DE3829452A1 - Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben - Google Patents
Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselbenInfo
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Description
Der Polyether Nigericin, der durch Kultivierung von
Streptomyces hygroscopicus erhalten werden kann, ist u. a.
beschrieben in J. Berger et al., Am. Chem. Soc. 73, 5295
(1951)
und wurde bislang als Antibiotikum eingesetzt.
Einige Derivate des Nigericins sind ebenfalls bekannt
(JP 72 01 288 und T. Kubota, J. Chem. Soc. (C) 1970, 695,
US 39 95 027 und US 38 32 358), auch sie wurden bislang als
Antibiotika oder gegen Tierviren eingesetzt.
Eine antivirale Wirksamkeit von Nigericin oder
Nigericinderivaten, insbesondere gegen Viren, die bei
Menschen Erkrankungen hervorrufen können, ist bisher noch
nicht bekannt geworden. Lediglich in den älteren deutschen
Anmeldungen P 38 00 598 und P 38 11 016 ist eine solche
antivirale Wirksamkeit vorgeschlagen worden; diese ist
jedoch in vielerlei Hinsicht noch nicht befriedigend.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Nigericinderivate
hochwirksame antivirale und antibakterielle Mittel sind.
Die Erfindung betrifft nun
Nigericinderivate der Formel I
in der
X F, Cl, Br, J, SCN, CN, NO₂ oder N₃ bedeutet oder einen Substituenten der Formel II darstellt
X F, Cl, Br, J, SCN, CN, NO₂ oder N₃ bedeutet oder einen Substituenten der Formel II darstellt
Y-R¹ (II)
worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl oder Phenyl bedeutet, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN mono- oder disubstituiert sind und worin
Y O oder S bedeutet, wobei für OR¹ die Bedeutungen Wasserstoff, Pyrrol, Benzpyrrol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol und Tetrazol für R¹ ausgenommen sind und für SR¹ die Bedeutungen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl für R¹ ausgenommen sind oder worin
X einen Rest der Formel III
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl oder Phenyl bedeutet, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN mono- oder disubstituiert sind und worin
Y O oder S bedeutet, wobei für OR¹ die Bedeutungen Wasserstoff, Pyrrol, Benzpyrrol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol und Tetrazol für R¹ ausgenommen sind und für SR¹ die Bedeutungen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl für R¹ ausgenommen sind oder worin
X einen Rest der Formel III
darstellt,
worin
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₈-Alkyl, C₂-C₁₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste ihrerseits mit Phenyl, Naphthyl oder Thienyl monosubstituiert und die genannten Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet oder worin
R² und R³ zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen N-haltigen Alkylring bilden, wobei eine CH₂-Einheit des Rings, welche nicht direkt benachbart zum N-Atom steht, ihrerseits durch NH, O oder S ersetzt sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₈-Alkyl, C₂-C₁₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste ihrerseits mit Phenyl, Naphthyl oder Thienyl monosubstituiert und die genannten Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet oder worin
R² und R³ zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen N-haltigen Alkylring bilden, wobei eine CH₂-Einheit des Rings, welche nicht direkt benachbart zum N-Atom steht, ihrerseits durch NH, O oder S ersetzt sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Insbesondere betrifft die Erfindung Nigericinderivate der
Formel I wie oben definiert, wobei jedoch mindestens eine
der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
R¹ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN monosubstituiert sind;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die genannten Alkyl- und Cycloalkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert und die Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet.
R¹ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN monosubstituiert sind;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die genannten Alkyl- und Cycloalkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert und die Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Nigericinderivate der Formel I
wie oben definiert, wobei jedoch mindestens eine der
nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
X bedeutet F, Cl, Br, SCN, CN, NO₂ oder N₃ oder einen Substituenten der Formel II, worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl, Methyltetrazolyl oder Phenyl bedeutet;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, wobei die Alkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert sein können;
R² und R³ bilden zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring.
X bedeutet F, Cl, Br, SCN, CN, NO₂ oder N₃ oder einen Substituenten der Formel II, worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl, Methyltetrazolyl oder Phenyl bedeutet;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, wobei die Alkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert sein können;
R² und R³ bilden zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring.
Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Nigericinderivaten der Formel I, wie oben
definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man Nigericin
(Formel I : X = OH) mit einer einen nukleofugen Rest
liefernden Verbindung IV
Hal-Z (IV)
worin
Hal Chlor, Brom oder Jod und
Hal Chlor, Brom oder Jod und
bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel V
zu einer Verbindung der Formel V
wobei Z die oben zu Formel IV angegebenen Bedeutungen hat,
umsetzt,
und anschließend
- a) die Verbindung V mit NaN₃ oder einer Verbindung der
Formel VI umsetzt,
M-X′ (VI)worin
M Li, Na, K oder ein quartäres, organisches Ammoniumfragment bedeutet und
X′ F, Cl, Br, J, SCN, CN oder NO₂ bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel I′ erhält, worin
X′ N₃ ist oder die oben zu Formel VI angegebenen Bedeutungen hat
oder daß man
- b) die Verbindung der Formel V mit einem Alkohol, Thiol
oder Amin der Formel VII bzw. VII′ umsetzt,
worin
Y, R² und R³ die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
R¹ bis auf Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl
die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der bedeutet, wobei Y, R² und R³ die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R¹ bis auf Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat
oder daß man
- c) Nigericin umsetzt mit einer Verbindung der Formel VIII
Hal′-Sil (VIII)worin
Hal′ Chlor oder Brom und
Sil Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl oder Dimethyltertiärbutylsilyl bedeutet,
wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der
X X-R¹ bedeutet, wobei Y Sauerstoff ist und
R¹ Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl oder Dimethyltertiärbutylsilyl bedeutet,
und daß man gegebenenfalls anschließend die Verbindungen
der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze
überführt.
Ebenso betrifft die Erfindung die Anwendung der
vorgenannten Verbindung der Arzneimittel; insbesondere als
antibakteriell und antiviral wirksames Arzneimittel.
Alle genannten Alkyl- oder Alkenylreste mit drei und mehr
C-Atomen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Unter Aryl und Heteroarylresten werden aromatische oder
heteroaromatische Kohlenwasserstoffe verstanden, wie
Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl oder Thienyl und unter benzokondensierten
Heteroarylresten werden benzoannelierte heteroaromatische
Kohlenwasserstoffe verstanden, wie Benzpyrrolyl oder
Benzimidazol.
Bei zwei- oder mehrfach substituierten Aryl-, Heteroaryl-
oder benzokondensierten Heteroarylresten können die
Substituenten sowohl gleich als auch verschieden sein.
Bei den für R¹ genannten Pyrrolyl-, Benzpyrrolyl-,
Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolyl-Resten
handelt es sich bevorzugt um Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl,
Benzpyrrol-2-yl, Benzpyrrol-3-yl, Imidazol-2-yl,
Imidazol-4-yl, Imidazol-5-yl, Benzimidazol-2-yl,
1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl.
Unter einem quartären organischen Ammoniumfragment werden
die kationischen quartären Reste von Ammoniumsalzen
verstanden, wie Tetraphenylammonium oder
Tetrabutylammonium. Als geeignete Salze seien
beispielsweise genannt: Tetrabutylammoniumchlorid,
Tetrabutylammoniumbromid oder Tetraphenylammoniumcyanid.
Unter einem nukleofugen Rest werden solche Substituenten
verstanden, die bei einer nukleophilen Substitution leicht
vom betreffenden Molekül abgespalten werden können und
somit den Eintritt eines nukleophilen Agens erleichtern
bzw. erst möglich machen. Gängige nukleofuge Gruppen sind
beispielsweise Cl, Br, J, Methylsulfonate, Phenylsulfonate
oder Tosylsulfonate.
Im folgenden werden die Verfahren a) bis c), die es
ermöglichen, die unterschiedlich substituierten
Nigericinderivate herzustellen, näher beschrieben.
Mit Hilfe der Verfahrensvarianten a) und b) lassen sich
sämtliche Substituenten, bis auf die Silylverbindungen,
beispielsweise durch nukleophile Substitution des
Sulfonsäurederivats in das Molekül einführen.
Die Einführung der Silylsubstituenten gemäß
Verfahrensvariante c) gelingt durch einfache Umsetzung von
Nigericin (Formel I : X = OH) mit den entsprechenden
Silylhalogeniden, bevorzugt -chloriden.
Zur Herstellung der Sulfonsäurederivate geht man am besten
so vor, daß man Nigericin (Formel I : X = OH) in äquimolaren
Mengen oder in einem bis zu 50fachen Überschuß mit einem
Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt -chlorid, besonders
bevorzugt Methylsulfonylchlorid, umsetzt. Gegebenenfalls
kann diese Umsetzung unter Basenzusatz erfolgen. Als Basen
kommen beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Lutidin
in Frage. Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß
man in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel
wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF),
Essigester oder Dioxan arbeitet. Auch hier kann der
Überschuß an Sulfonsäurehalogenid bis zur 50fachen Menge
betragen.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und
+100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels
zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C.
Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden; bevorzugt
1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 8 Stunden. Die
Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels
dünnschichtchromatographischer Kontrolle (DC-Kontrolle)
bestimmt werden.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Sulfonsäurehalogenide
sind käuflich.
Nigericin kann nach dem von J. Berger (s. loc. cit. Am.
Chem. Soc.) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Es
kann aber auch gemäß dem in der Deutschen Patentanmeldung
P 37 00 325.9 vorgeschlagenen Verfahren hergestellt werden,
wobei Nigericin neben Amycin bei der Kultivierung von
Streptomyces parvulus DSM 3816 entsteht. Das Nigericin kann
aus dem Mycel mittels Hexan extrahiert und nach
Aufkonzentrierung auskristallisiert werden.
Bei der Verfahrensvarianten a) geht man am besten so vor,
daß man das Sulfonsäurederivat der Formel V mit Natriumazid
oder mit dem Salz der Formel VI in äquimolaren Mengen oder
in einem bis zu 50fachen Überschuß des Salzes in einem
inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF),
Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Acetonitril, Toluol,
Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Chloroform umsetzt. Bevorzugt
werden die Lithium-, Natrium- oder
Kaliumsalze, besonders bevorzugt die quartären organischen
Ammoniumsalze der Formel VI eingesetzt. Bevorzugte
Lösungsmittel bei der Umsetzung mit den Ammoniumsalzen sind
THF, Chloroform und Toluol. Bei der Umsetzung mit NaN₃ ist
DMF als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen liegen bei dieser Umsetzung
zwischen -70°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels,
insbesondere bei -70°C bis 100°C, bevorzugt bei 20 bis 90°C,
insbesondere bei der Umsetzung mit den quartären
Ammoniumsalzen bei 60°C.
Die Reaktionszeiten betragen 10 bis 100 Stunden, bevorzugt
10 bis 60 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann
beispielsweise mittels DC-Kontrolle bestimmt werden.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Lithium-,
Natrium-, Kalium-, -Fluoride, -Chloride, -Bromide, -Jodide,
-Rhodanide, -Cyanide oder -Nitrite sind käuflich;
ebenso die quartären organischen Ammoniumsalze wie
Tetraphenyl- oder Tetrabenzyl-ammoniumchlorid, -bromid oder
-rhodanid.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach
Verfahrensvariante b) gelingt am einfachsten dadurch, daß
die beiden Komponenten, das Nigericinsulfonat V und das
entsprechende Amin, Thiol oder der Alkohol gemäß Formel VII
bzw. VII′ in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 5fachen
Überschuß an VII bzw. VII′ vermengt werden und bei
Temperaturen zwischen 50 und 210°C, bevorzugt bei 60-120°C,
bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt werden. Die
Beendigung der Reaktion läßt sich mittels
Dünnschichtchromatographie bestimmen. Die Reaktionszeiten
betragen 1-200 Stunden, bevorzugt 10-60 Stunden.
Eine Variante des Verfahrens b) besteht darin, daß man in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder
Dimethoxyethan oder THF, Alkoholen, wie Methanol, Ethanol
oder Methylglykol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie
Methylenchlorid, Chloroform, Tri- oder Tetrachlorethylen,
Toluol, Benzol oder auch polaren Lösungsmitteln wie DMF oder
DMSO arbeitet. Sofern die Amine, Thiole oder Alkohole, die
umgesetzt werden sollen, flüssig sind, können diese
selbstverständlich auch als Lösungsmittel eingesetzt
werden. Auch bei der Lösungsmittelvariante kann ein
Überschuß von Amin, Thiol oder Alkohol gemäß Formel VII
bzw. VII′, der bis zur etwa 5fachen Menge betragen kann,
angewandt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, wobei Temperaturen im Bereich von 50 bis
130°C besonders bevorzugt sind.
Eine weitere Variante besteht darin, daß die Umsetzung mit
dem Amin, Thiol oder Alkohol, insbesondere die Umsetzung mit
dem Alkohol, in Gegenwart einer Base durchgeführt wird,
wobei als Basen beispielsweise Triethylamin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en)
oder Natriumhydrid verwendet
werden können.
Die Verbindungen der Formeln VII und VII′ sind käuflich oder
nach Standardmethoden der organischen Chemie herstellbar.
Zur Herstellung der Silylderivate des Nigericins gemäß
Verfahrensvariante c) geht man am besten so vor, daß man
Nigericin (Formel I : X = OH) in äquimolaren Mengen oder in
einem bis zu 50fachen Überschuß mit einem entsprechenden
Silylhalogenid, bevorzugt -chlorid, umsetzt. Beispiele für
entsprechende Silylhalogenide sind: Trimethylsilylchlorid,
Triethylsilylchlorid, Diphenyltertiärbutylsilylchlorid,
Dimethylphenylsilylchlorid, Dimethylcyclohexylsilylchlorid
oder Dimethyltert.butylsilylchlorid. Gegebenenfalls kann
die Umsetzung unter Basenzusatz erfolgen. Als Basen kommen
beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Lutidin in Frage.
Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß man in
einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie
Chloroform, Methylenchlorid, THF, Essigester oder Dioxan
arbeitet. Auch hier kann der Überschuß an Silylhalogenid
bis zur 50fachen Menge betragen.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und
+100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels
zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C.
Die Herstellung der physiologisch verträglichen Salze
erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit
anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Zur
Salzbildung sind insbesondere geeignet Chlor-, Brom- oder
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure,
Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Acetursäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure,
Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, β-Aminosalicylsäure,
Hydroxyethinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder
synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z. B.
solche mit Ionenaustauscherwirkung und Alkali- und
Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate sowie
physiologisch verträgliche organische Verbindungen, die
eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen.
Die Reinigung, Isolierung und Aufarbeitung der Substanzen
erfolgt nach den üblichen Methoden; beispielsweise können
die Reaktionsprodukte durch Chromatographie an polaren
Trägermaterialien wie Kieselgel oder ®Sephadex LH 20 mit
Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen wie Methanol oder
Chloroform oder Essigester oder Methanol/Chloroform-Mischungen,
aber auch extraktive Methoden wie flüssig/flüssig-Extraktion
oder fest/flüssig-Extraktion oder durch
Kristallisation gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate des Nigericins zeigen
ausgezeichnete antivirale Wirkung. Diese antivirale
Aktivität wurde in Zellkulturen, die mit Testviren
infiziert wurden, getestet. Ebenso zeigen die
erfindungsgemäßen Derivate eine antibakterielle Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer
pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von
bakteriellen Erkrankungen und Viruserkrankungen, die
hervorgerufen werden beispielsweise durch HSV I, II
(Herpes simplex I- oder II-Virus) oder auch Picorna- und
Retroviren, wie HIV (Human Immunodeficiency Virus),
geeignet.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren
physiologisch verträgliche Salze bei der Behandlung und
Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen oder von
Herpes-Virus-, Picorna- und Retroviren-Erkrankungen.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit
physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen
vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu
diesem Zweck oral in Dosen von 0,01-5,0 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 0,01-1,0 mg/kg/Tag oder parenteral subkutan
in Dosen von 0,001-2,5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001-1,0 mg/kg/Tag,
insbesondere 0,005-0,2 mg/kg/Tag,
appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die topische
Anwendung, wobei die Wirkstoffkonzentration in den Salben
0,001-1%, bevorzugt 0,01-0,1%, beträgt. Die Dosierung
kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen
Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der
vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel,
die ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der
Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem
Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel
werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen
Verbindungen (= Wirkstoff) entweder als solche oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen
Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder
Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa
95%, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75% beträgt.
Bei der topischen Anwendung reichen schon
Wirkstoffkonzentrationen von 0,001-1%, bevorzugt 0,01-0,1%,
aus.
Geeignete Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschte
Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben
Lösemitteln, Gelbildern, Suppositoriengrundlagen,
Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern auch
Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer,
Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral (subkutan), topisch
oder rectal appliziert werden, wobei die topische
Applikation bevorzugt ist.
Die aktiven Verbindungen werden mit den dafür geeigneten
Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder
inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen
Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie
Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder
ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen, Cremes
oder Salben. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi
arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke,
verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als
Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige
Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie
Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die
aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür
geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren
oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder
Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage
physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol,
Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie
Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus
den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Nachfolgend ist die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
725 mg (1 mmol) Nigericin werden mit 1,5 mmol ClSO₂CH₃ für
0,5 h in Pyridin (10 ml) gerührt. Nach der Zugabe von Wasser
werden weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die
wäßrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert
und die organische Phase wird mit 2 × 10 ml 0,1 N HCl und
2 × 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird im Vakuum einrotiert. Chromatographie
an 250 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol von 30 : 1 auf
9 : 1 ergibt das Nigericinmesylat.
1 mmol Nigericinmesylat (Formel V, Z = SO₂-CH₃) werden
in 30 ml Toluol gelöst und mit 5 mmol
Tetrabutylammoniumverbindung für 3-40 h auf 60°C erhitzt.
Die organische Phase wird 2mal mit 10 ml Wasser gewaschen
und anschließend im Vakuum einrotiert. Chromatographie an
Kieselgel mit einem Gradienten von CHCl₃/MeOH von 40 : 1 auf
9 : 1 ergibt die reinen Verbindungen.
1 mmol Nigericinmesylat werden in 20 ml DMF mit 10 mmol
Natriumazid für 40 h auf 90°C erhitzt. Anschließend wird mit
100 ml Diethylether verdünnt und mit 4 mal 50 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Einrotieren der organischen Phase wird
der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Elution
erfolgt wie unter Verfahren 1 beschrieben.
1 mmol Nigericinmesylat werden in 30 ml Alkohol gelöst und
mit 1 mmol NaH für 6-18 h auf 60°C erhitzt. Nach dem
Neutralisieren mit NH₄Cl wird bis zu einem Sirup eingedampft
und wie unter Verfahren 1 beschrieben chromatographiert.
1 mmol Nigericin werden in 30 ml Pyridin gelöst und mit
1,3 mmol t-Butyldiphenylsilylchlorid für 20 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Hydrolyse mit Wasser
(100 ml) wird mit Ethylacetat (3 mal 30 ml) extrahiert.
Die organische Phase wird mit 50 ml Wasser und 50 ml
0,1 N HCl gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung
einrotiert und wie unter Verfahren 1 beschrieben
chromatographiert.
1 mmol Nigericinmesylat werden in 25 ml THF gelöst und mit
10 mmol Reagens und gegebenenfalls 0,3 mmol Triethylamin
oder NaH für 6-30 h unter Rückfluß erhitzt. Nach der
Zugabe von 30 ml Wasser wird mit 3 mal 30 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird mit 30 ml Wasser und
30 ml 0,1 N HCl gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die
Chromatographie an Kieselgel erfolgt wie unter Verfahren 1
beschrieben.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen
wurden analog den oben beschriebenen Verfahren 1 bis 5
hergestellt. Angegeben sind: Die Ausgangsverbindung
(Nigericinmesylat, Formel V: Z = SO₂-CH₃ oder Nigericin),
das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur, das Reagens,
die Ausbeute sowie das Analogieverfahren (ausgewählt aus den
oben beschriebenen Verfahren 1 bis 5). Tabelle 2 gibt
ausgewählte analytische Daten der erhaltenen Verbindungen
an (C-, H-Analysen, Molmassenpeak der Natriumverbindung im
Massenspektrum).
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde im Agar-Verdünnungstest nach Lorian
(Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams & Wilkins,
Baltimore/London, 1980) bestimmt. Dabei wurden die
Präparate in einer geometrischen Verdünnungsreihe mit dem
Faktor 2 in Müller Hinton Agar verdünnt. Eine Petrischale
enthielt nur Müller Hinton Agar und diente zur Kontrolle
des Bakterienwachstums. Die Petrischalen wurden dann mit
einem Denley-Multipoint-Inokulator, welcher 0,6 µl einer
1 : 100 verdünnten 18-Stunden-Kultur der Testbakterien
übertrug, mit den entsprechenden Testbakterien beimpft.
Nach 16 bis 18 Stunden Inkubation bei 37°C wurden die
Petrischalen makroskopisch auf Bakterienwachstum
untersucht.
Die niedrigste Konzentration der erfindungsgemäßen
Verbindungen, welche das Bakterienwachstum noch vollständig
verhinderte, wurde als MIC (Minimum Inhibitory
Concentration) angenommen.
In Tabelle 3 ist die Wirkung (Angabe des MIC in µg/ml) von
verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegen folgende
Bakterien aufgeführt:
Staph. aureus (SG 511), Staph. aureus (285),
Staph. aureus (503), Strept. pyogenes (308 A),
Strept. pyogenes (77 A), Strept. faecium (D).
Staph. aureus (SG 511), Staph. aureus (285),
Staph. aureus (503), Strept. pyogenes (308 A),
Strept. pyogenes (77 A), Strept. faecium (D).
Die Prüfsubstanzen wurden in Zellkulturmedium (Dulbecco's
MEM) gelöst und in einer geometrischen Verdünnungsreihe,
Faktor 3, in Standard-Mikrotiterplatten in 100 µl
Zellkulturmedium vorgelegt. Anschließend erfolgte die
Zugabe von 100 µl einer Suspension von HeLa- bzw. Vero-Zellen
in Medium mit 5% fötalem Kälberserum in einer
Zelldichte von 2 × 10⁵ Zellen/ml. Die Ansätze wurden mit
50 µl einer Suspension des jeweiligen Test-Virus infiziert,
die so eingestellt war, daß die Zellen innerhalb von 72 h
einen cytopathogenen Effekt (CPE) zeigten. Die Auswertung
erfolgte durch mikroskopische Begutachtung des Zellrasens
und photometrische Messung der Neutralrotaufnahme (Farbtest
nach Finter). Als MHK wurde die Konzentration des Präparats
angenommen (µg/ml), bei der etwa 50% der Zellen die
Infektion überlebten.
In Tabelle 4 ist die Wirkung (Angabe des MHK in µg/ml) von
verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegen
folgende Viren aufgeführt:
Adeno 5, Vaccina, Herpes I, Herpes II, Influenza A, Paramyxo. III, Rhinovirus II.
Adeno 5, Vaccina, Herpes I, Herpes II, Influenza A, Paramyxo. III, Rhinovirus II.
In Spalte 9 ist die DTM (Dosis Tolerata Maxima) in µg/ml
angegeben.
Claims (11)
1. Nigericinderivate der Formel 1
in der
X F, Cl, Br, J, SCN, CN, NO₂ oder N₃ bedeutet oder einen Substituenten der Formel II darstelltY-R¹ (II)worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Phenyl bedeutet, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN mono- oder disubstituiert sind und worin
Y O oder S bedeutet, wobei für OR¹ die Bedeutungen Wasserstoff, Pyrrol, Benzpyrrol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol und Tetrazol für R¹ ausgenommen sind und für SR¹ die Bedeutungen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl für R¹ ausgenommen sind oder worin
X einen Rest der Formel III darstellt, worin
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₈-Alkyl, C₂-C₁₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste ihrerseits mit Phenyl, Naphthyl oder Thienyl monosubstituiert und die genannten Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet oder worin
R² und R³ zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen N-haltigen Alkylring bilden, wobei eine CH₂-Einheit des Rings, welche nicht direkt benachbart zum N-Atom steht, ihrerseits durch NH, O oder S ersetzt sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
X F, Cl, Br, J, SCN, CN, NO₂ oder N₃ bedeutet oder einen Substituenten der Formel II darstelltY-R¹ (II)worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Phenyl bedeutet, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN mono- oder disubstituiert sind und worin
Y O oder S bedeutet, wobei für OR¹ die Bedeutungen Wasserstoff, Pyrrol, Benzpyrrol, Imidazol, Benzimidazol, Triazol und Tetrazol für R¹ ausgenommen sind und für SR¹ die Bedeutungen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl für R¹ ausgenommen sind oder worin
X einen Rest der Formel III darstellt, worin
R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₁₈-Alkyl, C₂-C₁₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste ihrerseits mit Phenyl, Naphthyl oder Thienyl monosubstituiert und die genannten Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet oder worin
R² und R³ zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen N-haltigen Alkylring bilden, wobei eine CH₂-Einheit des Rings, welche nicht direkt benachbart zum N-Atom steht, ihrerseits durch NH, O oder S ersetzt sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Nigericinderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden
Bedingungen erfüllt ist:
R¹ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN monosubstituiert sind;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die genannten Alkyl- und Cycloalkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert und die Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet.
R¹ bedeutet Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl oder Phenyl, wobei die genannten Aryl-, Heteroaryl- oder benzokondensierten Heteroarylreste gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, F, Cl, Br, J, NO₂ oder CN monosubstituiert sind;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die genannten Alkyl- und Cycloalkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert und die Phenyl- und Alkylreste darüber hinaus noch mit COOR⁴ monosubstituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet.
3. Nigericinderivate der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder
2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der
nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
X bedeutet F, Cl, Br, SCN, CN, NO₂ oder N₃ oder einen Substituenten der Formel II, worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl, Methyltetrazolyl oder Phenyl bedeutet;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, wobei die Alkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert sein können;
R² und R³ bilden zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring.
X bedeutet F, Cl, Br, SCN, CN, NO₂ oder N₃ oder einen Substituenten der Formel II, worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₅-C₆-Cycloalkyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Dimethyltertiärbutylsilyl, Pyrrolyl, Benzpyrrolyl, Tetrazolyl, Methyltetrazolyl oder Phenyl bedeutet;
R² und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl, wobei die Alkylreste ihrerseits mit Phenyl monosubstituiert sein können;
R² und R³ bilden zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring.
4. Verfahren zur Herstellung von Nigericinderivaten der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Nigericin
(Formel I : X = OH) mit einer einen nukleofugen Rest
liefernden Verbindung IV
Hal-Z (IV)worin
Hal Chlor, Brom oder Jod und bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel V wobei Z die oben zu Formel IV angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend
Hal Chlor, Brom oder Jod und bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel V wobei Z die oben zu Formel IV angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend
- a) die Verbindung V mit NaN₃ oder einer Verbindung der
Formel VI umsetzt,
M-X′ (VI)worin
M Li, Na, K oder ein quartäres, organisches Ammoniumfragment bedeutet und
X′ F, Cl, Br, J, SCN, CN oder NO₂ bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel I′ erhält, worin
X′ N₃ ist oder die oben zu Formel VI angegebenen Bedeutungen hat
oder daß man
- b) Nigericin oder die Verbindung der Formel V mit einem
Alkohol, Thiol oder Amin der Formel VII bzw. VII′
umsetzt,
worin
Y, R² und R³ die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
R¹ bis auf Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl
die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der bedeutet, wobei Y, R² und R³ die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R¹ bis auf Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl und Dimethyltertiärbutylsilyl die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat
oder daß man
- c) Nigericin umsetzt mit einer Verbindung der Formel VIII
Hal′-Sil (VIII)worin
Hal′ Chlor oder Brom und
Sil Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl oder Dimethyltertiärbutylsilyl bedeutet,
wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, in der
X Y-R¹ bedeutet, wobei Y Sauerstoff ist und
R¹ Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, Diphenyltertiärbutylsilyl oder Dimethyltertiärbutylsilyl bedeutet,
und daß man gegebenenfalls anschließend die Verbindungen
der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze
überführt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I
gemäß Anspruch 1.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als
Arzneimittel.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als
antiviral und antibakteriell wirkende Arzneimittel.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, welche
antiviral und/oder antibakteriell wirken, dadurch
gekennzeichnet, daß man in das Arzneimittel eine oder
mehrere verschiedene Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 1 einverleibt.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883829452 DE3829452A1 (de) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben |
EP89110350A EP0346760A2 (de) | 1988-06-14 | 1989-06-08 | Nigericinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und Verwendung derselben |
JP1148559A JPH0285288A (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | ナイジエリシン誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883829452 DE3829452A1 (de) | 1988-08-31 | 1988-08-31 | Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3829452A1 true DE3829452A1 (de) | 1990-03-22 |
Family
ID=6361923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19883829452 Withdrawn DE3829452A1 (de) | 1988-06-14 | 1988-08-31 | Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3829452A1 (de) |
-
1988
- 1988-08-31 DE DE19883829452 patent/DE3829452A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
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---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |