DE4133785C2 - - Google Patents
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- DE4133785C2 DE4133785C2 DE19914133785 DE4133785A DE4133785C2 DE 4133785 C2 DE4133785 C2 DE 4133785C2 DE 19914133785 DE19914133785 DE 19914133785 DE 4133785 A DE4133785 A DE 4133785A DE 4133785 C2 DE4133785 C2 DE 4133785C2
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von 2,2-Diphenyl-2-(2-ethylbutoxy-)-essigsäure-(2-
dimethylamino-ethyl)-ester-hydrochlorid (DENAVERIN-Hydrochlorid)
in arzneibuchgerechter Qualität und der dafür notwendigen
Zwischenverbindungen unter technisch und ökologisch relevanten
Bedingungen.
DENAVERIN-Hydrochlorid findet als Wirkstoff eines Human- und
Veterinärpharmakons Verwendung.
Bekannt sind verschiedene Methoden zur Herstellung von
DENAVERIN-Hydrochlorid, die aber aus technologischen und
ökologischen Gründen technisch ungeeignet sind. Im weiteren ist
die nach diesen Methoden erhaltene, für eine pharmazeutische
Verwendung nur unzureichende Reinheit aufweisende Qualität des
Endproduktes nachteilig.
Ausgehend von der bekannten Tatsache, daß bei Carbonsäuren mit
einer an ein quartäres C-Atom gebundenen Carboxylgruppe
Veresterungen und Umesterungen im Gegensatz zu Alkylierungen
erschwert sind, wurde die in der DD-PS 1 06 643 beschriebene
Umesterungsmethode für DENAVERIN-Hydrochlorid in der DD-PS 2 11
336 als arelevant verworfen. Zu einem früheren Zeitpunkt wurde
bereits darauf hingewiesen, daß die mit ca. 70 bis 80%iger
Ausbeute verlaufende Alkylierung der Benzilsäure generell
vorteilhafter als die 55% an Ausbeute erzielende Umesterung mit
Aminoalkoholen ist (J. prakt. Chem. 16 (1962) 258). Auf diesen
Erkenntnissen aufbauend wurde der derzeitig bekannte dreistufige
Reaktionsverlauf, die Alkylierung von Benzilsäure mit
Dimethylaminoethylchlorid zum 2,2-Diphenyl-2-hydroxy-essigsäure-
(2-dimethylaminoethyl)-ester, dessen Chlorierung mittels
Thionylchlorid zum 2,2-Diphenyl-2-chlor-essigsäure-(2-
dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid und schließlich die
Substitution des α-Chloratoms mittels 2-Ethylbutanol zu 2,2-
Diphenyl-2-(2-ethylbutoxy-)essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-
ester-hydrochlorid (DENAVERIN-Hydrochlorid), entwickelt.
Für die Alkylierung von Benzilsäure oder Kaliumbenzilat mittels
Dimethylaminoethylchlorid oder analogen Dialkylaminoalkyl
chloriden sind mehrere Verfahren bekannt, beispielsweise die
Umsetzung in Isopropanol (J. prakt. Chem. 16 (1962) 258, 21
(1963) 1, 26 (1964) 32, 35 (1967) 313, 37 (1968) 143; Archiv
Pharm. 288 (1955) 42, 75; J. Am. Chem. Soc. 65 (1943) 1967; DD-
PS 24 310; DD-PS 26 909; DD-PS 28 209; DE-PS 11 94 870; DE-PS
12 51 333), in Aceton oder Ethylacetat (Helv. Chim. Acta 30
(1947) 295), in Chlorbenzol (Zh. Obsch. Khim 25 (1955) 2132)
oder in Toluol (DD-PS 24 282; J. prakt. Chem. 16 (1962) 258; J.
Chem. Soc. 1950 2887).
Lange Reaktionszeiten in Isopropanol und Aceton bzw. Ethylacetat
bis zu 24 Stunden, durch hohe Reaktionstemperaturen bedingte
Verfärbung bei der Verwendung des ökologisch bedenklichen
Chlorbenzols und durch ohne einen Basenzusatz erhaltene Gemische
von Benzilesterhydrochlorid und Dialkylaminoalkylchlorid
hydrochloriden sind charakteristisch. Bei der Zugabe
anorganischer Basen oder ausgehend von Kaliumbenzilat (vgl. J.
Am. Chem. Soc. 65 (1943) 1967) erhält man den Benzilester als
freie Base. Als optimal wurde bisher das System Toluol o.
Xylol/Kalium- o. Calciumcarbonat angesehen (DD-PS 24 782); J.
prakt. Chem. 16 (1962) 258), dessen Nacharbeitung aber
nichtreproduzierbare Ergebnisse liefert. Die durch eine
oberflächliche Verkrustung des Carbonats mit dem entsprechenden
Chlorid bedingte starke Verklumpung verhindert eine eindeutige
und vollständige Reaktion. Das entstehende Reaktionswasser
bewirkt eine sichtbare Azeotropbildung, welche destillativ durch
die Flüchtigkeit des Chloralkylamins nicht zu beseitigen ist,
den Reaktionsablauf durch Hydrolyseerscheinungen nachteilig
behindert und den resultierenden Benzilester nur als gelb bis
braun gefärbtes Öl liefert, der nur über sein Hydrochlorid
isolierbar ist.
Allen bisherigen Verfahren gemeinsam ist die Verwendung der
freien, durch Extraktionsoperationen erhaltenen Base des
Dialkylaminoalkylchlorids. Die Herstellung von Dimethyl
aminoethylchlorid aus seinem Hydrochlorid ist der technologische
Schlüsselschritt der bisherigen ersten Reaktionsstufe. Im
Gegensatz zu Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid ist aber
dessen freie Base eine nur schlecht zu handhabende Chemikalie.
So wird diese freie Base in Wasser, wäßriger Lauge oder wäßrigem
Aceton bereits bei 60°C innerhalb 30 Minuten vollständig
hydrolysiert, dimerisiert innerhalb 2 Stunden bei Raum
temperatur, bildet mit Ether innerhalb kurzer Zeit unlösliche
Nebenprodukte, destilliert durch ihre große Flüchtigkeit bereits
mit Ether als Azeotrop über und liefert somit nur ca. 49% an
freier Base (vgl. J. Am. Chm. Soc. 73 (1953) 24).
Extraktionsverfahren mittels Toluol sind zwar günstiger, aber
ebenfalls mit einer Reihe von Nachteilen behaftet.
Emulsionserscheinungen, sowohl in der wäßrigen als auch
toluolischen Phase erschweren eine technisch einfache
Phasentrennung. Wird auf die technisch aufwendige Trocknung der
Toluolphase verzichtet, setzen sich nach längerem Stehen
Restwassermengen ab, die infolge Hydrolyse zu Trübungen führen.
Im weiteren ist der nicht zu vermeidende Resttoluolgehalt der
wäßrigen Phase ökologisch nachteilig.
Für eine technisch einfache Verfahrensweise sollte somit eine
extraktive Freisetzung des Dimethylaminoethylchlorid-hydro
chlorids und der zusätzliche Einsatz von anorganischen Basen
vermieden werden. Unter Umgehung dieser Nachteile wurde in einem
Laborverfahren Kaliumbenzilat bzw. Benzilsäure/Kaliumcarbonat
und Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid bei 130 bis 140°C
zusammengeschmolzen und 8 bis 12 Stunden mit Isopropanol
extrahiert (J. Am. Chem. Soc. 64 (1942) 428; Helv. Chim. Acta 34
(1951) 373). Dieses Verfahren liefert zwar das Hydrochlorid des
Benzilesters, ergibt aber bereits unter Laborbedingungen nicht
reproduzierbare Ausbeuten und hat keine technische Relevanz.
Für die im zweiten Reaktionsschritt erfolgende Chlorierung zum
2,2-Diphenyl-2-chlor-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-
hydrochlorid mittels Thionylchlorid wird in allen bisher
bekannten Verfahren die thermisch instabile, freie Base des
Benzilesters in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise in
Benzol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder auch halogenierten,
aliphatischen Kohlenwasserstoffen (vgl. DD-PS 2 11 336)
eingesetzt. Neben diesen ökologisch zu vermeidenden
Lösungsmitteln ist diese Verfahrensweise mit einer Reihe
weiterer Nachteile behaftet. So entsteht bei der Chlorierung der
freien Base innerhalb kurzer Zeit generell ein unbekannter
gelber Fleck im Dünnschichtchromatogramm, der durch mehrmaliges
Umkristallisieren des Endproduktes nicht zu beseitigen ist. Eine
teilweise Entfernung dessen ist lediglich durch Reinigung des
Endproduktes über die freie Base möglich. Diese extraktive
Reinigung im System Alkalilauge/Chloroform erfordert einen hohen
technologischen Aufwand durch Extraktion, Trocknung der
organischen Phase, erneuter Hydrochloridbildung und erneuter
Umkristallisation und führt zu einer nicht vertretbaren
Ausbeuteverminderung an DENAVERIN-Hydrochlorid. Da der
Benzilester nur unter großem Ausbeuteverlust umzukristallisieren
ist, aus Gründen des Arbeitsschutzes und möglicher
Nebenreaktionen das α-Chloresterhydrochlorid nicht umkristal
lisiert werden sollte, wird bei allen bisher bekannten Verfahren
ohne jegliche Zwischenreinigung gearbeitet. Nachbearbeitungen
ergaben, daß neben den in der DD-PS 2 11 336 aufgeführten
Restmenge von Benzilester, 2-Chloresterhydrochlorid und dem
bekannten gelben Fleck weitere zwei bis drei unbekannte Flecke
im Dünnschichtchromatogramm des Endproduktes auftreten.
Für die am α-Chloresterhydrochlorid anzuschließende Substi
tution des α-Chloratoms mittels 2-Ethylbutanol sind mehrere
Verfahren bekannt, beispielsweise die Umsetzung in 2-Ethyl
butanol bei 90 bis 150°C unter Herausblasen entstehenden
Chlorwasserstoffs (DD-PS 31 921; DE-PS 12 32 962, unter Vakuum
bei 130°C (DD-PS 1 06 643) und gegebenenfalls durch Zusatz
anorganischer Basen (Archiv Pharm. 288 (1955) 42, 75; DD-PS
26 909 (1964)). Die Nacharbeitung dieser Verfahren befriedigt
nicht. Insbesondere ist der Einsatz anorganischer Verfahren durch
keinerlei Verkürzung der Reaktionszeiten, Bildung von ständig
schäumenden, azeotropen Gemischen, die zusätzlich zu
Nebenprodukten führen und durch eine unvollständige Reaktion
gekennzeichnet sind, nicht zu empfehlen. Als bisher optimal kann
die in der DD-PS 2 11 336 beschriebene Verwendung von Co-
Solventien angesehen werden. Die hierin verwendeten, mit Wasser
nicht mischbaren, über 130°C siedenden Lösungsmittel
Chlorbenzol oder Xylol führen aber nicht bei Reaktionstemperaturen von
140 bis 145°C zu Gelbfärbungen, die in das Endprodukt
übergehen. Die anschließende Verwendung von Butylacetat oder
Butylacetatmischungen als letztes Lösungsmittel unter
notwendigem Zusatz von Aktivkohle ist für ein geruchsfreies,
leicht zu trocknendes und nur einen minimalen Ascheanteil
enthaltendes Endprodukt unzweckmäßig.
Bedingt durch erhebliche Mängel bisheriger Verfahren zur
Herstellung von DENAVERIN-Hydrochlorid besteht aufgrund der
pharmazeutischen Wirksamkeit dieser Verbindung ein Bedürfnis an
einem technologisch und ökologisch effizienten Herstellungs
verfahren.
Aufgabe der Erfindung ist es, arzneibuchgerechtes DENAVERIN-
Hydrochlorid in technisch einfacher Art und Weise, mit
technologisch geringem Aufwand unter ökologisch akzeptablen
Bedingungen in hoher Ausbeute und Reinheit herzustellen.
Erfindungsgemäß wird die Ausbeute dadurch gelöst, daß Benzilsäure
oder Kaliumbenzilat mit Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid
unter Zusatz tertiärer, aliphatischer oder cycloaliphatischer
Amine mit einem pKs-Wert <9 unter Gewinnung des Hydrochlorids
der tertiären Amine zum 2,2-Diphenyl-2-hydroxy-essigsäure-(2-
dimethylaminoethyl)-ester (I) umgesetzt, dieser Ester (I) in
Gegenwart primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole mittels
Chlorwasserstoff oder konzentrierter Salzsäure in 2,2-Diphenyl-
2-hydroxy-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid
(II) überführt, dieses Hydrochlorid (II) unter heterogenen
Bedingungen in inerten, aromatischen Verdünnungsmitteln mittels
Thionylchlorid quantitativ, in 2,2-Diphenyl-2-chlor-essigsäure-
(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid (III) überführt und im
letzten Reaktionsschritt dieses Hydrochlorid (III) mit 2-Ethyl
butanol in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren, unter
130°C siedenden, inerten Lösungsmittels bei Reaktions
temperaturen von 120 bis 132°C zum 2,2-Diphenyl-2-(2-
ethylbutoxy)-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-
hydrochlorid (IV) umgesetzt wird.
Im Gegensatz zu bisherigen Verfahren wird erfindungsgemäß im
ersten Reaktionsschritt Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid
ohne zusätzliche Extraktionsoperationen direkt zur Alkylierung
von Benzilsäure oder Kaliumbenzilat eingesetzt. Dabei ist es
möglich, das im System Toluol/Thionylchlorid in quantitativer
Ausbeute und genügender Reinheit anfallende Aminhydrochlorid
auch als toluolfeuchtes Rohprodukt einzusetzen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß tertiäre, aliphatische
oder cycloaliphatische Amine mit einem pKs-Wert <9,
beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, N-Methylpyrrolidin,
N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin u. a. in aprotischen,
apolaren, nicht aber in protischen, polaren und aprotischen,
polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in Toluol oder Xylol, eine
größere Basizität als Dimethylaminoethylchlorid und 2,2-
Diphenyl-2-hydroxy-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester (I)
zeigen. Somit ermöglichen sie eine quantitative Freisetzung des
Aminhydrochlorids und eine eindeutige Bildung der freien Base
des Benzilesters (I) ohne die bekannten Nachteile heterogener,
anorganischer Basen. Das erfindungsgemäße Arbeiten in
aprotischen, apolaren Lösungsmitteln oder in den tertiären
Aminen selbst unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen
von 50 bis 150°C, im allgemeinen bei entsprechender
Rückflußtemperatur, verhindert hydrolytisch bedingte
Nebenreaktionen des Aminhydrochlorids und führt zu einer hohen
Ausbeute an Benzilester (I). Da das während der Reaktion
heterogen ausfallende Hydrochlorid des eingesetzten tertiären
Amins ständig aus dem Gleichgewicht entfernt wird, sind
verkürzte Reaktionszeiten möglich. Unter dünnschichtchromato
graphischer Kontrolle ist ersichtlich, daß die Reaktion im
wesentlichen nach zwei Stunden beendet ist, aus Gründen des
suspendierten Chloralkylaminhydrochlorids aber 4 bis 6 Stunden,
vorzugsweise 5 Stunden betragen sollte. Die Menge an
Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid, bezogen auf die
eingesetzte Menge an Benzilsäure oder Kaliumbenzilat, beträgt
vorteilhafterweise 1,1 bis 1,5, vorzugsweise 1,3 Äquivalente.
Ein Überschuß von 1 bis 20%, vorzugsweise 5 bis 10% an
tertiärem Amin, bezogen auf die Menge an eingesetztem
Aminhydrochlorid und eingesetzter Benizilsäure bzw. nur bezogen
auf die Menge an eingesetztem Aminhydrochlorid im Falle der
Verwendung von Kaliumbenzilat, erweist sich als optimal. Das in
der Reaktion anfallende, vollkommen reine tertiäre
Aminhydrochlorid bzw. das Gemisch mit Kaliumchlorid kann nach
Trocknung in üblicher Weise mit konzentrierten Laugen problemlos
zu wiederverwendbarem Amin aufgearbeitet werden.
Überraschenderweise wurde im weiteren gefunden, daß
Dimethylaminoethylchlorid unter wasserfreien Bedingungen in
aprotischen, apolaren Lösungsmitteln über längere Zeit,
beispielsweise über 2 Monate bei Raumtemperatur, stabil bleibt.
Somit lassen sich die nach Einengen auf den Benzilester-(I)-
Rückstand anfallenden, aminhaltigen Lösungsmittel nach
gaschromatographischer Bestimmung der Restamingehalte ohne
weitere Aufarbeitung unter Erhalt beider, im Überschuß
vorliegender Amine erneut einsetzen und ermöglichen einen
technologisch vorteilhaften Lösungsmittelkreislauf. Das nach
dieser Art und Weise erhaltene Restprodukt an Benzilester (I)
enthält nach dünnschichtchromatographischer Auswertung bis auf
die 0,1 bis 3% an nicht umgesetzter Benzilsäure und ge
gegebenenfalls bereits in der eingesetzten Benzilsäure vorhandene
(1 bis 2%) Benzophenonreste keine weiteren Verunreinigungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe im weiteren dadurch gelöst, daß
im Gegensatz zu bisher bekannten Verfahren der Benzilester (I)
durch Lösen in primären, sekundären oder auch tertiären
Alkoholen mittels Chlorwasserstoff, der entweder in situ erzeugt
oder direkt eingeleitet wird, oder auch mittels konzentrierter
Salzsäure in hoher Ausbeute unter Einstellung eines pH-Wertes
auf 1 bis 3 in sein Hydrochlorid, das 2,2-Diphenyl-2-hydroxy-
essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid (II)
überführt wird. Im Falle der Verwendung von gasförmigen
Chlorwasserstoff wird vorzugsweise Isopropanol, im Falle der
Verwendung von konzentrierter Salzsäure dagegen Butanol
eingesetzt. Um Ausbeutererminderungen und thermisch bedingte,
säurekatalysierte Verseifungen des Benzilesters (I) zu
vermeiden, wird im letzten Fall günstiger im Vakuum bei
Temperaturen zwischen 50 bis 70°C unter azeotroper
Abdestillation des Wasseranteils gearbeitet.
Im weiteren wurde gefunden, daß das in inerten, aromatischen
Verdünnungsmitteln, beispielsweise Toluol oder Xylol, ständig
heterogen suspendierte Benzilester-Hydrochlorid (II) im nächsten
Reaktionsschritt, der Chlorierung mittels Thionylchlorid zum
2,2-Diphenyl-2-chlor-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-
hydrochlorid (III) bei Temperaturen zwischen 70 bis 100°C,
vorzugsweise bei 90 bis 95°C, innerhalb kurzer Zeit eine
quantitative Reaktion ergibt. Für eine hohe Ausbeute und
Reinheit des α-Chloresterhydrochlorids (III) wird Thionyl
chlorid in Mengen von 1,5 bis 2,0, vorzugsweise in Mengen von
1,7 Äquivalenten, bezogen auf eingesetztes Benzilester-
Hydrochlorid (II), verwendet. Das durch den erfindungsgemäßen
Einsatz von Benzilester-Hydrochlorid (II) anstatt der freien
Base des Benzilesters (I) fast quantitativ anfallende α-Chlor
esterhydrochlorid (III) enthält im Gegensatz zu bisher bekannten
Verfahren neben Restmengen von 0,3 bis 2% an nicht umgesetzten
Benzilester-Hydrochlorid (II) keine weiteren Verunreinigungen.
Im weiteren ist durch die Verwendung von inerten, aromatischen
Verdünnungsmitteln das ausfallende α-Chloresterhydrochlorid
(III) ohne destillative Aufarbeitung durch technologisch
einfache Trennverfahren isolierbar und kann lösungsmittelfeucht
direkt im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden. Das auf
diese Art und Weise erhaltene α-Chloresterhydrochlorid (III)
liefert im nächsten Reaktionsschritt ein qualitätsgerechtes
Endprodukt unter Verzicht auf mehrmaliges, stark ausbeute
verminderndes Umkristallisieren oder die extraktive Reinigung
über die freie Base. Das resultierende, thionylchloridhaltige
Verdünnungsmittel ist technologisch vorteilhaft unter Erhalt des
eingesetzten Thionylchloridüberschusses ohne destillative
Aufarbeitung für 2 bis 3 weitere Ansätze einsetzbar. Erst danach
empfiehlt sich eine einfache Normaldruckdestillation, um die
generell bei der Verwendung von Thionylchlorid auftretenden
gelblichen Verfärbungen zu beseitigen.
Im letzten Reaktionsschritt, der Veretherung des α-Chlorester
hydrochlorids (III) mittels 2-Ethylbutanol zum 2,2-Diphenyl-2-
(2-ethylbutoxy)-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-
hydrochlorid (IV) werden erfindungsgemäß als Co-Solventien mit
Wasser nichtmischbare, unter 130°C siedende, inerte
Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, eingesetzt, um durch
verminderte Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische von 120
bis 130°C Gelbfärbungen des Endproduktes zu vermeiden. Dabei
wurde dünnschichtchromatographisch gefunden, daß nach einer
Reaktionszeit von 8 Stunden keinerlei α-Chloresterhydrochlorid
(III) mehr nachweisbar ist, daß der Anteil des im eingesetzten
α-Chloresterhydrochlorid als Nebenprodukt (0,3 bis 2%)
enthaltenen Benzilesterhydrochlorids während der gesamten
Reaktionszeit konstant bleibt und daß unter diesen
Reaktionsbedingungen keine Wasserbildung, möglich durch
säurekatalysierte Wasserabspaltung von 2-Ethylbutanol zu
Butenderivaten, zu beobachten ist.
Schließlich wurde gefunden, daß es für ein geruchsfreies und
technisch leicht zu trocknendes DENAVERIN-Hydrochlorid (IV)
günstig ist, anstatt aus Butylacetat aus Methylethylketon,
vorzugsweise der 2,0 bis 2,2fachen Gewichtsmenge, unter
Einstellung eines pH-Wertes von 2 bis 3, umzukristallisieren. Da
das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Endprodukt
bereits eine hohe Reinheit aufweist, lassen sich durch einmalige
Umkristallisation Nebenprodukte, beispielsweise die 0,3 bis 2%
an Benzilester(I)-Hydrochlorid, vollständig entfernen und die
Methylethylketon-Mutterlaugen ohne Zwischenreinigung mehrmals
einsetzen.
Anhand nachfolgender Ausführungsbeispiele wird die Erfindung
näher erläutert.
Die in den nachfolgend benannten Ausführungsbeispielen
hergestellten und aufgeführten Verbindungen wurden
dünnschichtchromatographisch bei folgenden Bedingungen unter
sucht:
DC-Fertigplatte: | |
Kieselgel 60 F-254 (Merck) | |
Laufmittel: | Chloroform (50); Cyclohexan (35); Methanol (15); NH₃ 6 molar (1,5) |
Detektion: | 1. UV |
2. 35%ige ethanolische Schwefelsäure; 30 Minuten bei 130°C entwickeln | |
Auftragsmenge: | 100 µg |
12,8 mol (1840 g) toluolfeuchtes Rohprodukt von Dimethylamino
ethyl-hydrochlorid (hergestellt in quantitativer Ausbeute in
Toluol mit 1,5 mol Thionylchlorid bei 80 bis 90°C) und 10 mol
(2280 g) Benzilsäure werden in 10 bis 15 l absolutem oder
andestilliertem Toluol vorgelegt und unter Rühren auf 60°C
erwärmt. Anschließend läßt man 23,94 mol (2422 g; 5% Überschuß)
Triethylamin zulaufen und rührt unter Rückfluß 5 Stunden. Es
wird heiß von 3000 bis 3130 g (96 bis 100%) ausgefallenem
Triethylaminhydrochlorid abgesaugt, mit 1 bis 2 l möglichst
warmem Toluol gewaschen und die Toluollösung im Vakuum auf
Rückstand eingeengt. Entweder wird im gleichen Reaktionsgefäß
sofort die Hydrochloridbildung angeschlossen oder man rührt zur
Isolation der freien Base mit 3 bis 5 l Wasser durch, saugt
scharf ab und läßt bei Raumtemperatur vollständig trocknen.
Ausbeute: 2550 bis 2780 g (85 bis 93% d. Th.)
Fp = 87 bis 91°C und 97 bis 101°C
Dünnschichtchromatogramm: 2% Benzilsäure (45,6 g) sind nicht umgesetzt; außer Benzophenon keine weiteren Verunreinigungen.
Ausbeute: 2550 bis 2780 g (85 bis 93% d. Th.)
Fp = 87 bis 91°C und 97 bis 101°C
Dünnschichtchromatogramm: 2% Benzilsäure (45,6 g) sind nicht umgesetzt; außer Benzophenon keine weiteren Verunreinigungen.
Analog Beispiel 1 werden 10,1 mol (1455 g) toluolfeuchtes
Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid in 15 l Toluol, be
stehend aus 12 l aminhaltiger Toluollösung des Beispiels 1 mit
2,7 mol an Dimethylaminoethylchlorid- und 0,7 mol an Triethyl
aminrestgehalt, und 3 l frischem Toluol, werden mit 10 mol
(2665 g) Kaliumbenzilat versetzt und auf 60°C unter Rühren
erwärmt. Anschließend läßt man 9,905 mol (1003 g; 5% Überschuß)
Triethylamin zulaufen und rührt 5 Std. unter Rückfluß nach. Es
wird heiß von 2100 g (98,3%) Triethylaminhydrochlorid/Kalium
chlorid-Gemisch abgesaugt und analog Beispiel 1 weiterver
arbeitet.
Ausbeute: 2755 g (92% d. Th.)
Fp = 86 bis 91°C und 97 bis 100°C
Dünnschichtchromatogramm: 0,2% Benzilsäure; keine weiteren Verunreinigungen
Ausbeute: 2755 g (92% d. Th.)
Fp = 86 bis 91°C und 97 bis 100°C
Dünnschichtchromatogramm: 0,2% Benzilsäure; keine weiteren Verunreinigungen
Die 2550 bis 2780 g Benzilester des Beispiels 1 oder 2 werden in
20 l Isopropanol bei 60°C gelöst, wenn nötig filtriert, bzw.
man versetzt im Reaktionsgefäß der Beispiele 1 oder 2 sofort mit
diesen 20 l Isopropanol, anschließend mit weiteren 15 l
Isopropanol versetzt und unter Rühren auf 70°C erwärmt. Ohne
weiteres Heizen wird unter Rühren ein gerade absorbierbarer,
kräftiger Chlorwasserstoffstrom eingeleitet, bis ein pH-Wert von
2 bis 3 konstant bleibt. Im Falle der in-situ-Herstellung mit
Thionylchlorid werden zuerst 84 ml Wasser und anschließend 525 g
Thionylchlorid zugegeben. Durch die Reaktionsenthalpie kann
leichter Rückfluß auftreten. Ein Teil des entstandenen
Hydrochlorids kann bereits ausfallen, der auch unter Rückfluß
nicht vollständig aufzulösen ist. Man läßt auf Raumtemperatur
unter Intervallrühren abkühlen, saugt scharf ab, wäscht mit
1 bis 1,5 l Isopropanol und trocknet bei 110°C. Das etwas saure
Isopropanol wird ohne Reinigung erneut eingesetzt.
Ausbeute: 2650 bis 2910 g (78,9 bis 86,6% d. Th. bezogen auf den Benzilsäure-/Kaliumbenzilat-Einsatz)
Fp = 187 bis 191°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Verunreinigungen
Ausbeute: 2650 bis 2910 g (78,9 bis 86,6% d. Th. bezogen auf den Benzilsäure-/Kaliumbenzilat-Einsatz)
Fp = 187 bis 191°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Verunreinigungen
1 mol (299 g) Benzilester aus Beispiel 1 oder 2 werden in 600
bis 700 ml Butanol bei 60°C gelöst, wenn nötig filtriert, mit
1,25 mol (124 g) 37%iger Salzsäure bei ca. 50°C versetzt und
unter leichtem Vakuum bei ca. 60°C am Wasserabscheider gerührt.
Wenn ca. 5 bis 10 ml Wasser abgeschieden sind, fällt das
Hydrochlorid in Form von Nadeln aus. Nach 45 bis 60 Minuten sind
ca. 85% der theoretischen Wassermenge abgeschieden. Unter
Normaldruck wird auf 90°C erwärmt, wodurch sich das
Hydrochlorid erneut auflöst. Anschließend wird unter
Intervallrühren auf Raumtemperatur abgekühlt, abgesaugt und bei
110°C getrocknet. Die resultierende Mutterlauge wird für einen
weiteren Ansatz eingesetzt, danach destillativ aufgearbeitet und
resultierende Restmengen an Hydrochlorid werden erneut
umkristallisiert.
Ausbeute: 289 g (86% d. Th. bezogen auf den eingesetzten Benzilester)
Fp = 184 bis 187,5°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Verunreinigungen
Ausbeute: 289 g (86% d. Th. bezogen auf den eingesetzten Benzilester)
Fp = 184 bis 187,5°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Verunreinigungen
15 mol (5038 g) reines Benzilesterhydrochlorid der Beispiele 3
oder 4 werden in 16 bis 16,5 l absolutem oder andestilliertem
Toluol suspendiert, mit 10 ml DMF versetzt und auf eine
Starttemperatur von 85 bis 95°C gebracht. 25,5 mol (1,7
Äquivalente: 3034 g) Thionylchlorid werden ohne weiteres Heizen
so unter die Oberfläche gepumpt, daß die Absorption beherrscht
werden kann. Hierbei ist zu beachten, daß die Induktionsperiode
15 bis 30 Minuten betragen kann. Die weitere
Thionylchloridzugabe ist relativ problemlos in 1 bis 2 Stunden
möglich, da ein schnelles Wegreagieren des Thionylchlorids
erfolgt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 3 bis 3,5
Std. bei 90 bis 95°C nachgerührt. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wird im Falle einer Isolierung dieses
Hydrochlorids scharf abgesaugt, mit 1 bis 2 l Isopropanol
gewaschen, wobei eine separate Vorlage zu verwenden ist, und bei
110°C getrocknet.
Günstiger ist es, das α-Chloresterhydrochlorid toluolfeucht in
der nächsten Reaktionsstufe einzusetzen. Hierzu wird entweder
nur vom thionylchloridhaltigen Toluol abgesaugt oder
empfehlenswert das Toluol mittels eines Saugrohres, welches mit
einer G1-Fritte verschlossen ist, aus dem Reaktionsgefäß so weit
wie möglich abgezogen. Gegebenenfalls können durch Anlegen von
Vakuum und Aufheizen auf 40 bis 60°C thionylchloridhaltige
Toluolreste vollständig entfernt werden. Die nachfolgende
Veretherung ist somit im gleichen Reaktionsgefäß ohne Isolierung
des α-Chloresters möglich.
Ausbeute: 5208 g (98% d. Th.)
Fp = 179 bis 181°C
Dünnschichtchromatogramm: 2% (100,8 g) Benzilesterhydrochlorid sind nicht umgesetzt; keine weiteren Verunreinigungen.
Ausbeute: 5208 g (98% d. Th.)
Fp = 179 bis 181°C
Dünnschichtchromatogramm: 2% (100,8 g) Benzilesterhydrochlorid sind nicht umgesetzt; keine weiteren Verunreinigungen.
Das nur leicht hellgelb gefärbte thionylchloridhaltige Toluol
wird ohne Reinigung für einen weiteren Ansatz eingesetzt und auf
16 bis 16,5 l Volumen durch frisches Toluol ergänzt. 15 mol
Benzilesterhydrochlorid werden eingetragen, mit 10 ml DMF
versetzt und unter Rühren langsam auf eine Starttemperatur von
75 bis 80°C aufgeheizt. Die Induktionsperiode beträgt hier
ebenfalls 15 bis 30 Minuten. Nachdem die Hauptmenge des noch
vorhandenen Thionylchlorids wegreagiert ist (ca. 1 bis 1,5
Std.), werden analog voranstehend 15 mol (1785 g) Thionylchlorid
innerhalb 1 bis 2 Stunden unter die Oberfläche gepumpt und im
weiteren nach dem ersten Ansatz verfahren.
Ausbeute: 5155 g (97% d. Th.)
Fp = 177 bis 183°C
Dünnschichtchromatogramm: 1,5% Benzilesterhydrochlorid nicht umgesetzt; keine weiteren Verunreinigungen
Ausbeute: 5155 g (97% d. Th.)
Fp = 177 bis 183°C
Dünnschichtchromatogramm: 1,5% Benzilesterhydrochlorid nicht umgesetzt; keine weiteren Verunreinigungen
Die fast 15 mol (5208 g) α-Chlorbenzilesterhydrochlorid werden
in 11,25 l 2-Ethylbutanol und 7,5 l Toluol 9 bis 10 Stunden
unter Rückfluß (120 bis 132°C), zumindest am Anfang am
Wasserabscheider gerührt, um im 2-Ethylbutanol enthaltene
Restwassermengen zu beseitigen, und unter Ausnutzung der
Reaktionstemperatur im Vakuum, am Ende bei ca. 100 bis 110°C,
unter Rühren auf Rückstand eingeengt. Im Falle der Isolierung
als Rohprodukt wird mit ca. 5 l Petroleumbenzin verrührt, scharf
abgesaugt und luftgetrocknet, wodurch eine vollständige Ent
fernung von ausbeutevermindernden Restmengen an 2-Ethylbutanol
möglich ist. Dabei ist es möglich, das niedrigsiedende Benzin
viele Male ohne Aufarbeitung im "Kreislauf" zu verwenden. Als
zweite Möglichkeit besteht die sofortige Umkristallisation im
gleichen Reaktionsgefäß.
Ausbeute Rohprodukt: 5433 g (88% d. Th.)
Fp = 133 bis 140°C
Dünnschichtchromatogramm: 1,5% Benzilesterhydrochlorid aus Beispiel 5; wenig unbekanntes Produkt mit Rf=0,3 bis 0,4
Ausbeute Rohprodukt: 5433 g (88% d. Th.)
Fp = 133 bis 140°C
Dünnschichtchromatogramm: 1,5% Benzilesterhydrochlorid aus Beispiel 5; wenig unbekanntes Produkt mit Rf=0,3 bis 0,4
Die 12,93 mol (5433 g) Rohprodukt aus Beispiel 6 werden in der
2,2fachen Gewichtsmenge (11,95 kg (14,85 l)) Methylethylketon
bei 60°C unter Rühren suspendiert, durch Zugabe ethanolischer
Salzsäure oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff unter
weiterem Aufheizen auf Rückflußtemperatur auf einen pH-Wert von
2 bis 3 eingestellt und gegebenenfalls filtriert. Man läßt einen
Tag langsam auskristallisieren, zentrifugiert 1 bis 2 Stunden
vom Lösungsmittel ab und wäscht mit 3 l Methylethylketon. Nach
kurzem Antrocknen bei ca. 80°C wird beispielsweise in einem
FREWITT-Siebgranulierer zerkleinert, um später größere,
steinharte Brocken zu vermeiden. Über Nacht wird im
Umlufttrockenschrank bei ca. 80°C getrocknet.
Ausbeute: 4564 g (88% bezogen auf eingesetztes Rohprodukt)
Fp = 142,5 bis 145,5°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Zusatzflecke
Die resultierende, leicht saure Methylethylketonmutterlauge (ca. 14 l) wird erneut zur Umkristallisation von 5425 g Rohprodukt in analoger Weise eingesetzt:
Ausbeute: 5210 g (96% bezogen auf eingesetztes Rohprodukt)
Fp = 140 bis 143°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Zusatzflecke
Ausbeute: 4564 g (88% bezogen auf eingesetztes Rohprodukt)
Fp = 142,5 bis 145,5°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Zusatzflecke
Die resultierende, leicht saure Methylethylketonmutterlauge (ca. 14 l) wird erneut zur Umkristallisation von 5425 g Rohprodukt in analoger Weise eingesetzt:
Ausbeute: 5210 g (96% bezogen auf eingesetztes Rohprodukt)
Fp = 140 bis 143°C
Dünnschichtchromatogramm: keine weiteren Zusatzflecke
Claims (8)
1. Verfahren zur technischen Herstellung von 2,2-Diphenyl-2-
(2-ethylbutoxy)-essigsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ester-
hydrochlorid (IV) durch Alkylierung von Benzilsäure oder
ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze, Chlorierung des
gebildeten Benzilesters und Veretherung des α-Chlorbenzil
esters zum Endprodukt, dadurch gekennzeichnet, daß
Benzilsäure oder deren Alkali- oder Erdalkalisalz mit
Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid unter Zusatz
tertiärer, aliphatischer oder cycloaliphatischer Amine mit
einem pKs-Wert <9 in aprotischen, apolaren Lösungsmitteln
oder den Aminen selbst unter wasserfreien Bedingungen bei
50 bis 150°C unter Gewinnung des Hydrochlorids der
tertiären Amine zum 2,2-Diphenyl-2-hydroxyessigsäure-(2-
dimethylamino-ethyl)-ester (I) umgesetzt, dieser Ester (I)
in Gegenwart primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole
mittels Chlorwasserstoff oder konzentrierter Salzsäure in
2,2-Diphenyl-2-hydroxy-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-
ester-hydrochlorid (II) überführt, dieses Hydrochlorid (II)
unter heterogenen Bedingungen in inerten, aromatischen
Verdünnungsmitteln mittels Thionylchlorid quantitativ, in
2,2-Diphenyl-2-chlor-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-
ester-hydrochlorid (III) überführt wird und im letzten
Reaktionsschritt dieses Hydrochlorid (III) mit 2-Ethyl
butanol in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren,
unter 130°C siedenden, inerten Lösungsmittels bei
Reaktionstemperaturen von 120 bis 132°C zum 2,2-Diphenyl-
2-(2-ethylbutoxy)-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-
hydrochlorid (IV) umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,1
bis 1,5 Äquivalente an Dimethylaminoethylchlorid
hydrochlorid, bezogen auf die Menge an eingesetzter
Benzilsäure bzw. deren Salz eingesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
tertiäres Amin Triethylamin mit einem Überschuß von 5
bis 10%, bezogen auf die gesamte, zu bindende
Chloridmenge, eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für
den ersten Reaktionsschritt als Lösungsmittel Toluol oder
Xylol eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei
der Überführung des Benzilesters (I) in sein Hydrochlorid
mittels Chlorwasserstoff, der wahlweise in situ erzeugt
oder direkt eingeleitet bzw. zugegeben, in Gegenwart des
Lösungsmittels Isopropanol und bei Verwendung von
konzentrierter Salzsäure als Lösungsmittel Butanol
verwendet und hierbei im leichten Vakuum bei Temperaturen
von 50 bis 70°C unter azeotroper Abdestillation des
Wassergehaltes und unter Einstellung eines pH-Wertes von 1
bis 3 gearbeitet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
2,2-Diphenyl-2-hydroxy-essigsäure-(2-dimethylaminoethyl)-
ester-hydrochlorid unter heterogenen Bedingungen in
aromatischen, inerten Verdünnungsmitteln, vorzugsweise
Toluol oder Xylol, mit 1,7 Äquivalenten an Thionylchlorid
bei 90 bis 95°C, quantitativ in das α-Chlorester
hydrochlorid (III) überführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für
die Veretherung des α-Chloresterhydrochlorids (III) Toluol
als Co-Solvenz eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
erhaltene Endprodukt (IV) aus der 2,0- bis 2,2fachen Menge
Methylethylketon unter Einstellung eines pH-Wertes von 2
bis 3 umkristallisiert wird.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914133785 DE4133785A1 (de) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | Verfahren zur technischen herstellung von 2,2-diphenyl-2-(2-ethylbutoxy)-essigsaeure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid |
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ES92117108T ES2084237T3 (es) | 1991-10-11 | 1992-10-07 | Procedimiento para fabricacion tecnica de clorhidrato de ester de (2-dimetilamino-etilo) de acido 2,2-difenil-2-(2-etil-butoxi)-acetico. |
AT92117108T ATE134362T1 (de) | 1991-10-11 | 1992-10-07 | Verfahren zur technischen herstellung von 2,2- diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)-essigsäure-(2- dimethylamino-ethyl)-ester-hydrochlorid |
EP92117108A EP0537608B1 (de) | 1991-10-11 | 1992-10-07 | Verfahren zur technischen Herstellung von 2,2-Diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)-essigsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ester-hydrochlorid |
DK92117108.8T DK0537608T3 (da) | 1991-10-11 | 1992-10-07 | Fremgangsmåde til teknisk fremstilling af 2,2-diphenyl-2-(2-ethylbutoxy)-eddikesyre- (2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid |
DE59205394T DE59205394D1 (de) | 1991-10-11 | 1992-10-07 | Verfahren zur technischen Herstellung von 2,2-Diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)-essigsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-ester-hydrochlorid |
GR960401067T GR3019688T3 (en) | 1991-10-11 | 1996-04-19 | Process for the technical preparation of 2,2-diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)acetic acid, 2-dimethyl-amino-ethyl ester, hydrochloride |
HK98105758A HK1006454A1 (en) | 1991-10-11 | 1998-06-19 | Process for the technical preparation of 2,2-diphenyl-2-(2-ethyl-butoxy)acetic acid, 2-dimethyl-amino-ethyl ester hydrochloride |
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DE19914133785 DE4133785A1 (de) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | Verfahren zur technischen herstellung von 2,2-diphenyl-2-(2-ethylbutoxy)-essigsaeure-(2-dimethylaminoethyl)-ester-hydrochlorid |
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- 1991-10-11 DE DE19914133785 patent/DE4133785A1/de active Granted
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DE4133785A1 (de) | 1993-04-15 |
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