DE3717406A1

DE3717406A1 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von infektionen mit hiv-viren und damit verbundenen begleitinfektionen

Info

Publication number: DE3717406A1
Application number: DE19873717406
Authority: DE
Inventors: Joerg Prof Dr Kreuter; Wolfgang Prof Dr Med Stille; Sabine Troester
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-05-23
Filing date: 1987-05-23
Publication date: 1988-12-22

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Behandlung der durch HIV-Viren verursachten Immun schwächekrankheit AIDS mit konventionellen Chemothera peutika, wie beispielsweise Suramin, Azidothymidin, Penicillamin und anderen Inhibitoren der reversen Transkriptase oder anderen Virustherapeutika, ist schwierig, weil diese Therapeutika schlecht verträglich sind und deshalb nicht in den für eine erfolgreiche Therapie notwendigen Mengen verabreicht werden können, ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu zeigen.

Es wurde nun gefunden, dass entgegen ursprünglicher Annahmen der wesentliche Pathomechanismus von AIDS nicht die Infektion der T-Lymphozyten ist, sondern das komplexe Krankheitsbild dieser Infektionskrankheit wesentlich mehr durch eine Infektion der Makrophagen des menschlichen Körpers zustande kommt und wesentliche Manifestationen der Infektion mit HIV-Viren, aber auch viele Sekundärinfektionen, wie beispielsweise Infektio nen durch Mykobacterium avium intracellulare oder Pneumo cystis carinii, offensichtlich auf einen Befall der Makrophagen zurückzuführen sind.

Zur Therapie der HIV-Infektionen in allen Stadien, aber auch zur Therapie der damit häufig verbundenen Begleit infektionen sind danach Arzneizubereitungsformen von Vorteil, die sich in erheblichem Umfang in den Makro phagen des menschlichen Körpers anreichern. Bei einer solchen gezielten Anreicherung der Chemotherapeutika in den Makrophagen ist es zugleich möglich, die Dosis der Therapeutika herabzusetzen und damit die Neben wirkungen, wie schlechte Verträglichkeit und dergleichen, zu vermeiden oder zumindest zu vermindern.

Es wurde weiter gefunden, dass ein ausgezeichnetes Mittel zur Anreicherung dieser zur AIDS-Therapie ein setzbaren Arzneimittel in den Makrophagen des mensch lichen Körpers darin besteht, diese Arzneimittel an sehr kleine Teilchen aus physiologisch verträglichem polymeren Material zu adsorbieren oder sie darin ein zuschliessen und sie insbesondere intravenös zu in jizieren. Solche Teilchen, deren Grösse 5 µm oder kleiner ist und die auch als Nanopartikel oder Nano kapseln bezeichnet werden, sind ebenso wie ihre Her stellung beispielsweise aus DE-OS 26 11 143 bekannt.

Diese Nanopartikel und Nanokapseln reichern sich, wie gefunden wurde, insbesondere bei intravenöser Verabrei chung im retikuloendothelialen System, insbesondere der Leber, der Milz, der Lunge und des Knochenmarks an und stehen dort zur gezielten Therapie infizierter Makrophagen zur Verfügung (sog. Drug-Targeting). Man erreicht mit den erfindungsgemässen Zubereitungen, bei denen der pharmazeutische Wirkstoff an solche Nano partikel gebunden oder in sie eingeschlossen ist, eine erhöhte Wirksamkeit bei erniedrigter Dosis und somit wesentlich geringeren Nebenwirkungen. Die intravenöse Verabreichung der Nanopartikel aus physiologisch ver träglichen Materialien ist toxologisch normalerweise unproble matisch und hat zudem den Vorteil, dass die Toxizität der so verabreichten Chemotherapeutika erstaunlicher weise erheblich gesenkt wird.

Es liegt im Bereich des Fachwissens, die Matrix der Nanopartikel der erfindungsgemässen Zubereitungen so zu gestalten, dass eine verzögerte Wirkstoffabgabe und gegebenenfalls auch ein Langzeitdepot-Effekt erreicht werden kann. Selbstverständlich ist es mög lich, in der Therapie die erfindungsgemässen Zuberei tungen mit einer systemischen Therapie zu kombinieren, ohne dass dadurch die anwendungsgemässen Vorteile verloren gehen.

In den folgenden Beispielen werden die erfindungsge mässen Möglichkeiten der Schaffung neuer Arzneimittel zubereitungen näher erläutert, wobei die Herstellung der Nanopartikel und ihre Kombination mit den pharma zeutischen Wirkstoffen nach den aus DE-OS 26 11 143 bekannten Methoden erfolgt.

Beispiel 1

Es wird Azidothymidin in 5%iger Konzentration an bio logisch abbaubare Cyanoacrylat-Nanopartikel (Teilchen durchmesser 0,2 µm) adsorbiert. Die so erhaltenen Nanopartikel werden in Wasser suspendiert und die so erhaltene Suspension intravenös an HIV-infizierte Patienten mit steigender Dosis allein oder in Kombination mit einer systemischen Azidothymidin-Therapie verabreicht.

Beispiel 2

Das Azidothymidin wird in Form einer 5%igen wässrigen Lösung in Cyanoacrylat-Nanokapseln (mittlerer Teilchen durchmesser 0,2 µm) inkorporiert. Aus den Kapseln wird dann wie in Beispiel 1 für die Nanopartikel angegeben, eine Injektionslösung hergestellt.

Beispiel 3

Ansamycin wird in 10%iger Konzentration durch Adsorption in biologisch abbaubare Cyanoacrylat-Nanopartikel (mitt lerer Teilchendurchmesser 0,2 µm) inkorporiert. Die In jektionslösung besteht aus einer wässrigen Suspension der so hergestellten Nanopartikel und dient zur Behand lung von AIDS-Patienten mit Mykobacterium avium intra cellulare.

Beispiel 4

Suramin wird in 5%iger Konzentration in wässriger Lösung in biologisch abbaubare Cyanoacrylat-Nanokapseln (mitt lerer Teilchendurchmesser 0,2 µm) inkorporiert. Die Injektionslösung besteht aus einer wässrigen Suspension dieser Nanokapseln, die Patienten mit schwerem Lympha denopathie-Syndrom injiziert wird.

Beispiel 5

Heparinoide werden in Form einer 5%igen Lösung in Cyano acrylat-Nanokapseln (mittlerer Teilchendurchmesser 0,2 µm) inkorporiert. Durch Suspension der Kapseln in Wasser wird eine Injektionslösung hergestellt, die Patienten mit Kaposi-Sarkom intravenös verabreicht wird.

Beispiel 6

Cotrimoxazol wird in 10%iger Konzentration durch Adsorption in Cyanoacrylat-Nanopartikel (mittlerer Teilchendurchmesser 0,2 µm) inkorporiert. Mit der damit hergestellten Injek tionslösung werden Patienten, die im Rahmen von AIDS an einer Pneumocystis carinii-Pneumonie erkrankt sind, be handelt. Diese Therapie eignet sich insbesondere auch für die Nachbehandlung der Erkrankung. Aus den Nano partikeln kann auch eine Inhalationslösung zur Verab reichung bei derart erkrankten Patienten hergestellt werden.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Infektionen mit HIV-Viren und damit verbundenen Begleitinfektionen, dadurch gekenn zeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff an Teilchen aus physiologisch verträglichem polymeren Material mit einer Grösse von 5 µm oder kleiner adsor biert oder in ihnen eingeschlossen ist.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in injizierbarer Form vorliegt.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in inhalierbarer Form vorliegt.