DE3927461A1

DE3927461A1 - Entzuendungshemmende wirkstoffe fuer kosmetische praeparate

Info

Publication number: DE3927461A1
Application number: DE19893927461
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Matthias Dr Potokar
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1989-08-19
Filing date: 1989-08-19
Publication date: 1991-02-21
Also published as: WO1991002514A1; AU6157290A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Carbonsäureestern als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von topischen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln.

Es ist bekannt, die Wirkung kosmetischer und pharmazeutischer Präparate, insbesondere solcher zur Verwendung auf infolge starker Lichteinstrahlung strapazierter Haut, durch Zugabe entzündungs hemmender Substanzen zu erweitern.

In der Deutschen Offenlegungsschrift 26 17 817 wurde beispiels weise vorgeschlagen, kosmetischen Präparaten, insbesondere Son nenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmitteln, bestimmte Alk oxybenzoesäureester als Entzündungshemmer beizugeben.

Die Eignung von bestimmten Derivaten der Phenylessigsäure, insbe sondere 4-Hydroxyphenylessigsäure, und deren Estern als entzün dungshemmende Wirkstoffe ist aus der japanischen Offenlegungs schrift 56/18936 bekannt.

Schließlich sind in der belgischen Patentschrift 74 24 84 Carbonsäure-Derivate mit entzündungshemmenden Eigenschaften offenbart.

Wenngleich durch die Zugabe dieser Verbindungen bereits eine deutliche Entzündungshemmung erzielt wird, besteht doch ein Be dürfnis nach Substanzen mit einer höheren Wirksamkeit bei gleichen oder niedrigeren Anwendungskonzentrationen.

Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I),

R¹-O-C(O)-(CH₂)_x-O-C₆H₄-(CH₂)_y-C(O)-O-R² (I)

in der R¹ und R² unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-4 Koh lenstoffatomen darstellen, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 und y = 1 oder 2 ist, durch eine deutlich größere entzündungshemmende Wir kung auszeichnen. Diese Verbindungen lassen sich problemlos in übliche pharmazeutische und kosmetische Grundlagen für topische Applikationen einarbeiten; sie sind gut kombinierbar mit den an deren üblichen Inhaltsstoffen solcher Zubereitungen und weisen keinen oder nur einen minimalen Eigengeruch auf.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Carbon säureestern der allgemeinen Formel (I) als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von topischen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln.

Die Verbindungen gemäß Formel (I) sind mit Hilfe bekannter che mischer Umsetzungen aus leicht zugänglichen Ausgangsprodukten herstellbar.

Ein bevorzugt verwendetes Herstellungsverfahren ist die Umsetzung von 4-Hydroxyphenylalkancarbonsäure-alkylestern der Formel

HO-C₆H₄-(CH₂)_y-C(O)-O-R²

mit Halogenalkancarbonsäure-alkylestern der Formel

R¹-O-C(O)-(CH2)_x-Cl

in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylenglykoldi methyl- oder -diethylether bei Temperaturen von etwa 50°C bis 150°C. Als Hilfsmittel zum Binden des Halogenwasserstoffs können bei spielsweise Soda, Pottasche, Natrium- oder Kaliumalkoholate ver wendet werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen steht R¹ für Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, n-Butyl-, 2-n-Butyl- und tert-Butyl-Gruppen. Die Methyl- und die Ethylgruppe sind bevor zugte Gruppen R¹.

R² steht ebenfalls für Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-n-Butyl- und tert.-Butyl-Gruppen. Die n-Propyl- und die iso-Propylgruppe sind bevorzugte Gruppen R².

Bevorzugte Werte für x sind 1 und 2. Da y = 1 ebenfalls bevorzugt ist, sind die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen der allge meinen Formel (I) Derivate der Phenylessigsäure.

Ethoxy- und Methoxycarbonylmethoxyphenylessigsäure-n-propylester und die entsprechenden iso-Propylester sind besonders bevorzugte Verbindungen.

Erfindungsgemäß werden die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) bevorzugt in Mengen von 0,01-10 Gew.-%, insbesondere in Mengen von 0,5-5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, eingesetzt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der all gemeinen Formel (I) in Mengen von 2-5 Gew.-%, insbesondere in Mengen von etwa 3 Gew.-%, eingesetzt.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Sonnenschutz- und Son nenbrandbekämpfungsmitteln. Dabei können die Carbonsäurederivate sowohl in Mitteln, die vor als auch in solchen, die nach einem Sonnenbad auf die Haut aufgebracht werden, Verwendung finden.

Die erfindungsgemäßen Carbonsäureester weisen im Erythem-er zeugenden UV-Bereich von etwa 300-320 nm selbst keine Absorp tionsbande auf. Zur Herstellung von Mitteln, die vor einem Son nenbad auf die Haut aufgebracht werden, ist es daher bevorzugt, sie in Kombination mit üblichen UV-Filtersubstanzen einzusetzen.

Geeignete UV-Filtersubstanzen sind beispielsweise:

- Salicylsäurederivate, wie die Ester des Menthols, des Homomenthols, des Fenchols, des Borneols, des Glycerins, des Benzylalkohols, des Phenols, des Ethylenglykols, des 2-Ethylhexanols und des tert.-Butanols sowie das Triethanolammoniumsalz der Salicylsäure,
- Zimtsäureester, wie p-Methoxy-, p-Amino- und p-Dimethylamino-zimtsäureester, beispielsweise p-Methoxyzimtsäure-3-ethoxyethylester, p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester sowie p-Acetamidozimtsäure-isopropylester,
- p-Aminobenzoesäure und ihre Derivate, wie p-Aminobenzoesäure ethyl-, -propyl-, -butyl-, -isobutyl-, -monoglycerin- und -dipropylenglykolethylester, p-Dimethylaminobenzoesäureethyl- und -amylester sowie p-Diethylaminobenzoesäureethyl- und amylester,
substituierte Benzophenone, wie 2,2′-Dihydroxy-4,4′-dimethoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-n-octoxy-benzophenon, 4-Phenylbenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon-5-sulfonsäure und 4-Phenylbenzophenon-2-carbonsäure-isooctylester,
- Cumarin-Derivate, wie 4-Methylcumarin, 6-Methoxycumarin, 7-Ethylamino-4-methyl-cumarin, 7,8-Dihydroxycumarin, 6,7-Dihydroxycumarin, 7-Hydroxycumarin, 4-Methyl-7-hydroxycumarin und 3-Phenylcumarin,

des weiteren 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Natrium-3,4-di methoxyphenylglyoxylat, Butylbenzalaceton, Benzalacetophenon, 3-Toluyliden-D,L-campher, 3-Benzyliden-D,L-campher, 3-(p-Methyl benzyliden)-D,L-campher, Urocaninsäure und deren Salze, Benzimida zol-Derivate, Digalloyltrioleat, Sulfonamide, Hydrazone, Kondensa tionsprodukte des Tannins mit Ethylenoxid sowie als Naturprodukte Extrakte von Zimtrinde, Ratanhia und Süßholz.

Eine Zusammenstellung geeigneter UV-Filtersubstanzen findet sich auch in der Deutschen Kosmetikverordnung (Anlage 7 zu § 3b).

Die genannten UV-Filtersubstanzen werden üblicherweise in Mengen von 1-10 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, eingesetzt. Men gen von 2-6 Gew.-% sind bevorzugt.

Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, den erfindungsgemäßen Mitteln Antioxidation zuzufügen. Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendungen von natürlichen oder naturidentischen Verbindun gen wie beispielsweise Tocopherolen. Die genannten Antioxidantien sind in den erfindungsgemäßen Mitteln in Mengen von 0,1-5 Gew.-%, insbesondere von 0,5-2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Mittel können als flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen formuliert werden, beispielsweise als wäßrige oder alkoholische Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Öle, Pulver oder Stifte. In Abhängigkeit von der gewünschten Formulierung können die Carbonsäurederivate in phar mazeutischen und kosmetischen Grundlagen für topische Applikati onen eingearbeitet werden, die als weitere Komponenten beispiels weise Ölkomponenten, Fette und Wachse, Emulgatoren, anionische, kationische, ampholytische, zwitterionische und/oder nichtionogene Tenside, niedere ein- und mehrwertige Alkohoje, Wasser, Konser vierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe und Trübungsmittel enthalten.

BEISPIELE

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese darauf zu beschränken.

1. Herstellung der Carbonsäureester

a) 4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-isopropylester

Eine Mischung aus 19,4 g (0,1 Mol) 4-Hydroxyphenylessig säureisopropylester, 18,4 g (0,11 Mol) Bromessigsäure ethylester, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert, das Aceton abdestilliert und die verbleibende Flüssigkeit einer fraktionierten Destillation unterworfen. Die Ausbeute an 4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenyl essigsäure-isopropylester betrug 26,6 g (95% d. Th.). Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 183-185°C bei einem Druck von 1,2 mbar und einen Brechungsindex = 1,4961.

Nach analogen Synthesevorschriften wurden erhalten:

b) 4-Methoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-isopropylester

Siedepunkt: 155-156°C/0,05 mbar ; = 1,5021.

c) 4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-n-propylester

Siedepunkt: 147°C/0,05 mbar ; = 1,5091.

d) 4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-n-butylester Hier erfolgte die Reinigung säulenchromatographisch.

= 1,4940

e) 4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-isobutylester

= 1,4909.

2. Testverfahren für die entzündungshemmende Wirkung

Zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung der Substanzen wurde ein Test an haarlosen Mäusen auf Hautschädigung durch UV- Licht durchgeführt.

Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe (Ultravi talux-Lampe, OSRAM) aus 45 cm Entfernung 3 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine meßbare Hautentzündung (Ödem) ausgelöst wurde. Un mittelbar nach Ende der Bestrahlung wurden die Prüfsubstanzen in Form einer ethanolischen Lösung mit Hilfe eines Glasstabes aufge tragen. Als Vergleichsversuch wurde bei in gleicher Weise be strahlten Mäusen eine Nachbehandlung mit dem Trägerstoff Ethanol (Kontrolle) durchgeführt. Nach 30 Stunden wurde der Grad der Ödem bildung durch Messung der Hautfaltendicke bestimmt. Durch Ver gleich der Veränderung der Hautfaltendicke aufgrund der Bestrah lung bei behandelten und nur mit dem Trägerstoff behandelten Tieren wurde der Grad der Hemmung des Ödems bestimmt.

Es wurden folgende Werte gefunden:

Substanz
Hemmung des UV-Ödems nach 30 Stunden
4-Ethoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-isopropylester\|40%
4-Methoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-n-propylester	33%
4-Methoxycarbonylmethoxy-phenylessigsäure-isopropylester	28%
4-Methoxycarbonylmethoxy-benzoesäure-isopropylester (Vergleichsbeispiel)	11%
4-(2-Ethoxycarbonylethoxy)-benzoesäure-isopropylester (Vergleichsbeispiel)	0%

3. Zusammensetzung einer Sonnenschutz-Emulsion

Claims

1. Verwendung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I), R¹-O-C(O)-(CH₂)_x-O-C₆H₄-(CH₂)_y-C(O)-O-R² (I)in der R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, x eine ganze Zahl von 1 bis 4 und y = 1 oder 2 ist, als entzündungshemmende Wirkstoffe zur Herstellung von topischen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I) R¹ eine Methyl gruppe oder eine Ethylgruppe ist.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß in den Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I) R² eine Isopropyl-Gruppe ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) Derivate der Phenylessigsäure sind.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, eingesetzt wer den.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß die pharmazeutischen und kosmetischen Mittel Sonnenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmittel sind.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit üblichen UV-Filtersubstanzen eingesetzt werden.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die UV-Filtersubstanzen in Mengen von 1 bis 10 Gew.-%, insbeson dere 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, einge setzt werden.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit Antioxidantien eingesetzt werden.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Antioxidantien in Mengen von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, einge setzt werden.