DE3741224A1 - 3-brom-2,6-dimethoxibenzoesaeure tropanylamidderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe.

Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel

worin

X für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, CF₃, CH₃, OCH₃, CN oder N(CH₃)₂ und

steht; sie können als freie Basen oder als Säureadditionssalze vorliegen.

Die neuen Verbindungen können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

• 1) Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel in der X die obige Bedeutung hat und - zur Herstellung von Verbindungen I mit Y gleich - Epoxidierung der zunächst erhaltenen Verbindungen mit Y gleich -C=CH-.
• 2) Umsetzung eines Amins der Formel in der X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure der Formel in der Z für einen mit einem Wasserstoffatom der Gruppe HX= als ZH abspaltbaren Rest steht.

Wird bei der Aufarbeitung das Reaktionsprodukt der Formel I als freie Base erhalten, kann diese anschließend in üblicher Weise in ein gewünschtes Säureadditionssalz, vorzugsweise mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, übergeführt werden, ein zunächst erhaltenes Salz in die freie Base.

Die Wasserabspaltung gemäß Verfahren 1) läßt sich erreichen, indem man die entsprechende Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran, mit Triphenylphosphin, Phtalimid und Azodicarbonsäuredialkylester umsetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf Siedetemperatur erhitzt wird.

Zur Epoxidierung der Tropendoppelbindung bedient man sich üblicher Methoden und Epoxidierungsmittel, z. B. Peroxicarbonsäuren.

Das Symbol Z in der Ausgangsverbindung IV zu Verfahren 2) bedeutet beispielsweise OH, Chlor, Brom, CNCH₂O, Ethoxyicarbonyloxi, Imidazolyl.

Bei Verwendung von Dimethoxibenzoyl-halogeniden der Formel IV verwendet man die berechnete Menge des Acylierungsmittels oder einen Überschuß davon und arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie z. B. Dicyclohexylethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise Triethylamin. Obwohl auf Lösungsmittel verzichtet werden kann, ist die Durchführung in inerten Lösungsmitteln wie Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder vorzugsweise Methylenchlorid vorteilhaft. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Zweckmäßig sind Temperaturen um 20°C oder darunter.

Die Acylierung der Verbindungen der Formel III mittels eines Carbonsäure-imidazolids erfolgt in der Weise, daß die entsprechende 2,6-Dimethoxybenzoesäure zunächst mit Carbonyldiimidazol und daran anschließend mit den Amin umgesetzt wird. Man verwendet die berechnete Menge der Carbonsäure und äquivalenten Mengen Carbonyldiimidazol. Die Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln. Als besonders günstig hat sich Tetrahydrofuran erwiesen. Die Reaktionstemperatur ist in Grenzen variabel. Die Reaktion wird am besten bei 0 bis 10°C durchgeführt.

Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte werden aus den Reaktionsansätzen nach bekannten Methoden isoliert. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Rohprodukte noch unter Verwendung besonderer Verfahren, z. B. durch Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.

Wird bei der Aufarbeitung das Reaktionsprodukt I als freie Base erhalten, kann es anschließend in üblicher Weise in ein gewünschtes Säureadditionssalz, vorzugsweise mit einer physiologisch unbedenklichen Säure, überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind bekannt oder nach üblichen Verfahren erhältlich.

So können Ausgangsverbindungen der Formel II nach folgendem Syntheseschema erhalten werden:

Die Verbindung V ist aus der EP A 83 302 493.8 bekannt.

Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise gemäß dem folgenden Syntheseschema erhalten werden:

Die neuen Verbindungen der Formel I haben zentraldämpfende Eigenschaften und zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika. Gegenüber bekannten strukturähnlichen Verbindungen ist die besonders günstige Differenzierung zwischen antidopaminerger Haupt- und dyskinetischen Nebenwirkungen hervorzuheben.

Pharmakologisch wurden die neuen Verbindungen in zahlreichen Testen untersucht.

Im Apomorphin-Klettertest an der Maus (B. Costall et al., Europ. J. Pharmacol. 50, 39 ff (1978), modifiziert) zeigen sie starke apomorphinantagonistische Wirkungen, die die der oben genannten Vergleichsverbindungen teilweise beträchtlich übertreffen. Diese Eigenschaften lassen nach dem Stand der Technik neuroleptische Wirkungen am Menschen erwarten. Die Eigenschaften waren aufgrund der engen Strukturverwandtschaft mit den aus EU-PS Nr. 4831 bekannten Verbindungen überraschend und nicht vorhersehbar. Aussagen über Nebenwirkungen wie Sedation oder Störung der Motokoordinaten konnten mit Hilfe folgender Testanordnungen gemacht werden: Die Motilitätsmessung an Mäusen nach T. H. SVENSSON und G. THIEME, Psychopharmacol. (Berlin) 44, 157 ff (1969), modifiziert, gibt Hinweise auf Sedation. Der Ataxietest am rotierenden Stab (Rotarod) bei Mäusen nach N. W. DUNHAM und T. S. MIYA, J. Amer. Pharm. Accos. Sci. Ed. 46, 208 ff (1957), modifiziert, erlaubt Aussagen über Störungen der Motokoordinaten.

Die dyskinetischen Effekte gehören zu den störendsten Nebenwirkungen der Neuroleptika. Dazu zählen parkinsonähnliche Erscheinungen wie Tremor, Rigor und Akinese, aber auch Dyskinesien im Mund-Zungen-Schlund-Bereich.

Die Untersuchung derartiger Symptome im Tiermodell ist an mit Haloperidol sensibilisierten Rhesus-Affen möglich. Derartige Tiere zeigen nach Gabe von Neuroleptika, die am Menschen extrapyramidal motorische Wirkungen besitzen, typische Dyskinesien im Mund- und Zungenbereich (nach J. Liebmann und R. Neale, Psychopharmacology 68, 25-29 (1980), modifiziert).

Bezüglich der Nebenwirkungen verhalten sich die zu schützenden Verbindungen günstiger als die Vergleichssubstanzen.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der strukturell ähnlichsten Verbindung aus dem Stand der Technik, nämlich N-(8-Benzyl-3- nortropanyl)-2,6-dimethoxi-3-brombenzamid (Verbindung A; vgl. DE A 33 40 629, Beispiel 2), zeigt sich in den pharmakologischen Daten der nachstehenden Tabelle:

Die neuen Verbindungen können enteral oder parenteral angewandt werden. Bei oraler Verabreichung können Einzeldosierungen von 0,5-10 mg, vorzugsweise 1-5 mg in Betracht kommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke, Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxipolymethylen, Carboximethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele a) Dragees

1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Formel I|2,0 mg
Milchzucker	28,5 mg
Maisstärke	17,0 mg
Gelatine	2,0 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
	50,0 mg

Herstellung

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.

b) Tabletten

Wirkstoff gemäß Formel I|2,0 mg
Milchzucker	55,0 mg
Maisstärke	38,0 mg
lösliche Stärke	4,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	100,0 mg

Herstellung

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.

c) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß Formel I|1,0 mg
Zäpfchenmasse	1699,0 mg

Herstellung

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.

d) Ampullen

Wirkstoff gemäß Formel I|2,0 mg
Natriumchlorid	18,0 mg
destilliertes Wasser	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Herstellung von Ausgangsstoffen a) 3-Acetamido-6-hydroxy-8-benzylnortropan

Zu einer Lösung von 30 g 3-Amino-6-hydroxy-8- benzylnortropan (0,129 mol) und 13,1 g Triäthylamin (0,129 mol) in 250 ml Methylenchlorid werden 10,1 g Acetylchlorid (0,129 mol) bei 20° zugetropft. Es wird anschließend 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung einmal mit 200 ml Natronlauge (10%ig) und dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Methylenchlorid-Phase über Natriumsulfat erhält man durch Abdestillieren des Lösungsmittels 28,4 g weiße Kristalle 80,2% vom Schmelzpunkt 108°C.

b) 3-Acetamido-6-hydroxynortropan

28,4 g 3-Acetamido-6-hydroxy-8-benzylnortropan (0,104 mol), in 300 ml gelöst, werden in einem Schüttelautoclav nach Zugabe von 2,8 g Palladium auf Kohle (5%ig) bei 20°C und einem Wasserstoff-Druck von 5 bar hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung vom Katalysator durch Filtration abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Der zunächst ölige Rückstand wird in einem Gemisch aus Essigester und Äthanol (9 : 1) kristallisiert. Es werden 16,2 g weiße Kristalle 85% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 173°C erhalten.

c) Acetamido-6-hydroxy-8-(4-chlorbenzyl)-nortropan

Zu einer Lösung von 5,53 g 3-Acetamido-6-hydroxynortropan (0,03 mol) in 50 ml Lösungsmittelgemisch (Dimethylformamid/Tetrahydiofuran; 4 : 1) werden 5,04 g Natriumbicarbonat (0,06 mol) zugegeben. Nach dem Zutropfen von 5,31 g 4-Chlorbenzylchlorid (0,033 mol) gelöst in 10 ml Lösungsmittelgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittelgemisch in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 8,9 g weiße Kristalle 96% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 105°C.

d) Acetamido-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan

Die Durchführung und Aufarbeitung erfolgt wie bei Herstellung von 3-Acetamido-6-hydroxy-8-(4-chlorbenzyl)-nortropan. Aus einer 5,53 g 3-Acetamido-6-hydroxy-nortropan (0,023 mol), 6,08 g 5-Fluorbenzylbromid (0,033 mol) erhält man 5,7 g weiße Kristalle (65% d. Th.) mit dem Schmelzpunkt 125°C.

e) 3-Amino-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan

8,9 g 3-Acetamido-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)- nortropan wird in 100 ml 6N Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und durch Zugabe von Essigester bis zum Verhältnis 1 : 1 zur Kristallisation gebracht. Es werden 4,74 g weiße Kristalle des Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 250°C erhalten; Ausbeute: 77,7% der Theorie. Zu 4,74 g Dihydrochlorid (14,8 mmol), in Methanol gelöst, werden 1,6 g Natriummethanolat (29,6 mmol) gegeben und 10 min gerührt. Die entstandene Suspension wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden 3,7 g weiße Kristalle der Base mit dem Schmelzpunkt 130°C erhalten.

f) 3-Amino-6-hydroxy-8-(4-chlorbenzyl)-nortropan

Die Durchführung und Aufarbeitung erfolgt wie bei der Herstellung von 3-Amino-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)- nortropan. Aus 8,9 g 3-Acetamido-6-hydroxy-8-(4-chlorbenzyl)- nortropan werden 5,38 g weiße Kristalle 47,7% d. Th. des Dihydrochlorids mit dem Schmelzpunkt 300°C erhalten. Die Freisetzung der Base ergibt 4,6 g beige Kristalle mit dem Schmelzpunkt 145°C.

g) N-(8-Benzyl-6-hydroxy-3-nortropanyl)-2,6- dimethoxy-3-brombenzamid-fumarat

Zu 5,22 g 2,6-Dimethoxy-5-brombenzoesäure (20 mmol), in 60 ml Methylenchlorid gelöst, wird ein Tropfen Dimethylformamid zugegeben und langsam 3,5 ml Oxalchlorid bei 20°C zugetropft. Wenn das Reaktionsgemisch nur noch wenig Gas entwickelt, wird nach 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Den Rückstand löst man in 40 ml trockenem Methylenchlorid und tropft ihn bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 4,64 g 3-Amino-6-hydroxy-8-benzyl-nortropan (20 mmol) und 7,2 ml Triethylamin in 60 ml Methylenchlorid. Man läßt 3 Stunden nachreagieren und arbeitet dann auf. Die Lösung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, dann zweimal mit je 100 ml Wasser und anschließend mit Natronlauge (10%ig) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und durch Zugabe von 2,32 g Fumarsäure (m Methanol) zur Kristallisation des Salzes gebracht. Man erhält 8,6 g weiße Kristalle (72,7% d. Th.) Schmelzpunkt.

Elementaranalyse:
C₂₃H₂₇BrN₂O₄ ber. C 54,83 H 5,28 N 4,74;
591,47 gef. C 54,92 H 5,38 N 4,70.

h) N-[8-(4-Fluorbenzyl)-6-hydroxy-3-nortropanyl]-2,6- dimethoxy-3-brombenzamid-hydrochlorid

Durchführung und Aufarbeitung wie bei g). Aus 1,93 g 2,6-Dimethoxy-5-brombenzoesäure, 0,94 g Oxalchlorid, 0,75 g Triäthylamin und 1,85 g 3-Amino-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan erhält man die Rohbase, die mit methanolischer Salzsäure 1,8 g weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 140°C in einer Ausbeute von 44% der Theorie ergibt.

Elementaranalyse:
C₂₃H₂₆BrFN₂O₄×HCL ber. C 52,14 H 5,14 N 5,29;
529,84 gef. C 51,53 H 5,53 N 4,94.

N-[8-(4-Chlorbenzyl)-6-hydroxy-3-nortropanyl]-2,6- dimethoxy-3-brombenzamid-hydrochlorid

Durchführung und Aufarbeitung wie bei g). Aus 11,55 g 2,6-Dimethoxy-5-brombenzoesäure, 5,63 g Oxalchlorid, 4,49 g 3-Amino-6-hydroxy-8-(4-fluorbenzyl)- nortropan in 200 ml Methylenchlorid werden 17 g (75% d. Th.) weiße Kristalle der Base, Schmelzpunkt 179°C erhalten. Mit methanolischer Salzsäure bilden sich weiße Kristalle des Hydrochlorids mit dem Schmelzpunkt von 162-165°C.

Elementaranalyse:
C₂₃H₂₆BrClN₂O₄×HCl ber. C 50,57 H 4,98 N 5,13;
(546,30) gef. C 49,96 H 5,49 N 4,74.

j) 3-Acetamido-8-(4-fluorbenzyl)-nortropen-(6)

29,3 g (0,10 Mol) 3-Acetamido-8-(4-fluorbenzyl)-6- hydroxy-nortropan werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst. Zu der noch warmen Lösung werden 32,8 g (0,125 Mol) Triphenylphosphin und 18,4 g (0,125 Mol) Phthalimid gegeben. Nachdem unter Rühren alles in Lösung gegangen ist, wird auf 25°C abgekühlt. Unter Rühren werden 21,8 g (0,15 Mol) Azodicarbonsäurediethylester, gelöst in 22 ml Tetrahydrofuran, eingetropft. Nach der Zugabe des Azoesters wird die Mischung noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergeführt, dann 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen, mit Methanol gelöst und gereinigt. Das Reaktionsprodukt zeigt den Schmelzpunkt 136-141°C (Zers.; aus Dimethylether).

k) 3-Amino-8-(4-fluorbenzyl)-nortropen-(6)-dihydrochlorid (12) · 2 HCl

24,6 g (0,09 Mol) 3-Acetamido-8-(4-fluorbenzyl)-nortropen-(6) (Rohprodukt) werden mit 123 ml Wasser und 123 ml konz. Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Rotationsverdampfer, zuletzt im vollen Vakuum der Wasserstrahlpumpe und bei 95°C eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethanol gelöst und die Lösung abermals eingedampft. Nach erneutem Behandeln mit Ethanol (100 ml) tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit wenig Ethanol-Diethylether, dann nur mit Diethylether gewaschen und getrocknet; das Produkt, Schmelzbereich 215-252°C, wird mit einer Ausbeute von 16,6 g (60,4% d. Th.) erhalten. Das Produkt ist für die weitere Umsetzung genügend rein.

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 8-Benzyl-3-(3-brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)-amino- nortropen-(6)-hydrochlorid

3,22 g (6,77 mMol) 8-Benzyl-3-(3-brom-2,6-dimethoxy- benzoyl)-amino-6-hydroxy-nortropan und 1,78 g (6,77 mMol) Triphenylphosphin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,97 g (6,77 mMol) Phthalimid versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,18 g (6,77 mMol) Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden bei Rückflußtemperatur weitergerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Eindampfungsrückstand mit 50 ml 2 n HCl und 50 ml Methylenchlorid geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird die saure, wäßrige Phase alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid dreimal (50, 25, 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in wenig Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,5 n ethanolischer HCl angesäuert und mit Diethylether bis eben zur Trübung versetzt. Es kristallisiert die Titelverbindung (1,2 g; 35,0% d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 196-187°C.

Beispiel 2 8-(p-Fluorbenzyl)-3-(3-brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)- amino-nortropen-(6)-hydrochlorid

Ausgehend von 4,93 g (10,0 mMol) 8-(p-Fluorbenzyl)- 3-(3-brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)-amino-6-hydroxy- nortropan erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,7 g (33,2% d. Th.) und mit einem Schmelzpunkt von 146°C.

Beispiel 3 8-(p-Chlorbenzyl)-3-(3-brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)- amino-nortropen-(6)-hydrochlorid

Ausgehend von 8,95 g (17,56 mMol) 8-(p-Chlorbenzyl)- 3-(3-brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)-amino-6-hydroxy- nortropan erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 25,9% d. Th. und mit einem Schmelzpunkt von 163°C.

Beispiel 4 3-(3-Brom-2,6-dimethoxy-benzoyl)-amino-8-(4-fluorbenzyl)- nortropen-(6)-hydrochlorid

27,0 g (0,0885 Mol) 3-Amino-8-(4-fluorbenzyl)- nortropen-(6)-dihydrochlorid werden mit 90 ml Wasser, 90 ml Methylenchlorid und einer Lösung von 10,6 g (0,265 Mol) NaOH in 40 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen werden mit 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat (100 g) getrocknet und im Rotationsverdampfer, zuletzt bei vollem Wasserstrahlvakuum und 95°C, eingedampft bis zur Gewichtskonstanz. Eindampfungsrückstand 20,0 g (97%) Base.

24,8 g (0,095 Mol) 3-Brom-2,6-dimethoxy-benzoesäure (Wennesheimer HJW 6, 122) werden in 248 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und teils suspendiert. Nach Zugabe von 0,2 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und Rückflußkühlung 14,4 g (0,114 Mol) Oxalylchlorid innerhalb von 30 Minuten eingetropft. Anschließend wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht, dann im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt das Chlorid der eingesetzten Benzoesäure.

Die nach Absatz 1 erhaltene Base (20,0 g, 0,086 Mol) wird in 200 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (9,6 g, 0,095 Mol) wird unter Rühren und Rückflußkühlung die Lösung des Säurechlorids in 100 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten eingetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend noch eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt und 2 mal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird bei Wasserstrahlvakuum und 95°C eingedampft.

Der Rückstand (42,5 g) wird in 85 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Nach Versetzen mit 22 ml Wasser wird die Lösung während des Erkaltens gerührt. Dabei scheidet sich die Base der Titelverbindung kristallin ab. Das Kristallisat wird zuletzt im Eisbad gekühlt, abgesaugt und mit Methanol-Wasser 4 : 1 gewaschen. Nach Absaugen wird bei 80°C getrocknet. Dabei werden 26,0 g Substanz mit einem Schmelzpunkt von 158°C erhalten. Durch Eindampfen der Mutterlauge und erneute Kristallisation des Rückstands aus wäßrigem Methanol werden noch weitere 3,9 g Substanz vom gleichen Schmelzpunkt erhalten.

Ausbeute: 29,9 g (73,1% d. Th., bezogen auf eingesetztes Dihydrochlorid), Fp. 158°C.

Herstellung des Hydrochlorids

29,0 g (0,061 Mol) der Base werden in 87 ml siedendem Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 5,6 ml konz. Salzsäure angesäuert. Beim Erkalten unter Rühren tritt Kristallisation ein, die zuletzt durch Kühlen im Eisbad vervollständigt wird. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Ethanol, Ethanol-Ether und zuletzt mit Ether und trocknet. Aus der Mutterlauge werden weitere 3,7 g Kristallisat gewonnen. Gesamtausbeute 31,4 g, Fp. 158°C, berechnet als Hydrochlorid; die Substanz noch Lösungsmittel.

Zur Gewinnung analysenreiner Substanz werden die 31,4 g in 63 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 126 ml absolutem Ethanol versetzt. Bei Normaldruck werden 126 ml Alkoholgemisch abdestilliert. Aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die Titelverbindung. Sie wird abgesaugt und mit Ethanol, Ethanol-Ether und Ether gewaschen. Nach Trocknen, zuletzt bei ca. 100 mm Hg und 60°C über Nacht werden 27,0 g des Hydrochlorids erhalten (86,5% d. Th.), Fp. 222°C (Zers.).

DC (Kieselgel, Chloroform-Methanol-konz. Ammoniak 95 : 5 : 0,1) : RF 0,55 Ausgangsverbindung Rf ca. 0,02; Anfärbung mit Jod-Platin-Reagenz: keine Nebenflecken.

In den Tabellen I und II sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt.

Tabelle I

(Formel I, Y gleich -CH=CH-)

Tabelle II

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel in der
X für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, CF₃, CH₃, OCH₃, CN oder N(CH₃)₂ und steht, als freie Basen und als Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y gleich -CH=CH- ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y gleich ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y gleich -CH=CH- ist und X sich in 4-Stellung befindet.

5. Verbindungen nach Anspruch, in denen Y gleich ist und X sich in 4-Stellung befindet.

6. Verbindungen nach Anspruch 2, 3, 4 oder 5, in denen X für 4-Fluor oder 4-Chlor steht.

7. 3-(3-Brom-2,6-dimethoxybenzoyl)-amino-8-(4-fluorbenzyl)- nortropen-(6) und seine Säureadditionssalze.

8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Neuroleptika.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (a) aus einer Verbindung der Formel in der X die obige Bedeutung hat, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls die entstehende Doppelbindung epoxidiert oder daß man
• (b) ein Amin der Formel in der X und Y die obige Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure der Formel umsetzt

in der Z für einen mit einem Wasserstoffatom der Gruppe HX- als ZH abspaltbaren Rest steht, und daß man gewünschtenfalls zunächst erhaltene Basen in Säureadditionssalze, zunächst erhaltene Säureadditionssalze in Basen überführt.