DE4101677C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln in Abhängigkeit der zur Her­ stellung und Stabilität dienenden Hilfstoffe.

Es ist bekannt, daß der Patient bei einer bestimmten Krank­ heit zum Teil erst verschiedene Arzneimittel mit demselben Wirkstoff ausprobiert, bis er entscheiden kann, welches Arznei­ mittel angeschlagen hat.

Es ist weiterhin bekannt, daß der bestimmende Schritt der Wirk­ stofffreisetzung aus dem Arzneimittel von der Galenik, die die Herstellungsweise und die Qualität der Hilfstoffe beinhaltet, abhängt.

Da der Patient mit der Aussage seines Wohlbefindens über die Wirksamkeit entscheidet, liegt kein objektiver Beweis zur Wirk­ samkeit des Arzneimittels bezüglich der Krankheit vor. Wenn das Arzneimittel nicht geholfen hat, wird auf ein anderes Arznei­ mittel übergewechselt, so daß bezüglich der Wirksamkeit auch kei­ ne objektive Aussage möglich ist. Helfen bzw. wirken muß das Arzneimittel, wenn die Diagnose und der dazugehörige Wirkstoff stimmen.

Der Gehalt eines Wirkstoffes in einem Gemisch verschiedener Substanzen (Arzneiform) wird nach dem DEUTSCHEN ARZNEIGESETZ­ BUCH und den EUROPÄISCHEN PHARMAKOPÖEN chemisch durch Bestimmen mit einer genau bekannten Fremdsubstanz mit bekanntem Reaktions­ mechanismus ermittelt.

Dabei wird in einem Blindversuch der Verbrauch der bekannten Fremdsubstanz bezüglich der Zusatzstoffe ohne Wirkstoff er­ mittelt.

Dieses Verfahren beinhaltet zwei grundsätzliche Fehler:

1. Es wird mit einer Fremdsubstanz bestimmt, die keinerlei Be­ ziehung zu dem wirkungseffektauslösenden Bezugsfaktor (Krank­ heitsfaktor) und dem physiologischen Reaktionsmechanismus hat.

2. Es wird mit dem Blindversuch lediglich der Gesamtgehalt der Zusatzstoffe erfaßt, aus dessen Differenz zum Gesamtver­ brauch sich der Gehalt des Wirkstoffes ergibt.

Setzt man stattdessen einen Kontrollversuch ein, indem mit der Fremdsubstanz gegen 100% Reinsubstanz ohne Zusatzstoffe be­ stimmt wird, können Fehler in der Genauigkeit der Fremdsubstanz erfaßt werden, die sich beim Erfassen durch Blindversuch nicht zeigen.

Weiß man den genauen Wirksamkeitsgrad der Fremdsubstanz gegen 100% Reinsubstanz, so lassen sich umgekehrt auch einzelne prozentuale Abweichungen der üblichen Hilfstoffe erfassen, wenn sie einzeln in Reinsubstanz in genau definierter Menge zur 100% Reinsubstanz gegeben werden. Nicht jeder Hersteller von Arzneimitteln arbeitet mit Reinsubstanzen, da es eine Frage der Wirtschaftlichkeit ist, ebenso wie der sorgfältig betrie­ bene Herstellungsaufwand eine Frage der Wirtschaftlichkeit ist.

Dreht man das Verfahren der Arzneigesetzbücher dahingehend um, daß statt der Bestimmung des Gehaltes an Wirkstoff in einem Arzneimittel der Wirkstoff selbst zum Bestimmen in Form von 100% Reinsubstanz eingesetzt wird und der Bezugsfaktor nicht irgendeine Fremdsubstanz ist, sondern der aus der Pharmakologie bekannte, physiologische, wirkungseffektauslösende Faktor in seinem wirkungsmechanismusablaufenden Medium, sind reale Voraus­ setzungen zur Reaktionsweise gegeben. Um dann noch zeitveränder­ liche, physiologische Reaktionsmechanismen bezüglich der Kon­ zentrationsveränderung mit einzukalkulieren, wird die Reaktions­ zeit selbst auf eine ganz genau festgelegte Zeit definiert, da­ mit die Wirkstoff-Bezugfaktorprodukt-Konzentrationsbestimmung einen realen Bezugslimit hat.

Dabei ist es erforderlich, alle chemischen und physikalischen Maßnahmen, die dem Erkennen und Auswerten des Reaktionsend­ produktes dienen wie Reagenzien, Indikatoren, Lösungsmittel, technische Geräte, Meßmethoden, Meßmaßnahmen etc. für eine Untersuchung genauestens zu definieren, um unnötige Fehler auszuschließen.

In Kontrollversuchen werden die zur Arzneimittelherstellung erforderlichen, mengenmäßig genau definierten Hilfstoffe in Reinsubstanz p.a. einzeln zur Wirkstoffreinsubstanz gegeben, so daß bindungsbeeinflussende Faktoren erfaßt werden können, indem durch definierte Veränderungen der Zeitgrenzen parallellaufende Versuche stattfinden, bis dieselbe Wirkstoff- Bezugfaktor-Produktion erreicht ist. Bei wirksamkeitshemmenden Hilfstoffen wird eine entsprechende Reaktion nicht stattfinden.

Zur Verfahrensvorbereitung bezüglich des Umrechnungsfaktors wird eine genau definierte Menge Reinsubstanz p.a. des Haupt­ wirkstoffes gegen eine genau definierte Menge des isolierten Bezugfaktors in Reinsubstanz p.a. eingestellt.

Eine genau definierte Menge Reinsubstanz des Wirkstoffes p.a. wird in dem eines zu untersuchenden Arzneimittels analo­ gen Solvatations- bzw. Trägermittel, das in genau definierter Menge und genau definierter Herkunft vorliegt, gelöst oder suspendiert.

Das dem Wirkstoff zugehörige, dem Wirkungseffekt entsprechen­ de Bezugsmedium des Wirkstoffbezugfaktors (bei Antibiotika Bakterien, bei Schleimverflüssigerwirkstoffen Schleim, bei Thrombozytenaggregationshemmern Thrombozyten im Blut) wird in genau definierter Menge oder Volumen bestimmt bzw. in das nach Menge oder Volumen genau definierte Substrat oder Sol­ vatationsmedium gebracht, so daß nach genau definierter Zeit eine Sättigung vorliegt.

Zur Eichung wird die Wirkstoffreinsubstanz in geeigneter Weise, dem bestimmenden Schritt im Reaktionsmechanismus ent­ sprechend, mit dem Bezugsmedium zusammengebracht und die Re­ aktion nach genau definierter Zeit mit genau definierten Mitteln gestoppt und zum Auswerten in geeigneter Weise be­ handelt. Die Konzentration des Wirkstoff-Bezugfaktor-Produk­ tes wird mit beliebigen Verfahren bestimmt und das Ergebnis auf 100% gesetzt.

Unter genau identischen Bedingungen zur vorausgegangenen Ver­ suchsanordnung wird der Wirkstoffreinsubstanz die zur Her­ stellung des Arzneimittels dienenden Hilfstoffe in Rein­ substanz p.a. in direktproportionaler Menge, dem herzustellenden Arzneimittel entsprechend, jeweils einzeln zugegeben und wie vorausgehend untersucht. Das Ergebnis wird in prozentu­ ale Abhängigkeit zum Wirkstoffreinsubstanz-Bezugfaktor-Produkt gesetzt.

Hierzu parallellaufend werden analoge Versuche durchgeführt, in denen durch definierte Veränderung der Zeit in äquivalenten, adäquaten Abständen dieselbe Bezugfaktor-Konzentration zu er­ reichen ist wie im Eichungsverfahren. Die Ergebnisse werden in bezug auf Zeit und Konzentration zur Eichung in Abhängig­ keit gesetzt.

Unter genau identischen Bedingungen wie zuvor werden die Hilf­ stoffreinsubstanzen in genau definierten, variablen Kombinationen zueinander im direktproportionalen Mengenverhältnis zum herzu­ stellenden Arzneimittel zur Wirkstoffreinsubstanz zugesetzt und wie vorausgehend untersucht. Die Ergebnisse werden eben­ falls in Konzentration/Zeitlimit-Abhängigkeit zur Eichung gebracht.

Den Auswertungsergebnissen entsprechend, können Arzneimittel hergestellt werden.

Nach diesem Verfahren können zum Vergleichen - eine der Wirk­ stoffreinsubstanz direktproportionale Menge - verschiedene wirkstoffidentische Arzneimittel untersucht werden.

Ebenso lassen sich mit diesem Verfahren die Interferenzen von Arzneiwirkstoffkombinationen beweisen in Unabhängigkeit ihrer sinngemäßen individuellen Wirkungsweisen.

Ansprüche an eine wirkstoffbezogene, mathematisch ableitbare, spezifische, konzentrationsveränderliche Dosierung sind nach Auswertung verschiedener, bereits bekannter Funktionsgleichungen ebenfalls ableitbar.

Claims (2)

1. Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln in Abhängigkeit der zur Herstellung und Stabilität dienenden Hilfstoffe, gekennzeichnet durch die Verfahrensschritte:

• a) Der Arzneiwirkstoff wird in Form von Reinsubstanz gegen den physiologischen Bezugfaktor in Form von Reinsubstanz eingestellt.
• b) Bei der Wirkstoff-Bezugfaktorbestimmung werden in genau de­ finierten Zeitlimits die Ergebnisse in prozentuale Konzentra­ tionsabhängigkeit gebracht.
• c) Der direkte Einfluß der zur Herstellung von Arzneimittel dienenden Hilfstoffe auf die Konzentration des Wirkstoff-Bezug­ faktor-Produktes wird durch deren Zugabe in Form von Reinsub­ stanz im direktproportionalen Mengenverhältnis eines herzu­ stellenden Arzneimittels erfaßt, wobei die Zugabe einzeln, in beliebiger Wahl zueinander und dem Arzneimittel genau ent­ sprechend, erfolgt.
• d) Die Versuche werden, um einen allgemeinspezifischen Wirksam­ keitsnachweis zu erbringen, am isolierten Zellverband des Wirk­ stoff-Bezugfaktormilieus nach induzierter Krankheit durchgeführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Arzneimitteln mit Wirkstoffkombinationen der direkte gegen­ seitige Einfluß eines jeden Wirkstoffes auf das jeweilige Wirkstoff-Bezugfaktor-Konzentrationsprodukt in analoger Weise, ebenfalls unter Einbeziehung der Hilfstoffe, erfaßt wird.