DE3804346A1 - Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft tert.-butylphenyl-pyridyl-amide
der allgemeinen Formel I
in welcher
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet,
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet,
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkyl-sulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkyl-sulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
ein Asymmetriezentrum oder eine Asymmetrieebene besitzen,
sind auch die optisch aktiven Formen und racemischen
Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der Erfindung.
Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
wirken sie hemmend auf die Erythrozytenaggregation und
können somit Verwendung finden zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen in der Pathogenese die Erythrozytenaggregation
eine wichtige Rolle spielt, wie z. B. periphere,
coronare und cerebrale Durchblutungsstörungen,
Schockzustände, usw. Die Verbindungen beeinflussen
darüber hinaus die Thrombozytenfunktion, steigern die Herzkraft
und wirken blutdrucksenkend.
Einige Substanzen der allgemeinen Formel I sind bereits
bekannt. So beschreibt die Deutsche Offenlegungsschrift
DE 26 16 481 die Synthese von N-[4-(1,1-Dimethylethyl)-
phenyl]-3-pyridincarboxamid; J. Streith et al., Nouv. J.
Chim. 8, 223-229 beschreiben die Synthese von 4-(1,1-Di
methylethyl)-N-(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid; die Firma
Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL 340HW, Großbritannien,
verkauft 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyri
dinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid unter der Katalog-Nr.
BTB 7222; 2-Chlor-N-[3-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-3-pyri
din-carboxamid ist in der Deutschen Offenlegungsschrift
DE 26 11 601 als Fungizid beschrieben.
Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sind
jedoch neu und Gegenstand dieser Erfindung. Mit Ausnahme
der zuvorgenannten Verbindungen sind die Verbindungen der
allgemeinen Formel I neu und ebenfalls Gegenstand dieser
Erfindung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können am
Phenylring die tert.-Butylgruppe und die Carbonylamino-
oder Aminocarbonylgruppe A-B entweder ortho, meta oder
para zueinander stehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen,
bei denen die beiden Substituenten para zueinander
stehen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann am
Pyridinylring die Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe
A-B in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein. Besonders
bevorzugt sind Verbindungnen, in den die Verknüpfung an der
2- oder 3-Position stattfindet. Der Substituent R₁ besetzt
dann eine der freien Positionen 2-, 3-, 4-, 5- oder 6.
Bedeutet in den Verbindungen der allgemeinen Formel I der
Substituent R₁ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-,
Alkenyloxy-, Alkylthio- oder Alkenylthiogruppe, so versteht
man darunter gerade oder verzweigte Ketten mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind dabei die
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-,
tert.-Butyl-, Allyl-, Propinyl-, Methoxy-, Ethoxy-,
i-Propyloxy-, n-Propyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-,
tert.-Butyloxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Allyloxy-, Methylthio-,
Ethylthio- und die Propylthiogruppe.
Bedeuten in der allgemeinen Formel II einer oder mehrerer
der Substituenten R₂, R₃, R₄ eine
Alkyl-, Akenyl-,
Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-,
Alkylsulfonyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Cyanalkyloxy-,
Carboxyalkyloxy-, Alkyloxycarbonylalkyloxy-,
Alkoxyalkyloxy-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Alkylsulfonylamino-, Alkylcarbonylamino-,
Alkylaminocarbonylamino-, Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-,
Alkylaminosulfonyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder
Alkylsulfonylgruppe,
so versteht man unter den Begriffen "Alkyl-", "Alkenyl-" oder "Alkinyl-" verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
so versteht man unter den Begriffen "Alkyl-", "Alkenyl-" oder "Alkinyl-" verzweigte oder unverzweigte Ketten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt versteht man darunter die
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-,
Pentyl- und Hexylgruppe, die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-,
i-Propyloxy-, Allyloxy-, i-Butenyloxy-,
Propinyloxy-, n-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, i-Butyloxy-,
n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Methylsulfonyloxy-,
Ethylsulfonyloxy-, n-Propylsulfonyloxy-, i-Propylsulfonyloxy-,
Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-,
Propylcarbonyloxy-, Cyanethyloxy-, Carboxyethoxy-, Ethoxy
carbonylethoxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Methoxyethyloxy-,
Dimethylamino-, Diethylamino-, Acetylamino-, Propyionyl-amino-,
Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, n-Propylsulfonylamino-,
i-Propylsulfonylamino-, Acetylamino
carbonylamino-, Propionylaminocarbonylamino-, Acetyl-,
Propionyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-,
Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-,
Propylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethyl
aminocarbonyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-,
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Methylsulfinyl-,
Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-
oder Propylsulfonylgruppe.
Weitere Substituenten R₂, R₃ und R₄, die bevorzugt sind,
sind die Phenylgruppe, Halogenatome wie Fluor, Chlor oder
Brom, die Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-,
Cyano-, Formylamino-, Carboxy-, Piperidinosulfonyl-,
Morpholinosulfonyl-, und die Thiomorpholinosulfonylgruppe
und das Wasserstoffatom.
Bilden ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit
den C-Atomen, an die sie gebunden sind einen fünf- oder
sechsgliedrigen Ring, so resultieren daraus Bicyclen unter
denen die Methylendioxyphenyl- und die Ethylendioxyphenylgruppen
besonders bevorzugt sind.
Insbesondere sind bevorzugt für
R₂ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-,Fluor-, Chlor-, Brom-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Formyl-, Cyano-, Formylamino-, Carboxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Allyloxy-, i-Butenyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy-, die Trifluormethyl- und die Phenylgruppe,
für R₃ das Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₃-Dialkylamino-, Fluor-, Chlor-, Brom- und die Hydroxygruppe,
für R₄ das Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und Methoxygruppe.
R₂ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-,Fluor-, Chlor-, Brom-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Formyl-, Cyano-, Formylamino-, Carboxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Allyloxy-, i-Butenyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylethoxy-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy-, die Trifluormethyl- und die Phenylgruppe,
für R₃ das Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₃-Dialkylamino-, Fluor-, Chlor-, Brom- und die Hydroxygruppe,
für R₄ das Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und Methoxygruppe.
Bevorzugte monosubstituierte Phenyle sind Fluor-, Chlor-,
Brom-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Ethoxycarbonyl-,
C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, C₁-C₄-Alkenyl-,
Propargyloxy-, Cyanmethoxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-,
Nitro-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-,
C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-,
C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy-,
und die Trifluorsulfonyloxygruppe, wobei der Substituent
in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Phenyle enthalten als Substituenten
C₁-C₄-Alkyl-, Chlor-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-,
Methylendioxy-, C₁-C₄-Alkylsulfonyloxy-, Trifluorsulfonyloxy-,
C₁-C₄-Alkylthio-, C₁-C₄-Alkylsulfinyl-, C₁-C₄-Alkylsulfonyl-,
C₁-C₄-Alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-,
Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxygruppen,
wobei die Gruppen gleich oder verschieden sein
können und in 1,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Stellung
stehen können.
Bevorzugte trisubstituierte Phenyle weisen als Substituenten
C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkenyl-, C₁-C₄-Alkyloxy- und
Chlorgruppen auf, wobei die Reste gleich oder verschieden
sein können und in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-
oder 3,4,5-Stellung stehen können.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der
allgemeinen Formel I
in der
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, welche zu der tert.-Butylgruppe des Phenylringes paraständig ist, und am Pyridylring in 3-Stellung steht
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, Allyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-, i-Butenyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Oxindolyloxy-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Morpholinyl- und die Thio morpholinylgruppe bedeutet,
oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Alllyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Carboxy-, Ethyloxy-carbonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet.
in der
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, welche zu der tert.-Butylgruppe des Phenylringes paraständig ist, und am Pyridylring in 3-Stellung steht
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, Allyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-, i-Butenyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Oxindolyloxy-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Morpholinyl- und die Thio morpholinylgruppe bedeutet,
oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Alllyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Carboxy-, Ethyloxy-carbonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A-B
die Carbonylaminogruppe -CO-NH- bedeutet (= allgemeine
Formel Ia) ist das in Schema 1 gezeigte Verfahren von
besonderem Vorteil, während Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der A-B Aminocarbonylgruppe -NH-CO-
bedeutet, (= allgemeine Formel Ib) vorzugsweise nach
Schema 2 hergestellt werden.
In beiden Fällen handelt es sich um die Bildung eines
Amids und das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der
Umsetzung einer Carbonsäure oder eines Carbonsäurederivates
der allgemeinen Formel III (oder VI), in denen Y
die Hydroxygruppe, ein Halogenid wie Chlorid oder Bromid,
eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe, eine Alkylcarbonyloxy-
oder Arylcarbonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der
allgemeinen Formel IV (oder V), zu den Amiden der allgemeinen
Formel I. In den Verbindungen der allgemeinen
Formel IV und VI hat R₁ die angegebenen Bedeutungen. Einen
Überblick über die in den erfindungsgemäßen Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I benutzten
Methoden geben D. Döpp und H. Döpp in J. Falbe
(Herausgeber), Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl),
Verlag Thieme, Stuttgart, New York: 1985, Seite
934 ff.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten tert.-Butylbenzoesäurederivate
der allgemeinen Formel III (Alder et al.,
Chem. Ber. 86, 1364 (1953)) und die tert.-Butylaniline der
allgemeinen Formel V (Stroh et al., Angew. Chem. 69, 124
(1957); Biekart et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 71, 321
(1952)) sind literaturbekannt.
Die Pyridinamine der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt
oder können nach den in der deutschen Offenlegungsschrift
DE 18 10 162 und in H. L. Friedman et al.,
J. Am. Chem. Soc. 69, 1204 (1947) angegebenen Methoden
hergestellt werden.
Die Pyridincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel VI
sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten
Methoden hergestellt werden (P. I. Pollack und M. Windholz
in R. A. Abramovitch, The Chemistry of Heterocyclic Compounds:
Pyridine and its Derivatives, Part 3, S. 257; J.
Wiley and Sons, New York 1974).
Bedeutet in der allgemeinen Formel III oder VI Y die
Hydroxygruppe, so sind die Verbindung der allgemeinen
Formel III oder VI Carbonsäuren. Die bevorzugte Methode
zur Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel IV
oder V besteht in der Reaktion von etwa äquimolaren Mengen
des Amins und der Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels. Dafür kommt beispielsweise Polyphosphorsäure
in Betracht, die dann gleichzeitig als Lösungsmittel
dient. Die Reaktionen laufen zwischen 50°C und
200°C ab. Die Endprodukte der allgemeinen Formel I fallen
im allgemeinen nach Zugabe von Wasser aus und werden nach
Filtration durch Umkristallisation oder säulenchromatographisch
gereinigt.
Eine weitere bevorzugte Methode zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der
Umsetzung von etwa äquimolaren Mengen des Amins und der
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit etwa einer
äquivalenten Menge eines Halogenierungsmittels, wie
Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid,
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der
Rückflußtemperatur der Mischung. Geeignete Lösungsmittel
sind Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diethylether,
Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Im allgemeinen fällt das
Produkt aus der Lösung aus und wird durch Filtration gewonnen.
Falls erforderlich, kann die Reaktionsmischung
konzentriert werden, bis zu einem Punkt, bei dem das Produkt
aus der Lösung auszufallen beginnt. Als weitere
Kondensationsmittel bei dieser Reaktion kommen saure
Kationenaustauscher, Sulfoniumsalze, Schwefelsäurehalogenide,
2-Halogenpyridiniumsalze, Phosphoniumsalze und
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid in Betracht.
Bedeutet in der allgemeinen Formel III oder VI Y eine
Alkoxy- oder Aryloxygruppe, so handelt es sich bei den
Verbindungen der allgemeinen Formel III oder VI um Carbonsäureester.
Man arbeitet in Gegenwart oder Abwesenheit
spezieller Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von
20°C bis zur Siedehitze des Gemisches. Bevorzugt ist dabei
die Reaktion etwa äquimolarer Mengen des Amins und des
Esters in Polyphosphorsäure bei 50°C-200°C, jedoch kann
man auch in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Benzol, Toluol, Chlorbenzol am besten in
Gegenwart von etwas mehr als einem Äquivalent einer Base
wie Natriumethanolat oder Butyllithium, oder von
Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid arbeiten.
Bedeutet in der allgemeinen Formel III oder VI Y eine
Alkylcarbonyloxy- oder Arylcarbonyloxygruppe, so handelt
es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III
oder VI um Anhydride. Die Anhydride im allgemeinen reaktiver
sind als Carbonsäuren oder Carbonsäureester, kann
man die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel IV
oder V schon bei etwas niedrigeren Temperaturen vornehmen.
Bevorzugt arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan, Diethylether, Benzol, Toluol, bei Temperaturen
zwischen Raumtemperatur und 60°C. Man gibt dabei
das Amin und das Anhydrid in etwa äquimolaren Mengen zusammen,
wobei im allgemeinen eine exotherme Reaktion einsetzt.
Nach Abklingen wird zur Vervollständigung der Reaktion
noch einige Zeit gelinde erwärmt.
Bedeutet in der allgemeinen Formel III oder VI Y ein
Halogenid, so handelt es sich bei den Verbindungen der
allgemeinen Formel III oder VI um Carbonsäurehalogenide.
Darunter versteht man in erster Linie Säurechloride und -bromide.
Da die Säurehalogenide reaktiver sind als die
Carbonsäuren, -ester, oder anhydride, ist es meist notwendig,
die Reaktionsmischung zu kühlen. Man arbeitet am
besten bei Temperaturen zwischen -10°C und Raumtemperatur.
Bevorzugt geht man dabei so vor, daß nach Schotten-Baumann
zur wäßrigen Lösung des Amins der allgemeinen Formel IV
oder V, welche noch eine Base wie Alkalihydroxid,
Natriumcarbonat oder Pyridin enthält, das Säurechlorid
unter Eiskühlung langsam zutropft, und anschließend noch
einige Zeit bei Raumtemperatur stehen läßt. Diese Reaktion
ist nicht nur in Wasser möglich, sondern auch in organischen
Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Ether, Benzol
oder Toluol. Auch ohne säurebindende Mittel lassen sich
die Amine durch Carbonsäurechloride nahezu quantitativ
acylieren, in dem man das Amin und das Carbonsäurechlorid
in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Benzol oder Toluol bis zur Beendigung der Gasentwicklung
kocht, was 1-24 Stunden dauert. Gibt man jedoch ein säurebindendes
Mittel wie Triethylamin oder Pyridin in geringem
Überschuß zu, so läuft die Reaktion schon bei Temperaturen
zwischen -10°C und Raumtemperatur ab.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in
andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt
werden. Dies trifft zu für
- a) die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel
II bedeutet, wobei einer oder mehrere der Substituenten
R₂, R₃ oder R₄ eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe
bedeuten, zu den entsprechenden Alkoxy- oder
Alkylthioverbindungen.
Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt. - b) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel
II bedeutet und R₂ eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe
darstellt, durch nachträgliche Oxidation
einer Verbindung in der R₂ eine Alkylmercaptogruppe
ist. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser,
Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure
oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten
Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen
zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20 bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chrom säure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlorkomplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Alkylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. - c) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II
bedeutet und R₂ eine Alkansulfonyloxy-, Trifluor
methansulfonyloxy-, Alkansulfonylamino- oder Tri
fluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die
nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der
R₂ eine Hydroxygruppe ist mit einer Sulfonsäure der
allgemeinen Formel VII
R₅-SO₃H (VIII),in der R₅ eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe
darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden
and/oder die Säure oder das Amin aktivierenden
Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt. - d) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II
bedeutet und R₂ eine durch eine Amino-, Alkylamino-
oder Dialkylaminogruppe substituierte Formylgruppe
darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer
Verbindung in der R₂ eine Carboxylgruppe darstellt,
oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon wie z. B.
Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der
allgemeinen Formel VIII
in der R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen,
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat
hiervon, falls R₂ die Carboxylgruppe darstellt. Die
Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure
aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden
Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester,
Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,
Phsophorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-
Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-
Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff,
oder eines die Aminogruppe aktivierenden
Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und
gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base
wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen
Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig
als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen
zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, desweiteren
kann während der Umsetzung entstehendes
Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch
Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch
Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder
Molekularsieb abgetrennt werden.
Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. - e) die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann und R₈ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Pyrindinyl-, Chinolinyl-, Naphthyl-, Chinaldinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, Oxindolylgruppe, oder in der X-R₈ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,R₈-X-H (IX)in der R₈ und X die angegebenen Bedeutungen haben.
Bei dieser Methode handelt es sich um die nucleophile Substitution
eines Halogens am Pyridin durch eine Hydroxy-
oder Mercaptoverbindung. Einen Überblick über die gebräuchlichen
Reaktionsbedingungen geben H. E. Mertel in
Halopyridines (in E. Klingsberg, Pyridine and ITs Derivatives,
in A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Vo. 14, Part 2), J. Wiley and Sons, New York
1961, Seite 351 und M. M. Boudakian in Halopyridines (in
R. A. Abramovitch, Pyridine and ITs Derivatives, in A.
Weissberger und E. C. Taylor, ibid.), Supplement, 1974,
Seite 447.
Diese Umsetzungen können ohne Lösungsmittel in der Schmelze
vorgenommen werden, vorzugsweise in Gegenwart eines
Katalysators wie metallisches Kupfer, Kupfer-(I)-chlorid,
Kupfer-(II)-chlorid und dergleichen. Notwendig ist immer
die Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumbicarbonat oder Natriumcarbonat. Vorzugsweise führt
man die Reaktionen jedoch in Gegenwart eines Lösungsmittels
durch, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder
Biphenylether. Die geeignete Temperatur sowohl für die
Schmelz- wie auch die Lösungsmittelreaktion ist der Bereich
von 50-300°C.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen
der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit
geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks-
und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als
Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender
Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl,
suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze
können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise
Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen
üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer,
Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure
und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere
(wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose,
Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren,
hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare
Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation
geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von
10-1500 mg pro Tag bezogen auf 75 kg Körpergewicht appliziert.
Bevorzugt ist es, 2-3 mal pro Tag 1-2 Tabletten
mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen.
Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur
noch 1 mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff
gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch
Injektion 1-8 mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben
werden, wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise
ausreichen.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den
Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-ethoxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-butyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-hexyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-1,1-dimethylethyloxy-3-pyridinyl]benzamid-
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylthio-phenyloxy)-3-pyri-dinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyloxy)-3--pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyloxy)-3--pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-biphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-chlorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-chlorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-chlor-3-methylphenyloxy)-3-pyridinyl]b-enzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,3-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,4-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,5-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,6-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3,4-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-diethylaminophenyloxy)-3-pyridinyl]ben-zamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-fluorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-allylphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl-phenyloxy-)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-(1,1-dimethylethyl)-phenyloxy)-3-pyrid-inyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-methoxyphenylthio)-3-pyridinyl]benzami-d
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-(4-chlorphenylthio)-3-pyridinyl]benzam-id
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,6-dichlorphenylthio)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-methylphenylthio)-3-pyridinyl]benzamid-
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-pyridinylthio)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-propyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-allyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[2-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
2-Methoxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Propyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Allyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Phenyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-(4-Methoxyphenyloxy)-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarb-oxamid
N-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
N-[3-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
N-[2-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
2-Methoxy-N-[3-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Methoxy-N-[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-(3-Pyridinyloxy)-N-[3-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxam-id
2-(3-Pyridinyloxy)-N-[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxam-id
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-(3-pyridinyl)benzamid
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-(3-pyridinyl)benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-butyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-hexyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-1,1-dimethylethyloxy-3-pyridinyl]benzamid-
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylthio-phenyloxy)-3-pyri-dinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyloxy)-3--pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyloxy)-3--pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-biphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-chlorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-chlorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-chlor-3-methylphenyloxy)-3-pyridinyl]b-enzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-aminophenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,3-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,4-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,5-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,6-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3,4-dimethylphenyloxy)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-diethylaminophenyloxy)-3-pyridinyl]ben-zamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-fluorphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-allylphenyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-(1,1-dimethylethyl)-4-methyl-phenyloxy-)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-(1,1-dimethylethyl)-phenyloxy)-3-pyrid-inyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-methoxyphenylthio)-3-pyridinyl]benzami-d
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-(4-chlorphenylthio)-3-pyridinyl]benzam-id
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2,6-dichlorphenylthio)-3-pyridinyl]benza-mid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(4-methylphenylthio)-3-pyridinyl]benzamid-
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(2-pyridinylthio)-3-pyridinyl]benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-propyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(2-allyloxy-3-pyridinyl)benzamid
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[2-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
2-Methoxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Propyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Allyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Phenyloxy-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-(4-Methoxyphenyloxy)-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarb-oxamid
N-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
N-[3-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
N-[2-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-3-pyridincarboxamid
2-Methoxy-N-[3-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-Methoxy-N-[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxamid
2-(3-Pyridinyloxy)-N-[3-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxam-id
2-(3-Pyridinyloxy)-N-[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridincarboxam-id
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-(3-pyridinyl)benzamid
3-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-methoxy-3-pyridinyl)benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-(3-pyridinyl)benzamid
2-(1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3-pyridinyl]benzamid
4,3 ml (22 mmol) p-tert.-Butylbenzoylchlorid in 20 ml
Methylenchlorid tropfte man zu 4,1 g (20 mmol) 5-Amino-2-
(4-cyanophenyloxy)pyridin und 3,0 ml (22 mmol)
Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Kühlung mit
Eiswasser. Man rührte noch 10 min bei Raumtemperatur und
engte den Rückstand i. Vak. zur Trockne ein. Das
zurückbleibende Öl reinigte man säulenchromatographisch (11
Kieselgel 60; Methylenchlorid/Methanol 30/l). Fraktionen
der reinen Substanz engte man i. Vak. ein. Das
zurückbleibende Öl kristallisierte beim Stehen. Man
kristallisierte aus Essigester um, trocknete i. Vak. bei
50°C und erhielt 1,7 g (23%) der Titelverbindung mit dem
Schmp. 160-162°C.
Analog dem Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung der
angegebenen Amine mit 4-tert. Butylbenzoylchlorid die
folgenden Verbindungen:
2,0 g (10 mmol) 2-Chlorpyridin-5-carbonsäurechlorid Hydrochlorid
wurden in 100 ml Methylenchlorid vorgelegt und 1,49 g
(10 mmol) 4-tert.-Butylanilin und 1,4 ml Triethylamin unter
Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das
Methylenchlorid abdestilliert, mit Wasser versetzt, mit 2 N
Ammoniak neutralisiert, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 2,4 g (82%) der Titelverbindung vom
Schmp. 182-184°C.
2,0 g (7 mmol) 2-Chlor-N-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-5-pyridin-carboxamid
(aus Beispiel 35) wurde mit 0,96 g (9,6 mmol) 3-Hydroxypyridin,
1,44 g (13,2 mmol) Kaliumcarbonat und 50 ml
DMSO 24 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wurde das DMSO
abdestilliert, der Rückstand mit Wasser durchgearbeitet, abgesaugt
und das Rohprodukt über Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/
Methanol 98 : 2) gereinigt. Nach Eindampfen der gewünschten
Fraktionen und Ausrühren mit Ether erhält man 4,4 g
(58%) der Titelverbindung vom Schmp. 144-145°C.
Claims (8)
1. Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide der allgemeinen Formel I
in welcher
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
mit Ausnahme der Verbindungen N-[4-(1,1- Dimethylethyl)-phenyl]-3-pyridincarboxamid, 4-(1,1- Dimethylethyl)-N-(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid, 4- (1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3- pyridinyl]benzamid und 2-Chlor-N-[3-(1,1- dimethylethyl)phenyl]-3-pyiridin-carboxamid,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren.
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
mit Ausnahme der Verbindungen N-[4-(1,1- Dimethylethyl)-phenyl]-3-pyridincarboxamid, 4-(1,1- Dimethylethyl)-N-(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid, 4- (1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3- pyridinyl]benzamid und 2-Chlor-N-[3-(1,1- dimethylethyl)phenyl]-3-pyiridin-carboxamid,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren.
2. Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1,
in der
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, welche zu der tert.-Butylgruppe des Phenylringes paraständig ist, und am Pyridylring in 3-Stellung steht
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, Allyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-, i-Butenyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Oxindolyloxy-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Morpholinyl- und die Thiomorpholinylgruppe bedeutet,
oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Carboxy-, Ethyloxycarbonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet.
in der
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, welche zu der tert.-Butylgruppe des Phenylringes paraständig ist, und am Pyridylring in 3-Stellung steht
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, i-Propyloxy-, Allyloxy-, n-Butyloxy-, i-Butyloxy-, i-Butenyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Oxindolyloxy-, Imidazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Morpholinyl- und die Thiomorpholinylgruppe bedeutet,
oder einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom, die Nitro-, Amino-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Cyano-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, Trifluormethyl-, Mercapto-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Methylsulfonyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Carboxy-, Ethyloxycarbonyl-, Formylamino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino- und die Trifluormethylsulfonylaminogruppe bedeuten kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, tert.-Butyl-, Chlor-, Methoxy-, Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet,
R₄ ein Wasserstoffatom, die Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von tert.-butylphenyl-
pyridyl-amide der allgemeinen Formel I
in welcher
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
mit Ausnahme der Verbindungen N-[4-(1,1- Dimethylethyl)-phenyl]-3-pyridincarboxamid, 4-(1,1- Dimethylethyl)-N-(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid, 4- (1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3- pyridinyl]benzamid und 2-Chlor-N-[3-(1,1- dimethylethyl)phenyl]-3-pyiridin-carboxamid,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
A-B die Carbonylaminogruppe -CO-NH- oder die Aminocarbonylgruppe -NH-CO- bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Cycloalkylthio-, Cycloalkenylthiogruppe oder eine Pyridinyloxy-, Pyridinylthio-, Chinolinyloxy-, Naphthyloxy-, Chinaldinyloxy-, Isochinolinyloxy-, Indolyloxy- oder Oxindolyloxygruppe, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert sein können, oder eine Imidazolyl-, Triazolyl-, Morpholinyl-, oder Thiomorpholinylgruppe, bedeutet,
oder
R₁ einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
R₂, R₃, R₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Formyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Cyanogruppe, eine durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Cyanalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe substituierte Hydroxygruppe, eine durch eine oder zwei Alkylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Alkylcarbonyl-, Formyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, eine durch ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, Alkylamino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeuten können, oder in der zwei zueinander ortho-ständige Substituenten R₂ und R₃ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden,
mit Ausnahme der Verbindungen N-[4-(1,1- Dimethylethyl)-phenyl]-3-pyridincarboxamid, 4-(1,1- Dimethylethyl)-N-(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid, 4- (1,1-Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3- pyridinyl]benzamid und 2-Chlor-N-[3-(1,1- dimethylethyl)phenyl]-3-pyiridin-carboxamid,
deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze anorganischer und organischer Säuren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Y eine reaktive Gruppe darstellt, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
oder - b) für den Fall, daß A-B die Aminocarbonylgruppe -
NH-CO- darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₁ und Y die oben angegebene Bedeutungen haben, umsetzt,
und anschließend die so erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in andere
Verbindungen der allgemeinen Formel I nachträglich
umwandelt, sowie diese Verbindungen gegebenenfalls in
ihre pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie gegebenenfalls
pharmakologisch verträgliche Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
5. Arzneimittel enthaltend N-[4-(1,1-Dimethylethyl)-
phenyl]-3-pyridincarboxamid, 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-
(6-methyl-2-pyridinyl)benzamid, 4-(1,1-
Dimethylethyl)-N-[6-(3-pyridinyloxy)-3-
pyridinyl]benzamid oder 2-Chlor-N-[3-(1,1-
dimethylethyl)phenyl]-3-pyridin-carboxamid sowie
gegebenenfalls verträgliche Träger- und Hilfsstoffe.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2
zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
7. Verwendung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 5 zur
Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
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