DE3782346T2 - Verwendung von chinolon und naphthyridin-antibiotika zur herstellung von ophthalmischen arzneimitteln. - Google Patents

Verwendung von chinolon und naphthyridin-antibiotika zur herstellung von ophthalmischen arzneimitteln.

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DE3782346T2 DE8787101354T DE3782346T DE3782346T2 DE 3782346 T2 DE3782346 T2 DE 3782346T2 DE 8787101354 T DE8787101354 T DE 8787101354T DE 3782346 T DE3782346 T DE 3782346T DE 3782346 T2 DE3782346 T2 DE 3782346T2
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Description

  • Die Chinolon- und Naphthyridin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als anti-bakterielle Mittel bekannt und sind gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gramnegativen Organismen, wie diese in der EP-A-106 489 beschrieben sind, wirksam.
  • Die Hauptzahl der bakteriellen Augeninfektionen werden durch gram-positive Bakterien bewirkt. Da die oben genannten Chinolon- und Naphthyridin-Verbindungen merkbare Wirksamkeit gegen derartige Bakterien besitzen, wurden sie als exzellente Kandidaten bei der Behandlung derartiger Infektionen ausgewählt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, daß diese Breitband-Antibiotika überraschenderweise mit dem Augengewebe verträglich sind und daß therapeutische Spiegel in verschiedenen Augengeweben und Fluids nach der topischen Verabreichung detektiert werden können und die Substanzen daher für die Behandlung eines weiten Bereiches von bakteriellen Augeninfektionen durch topische Verabreichung verwendbar sind.
  • Zusätzlich dazu können Zusammensetzungen dieser anti-bakteriellen Mittel veterinärmedizinisch verwendet werden, wie beispielsweise bei der Behandlung von roten Augen bei Rindern und anderen Tieren.
  • Weiters sind Zusammensetzungen, welche diese Hauptmittel enthalten, für eine Vielzahl von desinfizierenden Anwendungen, wie beispielsweise als Wirkstoff in Zusammensetzungen für die Reinigung und/oder Desinfizierung von Kontaktlinsen verwendbar.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I
  • worin
  • ist, worin n Null oder 1 ist und R&sub3; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl ist; X CH, CF oder N ist; R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditionssalz oder Basensalz davon in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments für die topische okulare Verabreichung an ein infiziertes Auge in einer Konzentration von 0.003 bis 3%. Das Medikament kann zur Behandlung von bakteriellen Augeninfektionen verwendet werden.
  • Bevorzugte Wirkstoffe für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind jene der Formel I, in welchen R&sub1; Wasserstoff oder ein ophthalmologisch verträgliches Basensalz, wie ein Metall- oder Aminsalz ist, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze.
  • Andere bevorzugte Bestandteile sind jene der Formel I, in welchen R&sub2; Ethyl- oder Cyclopropyl bedeutet und X CF oder N ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditions- oder Basensalz davon.
  • Bevorzugte ophthalmologisch verträgliche Säureadditionssalze sind jene von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Malein- und Pamoesäure.
  • Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind folgende:
  • 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamin o)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1- methyle thyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 1-Ethyl-7-[3-[[(1-methylethyl)amino]methyl]-1-pyrrolidinyl]- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- di azaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydr o-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-ethyl-2,7- diazaspiro[4,4]non-2-yl-)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Cyclopro pyl-7-[3-[(ethylamino)-methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl] -1-pyrrolidinyl]-6,8- dihydro-4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- di fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
  • 7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro- 6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 1-Cyclopropyl-78-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-1,4- dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
  • oder die ophthalmologisch verträglichen Säureadditions- oder Basensalze davon.
  • Die wirksamen Bestandteile der Formel I können mit in der EP- A-106 489 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierungen dieser Verbindungen enthalten von etwa 0,003 bis 3%, und insbesondere 0,15 bis 0,6% Medikament, obwohl höhere oder niedrigere Dosierungen angewandt werden können. Als Einheitsdosierungsform werden zwischen 0,015 bis 1,5 mg, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 mg, und insbesondere 0,1 bis 0,3 mg der Verbindung allgemein am menschlichen Auge angewandt und können sooft wie erforderlich verabreicht werden.
  • Die zuvor beschriebenen Dosierungsmengen werden als für menschliche Patienten geeignete Mengen angenommen und basieren auf der bekannten und gegenwärtig untersuchten Pharmakologie der Verbindungen und der Wirksamkeit von analogen Einheiten im menschlichen Auge. Sie reflektieren den bestbekannten Modus. Ebenso wie alle Medikationen sind Dosierungserfordernisse variabel und müssen auf der Basis der Erkrankung und der Antwort des Patienten individualisiert werden.
  • In der pharmazeutischen Zubereitung ist der Wirkstoff üblicherweise mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen organischen Träger, oder mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen anorganischen Träger vermischt. Typische pharmazeutisch verträgliche Träger sind beispielsweise Wasser, Mischungen von Wasser und Wasser-mischbaren Lösungsmitteln, wie niedrige Alkanole oder Aralkanole, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, auf Petroleum basierende Gelees, Ethylzellulose, Ethyloleat, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat und andere üblicherweise angewandte verträgliche Träger. Die ophthalmologische Zubereitung kann auch nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie emulgierende, konservierende und feuchtmachende Substanzen sowie körperbildende Substanzen, wie beispielsweise Polyethylenglykole 200, 300, 400 und 600, Carbowachse 1 000, 1 500, 4 000, 6 000 und 10 000, andere anti-bakterielle Komponenten, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, Phenylquecksilbersalze, von welchen bekannt ist, daß sie kaltsterilisierende Eigenschaften besitzen, und welche nicht schädlich in der Anwendung sind, Thimerosal, Methyl- und Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol, Puffersubstanzen, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat, Gluconatpuffer, und andere übliche Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Oleat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitylat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerin, Thiosorbitol und Ethylendiamintetraessigsäure, enthalten. Zusätzliche geeignete ophthalmische Träger können als Trägermedium für die vorliegende Verwendung angewandt werden, wobei übliche Phosphatpuffer- Trägersysteme, isotonische Borsäure-Träger, isotonische Natriumchlorid-Träger und isotonische Natriumborat-Träger umfaßt sind. Die pharmazeutische Zubereitung kann auch in der vorm einer festen Einlage vorliegen.
  • Obwohl zahlreiche Patienten die flüssige Medikation als vollständig ausreichend empfinden, können andere ein festes Medikament, welches topisch auf das Auge aufgebracht wird, beispielsweise eine feste Dosierungsform, welche für die Einlage in den Blindsack geeignet ist, bevorzugen. Bei dieser Art kann das Antibiotikum mit einer nicht-abtragbaren Einlage gemeinsam vorliegen, d. h. mit einer Einlage, welche nach der Abgabe des Wirkstoffes im wesentlichen intakt bleibt, oder einer bioabtragbaren Einlage, d. h. eine Einlage, welche in der Tränenflüssigkeit löslich ist, oder anderwertig disintegriert werden kann. Da die Art der angewandten Einlage nicht kritisch ist, sind jene der US-PSen 3 630 200 Higuchi; 3 811 444 Heller et al; 4 177 256 Michaels et al; 3 868 445 Ryde et al; 3 845 201 Haddard; 3 981 303 Higuchi; und 3 867 519 Michaels im allgemeinen ausreichend, jedoch wurden die unten beschriebenen Einlagen als bevorzugt gefunden.
  • Beispielsweise kann man ein festes wasserlösliches Polymer als Träger für das Medikament verwenden. Das verwendete Polymer, welches für die Bildung der Einlage verwendet wird, kann jedes wasserlösliche, nicht-toxische Polymer, beispielsweise Zellulosederivate, wie Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, oder eine Hydroxy-niedrig-Alkylzellulose, wie Hydroxyethylzellulose, Hydroxyproppylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose; Acrylate, wie Polyacrylsäuresalze, Ethylacrylate, Polyacrylamide; natürliche Produkte, wie Gelatine, Alginate, Pektine, Tragakanth, Karaya, Carraghen, Agar, Acacia; Stärkederivate, wie Stärkeacetat, Hydroxyethylstärkeether, Hydroxypropylstärke, ebenso wie andere synthetische Derivate, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethylether, Polyethylenoxid, neutralisiertes Carbopol und Xanthangummi, und Mischungen dieser Polymere sein.
  • Die ophthalmischen Formulierungen können auch in Form einer klaren, physiologisch verträglichen Flüssigkeit vorliegen, welche ein halbfestes "Gel" bei menschlichen Körpertemperaturen bildet. Polymere, welche diese Eigenschaften besitzen, sind Tetra-substituierte Derivate von Ethylendiamin (Poloxamin, w=2 in Formel II), Propylendiamin (w=3), Butylendiamin (w=4), Pentylendiamin (w=5) oder Hexylendiamin (w=6). Die Substituenten sind Block-Copolymere von Poly(oxypropylen) und Poly(oxyethylen) mit verschiedenen Kettenlängen und Verhältnissen von x zu y in der allgemeinen Formel II des unten gezeigten Polymers
  • worin w eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
  • Ein typisches Polymersystem könnte ein Polymer enthaltend etwa 40 bis 80% Poly(oxypropylen) sein. Das Gesamtmolekulargewicht des verwendeten Polymers ist wenigstens etwa 7 000 und kann bis zu 50 000 steigen, jedoch liegt es vorzugsweise in einem Bereich von 7 000 bis 30 000, und x und y sind ganze Zahlen innerhalb der obigen Grenzen. Bevorzugte Polymere sind jene der Formel II, in welchen w=2 ist, nämlich das Poloxaminpolymer.
  • Der wäßrige Wirkstoff-Verteilungsträger kann 10% bis 50 Gew.-% des gesamten Trägers in Form des oben beschriebenen Trägers bilden. Der wäßrige Wirkstoffverteilungs-Träger kann auch den Wirkstoff des Therapeutikums zusätzlich zu verschiedenen Additiven, wie Säuren oder Basen, enthalten, um den pH der Zusammensetzung einzustellen, Puffer, um den pH aufrechtzuerhalten, Konservierungsmittel, um die Bakterien- Kontamination zu kontrollieren oder andere Zusätze für die Wirkstofflöslichkeit oder Stabilität und die Formulierungseignung mit gereinigtem Wasser, welches den Rest des Wirkstoffverteilungs-Trägers ausmacht.
  • Die ophthalmische Formulierung kann auch in Form von stabilen plurilamellaren Bläschen vorliegen, welche den antibiotischen Wirkstoff verkapselt mit Liposomen, wie dies in der US-PS 4 552 803 beschrieben ist, enthalten.
    • Formulierung von 0,3%-iger Lösung
  • Bestandteil mg/ml
    • Beispiel 1
  • 1-Ethyl-7-[3-(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure 3,0
  • Natriumacetat 3H&sub2;O 2,72
  • Benzalkoniumchlorid 0,11
  • Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz 0,10
  • Natriumchlorid 7,42
  • HCl auf pH 5,2
  • Wasser q.s.
    • Beispiel 2
  • 1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid 3,0
  • Petrolatum q.s. ad. 1,0 g
    • Beispiel 3
  • 7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8- -difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäurehydrochlorid 1,0
  • Hydroxypropylzellulose q.s. 12,0
  • Ophthalmische Einlagen werden aus komprimierten Folien, welche auf einer Carver-Presse hergestellt werden, indem eine pulverförmige Mischung der obigen Bestandteile einer Kompressionskraft von (12 000 Pfund) 5443 kg bei 177ºC (300º F) für 1 bis 4 min ausgesetzt wird, gebildet. Die Folie wird unter Druck gekühlt, indem Kaltwasserkreisläufe in den Walzen aufrechterhalten werden. Ophthalmische Einlagen werden dann individuell von der Folie mit einem Messer abgeschnitten. Jede Einlage wird in eine Phiole gegeben, welche dann in eine Feuchtigkeitskammer (88% R.H. bei 30ºC) für 2 bis 4 Tage gegeben wird. Nach Entnahme aus der Feuchtigkeitskammer enthält die Phiole das Hydratinsert und wird dann bei 121ºC (250ºF) für 0,5 h im Autoklaven behandelt.

Claims (6)

1. Topische okularpharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 0,003 bis 3 % einer Verbindung der Formel
worin n Null oder 1 ist und R&sub3; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl ist; X CH, CF oder N ist; R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditionssalz oder Basensalz davon in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder einer Zusammensetzung davon.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin X CF oder N ist; R&sub1; Wasserstoff ist; R&sub2; Ethyl oder Cyclopropyl ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditions- oder Basesalz davon.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)me thyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- di azaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)-methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro -4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro- 6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-1,4- dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[( methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure oder
1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure ist.
4. Verwendung einer Verbindung
worin n Null oder 1 ist und R&sub3; Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl ist; X CH, CF oder N ist; R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditionssalz oder Basensalz davon in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments für die topische okulare Verabreichung an ein infiziertes Auge in einer Konzentration von 0.003 bis 3 %.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, worin X CF oder N ist; R&sub1; Wasserstoff ist; R&sub2; Ethyl oder Cyclopropyl ist, oder ein ophthalmologisch verträgliches Säureadditions- oder Basensalz davon zur Herstellung eines Medikaments für die topische okulare Verabreichung an ein infiziertes Auge in einer Konzentration von 0.003 bis 3 %.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, worin die Verbindung
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Ethyl-7-[3-[(ethylami no)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Ethyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihy dro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)-methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,
7-[3-(Aminomethyl)-1-pyrroli dinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro- 6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[(ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-1,4- dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-[3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl1,4-dihydro-6-fluor- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-7-[3-[(methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure oder
1-Cyclopropyl-7-[3-(ethylamino)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826985A (en) * 1986-04-25 1989-05-02 Abbott Laboratories Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
US5229128A (en) * 1986-06-11 1993-07-20 Haddad Heskel M Drug delivery ophthalmic insert and method of preparing same
AU633078B2 (en) * 1989-04-04 1993-01-21 Alcon Laboratories, Inc. The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions
WO1991009616A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Yale University Quinolone antibiotics encapsulated in lipid vesicles
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5130353A (en) * 1990-03-07 1992-07-14 Ppg Industries, Inc. Method for preparing photochromic plastic article
US5185390A (en) * 1990-03-07 1993-02-09 Ppg Industries, Inc. Water strippable photochromic resin composition
JPH0725747B2 (ja) * 1990-03-16 1995-03-22 エスエス製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
CA2174803C (en) * 1996-04-23 2000-07-11 Jonathan P. Wong Use of liposome encapsulated ciprofloxacin as an immunotherapeutic drug
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
US6685958B2 (en) 2001-04-25 2004-02-03 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US6699492B2 (en) 1999-03-31 2004-03-02 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) * 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
JP4756674B2 (ja) * 2000-09-05 2011-08-24 株式会社サクラクレパス 塗布具
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
JP2011520963A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 アルコン リサーチ， リミテッド カルボキシビニルポリマーおよびポビドンポリマーを有する医薬組成物
AR129113A1 (es) * 2022-04-22 2024-07-17 Mitobridge Inc Activadores del factor de transcripción eb y usos de estos

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963736A (en) * 1970-01-28 1976-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
IN162769B (de) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
JPH0670032B2 (ja) * 1984-11-22 1994-09-07 大日本製薬株式会社 アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2874664B2 (ja) * 1996-09-18 1999-03-24 日本電気株式会社 ページプリンタ

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Publication number Publication date
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