DE3939797A1 - Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide - Google Patents
Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptideInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57545—Neuropeptide Y
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Die Erfindung betrifft neue, vom Neuropeptid Y (NPY) abgeleitete Peptide,
deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.
NPY wurde 1982 aus Schweinehirn isoliert (Nature 296 (1982) 659) und ist
inzwischen in einer ganzen Reihe von Säugerspezies nachgewiesen worden.
Humanes NPY besitzt die folgende Sequenz:
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Me-t-Ala
Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg--Tyr-NH₂
Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg--Tyr-NH₂
Das im peripheren und zentralen Nervensystem weit verbreitete Peptid ist
einer der potentesten bekannten Vasokonstriktoren. Es verstärkt zudem die
blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin und ist in der Lage, kardiale
und cerebrale Vasospasmen hervorzurufen. Alle diese Beobachtungen weisen
darauf hin, daß NPY maßgeblich an der neuronalen Regulation des Blutdrucks
beteiligt ist.
Es wurden nun Peptide gefunden, mit denen man NPY antagnonisieren kann.
Gegenstand der Erfindung sind Peptide der Formel
Z-Ak-Bl-Cm-Dn-Eo-Fp-Gq-H-Thr-I-Gln-J-K-NH₂
worin
A Phe oder Tyr,
B Pro, Ser, Abu, Gly, Ala, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Abu-Ser, Gly-Ser, Ala- Ser oder Pro-Ala,
C eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
D Pro oder Cys,
E die Gruppierung -NH-(C₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 0 bis 10),
F Cys, Abu, Gly oder Ala,
G Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn oder Asn,
H ein aus lipophilen Aminosäuren zusammengesetzter Dipeptidrest,
I eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
J eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
K Phe oder Tyr und
Z ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe, einen Benzylrest, einen C2-10-Acylrest oder einen C1-5-Alkylrest
darstellen,
k, l, m, n, o, p und q die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, wobei jedoch k+l+ m+n+o+p+q1 sein muß,
und zwei gegebenenfalls vorhandene Cys-Reste über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sein können, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
A Phe oder Tyr,
B Pro, Ser, Abu, Gly, Ala, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Abu-Ser, Gly-Ser, Ala- Ser oder Pro-Ala,
C eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
D Pro oder Cys,
E die Gruppierung -NH-(C₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 0 bis 10),
F Cys, Abu, Gly oder Ala,
G Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn oder Asn,
H ein aus lipophilen Aminosäuren zusammengesetzter Dipeptidrest,
I eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
J eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
K Phe oder Tyr und
Z ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe, einen Benzylrest, einen C2-10-Acylrest oder einen C1-5-Alkylrest
darstellen,
k, l, m, n, o, p und q die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, wobei jedoch k+l+ m+n+o+p+q1 sein muß,
und zwei gegebenenfalls vorhandene Cys-Reste über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sein können, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
In den neuen Peptiden sind die teilweise strukturell modifizierten N- und
C-terminalen Fragmente des NPY über einen den mittleren Sequenzabschnitt
des NPY ersetzenden Spacer (E) miteinander verbunden. Die Längen der
N- und C-terminalen Enden und des Spacers sind variabel.
Als basische Aminosäuren für C, I und J kommen Arg, hArg, His, Lys und Orn
in Betracht. Als lipophile Aminosäuren (vgl. H) sind Ile, Leu, Val, Phe,
Trp, Nle, Pro zu nennen. Geeignete Schutzgruppen (vgl. Z) sind folgende:
t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethyloxycarbonyl.
Als physiologisch verträgliche Säuren sind insbesondere zu nennen:
Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, L-Glutaminsäure,
L-Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure,
Oxalsäure, Ascorbinsäure, Acetylglycin.
Von den neuen Peptiden sind diejenigen bevorzugt, in denen C Lys, Orn, Arg
oder hArg, G Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn oder Asn, H Leu-Ile, Leu-Val,
Leu-Leu, Val-Leu, Val-Val, Val-Ile, Ile-Ile, Ile-Leu oder Ile-Val, I Orn,
Lys, Arg oder hArg, J Orn, Lys, Arg oder hArg und Z ein Wasserstoffatom,
eine Aminoschutzgruppe, einen Acetyl-, p-Hydroxybenzoyl-,
p-Hydroxyphenylacetat- oder p-Hydroxyphenylpropionylrest bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Peptide, in den
C Lys oder Arg,
E die Gruppierung -NH-(CH₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 1 bis 7)
F Cys oder Abu,
G Ile-Asn oder Asn
H Leu-Ile
I Arg
J Arg
Z ein Wasserstoffatom, einen Acetyl-, p-Hydroxybenzoyl-, p-Hydroxyphenylacetyl-, p-Hydroxyphenylpropionylrest
bedeuten und A, B, D, K sowie k-q die angegebenen Bedeutungen haben.
C Lys oder Arg,
E die Gruppierung -NH-(CH₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 1 bis 7)
F Cys oder Abu,
G Ile-Asn oder Asn
H Leu-Ile
I Arg
J Arg
Z ein Wasserstoffatom, einen Acetyl-, p-Hydroxybenzoyl-, p-Hydroxyphenylacetyl-, p-Hydroxyphenylpropionylrest
bedeuten und A, B, D, K sowie k-q die angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach in der Peptidchemie bekannten
Methoden herstellen.
So kann man die Peptide sequentiell aus Aminosäuren oder durch Fragmentverknüpfung
geeigneter kleiner Peptide aufbauen. Beim sequentiellen Aufbau
wird die Peptidkette beginnend am C-Terminus stufenweise um jeweils eine
Aminosäure verlängert. Bei der Fragmentkupplung können Fragmente unterschiedlicher
Länge miteinander verknüpft werden, wobei die Fragmente wiederum
durch sequentiellen Aufbau aus Aminosäuren oder ihrerseits durch
Fragmentkupplung gewonnen werden können. Die cyclischen Peptide werden
nach Synthese der offenkettigen Peptide durch eine in hoher Verdünnung
durchgeführt Cyclisierungsreaktion erhalten.
Sowohl beim sequentiellen Aufbau, als auch bei der Fragmentkupplung müssen
die Bausteine durch Bildung einer Amidbindung verknüpft werden. Hierzu
eignen sich enzymatische und chemische Methoden.
Chemische Methoden zur Amidbindungsbildung sind ausführlich behandelt bei
Müller, Methoden der Organischen Chemie Vol XV/2, pp 1-364, Thieme Verlag,
Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis,
pp 31-34, 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky,
Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, pp 85-128, John Wiley & Sons, New
York, 1976 und anderen Standardwerken der Peptidchemie. Besonders bevorzugt
sind die Azidmethode, die symmetrische und gemischte Anhydridmethode,
in situ erzeugte oder präformierte Aktivester und die Amidbindungsbildung
mit Hilfe von Kupplungsreagenzien (Aktivatoren), insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), 1-Ethoxycarbonyl-
2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-
carbodiimidhydrochlorid (EDCI), n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), N,N-
Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)amindophosphorsäurechlorid (BOP-Cl), Diphenyl-
phosphorylazid (DPPA), Castro's Reagenz (BOP), O-Benzotriazolyl-N,N,N′,N′-
tetramethyluronium-Salz (HBTU), 2,5-Diphenyl-2,3-dihydro-3-oxo-4-hydroxythiophendioxid
(Stegliches Reagenz; HOTDO) und 1,1′-Carbonyl-diimidazol
(CDI). Die Kupplungsreagenzien können allein oder in Kombination mit
Additiven wie N,N′-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP), N-Hydroxybenzotriazol
(HOBt), N-Hydroxybenzotriazin (HOOBt), N-Hydroxysuccinimid (HOSu) oder
2-Hydroxypyridin eingesetzt werden.
Während bei der enzymatischen Peptidsynthese normalerweise auf Schutzgruppen
verzichtet werden kann, ist für die chemische Synthese ein reversibler
Schutz der an der Bildung der Amidbindung nicht beteiligten reaktiven
funktionellen Gruppen der beiden Reaktionspartner erforderlich. Bei
den chemischen Peptidsynthese werden drei literaturbekannte Schutzgruppentechniken
bevorzugt: Die Benzyloxycarbonyl(Z)-, die t-Butyloxycarbonyl
(Boc)- und die 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl(Fmoc)-Schutzgruppentechnik.
Bezeichnet ist jeweils die Schutzgruppe der α-Aminofunktion des
kettenverlängernden Bausteines. Die Seitenkettenschutzgruppen der trifunktionellen
Aminosäuren werden so gewählt, daß sie nicht notwendigerweise
zusammen mit der α-Aminoschutzgruppe abgespalten werden. Eine ausführliche
Übersicht über Aminosäureschutzgruppen gibt Müller, Methoden der
Organischen Chemie Vol XV/1, pp 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Die Bausteine, die dem Aufbau der Peptidkette dienen, können in Lösung, in
Suspension oder nach einem ähnlichen Verfahren, wie es von Merrifield in
J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149, 1963 beschrieben ist, zur Reaktion gebracht
werden. Besonders bevorzugt sind Verfahren, bei denen Peptide sequentiell
oder durch Fragmentkupplung unter Verwendung der Z-, Boc- oder Fmoc-
Schutzgruppentechnik aufgebaut werden, wobei die Reaktionspartner in
Lösung zur Reaktion gebracht werden, sowie Verfahren, bei denen, ähnlich
der genannten Merrifield-Technik, ein Reaktionspartner an einen unlöslichen
polymeren Träger (im folgenden auch Harz genannt) gebunden zur
Reaktion gebracht wird. Dabei wird das Peptid typischerweise unter Verwendung
der Boc- oder Fmoc-Schutzgruppentechnik sequentiell am polymeren
Träger aufgebaut, wobei die wachsende Peptidkette am C-Terminus kovalent
mit den unlöslichen Harzteilchen verbunden ist (vgl. Abb. 1 und 2). Diese
Arbeitsweise erlaubt es, Reagentien und Nebenprodukte durch Filtration zu
entfernen, die Umkristallisation von Zwischenprodukten wird somit überflüssig.
Die geschützten Aminosäuren können an beliebige geeeignete Polymerisate
gebunden werden, die lediglich in den verwendeten Lösungsmitteln unlöslich
sein und eine beständige physikalische Form, die leichte Filtration ermöglicht,
aufweisen müssen. Das Polymerisat muß eine funktionelle Gruppe
enthalten, an die die erste geschützte Aminosäure durch eine kovalente
Bindung fest gebunden werden kann. Für diesen Zweck eignen sich die verschiedensten
Polymerisate, z. B. Cellulose, Polyvinylalkohol, Polymethacrylat,
sulfoniertes Polystyrol, chlormethyliertes Copolymerisat von
Styrol und Divinylbenzol (Merrifield-Harz), 4-Methylbenzhydrylamin-Harz
(MBHA-Harz), Phenylacetamidomethyl-Harz (Pam-Harz), p-Benzyloxybenzylalkohol-
Harz, Benzhydrylamin-Harz (BHA-Harz), 4-(Hydroxymethyl)-benzoyloxymethyl-
Harz, Harz nach Breipohl et al. (Tetrahedron Lett. 28, 565,
1987; Fa. BACHEM), HYCRAM-Harz (Fa. ORPEGEN) oder SASRIN-Harz
(Fa. BACHEM).
Für die Peptidsynthese in Lösung eignen sich alle Lösungsmittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen als inert erweisen, insbesondere Wasser,
N,N′-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Di-
chlormethan (DCM), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), N-Methyl-2-pyrrolidon
(NMP) sowie Gemische der genannten Lösungsmittel. Die Peptidsynthese
am polymeren Träger kann in allen inerten organischen Lösungsmitteln, in
denen die verwendeten Aminosäurederivate löslich sind, durchgeführt werden;
bevorzugt sind jedoch Lösungsmittel, die zusätzlich harzquellende
Eigenschaft besitzen, wie DMF, DCM, NMP, Acetonitril und DMSO, sowie
Gemische dieser Lösungsmittel.
Nach erfolgreicher Synthese wird das Peptid vom polymeren Träger abgespalten.
Die Bedingungen, unter denen sich die verschiedenen Harztypen
abspalten lassen, sind literaturbekannt. Am häufigsten finden saure und
Palladium-katalysierte Spaltreaktionen Anwendung, insbesondere die Spaltung
in flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff, in wasserfreier Trifluormethansulfonsäure,
in verdünnter oder konzentrierter Trifluoressigsäure
oder die Palladium-katalysierte Spaltung in THF oder THF-DCM-Gemischen in
Anwesenheit einer schwachen Base wie z. B. Morpholin. Je nach Wahl der
Schutzgruppen können diese unter den Spaltbedingungen erhalten bleiben
oder ebenfalls abgespalten werden. Auch eine teilweise Entschützung des
Peptids kann sinnvoll sein, wenn bestimmte Derivatisierungsreaktionen oder
eine Cyclisierung durchgeführt werden sollen.
Die neuen Peptide binden mit hoher Affinität an NPY-Rezeptoren, ohne aber
die physiologische Wirkung des NPY auszulösen, sind also kompetitive Antagonisten
und unterdrücken die Wirkung des endogenen NPY. Die neuen Peptide
besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften und sind wertvolle Arzneimittel,
die sich zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks,
und von Gefäßspasmen eignen. Sie können dabei mit ACE-Hemmern,
Ca-Antagonisten oder Diuretika kombiniert werden.
Die neuen Peptide sind außerdem wertvolle diagnostische und analytische
Reagentien für die biochemische und medizinische Forschung, für die Erforschung
des Bluthochdrucks und besonders für die Untersuchung der Biochemie
und Pathophysiologie von NPY.
Die biologische Charakterisierung der neuen Peptide wurden in folgenden
Testsystemen durchgeführt:
- 1. Rezeptorbindungsassay (Kaninchennierenkortex)
- 2. funktionelle Tests an der despinalisierten und an der narkotisierten Ratte.
Nierenrinde von Kaninchen wurde sofort nach Entnahme der Niere präpariert
und in 0,32 M Saccharoselösung (4°C) homogenisiert. Das Homogenat
wurde filtriert und anschließend bei 480 g zentrifugiert (5 min,
4°C), der Überstand gesammelt und bei 45 000 g zentrifugiert (10 min,
4°C). Der resultierende Rückstand wurde durch Resuspension und Rezentrifugation
2× mit Inkubationspuffer (25 mM Tris, 5 mM MgCl₂, 0,5%
Rinderserumalbumin und 0,1% Bacitracin, pH 7,4) gewaschen und in
Inkubationspuffer aufgenommen.
Die Testansätze (1 ml) setzten sich zusammen aus : 100 µg Membranprotein
(BCA Protein Assay, Pierce, Rockford, Illinois, USA), 0,5 nM
³H-NPY (Amersham, Braunschweig, spez. Radioaktivität 3 TBq/mmol) in
Inkubationspuffer (totale Bindung) oder a) mit zusätzlich 0,3 µM NPY
(unspezifische Bindung) oder b) mit Prüfsubstanz. Die Ansätze wurden
als Triplikate hergestellt.
Nach beendeter Inkubation (60 min, 30°C) wurden die Ansätze über Glasfaserfilter
(Whatman GF/B) filtriert und mit eiskaltem Waschpuffer
(50 mM Tris, 0,5 mM EDTA, 0,2% Rinderserumalbumin, pH 7,4) gewaschen.
Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde mittels
Flüssigkeitsszintillationsmessung bestimmt. Die unspezifische Bindung
betrug bei 0,5 nM ³H-NPY ca. 20 bis 30% der totalen Bindung.
Die Auswertung der Kompetitionskurven erfolge über iterative nichtlineare
Regressionsanalyse in Anlehnung an das Programm "Ligand"
(Munson und Rodbard: Anal. Biochem. 107, 220, 1980).
Für die Versuche wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten von 250
bis 300 g Körpergewicht verwendet. Die Fütterung wurde 16 bis
24 h vor Versuchsbeginn ausgesetzt, Wasser war ad libitum verfügbar.
Die Tiere wurden 30 bis 40 min vor Versuchsbeginn mit
Amobarbital 120 mg/kg i. p. narkotisiert. Die Beatmung erfolgte
künstlich über eine Atempumpe mit einem Atemvolumen von 3 ml/Hub
und 50 Atomhüben/min. Die Substanzapplikation erfolgte i. v. über
die Vena jugularis mit einem Injektionsvolumen von 1 ml/kg und
einer Injektionsdauer von 20 sec.
10 min nach Narkoseeinleitung wurden die Trachea, Arteria carotis
und Vena jugularis präpariert und anschließend die Despinalisierung
und Vagotomie durchgeführt. NPY-Injektionen (3 µg/kg
i. v.) erfolgten 15 min vor sowie 5 min nach Substanzapplikation.
Der Blutdruck in der Arteria carotis wurde mit Statham-Druckaufnehmern
gemessen, die Verstärker und Registriergeräte waren von
der Firma Hellige. Gemessen wurde die relative Hemmung (Δ %) der
durch NPY ausgelösten Blutdrucksteigerung (Δ mmHg).
Für die Versuche wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten von 250
bis 300 g Körpergewicht verwendet. Die Fütterung wurde 16 bis
24 h vor Versuchsbeginn ausgesetzt, Wasser war ad libitum verfügbar.
Die Tiere wurden 30 bis 40 min vor Vesuchsbeginn mit
Urethan 1,7 g/kg i. p. narkotisiert. Die Atmung erfolgte spontan
über Trachealkanüle.
20 min nach Narkoseeinleitung erfolgte die Präparation der
Trachea, Arteria carotis und Vena jugularis. Subkutane Elektrodennadeln
zur Ableitung des EKGs wurden angelegt. Der mittlere
Carotis-Druck MAP (mmHg) wurde über Statham-Transducer p23Db gemessen.
Die Herzfrequenz HR (min-1) wurde aus der Blutdruckamplitude
bestimmt. Beide Meßgrößen wurden mit Hellige-Schreibern
registriert.
Die Dosiswirkungsbeziehung wurde beschrieben durch eine lineare
Regressionsanalyse zwischen log-Dosis (mg/kg) und der relativen
Blutdruckänderung (y=a+b · log x). Tiere, bei denen EKG-Veränderungen
auftraten, wurden registriert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die proteogenen
Aminosäuren sind in den Beispielen mit dem Dreibuchstabencode abgekürzt
(gemäß Eur. J. Biochem. 138, 1984, 9-37). Darüberhinaus bedeuten:
Abs=4-Aminobuttersäure, Abu=2-Aminobuttersäure, Ac=Essigsäure,
Ahx=Aminohexansäure, Aoc=8-Aminooktansäure, Ape=5-Aminopentansäure,
HBz=p-Hydroxybenzoesäure, Hpac=p-Hydroxyphenylessigsäure,
Hpp=p-Hydroxyphenylpropionsäure.
Die Synthese der Peptide gemäß Anspruch 1 erfolgte mit Hilfe der
Standardmethoden der Festphasenpeptidsynthese an einem vollautomatischen
Gerät Modell 430 A der Firma APPLIED BIOSYSTEMS.
Folgender Synthesezyklus für die Boc-Schutzgruppentechnik wurde verwendet:
| 1. 30% Trifluoressigsäure in DCM|1×3 min | ||
| 2. 50% Trifluoressigsäure in DCM | 1×17 min | |
| 3. DCM-Waschschritt | 5×1 min | |
| 4. 5% Diisopropylethylamin in DCM | 1×1 min | |
| 5. 5% Diisopropylethylamin in NMP | 1×1 min | |
| 6. NMP-Waschschritt | 5×1 min | |
| 7. Zugabe der voraktivierten geschützten Aminosäure (Aktivierung durch 1 Äquivalent DCC und 1 Äquivalent HOBt in NMP/DCM); Peptidkupplung (1. Teil) | 1×30 min | |
| 8. Zugabe von DMSO zur Reaktionsmischung bis zu einem Volumenanteil von 20% DMSO @ | 9. Peptidkupplung (2. Teil) | 1×16 min |
| 10. Zugabe von 3,8 Äquivalenten Diisopropylethylamin zur Reaktionsmischung @ | 11. Peptidkupplung (3. Teil) | 1×7 min |
| 12. DCM-Waschschritt | 3×1 min | |
| 13. bei unvollständigem Umsatz Wiederholung der Kupplung (zurück zu 5.) @ | 14. 10% Essigsäureanhydrid, 5% Diisopropylethylamin in DCM | 1×2 min |
| 15. 10% Essigsäureanhydrid in DCM | 1×4 min | |
| 16. DCM-Waschschritt | 4×1 min | |
| 17. zurück zu 1. |
0,5 g Boc-Tyr(Br-Z)-p-Methylbenzhydrylaminharz mit einer Substitution
von 0,49 mmol/g, entsprechend einer Ansatzgröße von 0,25 mmol, wurden
gemäß A mit je 1 mmol
| Boc-Arg(Tos)-OH | |
| Boc-Ile-OH | |
| Boc-Gln-OH | Boc-Abu-OH |
| Boc-Arg(Tos)-OH | Boc-Aoc-OH |
| Boc-Thr(Bzl)-OH | Boc-Lys-(Cl-Z)-OH |
| Boc-Ile-OH | Boc-Ser(Bzl)-OH |
| Boc-Leu-OH | Boc-Abu-OH |
| Boc-Asn-OH | Boc-Tyr(Br-Z)-OH |
umgesetzt. Nach Beendigung der Synthese wurde das Harz N-terminal entschützt.
(Ausführung der Schritte 1-3 gemäß A).
Das erhaltene Peptidharz (1,06 g) wurde einer HF-Spaltung unterworfen
(10 ml HF, 1 ml Anisol); 0°C, 45 min). HF und der größte Teil des
Anisols wurde im Vakuum abgezogen, das Harz mit Essigester gewaschen,
und das Peptid mit 10% Essigsäure extrahiert. Der Extrakt wurde
lyophilisiert. Die Reinigung des Rohpeptides erfolgte durch Mitteldruckchromatographie
(HD-SIL®-Reversed-Phase-C₁₈-Material, 100Å,
25-45 µ Korngröße) mit einem Gradienten von 50-70% B in 80 min
(A=0,1% TFA in H₂O; B=0,1% TFA in MeOH). Ausbeute: 93 mg.
Analyt. HPLC: Retentionszeit 14,3 min (VYDACR 218TP54-C₁₈-RP-Säule;
Fluß 2 ml/min; T₀=1,8 min; linearer Gradient von 0%-50% B in
50 min; A=0,1% TFA in H₂O; B=0,1% TFA in Acetonitril).
FAB-MS:M=1864,2; berechnete monoisotopische Molekülmasse:1864,1.
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt (bei den N-terminal acetylierten
Peptiden wurden nach beendeter Synthese die Schritte 1-6 und 14-16
gemäß A ausgeführt):
2. H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
3. H-Tyr-Pro-Ser-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
4. H-Tyr-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
5. H-Tyr-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
6. H-Tyr-Pro-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
7. H-Tyr-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
8. H-Tyr-Pro-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
9. H-Gly-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
10. H-Tyr-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
11. H-Phe-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
12. H-Phe-Pro-Ser-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
13. H-Tyr-Pro-Ser-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
14. H-Phe-Pro-Ser-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
15. H-Tyr-Pro-Ahx-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
16. H-Tyr-Pro-Abs-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-MH₂
17. Ac-Tyr-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
18. Hpp-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
19. Hpac-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
20. Hbz-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
21. H-Tyr-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
22. H-Tyr-Lys-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
23. Ac-Tyr-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
24. Hpp-Pro-Ser-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
25. H-Tyr-Lys-Ahx-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
26. H-Tyr-Lys-Abs-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
27. H-Tyr-Lys-Aoc-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
28. H-Tyr-Lys-Ahx-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
29. H-Tyr-Lys-Abs-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
30. H-Tyr-Lys-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
31. H-Tyr-Pro-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
32. H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Aoc-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
33. Ac-Phe-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
34. H-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
35. Ac-Tyr-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
3. H-Tyr-Pro-Ser-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
4. H-Tyr-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
5. H-Tyr-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
6. H-Tyr-Pro-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
7. H-Tyr-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
8. H-Tyr-Pro-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
9. H-Gly-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
10. H-Tyr-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
11. H-Phe-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
12. H-Phe-Pro-Ser-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
13. H-Tyr-Pro-Ser-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
14. H-Phe-Pro-Ser-Arg-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
15. H-Tyr-Pro-Ahx-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
16. H-Tyr-Pro-Abs-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-MH₂
17. Ac-Tyr-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
18. Hpp-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
19. Hpac-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
20. Hbz-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
21. H-Tyr-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
22. H-Tyr-Lys-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
23. Ac-Tyr-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
24. Hpp-Pro-Ser-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
25. H-Tyr-Lys-Ahx-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
26. H-Tyr-Lys-Abs-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
27. H-Tyr-Lys-Aoc-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
28. H-Tyr-Lys-Ahx-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
29. H-Tyr-Lys-Abs-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
30. H-Tyr-Lys-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
31. H-Tyr-Pro-Aoc-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
32. H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Aoc-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
33. Ac-Phe-Pro-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
34. H-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
35. Ac-Tyr-Lys-Aoc-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂
0,5 g Boc-Tyr(Br-Z)-p-Methylbenzhydrylaminharz mit einer Substitution
von 0,49 mmol/g, entsprechend einer Ansatzgröße von 0,25 mmol wurden
gemäß A mit je 1 mmol
| Boc-Arg(Tos)-OH | |
| Boc-Ile-OH | |
| Boc-Gln-OH | Boc-Cys(pMB)-OH |
| Boc-Arg(Tos)-OH | Boc-Aoc-OH |
| Boc-Thr(Bzl)-OH | Boc-Lys-(Cl-Z)-OH |
| Boc-Ile-OH | Boc-Ser(Bzl)-OH |
| Boc-Leu-OH | Boc-Cys(pMB)-HO |
| Boc-Asn-OH | Hpp-OH |
umgesetzt.
Das erhaltene Peptidharz (1,01 g) wurde einer HF-Spaltung unterworfen
(10 ml HF, 1 ml m-Kresol; 0°C, 45 min). Der HF wurde im Vakuum
abgezogen, das Harz mit Essigester gewaschen, und das Peptid mit 10%
Essigsäure extrahiert. Das lyophilisierte Rohpeptid wurde in 1 l
entgastem Wasser gelöst und der pH der Lösung mit wäßrigem Ammoniak
auf 8,4 eingestellt. 0,01 n wäßrige K₃Fe(CN)₆-Lösung wurde langsam
zugetropft, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Es wurde 1 h
nachgerührt und mit Eisessig auf pH 4,5 angesäuert. Nach Zugabe von
BIORAD® AG3-X4A-Anionenaustauscherharz wurde 2 h gerührt, filtriert
und das Filtrat lyophilisiert.
Die Reinigung des Rohpeptides erfolgte durch Gelchromatographie
(SEPHADEX® G-25, 10% HOAc) und anschließende Mitteldruckchromatographie
(HD-SIL®-Reversed-Phase-C₁₈-Material, 100 A, 25-45 µ Korngröße)
mit einem Gradienten von 50-70% B in 40 min (A=0,1% TFA in H₂O;
B=0,1% TFA in MeOH). Ausbeute: 87 mg.
Analyt. HPLC: Retentionszeit: 13,9 min (VYDAC® 218TP54-C₁₈-RP-Säule;
Fluß 2 ml/min; T₀=1,8 min; linearer Gradient von 0%-50% B in
50 min; A=0,1% TFA in H₂O; B=0,1% TFA in Acetonitril).
FAB-MS:M=1882,9; berechnete monoisotopische Molekülmasse: 1883,0.
FAB-MS:M=1882,9; berechnete monoisotopische Molekülmasse: 1883,0.
Analog Beispiel 36 wurden hergestellt:
Claims (5)
1. Peptide der Formel
Z-Ak-Bl-Cm-Dn-Eo-Fp-Gq-H-Thr-Gln-J-K-NH₂worin
A Phe oder Tyr,
B Pro, Ser, Abu, Gly, Ala, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Abu-Ser, Gly-Ser, Ala-Ser oder Pro-Ala,
C eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
D Pro oder Cys,
E die Gruppierung -NH-(CH₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 0 bis 10),
F Cys, Abu, Gly oder Ala,
G Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn oder Asn,
H ein aus lipophilen Aminosäuren zusammengesetzter Dipeptidrest,
I eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
J eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
K Phe oder Tyr und
Z ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe, einen Benzylrest, einen C2-10-Acylrest oder einen C1-5-Alkylrest,
darstellen,
k, l, m, n, o, p und q die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, wobei jedoch k+ l+m+n+o+p+q1 sein muß,
und zwei gegebenenfalls vorhandene Cys-Reste über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sein können, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
A Phe oder Tyr,
B Pro, Ser, Abu, Gly, Ala, Cys, Pro-Ser, Cys-Ser, Abu-Ser, Gly-Ser, Ala-Ser oder Pro-Ala,
C eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
D Pro oder Cys,
E die Gruppierung -NH-(CH₂)t-CO- (mit t in der Bedeutung einer ganzen Zahl von 0 bis 10),
F Cys, Abu, Gly oder Ala,
G Ile-Asn, Leu-Asn, Val-Asn oder Asn,
H ein aus lipophilen Aminosäuren zusammengesetzter Dipeptidrest,
I eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
J eine Aminosäure mit basischer Seitenkette,
K Phe oder Tyr und
Z ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe, einen Benzylrest, einen C2-10-Acylrest oder einen C1-5-Alkylrest,
darstellen,
k, l, m, n, o, p und q die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, wobei jedoch k+ l+m+n+o+p+q1 sein muß,
und zwei gegebenenfalls vorhandene Cys-Reste über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sein können, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Peptide gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man diese nach in der Peptidchemie bekannten
Methoden herstellt.
3. Peptide gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4. Verwendung der Peptide gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Bluthochdruck.
5. Verwendung der Peptide gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von diagnostischen
und analytischen Reagenzien für die biochemische und medizinische
Forschung.
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| EP19900917028 EP0502874A1 (de) | 1989-12-01 | 1990-11-22 | Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893939797 DE3939797A1 (de) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide |
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- 1989-12-01 DE DE19893939797 patent/DE3939797A1/de not_active Withdrawn
-
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- 1990-11-22 EP EP19900917028 patent/EP0502874A1/de not_active Withdrawn
- 1990-11-22 WO PCT/EP1990/001997 patent/WO1991008223A1/de not_active Application Discontinuation
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| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| EP2338490A2 (de) | 2003-11-03 | 2011-06-29 | Probiodrug AG | Zusammenstellungen zur behandlung von neuronalen erkrankungen |
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| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
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| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
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| EP2865670A1 (de) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thioharnstoffderivative als Glutaminylcyclaseinhibitoren |
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| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
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| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
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| EP3461819A1 (de) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Hemmer der glutaminylcyclase |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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