe-Arg-Val-Arg und Arg-Gly-Val-Phe-Arg-Pro verwendet.
Bei der Herstellung von synthetischen Thymusextrakten werden bevorzugt die Peptidfragmente Gly-Pro-His, Gly-Lys-His, Gly-His- Lys, Gly-Ala-His, Glutathion, Gly-Pro-Hyp, Gly-Val-His, Gly-His- Pro, Gly-His-His-Gly-His-Lys, Gly-Pro-Hyp-Gly-His-Val und Gly- Pro-His-Gly-Pro-His verwendet.
Vorteilhaft ist, wenn der erfindungsgemäße synthetische Organ­ extrakt neben den Aminosäuren und Peptiden noch eine zusätzliche Stickstoffquelle in einer bevorzugten Menge von 2,5 bis 25 Gew.-% enthält, bezogen auf die Gesamtmenge der monomeren (a) und pepidgebundenen Aminosäuren (b). Hierzu gehören insbesondere Harnstoff, Cysteamin und N-Methylglucamin. In manchen Fällen ist auch die Anwesenheit von Kreatinin günstig, vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge aus monomeren (a) und peptidgebundenen (b) Aminosäuren.
Die Nucleinsäurekomponente (c) umfaßt Purin- und Pyrimidinbasen, Nucleotide und Nucleoside sowie deren Derivate. Beispiele für geeignete Verbindungen aus dieser Gruppe sind 2-Aminopurin, Hypoxanthin, 1-Methylhypoxanthin, Adenin, 2-Methyladenin, 6-Me­ thylaminopurin, Guanin, 1-Methylguanin, 7-Methylguanin, 2-Me­ thylamino-6-oxodihydropurin, 8-Hydroxyguanin, Isoguanin, 2,6-Di­ aminopurin, Xanthin, 1-Methylxanthin, 3-Methylxanthin, 7-Methyl­ xanthin, 3,9-Dimethylxanthin, Harnsäure, 1-Methylharnsäure, 9-Methylharnsäure, 1,9-Dimethylharnsäure, 3,7-Dimethylharnsäure, 1,3,7-Trimethylharnsäure, Adenosin, 3′-Amino-3′-desoxy-adenosin, 9-β-D-Ribofuranosyl-6-methylaminopurin, 2′-Desoxyinosin, 2′-Ade­ nylsäure, 3′-Adenylsäure, 5′-Adenylsäure, Adenosin-5′-diphos­ phorsäure, Adenosin-5′-triphosphorsäure, Desoxyadenylsäure, 2′-Desoxyadenosin-5′-triphosphat,N-Succinyladenylsäure,3′-Gua­ nylsäure, Guanosin-5′-diphosphorsäure, Guanosin-5′-triphosphor­ säure, Inosin-3′-phosphorsäure, Inosin-5′-phosphorsäure, Ino­ sin-5′-diphosphorsäure, Xanthylsäure, Xanthosin-5′-monophosphor­ säure, Guanosindiphosphat-mannose, Guanosindiphosphat-fructose, Guanosindiphosphat-fucose, Diphosphopyridinnucleotid, Triphos­ phopyridinnuelotid u. a., Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Hydroxyme­ thylcytosin, Cytimidin, Thymin, Uracil, Willardiin, 5-Aminoura­ cil, 4,5-Dihydrouracil, 4-Aminouracil, Uridin, 4,5-Dihydrouri­ din, 2′-Desoxyuridin, 5-Methyluridin, Pseudouridin, Orotidin, Cytidin, 2′-Desoxycytidin, 5-Methylcytidin, Thymidin, a-Thymi­ din, Cytidin-2′-monophosphat, Cytidin-3′-monophosphat, Cytidin- 5′-monophosphat, Cytidin-5′-diphosphat, Uridin-2′-monophosphat, Uridin-3′-monophosphat, Uridin-5′-monophosphat, Uridin-5′-di­ phosphat,5-Methylcytidin-3′-monophosphat,Orotidin-5′-monophos­ phat, Thymidin-5′monophosphat, Thymidin-5′-triphosphat, 2′-Des­ oxycytidin-5′monophosphat, 2′-Desoxycytidin-5-diphosphat, Uri­ dindiphosphat-glucose, Uridindiphosphat-galaktose, Uridindiphos­ phat-arabinose, Uridindiphosphat-xylose, Uridindiphosphat-glucu­ ronsäure, Uridindiphosphat-N-acetylgalaktosamin, Cytidindiphos­ phat-a-glycerin, Cytidindiphosphat-ribitol, cycl. AMP, cycl. GMP u. a.
Als Nucleinsäurekomponenten (c) werden bevorzugt Inosin, Adenin, Adenosin, Guanosin, cycl. AMP und/oder AMP eingesetzt, wobei deren Gesamtmenge in einer wäßrigen Endlösung des synthetischen Organextraktes vorzugsweise 0,01 bis 2,5 g/l beträgt.
Als weitere wesentliche Komponente der erfindungsgemäßen syn­ thetischen Organextrakte ist mindestens ein Kohlenhydrat und/ oder Kohlenhydratderivat enthalten, wobei die Komponente (d) mindestens einen Zuckeralkohol aus der Gruppe bestehend aus Sor­ bit, Mannit, Inosit und Dulcit in einer Menge von mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren in monomerer (a) und peptidgebundener (b) Form, umfaßt.
Beispiele für andere geeignete Verbindungen der Gruppe (d) sind Dihydroxyaceton, Dihydroxyacetonphosphate, D-Glycerinaldehyd, D-Glycerinaldehyd-3-phosphat, D-Erythrose, β-D-Arabinose, D,L- Arabinose, 2-Desoxy-D-ribose (Desoxyarabinose), L-Fructose (6- Desoxy-L-galactose), L-Rhamnose (6-Desoxy-L-mannose), D-Ribose, D-Ribulose, D-Xylulose, L-Xylulose, D-Fructose, D-Galactose, D-Galactosamin (2-Amino-2-desoxy-D-galactose), N-Acetyl-D-galac­ tosamin, D-Glucose, D-Glucosamin, N-Acetyl-D-glucosamin, N-Me­ thyl- L-glucosamin, D-Mannose, D-Seduheptulose, L-Glycerin-1- phosphat, L-Glycerinsäure-2-phosphat, D-Glycerinsäure-3-phos­ phat, D-Glycerinsäure-1,3-diphosphat, D-Glycerinsäure-2,3-di­ phosphat, Phosphoenolbrenztraubensäure, D-Erythrose-4-phosphat, L-Erythrulose-1-phosphat, alpha-D-Ribose-1-phosphat, D-Ribose-5- phosphat, Desoxyribose-1-phosphat, D-Ribulose-5-phosphat, D-Xy­ lulose-5-phosphat, D-Fructose-1-phosphat, D-Fructose-6-phosphat, D-Fructose-1,6-diphosphat, alpha-D-Galactose-1-phosphat, D-Ga­ lactosamin-1-phosphat, N-Methylgalactosamin, N-Methylglucosamin, alpha-D-Glucose-1-phosphat, D-Glucose-6-phosphat, β-D-Glucose- 1,6-diphosphat, D-Glucosamin-6-phosphat, D-Gluconsäure-6-phos­ phat, D-Mannose-6-phosphat, D-Seduheptulose-7-phosphat, D-Sedu­ heptulose-1,7-diphosphat, Lactosephosphat, Cellobiose, Maltose, Saccharose, Lactose, Fucosidolactose, Gentiobiose, Trehalose, Disacchararid aus Glucuronsäure und N-Acetylglucosamin.
Von diesen Kohlenhydraten und Derivaten werden Glucose, Invert­ zucker, D-Mannose, D-Ribulose, L-Erythrulose-1-phosphat, D-Fruc­ tose-6-phosphat, D,L-Arabinose und die N-Methylhexosamine bevor­ zugt verwendet.
Die Kohlenhydrate können als Einzelverbindungen oder als Gemi­ sche von Kohlenhydraten, wie z. B. als Hydrolysate von Melassen, Stärken, Glykogen, Inulin, Agar-Agar und Alginaten eingesetzt werden.
Zu den Kohlenhydratderivaten gehören neben den Zuckeralkoholen auch die Oxidationsprodukte von Kohlenhydraten, wie D-Glycerin­ säure, Isoascorbinsäure, L-Ascorbinsäure, Dehydroascorbinsäure, 2,3-Diketogluconsäure, D-Gluconsäure, alpha-D-Galacturonsäure, β-D-Glucuronsäure, D-Iduronsäure, Zuckersäure, die Dicarbonsäure der Mannose und Galactose, wobei L-Ascorbinsäure, D-Glycerin­ säure und D-Iduronsäure besonders bevorzugt sind.
Die Bedeutung der genannten Zuckeralkohole wird auch dadurch herausgestellt, daß in bevorzugten synthetischen Organextrakt­ zusammensetzungen die Kohlenhydratkomponente (d) Sorbit und/oder Mannit in einer Menge aufweist, die einem Vielfachen des in dem vergleichbaren natürlichen Organextrakt vorkommenden Gesamtkoh­ lenhydratgehaltes entspricht. Dieses Vielfache kann bis zu einem Faktor von 100 reichen.
Im allgemeinen enthält eine wäßrige synthetische Organextrakt- Endlösung etwa 0,1 bis 70 g/l, vorzugsweise 0,1 bis 20 g/l Koh­ lenhydrate der Gruppe (d), jedoch können die Hexite in einer Menge bis zu 70 g/l vorhanden sein.
Aliphatische Carbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden die Komponente (e) des erfindungsgemäßen synthetischen Organ­ extraktes, deren Gesamtmenge mindestens 5 Gew.-% der Aminosäu­ re-Gesamtmenge aus den Komponenten (a) und (b) ausmacht. Ver­ bindungen aus dieser Gruppe sind in lebenden Zellen nachweisbar. Hierzu gehören Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, alpha- Ketoglutarsäure, Citronensäure, iso-Citronensäure, cis-Aconit­ säure, Fumarsäure, Oxalessigsäure, die Weinsäuren, Brenztrauben­ säure, Mevalonsäure, Acetessigsäure, β-Hydroxybuttersäure und Orotsäure. Bevorzugt werden Citronensäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, alpha-Ketoglutarsäure, cis-Aconitsäure und Brenz­ traubensäure. In der bevorzugten Zusammensetzung einer syntheti­ schen Extraktlösung sind diese Verbindungen in einer Menge von 0,05 bis 20 g/l enthalten. Wenn mehrere dieser Carbonsäuren ent­ halten sind, wird es bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der Carbonsäuren mit 4 und/oder 6 Kohlenstoffatomen zu den restli­ chen Carbonsäuren 1:1 bis 7:1 beträgt, d. h. daß die Säuren mit 4 und/oder 6 Kohlenstoffatomen mindestens ein Drittel der Kom­ ponente (e) stellen. Für Bernsteinsäure liegt der bevorzugte Bereich bei etwa 0,2 bis 15 g/l, ebenso wie für die Äpfelsäure.
Die Alkoholkomponente (f) des erfindungsgemäßen synthetischen Organextraktes umfaßt nichttoxische aliphatische und/oder aroma­ tische Alkohole mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol, Butanol, Glycerin und Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allein oder in Kombination mit weiteren Alkoholen aus Gruppe (f) ver­ wendet werden. Die Alkoholmenge beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis 15 g/l synthetischer Extraktlösung.
Neben den vorstehend erläuterten wesentlichen Komponenten des erfindungsgemäßen Präparats können gegebenenfalls noch Vitamine, Mineralsalze und/oder Spurenelemente sowie Puffersubstanzen und Konservierungsstoffe enthalten sein, wobei deren Mengen im übli­ chen Rahmen liegen. Eine Pufferwirkung wird zuweilen auch von bestimmten Säuren wie Citronensäure und Milchsäure ausgeübt, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 5,5 bis 7,0 einzustellen bzw. diesen Wert aufrechtzuerhalten.
Die Peptidkomponente (b) kann zwar ausschließlich von syntheti­ schen Peptiden gebildet werden. Es wird jedoch bevorzugt, daß die Peptide zumindest teilweise durch schonende Hydrolyse oder Partialhydrolyse von höheren Peptiden oder Proteinen in Gegen­ wart von Mineralsäure, Natronlauge und/oder Enzymen, und gege­ benenfalls über Ultrafiltration selektiert, gebildet werden. In diesen Fällen ist jedoch stets darauf zu achten, daß keine immu­ nogenen bzw. pathogenen Proteine und Proteinabbauprodukte sowie insbesondere keine unkonventionellen Viren und Prione bzw. deren Proteinbestandteile in den synthetischen Organextraktansatz gelangen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform setzt sich die Peptidkom­ ponente (b) mindestens teilweise aus Peptonen zusammen, welche aus der Gruppe bestehend aus Gelatinepepton, Sojabohnenpepton, Maispepton, Haferpepton, Fischpepton, Fischkollagen, Quallenkol­ lagen, Säuretierkollagen, Kollagenpepton, Caseinpepton, Hefepep­ tiden und/oder von einer partiell dehydratisierten Hefe mit einem Wassergehalt von 60 bis 80% ausgewählt sind. Weiterhin ist es bevorzugt, daß der synthetische Organextrakt zusätzlich Albu­ min enthält.
Es ist auch möglich, daß mindestens ein Teil der Komponenten von einem entsprechenden dialysierten entproteinierten Organ- ex­ trakt-Hydrolysat gebildet wird, insbesondere von solchen Organ­ extrakthydrolysaten, deren synthetisches Gegenstück angestrebt wird. In diesem Fall dient die erfindungsgemäße Präparation praktisch als Supplement eines Naturstoffextraktes.
Für die Herstellung der hier beschriebenen synthetischen Organ­ extraktpräparate hat sich ein Verfahren besonders bewährt, bei dem man zunächst ein Gemisch aus zwei Teillösungen herstellt, wobei die Teillösung 1 eine wäßrige, entionisierte Lösung ist, welche die Hexite, Kohlenhydrate, leicht wasserlöslichen Amino­ säuren bzw. deren Salze und gegebenenfalls Harnstoff und Kon­ servierungsstoffe enthält, und die Teillösung 2 eine alkalisch- wäßrige Lösung der in Alkali leicht löslichen Aminosäuren ist. Das alkalisch reagierende Gemisch wird dann mit den Carbonsäuren und Alkoholen versetzt, bevor die Mineralsalze, Vitamine und Spurenelemente hinzugegeben werden. Danach erfolgt die Zumisch­ ung der wasserlöslichen bzw. wasserlöslich gemachten Nuclein­ säureverbindungen. Dieser Ansatz wird schließlich mit einem oder mehreren desodorierten Ansätzen von die Peptidkomponente (b) enthaltenden, gegebenenfalls zuvor entsalzten, wäßrigen Lösungen vereinigt und mit Wasser auf das Endvolumen eingestellt. Der pH-Wert der Endlösung wird vorzugsweise auf 6,0 bis 7,5 einge­ stellt. Abschließend wird die Lösung sterilfiltriert. Als beson­ ders vorteilhaft bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Ex­ trakte hat sich die Verwendung von vollständig entsalztem bzw. bidestilliertem Wasser erwiesen.
Es ist zweckmäßig, die Mischungs- und Lösungsschritte unter ste­ tigem Rühren und unter Stickstoff-Schutzatmosphäre durchzufüh­ ren. Die Peptidlösungen werden vorzugsweise mit Aktivkohle deso­ doriert. Das Arbeiten unter pyrogenfreien Bedingungen schafft die besten Voraussetzungen für den Erhalt von stabilen syntheti­ schen Organextraktlösungen und ist deshalb besonders bevorzugt.
Der Trockenstoffgehalt der wäßrigen Endlösungen beträgt vorzugs­ weise 0,25 bis 12 Gew.-%.
Beispielsweise kann die Teillösung 1 hergestellt werden, indem die folgenden Bestandteile unter sterilen Bedingungen und unter Rühren in bidestilliertem Wasser entsprechend 3/10 bis 4/10 des Endvolumens bei einem pH-Wert zwischen 6,0 und 7,5 gelöst wer­ den. Hierzu werden zunächst die Aminosäuren L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Valin, L-Tyrosin, L-Phenylalanin, L-Isoleu­ cin und L-Leucin in 2 N NaOH vorgelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe der Carbonsäuren Citronensäure, Bernsteinsäure und Äpfel­ säure, wobei der pH-Wert gegebenenfalls nachreguliert werden muß. Zu diesem Ansatz werden dann die weiteren Aminosäuren bzw. deren Derivate, nämlich L-Alanin, L-Histidin, Glycin, L-Ornit­ hin, L-Asparagin, L-Threonin, L-Hydroxyprolin, Kreatinin, L-Me­ thionin, L- Tryptophan, L-Prolin, L-Serin, L-Arginin-HCl, L-Ly­ sin·HCl, sowie Hippursäure und Harnstoff gegeben. Die Nuclein­ säurekomponenten werden teilweise vorgelöst, so z. B. Xanthin in 3N NaOH und Guanin in 3N HCl, und dann vor deren Zugabe weitge­ hend neutralisiert. Die jeweiligen Mengen der für eine gewünsch­ te Teillösung I benötigten Komponenten variieren in Abhängigkeit mit der angestrebten Zusammensetzung des gewünschten syntheti­ schen Organextraktes und beziehen sich jeweils auf 1 Liter End­ volumen und sind demzufolge als Endkonzentrationsangaben zu verstehen.
(a) Aminosäuren und Derivate
L-Glutaminsäure|0,1-2,5 g/l
L-Histidin, L-Ornithin, L-Asparagin, L-Asparaginsäure, L-Valin, L-Tyrosin, L-Threonin, L-Hydroxyprolin, L-Phenylalanin, Kreatinin je 0,01-0,5 g/l
L-Methionin, L-Isoleucin, L-Tryptophan, L-Leucin, β-Alanin, Cystein je 0,01-0,07 g/l
L-Alanin, Glycin, L-Prolin, L-Serin, L-Arginin · HCl, L-Lysin · HCl je 0,15-20,0 g/l
Hippursäure 0,01-0,05 g/l
Harnstoff 0,25-10,0 g/l
(b) Peptide und Derivate
Oligopeptide mit 3 bis 6 Aminosäuren, ggfs. als Metallkomplexe stabilisiert
0,01-5,0 mg/l
Weitere Elemente der Komponentengruppen (a) und (b) können durch Peptonzusätze bzw. den nachfolgend näher erläuterten Zusätzen in die Endlösung gelangen.
(c) Nucleinsäure-Komponenten und Derivate
Adenin, Adenosin, Cytidin, Cytosin, Guanin, Guanosin, Hypoxanthin, Inosin, Thymin, Uracil, Uridin, Xanthin, Harnsäure, Orotsäure, cycl. AMP, Adenosinmonophosphat
je 0,0005-0,2 g/l
(d) Kohlenhydrate und Derivate
Glucose|0,01-1,0 g/l
Sorbit, Mannit und/oder Dulcit 1,0-10,0 g/l
(e) Aliphatische Carbonsäuren
Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure
je 0,25-10,0 g/l
(f) Alkohole mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen
Ethanol (96%ig, medizinisch rein)|1,0-25,0 g/l
Glycerin 0,25-5,0 g/l
Benzylalkohol 0,05-3,0 g/l
(g) Vitamine
Thiamindichlorid, Nicotinsäureamid, Nicotinsäure, p-Aminobenzoesäure, Calciumpanthotenat, myo-Inosit, Pyridoxol · HCl, Biotin, Tocopherolsuccinat
je 0,1-50 mg/l
(h) Mineralsalze und Spurenelemente
Magnesiumsulfat, Magnesiumacetat, Magnesiumaspartat
je 0,002-0,1 g/l
Zinkacetat, Kobaltgluconat, Mangangluconat je 0,001-0,1 mg/l
(i) Sonstige Bestandteile
N-Methylglucamin|0,1-3,0 g/l
Natriumlactat 0,1-5,0 g/l
(k) Konservierungsstoffe
p-Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz|1,0-2,0 g/l
und/oder @ Kaliumsorbat 0,1-5,0 g/l
Die Komponente (k) umfaßt erfindungsgemäß sämtliche der in An­ lage 6 der Kosmetik-Verordnung vom 19. Juni 1985 (BGBl. I S. 1082), zuletzt geändert am 21.3.1990 (BGBl. I S. 589), angegebe­ nen Konservierungsstoffe.
Die für die Herstellung des gewünschten synthetischen Organex­ trakts erforderliche Teillösung II kann beispielsweise wie folgt zubereitet werden:
Ein oder mehrere Peptone, die aus Casein, Soja, Gelatine, Hefe, partiell dehydratisierter Hefe, Lactalbumin oder ähnlichen tie­ rischen bzw. pflanzlichen Ausgangsstoffen gewonnen worden sind, werden zur Desodorierung und Entfärbung in der 10- bis 40-fachen Menge wie destilliertem Wasser unter starkem Rühren gelöst bzw. suspendiert und über Nacht unter Rühren mit Aktivkohle behan­ delt, und zwar mit einer Menge, die 5 bis 15 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der eingesetzten Peptone, entspricht. Nach Ab­ nutschen und Sterilfiltration des Ansatzes durch ein 0,2 µm Filter (Millipore) wird die Peptonlösung der Teillösung I zu­ gegeben. Dabei wird die Menge so bemessen, daß die Endlösung 2,0 bis 12,0 g/l Pepton enthält. Alternativ kann die Teillösung II hergestellt werden, indem man ein oder mehrere tierische Peptone mit der 9- bis 12-fachen Menge 0,5 bis 1,2 N HOl im Rührautokla­ ven 1 bis 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt, anschließend auf 15°C abkühlt und mit soviel NaOH versetzt, daß das erhaltene Partialhydrolysat 1 N an NaOH ist. Nach einer Zeitdauer von 90 Minuten wird der pH-Wert der Lösung mit HCl auf 6,8 einge­ stellt und der Ansatz entsalzt. Anschließend kann die erhaltene Lösung wie oben mit Aktivkohle behandelt und gegebenenfalls nach Sterilfiltration der Teillösung I hinzugefügt werden.
Alternativ können auch geeignete Peptone tierischen Ursprungs, wie insbesondere Kollagenpepton des Typs I mit bakterieller Kollagenase in Tris-HCL-Puffer bei einer Temperatur von 36,8°C und einem pH-Wert von 7,4 in Gegenwart von Ca++-Ionen behandelt werden. Nach einer Inkubationszeit von 5 Stunden wird der Ansatz dialysiert und nach Einstellen des pH-Wertes auf 6,8 und Steril­ filtration der Teillösung I hinzugegeben.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher er­ läutert.
Beispiel 1 Herstellung eines synthetischen Placentaextraktes
Die nachfolgend aufgeführten Bestandteile wurden unter sterilen Bedingungen und unter Rühren in einem Volumen bidestillierten Wassers gelöst, welches 3/10 bis 4/10 des einzustellenden Endvo­ lumens entspricht. Dabei wurde der pH-Wert der Lösung zwischen 6,0 und 7,5 gehalten.
Zunächst wurden die Aminosäuren L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäu­ re, L-Valin, L-Tyrosin, L-Phenylalanin, L-Isoleucin und L-Leucin in 2 N NaOH vorgelöst. Anschließend erfolgte die Zugabe der Carbonsäuren, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Äpfelsäure. Nachdem der pH-Wert der Lösung auf 6,4 eingestellt worden war, wurden dem Ansatz die folgenden Aminosäurekomponenten L-Alanin, L-Histidin, Glycin, L-Ornithin, L-Asparagin, DL-Threonin, L- Hydroxyprolin, Kreatinin, L-Methionin, L-Tryotophan, L-Prolin, L-Serin, L-Arginin · HCl, L-Lysin · HCl, Hippursäure und Harnstoff zugegeben. Die Nucleinsäurekomponenten Xanthin und Guanin wurden in 3 N NaOH bzw. 3 N HCl vorgelöst und dann weitgehend neutrali­ siert.
Die nachfolgend aufgeführten Mengen der dem Ansatz zugegebenen Komponenten beziehen sich jeweils auf 1 1 Endvolumen.
(a) Aminosäuren und Derivate
L-Glutaminsäure|0,3 g
L-Histidin 0,06 g
L-Ornithin 0,08 g
L-Asparagin 0,05 g
L-Asparaginsäure 0,15 g
L-Valin 0,05 g
L-Tyrosin 0,03 g
DL-Threonin 0,04 g
L-Hydroxyprolin 0,2 g
L-Phenylalanin 0,04 g
Kreatinin 0,01 g
L-Methionin 0,02 g
L-Isoleucin 0,001 g
L-Tryptophan 0,02 g
L-Leucin 0,05 g
β-Alanin 0,035 g
Cystein 0,002 g
L-Alanin 0,24 g
Glycin 0,4 g
L-Prolin 0,24 g
L-Serin 0,26 g
L-Arginin 0,3 g
L-Lysin 0,3 g
Hippursäure 0,001 g
Harnstoff 0,8 g
(b) Peptide und Derivate
Oligopeptide mit 3 bis 10 Aminosäuren u. pflanzl. Peptone bzw. Peptonhydrolysate|4,0 g
(c) Nucleinsäurekomponenten und Derivate
Adenin|0,02 g
Adenosin 0,02 g
Cytidin 0,04 g
Guanin 0,01 g
Cytosin 0,03 g
Guanosin 0,02 g
Hypoxanthin 0,02 g
Inosin 0,1 g
Thymin 0,04 g
Uracil 0,02 g
Uridin 0,03 g
Xanthin 0,01 g
Harnsäure 0,001 g
Orotsäure 0,001 g
cyclisches AMP 0,04 g
Adenosinmonophosphat 0,01 g
(d) Kohlenhydrate und Derivate
Glucose|0,15 g
Sorbit 2,0 g
Mannit 0,1 g
(e) Aliphatische Carbonsäuren
Bernsteinsäure|1,5 g
Äpfelsäure 0,01 g
Citronensäure 0,1 g
(f) Alkohole
Ethanol|2,0 ml
Glycerin 0,4 ml
Benzylalkohol 0,4 ml
(g) Vitamine
Thiamindichlorid|0,002 g
Nikotinsäureamid 0,01 g
Calciumpantothenat 0,002 g
myo-Inosit 0,05 g
Pyridoxol · HCl 0,6 mg
Biotin 0,1 mg
Tocopherolsuccinat 0,002 g
(h) Mineralsalze und Spurenelemente
Magnesiumsulfat|0,05 g
Magnesiumaspartat 0,05 g
Zinkacetat 0,1 mg
Kobaltgluconat 0,005 mg
Mangangluconat 0,01 mg
NaH₂PO₄-H₂O 0,05 g
(i) Sonstige Zusätze
N-Methylglucamin|0,4 g
Natriumlactat 1,0 g
(k) Konservierungsstoffe
p-Hydroxybenzoesäuremethylester-Natriumsalz|0,7 g
Der pH-Wert der nach Zugabe der aufgeführten Komponenten erhal­ tenen Teillösung I wurde auf 6,4 eingestellt. Anschließend er­ folgte unter Rühren die Zugabe der Teillösung II, welche wie nachfolgend angegeben hergestellt wurde. Eine aus Soja, Mais und partiell dehydratisierter Hefe im Gewichtsverhältnis von 1:1:10 gewonnene Peptonmenge von insgesamt 4,0 g wurde zur Desodorie­ rung und Entfärbung in einer 40-fachen Menge bidestillierten Wassers unter starken Rühren gelöst und über Nacht unter weite­ rem Rühren mit 0,6 g frischer Aktivkohle behandelt. Die so er­ haltene Peptonlösung wurde nach Abnutschen und Sterilfiltration durch ein 0,2 µm Filter (Millipore) der oben angegebenen Teillö­ sung I zugegeben.
Anschließend wurden dem Ansatz die synthetischen Peptidfragmente Gly-His-Lys, Gly-His-Pro und Glutathion in einer Gesamtkonzen­ tration von 0,1 mg/l zugegeben.
Abschließend wurde das Endvolumen mit bidestilliertem Wasser auf 1 l gebracht und der pH-Wert auf 6,4 eingestellt. Die Abfüllung des erhaltenen synthetischen Placentaextraktes erfolgte durch ein 0,2 µm Millipore-Filter.
Die Analysendaten des erhaltenen synthetischen Placentaextraktes waren:
pH-Wert:|6,4
Trockenstoffgehalt: 1,4 Gew.-%
N-Gehalt nach Kjeldahl: 0,1%
Aminosäuren: positiv (Ninhydrin)
Stoffwechselaktivität: @ - Atmungssteigerung von Leberhomogenat <1,8
- Gärungssteigerung von Hefe 1,8
Chloridgehalt: <0,2%
Sulfat: 0,05%
Hormone: negativ
Schwermetalle: <20 ppm
Sterilität: absolut keimfrei
Toxikologie DL₅₀ Maus: <25 g/kg
Dermatologische Prüfung: ohne Reizwirkung
Haltbarkeit: <3 Jahre
Die kosmetische Wirksamkeit des hergestellten synthetischen Placentaextraktes wurde mit Hilfe des Padberg-Testes geprüft. Dabei wurde eine W/O-Creme mit 1% synthetischem Extrakt herge­ stellt und diese mit einer Creme verglichen, die 1% natürlichen Placentaextrakt enthielt. Beide Cremes wurden mit einer Placebo- Creme ohne jeglichen Zusatz verglichen.
Der Padberg-Test wurde wie folgt durchgeführt:
  • - Markieren der Teststelle auf der Haut,
  • - Vorbehandlung der Hautstelle mit einer 1%-igen Lösung eines nichtionischen Tensids zur Beeinträchtigung der Haut ("sub­ jektiv rauhe Haut"),
  • - Waschen der Teststelle mit 37°C warmem Wasser,
  • - Abwischen der Teststelle,
  • - Akklimatisieren des Subjektes bei 20°C und einer relativen Feuchte von 60% für eine Zeitdauer von 45 Minuten,
  • - Auftragen von 20 ml einer Flecklösung, die 20% 0,5%-iges Methylenblau und 80% eines 1%-igen nichtionischen Tensids enthält,
  • - 30 Sekunden langes Einwirken der Flecklösung auf die Test­ stelle,
  • - Trocknen des Farbstoffs, 1 Minute lang,
  • - Entfernen von überschüssigem Farbstoff mit einer 0,2%-igen Lösung des verwendeten nichtionischen Tensids,
  • - 2-maliges, jeweils 60 Sekunden langes Eluieren mit 2 ml-Por­ tionen einer Natriumlauratlösung (2,3% Natriumlaurat, 48,7% reines Wasser, 49% Isopropylalkohol),
  • - Bestimmung der Absorption des Eluats bei 660 nm mit einem Spektrometer.
Die Testbehandlung wurde durchgeführt, indem über einen Zeitraum von 20 Tagen zweimal täglich eine Probe aufgetragen wurde. Dabei wurde sichergestellt, daß die Testpersonen sowohl 3 Tage vor dem Test als auch während der Testpriode kein anderes Kosmetikum verwendet hatten. Am 21. Tag nach Beginn der Behandlung wurden die oben aufgeführten Verfahrensstufen einschließlich der Elu­ tion 4 Stunden vor der abschließenden Bewertung durchgeführt.
In der folgenden Tabelle I ist das jeweilige Verhältnis der Absorption von Methylenblau vor und nach dem Auftragen bei jeder Person für die W/O-Cremes in % aufgeführt, wobei die erfindungs­ gemäß hergestellte W/O-Creme mit 1% synthetischem Placentaex­ trakt mit einer W/O-Creme mit 1% natürlichem Placentaextrakt und mit einer W/O-Creme als Placebo verglichen wurde. Die absorbier­ te Menge an Methylenblau verläuft proportional zur Rauhigkeit der Haut und die in der Tabelle aufgeführten Prozentgehalte wurden gemäß der folgenden Gleichung ermittelt:
wobei davon ausgegangen wird, daß eine mit einer Creme behandel­ ten Haut nur eine kleine Menge Methylenblau absorbiert. Der Mittelwert für 12 Versuchspersonen lag für den natürlichen Pla­ centaextrakt etwas höher als für die erfindungsgemäße Formulie­ rung eines synthetischen Placentaextraktes. Der Placebowert war dementsprechend wesentlich höher.
Tabelle I
Beispiel 2 Herstellung eines synthetischen Serum-/Placentaextraktes
Die Herstellung eines synthetischen kombinierten Serum- und Placentaextraktes erfolgte zunächst bis zur Zugabe der Komponen­ te (k) gemäß Beispiel 1 mit der Abweichung, daß die jeweiligen Mengen der Aminosäuren Serin, Prolin, Arginin und Lysin sowie die Menge der unter (f) angegebenen Alkohole um 50% erhöht wur­ den. Nach Zugabe der Komponente (i) wurde der pH-Wert auf 6,8 eingestellt. Anschließend wurden dem Ansatz die folgenden Pep­ tidkomponenten hinzugegeben:
  • a) Synthetische Peptidfragmente gemäß Beispiel 1,
  • b) 0,1 mg des Peptidfragments Arg-Gly-Val-Phe-Arg-Arg,
  • c) Eine aus partiell dehydratisierten Hefen und Soja gewonnene Peptonmischung im Gewichtsverhältnis von 5:1 wurde mit der 10fachen Menge 1 N HCl 3 Stunden lang auf 100°C im Rühr­ autoklaven erhitzt, sodann auf 15°C abgekühlt und mit einer solchen Menge NaOH versetzt, daß das erhaltene Partialhydro­ lysat 1 N an NaOH war. Nach 90 Minuten wurde der pH-Wert mit HCl auf 6,8 eingestellt und der Ansatz entsalzt. Die an­ schließende Behandlung mit Aktivkohle sowie die anschließen­ de Sterilfiltration erfolgte gemäß Beispiel 1. Von der aus dem Partialhydrolysat von Peptonen erhaltenen 5%-igen Pep­ tid-Aminosäure-Lösung wurden 20 g zugegeben.
Das erhaltene Lösungsgemisch wurde auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und mit bidestilliertem Wasser auf das Endvolumen von 1 l verdünnt und erneut durch ein 0,2 µm Millipore-Filter sterilfiltriert.
Die Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten syntheti­ schen Extraktes waren wie folgt:
Konsistenz:
klare wäßrige Flüssigkeit
Geruch: angenehm, frei von organischen Lösungsmitteln
Farbe: schwach gelblich
Löslichkeit: unbegrenzt mit Wasser mischbar, mit Ethanol mischbar im Verhältnis 1 : 1
pH-Wert: 6,8
Trockenstoffgehalt: 2,0 Gew.-%
N-Gehalt nach Kjeldahl 0,12%
Aminosäuren: positiv (Ninhydrin)
Peptide: positiv (Biuret)
Stoffwechselaktivität @ - Atmungssteigerung von Leberhomogenat <2,5
- Gärungssteigerung von Hefe <2,0
Schwermetalle: <10 ppm
Sterilität: keimfrei
Konservierungsmittel: 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
Toxikologie: DL₅₀ Maus <25 g/kg
Hormone: negativ
Zur Demonstration der Wirksamkeit des erfindungsgemäß herge­ stellten kombinierten synthetischen Placenta-/Serumextraktes wurden Wundheilungsversuche gemäß DE-PS 37 11 054 sowie an­ schließend Hautspannungsmessungen durchgeführt. Zum Vergleich wurde ein Präparat auf der Basis einer Kombination der beiden natürlichen Organextrakte herangezogen. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse dokumentieren die überlegene Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats. Dieses führte zu jeweils höheren Werten der Hautspannung, als sie durch das Kontrollpräparat erhalten werden konnten.
Beispiel 3 Herstellung eines synthetischen Mizextraktes
Jeweils 400 l der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Teillösungen I bzw. II wurden mit einer Peptidlösung kombiniert, welche 1 g synthetische Peptide enthielt, die in Partialhydroly­ saten von Milzproteinen und Milzkollagenen nachgewiesen worden waren. Die kombinierte Lösung wurde anschließend mit bidestil­ liertem Wasser auf das Endvolumen von 1000 l gebracht und nach Einstellung des pH-Wertes auf 6,5 durch ein Membranfilter mit einer Maschenweite von 0,2 µm sterilfiltriert. Die Analysedaten sind wie folgt:
pH-Wert:
6,5
Trockenstoffgehalt: 2,5 Gew.-%
Atmungssteigerungsfaktor: (Warburg) <2,5
Sterilität: keimfrei
Toxikologie DL₅₀ Maus: <25 g/kg
Proteine: negativ
Die hohe Stoffwechselaktivität der hergestellten synthetischen Extraktlösung konnte am Proliferationsverhalten von Zellkulturen nachgewiesen werden. Dabei wurden sowohl die Vermehrung als auch die Subkultivierung von Fibroblasten in offenen und geschlosse­ nen Kulturgefäßen unter dem Einfluß der gemäß Beispiel 3 herge­ stellten Lösung beobachtet.
Zur Durchführung des Versuches wurden unter sterilen Bedingungen aus 9 bis 16 Tage lang bebrüteten Hühnerembryos Bindegewebe und Knochengewebe sowie Epithelien explantiert und mit der Plasma- Extrakt-Gel-Methode nach Carrel bei einem pH-Wert von 7,2 und einer Temperatur von 37°C im Brutschrank kultiviert. Es wurde die Plasma-Clot-Technik mit Hühnerplasma, Hühner-Embryonalex­ trakt und Hühnerserum angewendet. Die Testlösungen wurden mit Ringer-Lactatlösung verdünnt. Jeweils 0,02 ml der jeweiligen Konzentrationsstufen wurden dem Kulturmedium zugegeben.
In den folgenden Versuchsreihen wurden Kontrollproben ohne Prä­ paratzusatz zum Vergleich herangezogen.
  • 1) 1 ml der gemäß Beispiel 3 hergestellten Lösung wurde mit 100 ml Ringer-Lactatlösung verdünnt und es wurden jeder Kultur 0,02 ml zugesetzt. Nach einem Zeitraum von 4 Tagen ergaben sich folgende Reaktionen:
    • a) Haut: sehr starke, stimulierte Zellprolifera­ tion, bedeutend stärker als bei den Kontrollen.
    • b) Herzmuskel: sehr gute, stimulierte Zellprolifera­ tion, stärker als bei den Kontrollen.
  • 2) Bei einer weiteren Verdünnung (1 ml Originallösung/300 ml Ringer-Lactatlösung) zeigten die Explantate des 12 Tage alten Hühnerembryos nach 4 Tagen folgende Resultate:
    • a) Haut: sehr gute Proliferation, schwach bei den Kontrollen.
    • b) Koronargefäße: sehr starke, stimulierte Fibroblasten- Proliferation, bedeutend stärker als bei den Kontrollen.
    • c) Herzmuskel: sehr feinfädige, strukturierte Fibro­ blasten-Proliferation, Kontrolle schlechter.
    • d) Leber: gute Zellproliferation.
    • e) Os frontale: sehr starke Osteoblasten-Proliferation.
    • f) Magen: gute Epithel-Proliferation bei starker Lyse (vgl. Fig. 2).
Beispiel 4 Herstellung eines synthetischen Thymusextraktes (100 l-Ansatz)
200 g p-Hydroxybenzolsäuremethylester in 0,7 l Ethanol (94%-ig) und 0,1 l Benzylalkohol wurden mit bidestilliertem Wasser auf 20 l verdünnt. Hierzu wurden die folgenden Fraktionen in der angegebenen Reihenfolge unter leichtem Rühren zugegeben. Die angegebenen Mengen beziehen sich jeweils auf 1 l der späteren Gesamtlösung.
1) Glycin|0,8 g
L-Alanin, L-Serin, L-Lysin · HCl, L-Prolin, L-Arginin · HCl je 2,0 g
D,L-Threonin, L-Histidin, L-Asparagin je 0,2 g
L-Methionin 0,02 g
Harnstoff 2 g
Sorbit 50 g
2) L-Asparaginsäure, L-Leucin, L-Tyrosin, L-Phenylalanin, L-Lysin (vorgelöst in 2 N NaOH) je 0,1 g
L-Glutaminsäure, L-Valin je 0,6 g
3) Citronensäure 2 g
Äpfelsäure 0,1 g
Bernsteinsäure 2,5 g
4) n-Methylglucamin 1 g
Einstellen des pH-Wertes auf 6,8 @ 5) Natriumdihydrogenphosphat 0,2 g
Natriumlactatlösung (50%ig) 5 g
Glycerin 2 g
6) Desodorierte Pepton-Lösung, hergestellt aus 1000 g Pepton, welches in Wasser gelöst, mit 700 g Aktivkohle versetzt, 24 Stunden gerührt und filtriert worden war. Insgesamt: 25 l
7) Glucose 0,4 g
8) Inosin 0,3 g
9) Adenin, Adenosin, Guanosin, Thymin, Cytidin, Cytosin, Uridin, Uracil, cycl. AMP, cycl. GMP, ADP, Thiamin-dichlorid je 0,01 g
10) Zinkacetat, Magnesiumacetat, Kobaltgluconat, Mangangluconat je 0,003 mg
11) Chondriosomenextrakt (aus Hefe) 2 ml
Zu dieser Grundlösung, die ein Volumen von etwa 45 l aufwies, wurden die folgenden Peptidlösungen hinzugegeben:
  • - Oligopeptidlösung, enthaltend 0,05 Gew.-% der Tri- und Hexapeptide
    Gly-Pro-His, Gly-His-Lys, Gly-His-His-Gly-His-Lys
  • - Thymusfaktor-Fragmente: 0,1 mg
    Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Gly-Ser-Asn,
    Gly-Gly-Glu-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Glu-Leu-Tyr-Leu,
    Gly-Gly-Glu-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Glu-Leu-Tyr-Leu-Val-Tyr-Leu,
    Gly-Gly-Glu-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Glu-Leu
Anschließend wurde der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 6,8 eingestellt und der Ansatz mit bidestilliertem Wasser auf das Lösung erneut auf pH 6,8 eingestellt und der Ansatz durch ein 0,2 µm Millipore-Filter sterilfiltriert.
Der so erhaltene synthetische Thymusextrakt wies die folgenden Eigenschaften auf:
Aussehen:
klare Lösung
Farbe: farblos bis schwach gelb
Geruch: desodoriert
pH-Wert: 6,8
Trockenfeststoffgehalt: 5,3 Gew.-%
Stickstoffgehalt: 0,7%
Aminosäuren: positiv
Peptide: positiv
Stoffwechselaktivität @ - Atmungssteigerungsfaktor: <2,5
Schwermetalle: <10 ppm
Sterilität: keimfrei
Haltbarkeit: <3 Jahre
Die toxikologischen und pharmakologischen Daten waren wie folgt:
  • - Akute Toxizität an Mäusen (80 Tiere)
    DL₅₀ i.v. <25 ml/kg
    i.p. <50 ml/kg
    p.o. <25 g/kg
  • - Akute Toxizität an Ratten (80 Tiere)
    DL₅₀ i.v. <10 ml/kg
    i.p. <20 ml/kg
  • - Studie der chronischen Toxizität an Albinoratten (40 Tiere) keine Toxizität,
  • - Toxizität bei Hunden (12 Beagle-Hunde, 26 Wochen alt) keine Toxizität,
  • - Untersuchungen der Reproduktion, Fertilität und Teratogenität bei Ratten (80 Tiere) keine Beeinträchtigung,
  • - Toxizitätsstudien, peri- und postnatal an Ratten (30 Tiere, 21 Tage Schwangerschaft, Alter der Tiere ca. 100 Tage) keine negativen Befunde,
  • - Untersuchungen teratogener Wirkungen bei Kaninchen (20 Tiere, Körpergewicht ca. 2,4 kg) keine negativen Befunde
Beispiel 5 Herstellung eines sythetischen Serumextraktes (50 l-Ansatz)
15 g p-Hydroxybenzoesäurealkylester (Natriumsalz) wurden in 20 l bidestillierten Wassers gelöst und es wurden anschließend die folgenden Fraktionen unter Rühren und Stickstoffbegasung hin­ zugegeben. Die angegebenen Mengen beziehen sich jeweils auf 1 l der späteren Gesamtlösung.
1) Adenin, Adenosin, Uracil, Uridin, cycl. AMP, cycl. GMP, cycl. TMP, ADP, GDP, Cytosin, Uridin, Cytidin, Thymin, Guanin, Guanosin, ATP-Mg und Hypoxanthin|je 0,001 g
Inosin 0,3 g/l
2) Glycin 1 g
L-Alanin 0,2 g
β-Alanin 0,1 g
L-Lysin, L-Arginin, L-Prolin, L-Serin je 0,3 g
D,L-Threonin 0,01 g
L-Leucin, L-Methionin je 0,04 g
3) Glucose 0,3 g
Fructose 0,02 g
4) Sorbit 9,0 g
Mannit 0,5 g
Harnstoff 1,5 g
5) Harnsäure, vorgelöst in heißer 2 N NaOH 0,08 g
6) L-Glutaminsäure 0,06 g
L-Asparaginsäure 0,05 g
L-Tyrosin 0,02 g
L-Phenylalanin 0,03 g
L-Valin 0,04 g
Die vorgenannten Aminosäuren wurden in 2 N NaOH vorgelöst. @ Hippursäure 0,03 g
p-Aminobenzoesäure 0,002 g
Kreatinin 0,01 g
7) Citronensäure 2,4 g
Bernsteinsäure 1 g
Milchsäure 5 g
8) n-Methylglucamin 5 g
9) Ethanol (95%ig) 5 ml
10) Natriumchlorid 1,0 g
Natriumascorbat 0,03 g
11) Chondriosomenextrakt (aus Hefe) dialysiert, ultrafiltriert und sterilfiltriert, Feststoffgehalt 0,25% 3 ml
12) Spurenelemente gemäß Beispiel 1 und 2 @ 13) Serumalbumin-Fragmente Arg-Gly, Arg-Gly-Val-Phe-Arg-Arg, Arg-Gly-Val-Phe, Arg-Gly-Val-Phe-Arg 0,01 mg
Die erhaltene Extraktlösung wurde auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt und mit bidestilliertem Wasser auf das Endvolumen von 50 l gebracht. Anschließend wurde der pH-Wert nochmals kon­ trolliert und der Ansatz durch ein 0,2 µm Millipore-Filter abge­ füllt.
Folgende Analysedaten des synthetischen Serumextraktes wurden ermittelt:
pH-Wert:
6,7
Stickstoffgehalt: 1,5 mg/ml
Trockenfeststoffgehalt: 2,9 Gew.-%
Atmungssteigerungsfaktor: 2,2
Peptidnachweis: positiv
Sterilität: keimfrei
Stabilität: über 3 Jahre
Mit dem auf diese Weise erhaltenen synthetischen Serumextrakt wurde dessen Einfluß auf das Wachstum geschädigter Fibroblasten nach der für Actihämyl beschriebenen Methode von W. Fraefel, Forschungslaboratorien der Solco-Basel durchgeführt. Zur Bestim­ mung der DNA-Syntheseaktivität wurden die Einbauraten von Thymi­ din über einen Zeitraum von 6 Tagen an Kulturgruppen mit defi­ nierter Zellzahl gemessen:
Kontrollgruppe I ungeschädigte Fibroblasten und Epithelzellen,
Gruppe II mit CH2O geschädigte Fibroblasten und Epi­ thelzellen (reversibel geschädigt),
Gruppe III mit CH2O geschädigte und durch Zusatz von synthetischem Serumextrakt behandelte Fibro­ blasten und Epithelzellen,
Gruppe IV mit CH2O geschädigte und durch Zusatz eines natürlichen Serumextraktes behandelte Fibro­ blasten und Epithelzellen.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III darge­ stellt.
Tabelle III
Thymidineinbaurate 1 × 10³/Minuten
Die angegebenen Werte repräsentieren Mittelwerte aus jeweils 10 Versuchen. Die wiedergegebenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die durch CH2O geschädigte Fibroblastenkultur sowohl mit dem natürlichen wie auch dem erfindungsgemäßen synthetischen Serum­ extrakt hinsichtlich ihrer DNA-Syntheserate der als Kontrolle dienenden Kulturgruppe I angepaßt werden konnte.
Beispiel 6 Synthetischer Kollagenextrakt
Eine Analyse der Aminosäurezusammensetzung eines Kollagenhydro­ lysats ergab folgendes Aminosäure-Spektrum:
Aminosäure-Septrum
g AS/100 g Protein
Alanin
10,2
Arginin 8,8
Asparaginsäure 7,0
Glutaminsäure 12,0
Glycin 26,5
Histidin 1,5
Hydroxylysin 1,1
Hydroxyprolin 12,5
Isoleucin 1,8
Leucin 4,0
Lysin 4,4
Methionin 0,5
Phenylalanin 2,2
Prolin 16,5
Serin 3,7
Threonin 2,4
Tyrosin 0,5
Valin 2,9
Es wurden 100 g der analytisch gefundenen Aminosäuren in ihren entsprechenden Gewichtsverhältnissen in 5 l bidestilliertem Wasser gelöst. Anschließend wurden dieser Lösung jeweils 10 g der Aminosäuren Glycin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Arginin, L- Lysin und L-Serin zugegeben. Diese Lösung wurde insgesamt vier­ mal hergestellt und mit jeweils einer der nachfolgend aufgeführ­ ten Peptidlösungen vereinigt und anschließend mit bidestillier­ tem Wasser auf ein jeweiliges Endvolumen von 6 l gebracht.
Peptidlösungen
  • a) 30 g Pepton wurden in 900 ml Wasser gelöst und mit 10 g Aktivkohle behandelt, über Nacht gerührt und dann filtriert.
  • b) Peptidlösung, erhalten durch eine 6 Stunden lange Partialhy­ drolyse eines Peptons mit 2,5 N HCl im Rührautoklaven bei einer Temperatur von 110°C. Die Lösung wurde nach Abkühlen und Filtrieren durch Zugabe von NaOH auf eine Alkalität von 1 N NaOH gebracht und durch Dialyse entsalzt. Nach einer 24 Stunden langen Behandlung mit Aktivkohle wurde der pH- Wert der Lösung auf 6,0 eingestellt und sterilfiltriert, bevor das Partialhydrolysat aus Peptiden und Aminosäuren der Hauptlösung in einer Menge von 5 Gew.% zugegeben wurde.
  • c) Eine durch Partialhydrolyse von Peptonen mitttels geeigneter Proteinasen hergestellte Peptidlösung wurde nach Dialyse mit NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und 4 Tage lang bei einer Temperatur von 6°C gelagert. Anschließend wurde die Lösung auf eine Alkalinität von 1 N NaOH gebracht und nach 90 Minuten auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt. Im Anschluß an eine Behandlung mit Aktivkohle, einer Entsalzung und einer Filtration wurde eine Peptidaminosäurelösung er­ halten, die sterilfiltriert und der Grundlösung in einer Menge von 5 Gew.% zugegeben wurde.
  • d) Unter Verwendung der Tripeptide Glutathion, Gly-Pro-His, Gly-Ala-Pro, Gly-His-Lys, Gly-Hyp-Pro, Gly-Pro-Ala, Gly-Lys-Pro, Gly-His-Arg, Gly-Lys-Lys, Gly-lys-His, Gly-Gly-His, Gly-Arg-his und Gly-His-Hyp in einer Gesamtmenge von 1000 mg in bidestilliertem Wasser wurde eine synthetische Peptidlösung hergestellt, die ste­ rilfiltriert und der Hauptlösung zugegeben wurde.
Den vier auf diese Weise erhaltenen Ansätzen von jeweils 6 l wurden dann die in Beispiel 1 unter (c) bis (g) und (i) genann­ ten Komponenten zugegeben. Die Ansätze wurden anschließend ge­ trennt ultrafiltriert (Molgewicht unter 3000) und durch ein Millipore-Filter mit einer Maschenweite von 0,2 µm sterilfil­ triert und in Vorratsgefäße abgefüllt.
Es zeigte sich, daß die Hautpflegeeigenschaften und die Eigen­ schaften der Zellaktivität und des Feuchtigkeitsgehaltes von Creme-Grundlagen unter Verwendung von 2 bis 5 Gew.% dieser syn­ thetischen Kollagenextrakte, bezogen auf das Gesamtgewicht der Salbengrundlage, eindeutig verbessert werden konnten. Es wurde eine Reihe von Creme-Grundlagen hergestellt, welche die folgen­ den Gewichtsteile enthielten:
Cetanol
41 Gew.-%
Vaseline 14 Gew.-%
Polyoxyethylenlaurylether 0,4 Gew.-%
Sorbitansequioleat 4 Gew.-%
synthetischer Kollagenextrakt 4 Gew.-%
Wasser, ad 100 Gew.-%
Zum Nachweis der gesteigerten Zellaktivität wurden Zellkultur­ tests, Warburg-Versuche zur Zellatmung sowie Versuche zur Stei­ gerung des Wachstums von Fibroblasten (vgl. Beispiel 5) durch­ geführt.
Ergebnisse
Zellkulturtest: Klontest gemäß Beispiel 8|190%
Atmungssteigerungsfaktor (Warburg): 2,2%
Fibroblastenwachstum nach 6 Tagen (Thymidin-Einbaurate): 350 × 10³
Beispiel 7 Synthetischer Bindegewebsextrakt
In einer wäßrigen Lösung, die 0,1% 4-Hydroxybenzoesäureester und 0,2% sorbinsaures Kaliumsalz enthielt, wurden die folgenden Bestandteile in der angegebenen Reihenfolge gelöst, wobei sich die Mengen auf jeweils 1 l des Gesamtansatzes beziehen:
a) Glycin, Alanin, Prolin, Hydroxyprolin|je 0,6 g
Asparaginsäure, Serin, Glutaminsäure, Lysin, Arginin je 0,3 g
Threonin, Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Histidin, Tyrosin je 0,08 g
b) Peptide, die durch chemische Hydrolyse (NaOH, HCl) von Gelatinepeptonen und 90 Minuten langes Nachbehandeln mit 1 N NaOH, Entsalzung und Ultrafiltration (Molgewicht unter 2000) erhalten wurden 10 g
c) Synthetische Peptidfragmente Glutathion, Gly-Pro-His, Gly-Ala-Pro, Gly-His-Lys, Gly-Hyp-Pro, Gly-Pro-Ala, Gly-Lys-Pro, Gly-His-Arg, Gly-Lys-Lys, Gly-Lys-His, Gly-Gly-His, Gly-Arg-His und Gly-His-Hyp 1 g
d) Komponenten (c), (d), (e), (f), (g) und (i) gemäß Beispiel 1
Der auf diese erhaltene Ansatz wurde durch ein Millipore-Filter mit einer Maschenweite von 0,2 µm sterilfiltriert und es wurden unter sterilen Bedingungen die folgenden hochmolekularen Binde­ gewebskomponenten hinzugegeben:
Hyaluronsaures Natrium|2 g/l
Chondroitinsulfat (Natriumsalz) 17,5 g/l
Keratinsulfat 1 g/l
Die genannten hochmolekularen Komponenten wurden vor Zugabe zu dem Ansatz durch mehrfache Begasung mit Ethylenoxid und Nach­ spülen mit Stickstoff keimfrei gemacht. Diese Maßnahme ist er­ forderlich, um eine sterile Endlösung zu erhalten, da die Endlö­ sung aufgrund ihres Gehaltes an hochmolekularen Komponenten nicht sterilisiert werden kann.
Bei der Analyse der synthetischen Bindegewebsextraktlösung wurden die folgenden Daten ermittelt:
pH-Wert|6,0
Trockenstoffgehalt 6%
Stickstoffgehalt 0,9%
Mucopolysaccharide 1,1%
Schwermetalle unter 20 ppm
Sterilität keimfrei
Beispiel 8 Synthetischer Organextrakt ohne Konservierungsmittel
Die Herstellung von synthetischen Organextrakten erfolgte gemäß vorstehender Beispiele, jedoch ohne Zusatz von Konservierungs­ mitteln und ohne Zusatz von Alkoholen. Überraschend ist jedoch, daß die auf diese Weise hergestellten synthetischen Organextrak­ te immer noch eine Haltbarkeit bzw. Stabilität von mehr als 2 Jahren aufwiesen. Insbesondere zeigten solche Präparate bei der Anwendung als kosmetische oder medizinische Additive eine stärkere Aktivität auf das Wachstum von Zellkulturen als die Konservierungsmittel enthaltenden Additive der genannten Bei­ spiele:
  • I. Bei dem gemäß Beispiel 3 beschriebenen synthetischen Milz­ extrakt ohne konservierende Zusätze wurde unter Anwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Methode eine starke Stimu­ lanz auf die Zellproliferation ermittelt, wie in Fig. 1 zu sehen ist. Die Fig. 2 zeigt im Vergleich dazu ein Explantat unter Einwirkung des gemäß Beispiel 3 hergestellten Additivs mit Konservierungszusätzen.
  • II. Mit Hilfe des Klontestes wurden die gemäß Beispiel 1, 2 und 5 hergestellten synthetischen Präparate mit und ohne Zusatz von Konservierungsmitteln und Zusätzen getestet:
    Zur Durchführung des Klontests wurden Baby-Hamster-Kidney- Zellen (BHK-Zellen) in einer Zelldichte von 100 Zellen/Pe­ trischale ausgesät. Das eingesetzte Nährmedium enthielt D- MEM + 1% NEAA + 1% Glutamin sowie fötales Kälberserum (10%­ ig) und wurde den Petrischalen in einem Gesamtvolumen von jeweils 5 ml zugegeben. Die Inkubationszeit betrug 6 Tage bei einer Temperatur von 37°C und einer CO2-Atmosphäre von 6%. Die Ergebnisse des Klontests sind in der Tabelle 4 zu­ sammengestellt.
Tabelle IV

Claims (34)

1. Synthetischer wäßriger Organextrakt, der mindestens
  • a) eine Aminosäurekomponente mit monomeren Aminosäuren,
  • b) eine Peptidkomponente,
  • c) eine Nukleinsäurekomponente,
  • d) eine Kohlenhydratkomponente und/oder eine Kohlenhydrat­ derivatkomponente,
  • e) eine aliphatische Carbonsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen,
  • f) einen aliphatischen und/oder aromatischen Alkohol mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls
  • g) Vitamine,
  • h) Mineralsalze und/oder Spurenelemente,
  • i) Puffersubstanzen und
  • k) Konservierungsstoffe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurekomponen­ te (a) und die Peptidkomponente (b) jeweils eine oder mehre­ re der zu den Gruppen 2I) Glycin, L-Prolin, L-Hydroxyprolin, L-Alanin, II) L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Asparagin, III) L-Arginin, L-Serin, L-Lysin gehörenden Aminosäuren in einer Gesamtmenge von mindestens 60 Mol.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), enthalten, wobei sich die Summe aus (I), (II) und (III) zu mindestens 60 Mol.% aus Aminosäure(n) der Gruppe (I), zu mindestens 10 Mol.% aus Aminosäure(n) der Gruppe (II) und zu mindestens 5 Mol.% aus Aminosäure(n) der Gruppe (III) zusammensetzt, und daß
  • - die Komponente (c) in einer Menge von 0,01 bis 2,5 g/l synthetischer Extraktlösung enthalten ist,
  • - die Komponente (d) mindestens einen Zuckeralkohol aus der Gruppe bestehend aus Sorbit, Mannit, Inosit und Dulcit in einer Menge von mindestens 20 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), umfaßt,
  • - die Komponente (e) in einer Menge von mindestens 5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), enthalten ist, und daß
  • - die Komponente (f) in einer Menge von 0,1 bis 15 g/l synthetischer Extraktlösung enthalten ist.
2. Synthetischer Organextrakt nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Anteil der Aminosäuren der Komponente (b), bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), 0,01 bis 85 Gew.% beträgt.
3. Synthetischer Organextrakt nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Anteil der Aminosäuren der Komponente (b), bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), 0,01 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 Gew.% beträgt, sofern sich die Komponente (b) im wesentli­ chen aus Oligopeptiden mit bis zu 10 Aminosäuren zusammen­ setzt.
4. Synthetischer Organextrakt nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Anteil der Aminosäuren der Komponente (b), bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), 5 bis 20 Gew.% beträgt, sofern die Komponente (b) auch Polypeptide mittlerer Kettenlänge einschließt.
5. Synthetischer Organextrakt nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Anteil der Aminosäuren der Komponente (b), bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), 20 bis 85 Gew.% beträgt, sofern die Komponente (b) auch Polypeptide mit einer Kettenlänge von bis zu 100 Aminosäuren einschließt.
6. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Aminosäuren aus der Gruppe (I) in der Komponente (a) und/oder der Komponen­ te (b) mindestens 75 Mol.% beträgt.
7. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß er eine zusätzliche Stickstoff­ quelle ausgewählt aus Harnstoff, Cysteamin und/oder N-Me­ thylhexosaminen in einer Menge von 2,5 bis 25 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), enthält.
8. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich Kreatinin in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), enthält.
9. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß er die Komponente (e) in einer Menge von 0,05 bis 20 g/l synthetischer Extraktlösung ent­ hält.
10. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (e) mehrere un­ terschiedliche Carbonsäuren aufweist, wobei mindestens eine Carbonsäure mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder mindestens eine Carbonsäure mit 6 Kohlenstoffatomen vorhanden sind, und das Gewichtsverhältnis der Carbonsäuren mit 4 und/oder 6 Kohlen­ stoffatomen zu den restlichen Carbonsäuren 1 : 1 bis 7 : 1 beträgt.
11. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß er Bernsteinsäure und/oder Äp­ felsäure in einer Menge von 0,2 bis 15 g/l synthetischer Extraktlösung enthält.
12. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) mindestens eine der Aminosäuren ausgewählt aus Serin, Arginin, Lysin, Prolin und Hydroxyprolin enthält.
13. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) Peptide auf­ weist, die mindestens zwei der Aminosäuren Serin, Arginin, Lysin, Prolin, Hydroxyprolin und Histidin, enthalten.
14. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) im wesentli­ chen Tri- bis Hexapeptide, Salze derselben und/oder Metall­ komplexe derselben aufweist.
15. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich Albumin enthält.
16. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Komponente (b) minde­ stens teilweise aus Peptonen zusammensetzt, welche aus der Gruppe bestehend aus Sojabohnenpepton, Maispepton, Haferpep­ ton, Hefepeptiden und/oder von partiell dehydratisierter Hefe ausgewählt sind.
17. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß er monomere Aminosäuren aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Prolin, Serin, Lysin, Arginin und Hydroxyprolin in einer Menge von 0,5 bis 50 g/l synthe­ tischer Extraktlösung enthält.
18. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich Histidin in einer Menge von 0,1 bis 4,5 Mol-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Aminosäuren der Komponenten (a) und (b), enthält.
19. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß er Hexite bis zu einer Menge von 70 g/l synthetischer Extraktlösung enthält.
20. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohol (f) Benzylalkohol, Glycerin und/oder Ethanol, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Alkoholen, enthalten sind.
21. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 20, da­ durch gekennzeichnet, daß die Komponente (c) Inosin, Adenin, Adenosin, Guanosin, cycl. AMP und/oder AMP enthält.
22. Synthetischer Organextrakt nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß er frei von Konservierungsmit­ teln ist.
23. Verfahren zur Herstellung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus zwei Teillösungen herstellt, wobei
  • - die Teillösung 1 eine wäßrige, entionisierte Lösung ist, welche die Hexite, Kohlenhydrate, leicht wasser­ löslichen Aminosäuren bzw. deren Salze und gegebenen­ falls Harnstoff und Konservierungsstoffe enthält, und
  • - die Teillösung 2 eine alkalisch-wäßrige Lösung der in Alkali leicht löslichen Aminosäuren ist, und man das alkalisch reagierende Gemisch mit den Carbonsäu­ ren und Alkoholen versetzt, die Mineralsalze, Vitamine und Spurenelemente hinzugibt, danach die wasserlöslichen bzw. wasserlöslich gemachten Nukleinsäurekomponenten zumischt und diesen Ansatz mit einem oder mehreren desodorierten Ansätzen von die Peptidkomponente (b) enthaltenden wäßrigen Lösungen vereinigt und nach Einstellen des Endvolumens mit Wasser den pH-Wert der erhaltenen Lösung auf einen Bereich von vorzugs­ weise 6,0 bis 7,5 einstellt und dann die Lösung sterilfil­ triert.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Misch- und Lösungsschritte unter stetigem Rühren und unter Stickstoff-Schutzatmosphäre durchgeführt werden.
25. Verfahren nach den Ansprüchen 23 und 24, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Desodorierung der Peptidlösungen nach deren Homogenisierung mit Aktivkohle unter Rühren für eine ausreichende Zeit lang durchgeführt wird.
26. Verfahren nach den Ansprüchen 23 bis 25, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sämtliche Schritte unter pyrogenfreien Bedin­ gungen durchgeführt werden.
27. Verfahren nach den Ansprüchen 23 bis 26, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die synthetische Organextraktlösung auf einen Trockenstoffgehalt von 0,5 bis 10 Gew.% eingestellt wird.
28. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 als Ersatz oder als Ergänzung für Placenta-, Thymus-, Blut-, Milz, Leber-, Kollagen-, Bindegewebs-, Am­ nionflüssigkeits-, Quallen-, Rogen- und Euterextrakte bzw. für deren Kombinationen.
29. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 zur Herstellung einer kosmetischen Formulie­ rung.
30. Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehreren synthe­ tischen Organextrakten nach den Ansprüchen 1 bis 22 zur Herstellung einer kosmetischen Formulierung.
31. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 zur Herstellung eines medizinischen Präparates zur topischen, subkutanen oder intramuskulären Applikation für die Zwecke der äußeren und inneren Wundheilung.
32. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 zur Herstellung eines medizinisches Präparates zur Stärkung des Immunsystems.
33. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 zur Herstellung eines medizinischen Präparates zur Aktivierung des Zellstoffwechsels.
34. Verwendung des synthetischen Organextraktes nach den Ansprü­ chen 1 bis 22 zur Herstellung eines medizinischen Präparates zur Behandlung gastroenterologischer Erkrankungen, insbeson­ dere Ulcera.
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