DE3686038T2 - Verwendung geminaler diphosphonate zur herstellung eines arzneimittels. - Google Patents
Verwendung geminaler diphosphonate zur herstellung eines arzneimittels.Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer geminalen Diphosphonsäureverbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Verhinderung nicht-entzündlicher Erkrankungen, die durch einen abnormalen Calcium- und Phosphat-Metabolismus gekennzeichnet sind, insbesondere solcher, die durch abnormalen Knochen-Metabolismus gekennzeichnet sind.
- Eine Vielzahl von nicht-entzündlichen pathologischen Zuständen, die Warmblüter befallen können, umfassen abnormalen Calcium- und Phosphat-Metabolismus. Derartige Zustände können in zwei breite Kategorien unterteilt werden.
- 1. Zustände, die durch anormale Mobilisierung von Calcium und Phosphat gekennzeichnet sind und die zu generellem oder spezifischem Knochenverlust oder übermäßig hohen Calcium- und Phosphatspiegeln in den Flüssigkeiten des Körpers führen. Derartige Zustände werden manchmal hier als pathologische Hartgewebe-Demineralisierungen bezeichnet.
- 2. Zustände, die verursachen oder resultieren aus Ablagerung von Calcium und Phosphat anomalerweise im Körper. Diese Zustände werden manchmal hier als pathologische Verkalkungen bezeichnet. Manche von ihnen resultieren in Gewebeentzündung, manche nicht.
- Die erste Kategorie umfaßt Osteoporose, ein Zustand, bei dem Knochenhartgewebe disproportional zur Entwicklung von neuem Hartgewebe verlorengeht. Die Abstände zwischen Knochenmark und Knochen werden größer, die Faserbindung nimmt ab und Kompaktknochen wird zerbrechlich. Die Osteoporose kann unterteilt werden als post-menopausal, senil, durch Medikamente induziert (z.B. Adrenocorticoid, was bei der Steroidtherapie erfolgen kann), ausgelöst durch Krankheit (z.B. Arthritis und Tumor), usw., jedoch sind die Symptome im wesentlichen die gleichen. Ein anderer Zustand in der ersten Kategorie ist Paget's Krankheit (osteitische Deformationen). Bei dieser Krankheit erfolgt Auflösung des normalen Knochens, der dann willkürlich durch weiches, schlecht mineralisiertes Gewebe ersetzt wird, so daß der Knochen deformiert wird durch Drücke von Gewichtsbelastung, insbesondere in der Tibia und im Oberschenkelknochen. Hyperparathyroidismus, bösartige Hypercalcemie und osteolytische Knochenmetastasen sind Zustände, die ebenfalls von der ersten Kategorie umfaßt werden.
- Die zweite Kategorie, die Zustände umfaßt, welche durch anomale Calcium- und Phosphatablagerung manifestiert werden, enthält nicht-entzündliche Beschwerden, wie Myositis ossificans progressiva und Calcinosis universalis.
- Polyphosphonsäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze wurden vorgeschlagen für die Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe solcher Beschwerden. Insbesondere waren Diphosphonate wie Ethan-1-hxdroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP), Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (APD) und Dichlormethandiphosphonsäue (Cl&sub2;MDP) der Gegenstand von beachtlichen Forschungsbemühungen auf diesem Gebiet. Paget's Krankheit und heterotope Ossification werden laufend erfolgreich mit EHDP behandelt. Die Disphosphonate tendieren zur Inhibierung der Resorption von Knochengewebe, das für Patienten nützlich ist, die unter übermäßigem Knochenverlust leiden. Jedoch besitzen EHDP, APD und viele andere bekannte Diphosphonate die Neigung, die Knochenmineralisierung zu inhibieren, wenn sie in hohen Dosierungen verabreicht werden.
- Man glaubt, daß die Mineralisationsinhibierung vornehmlich ein Massen-abhängiger physiko-chemischer Effekt ist, während die Resorptionsinhibierung aus einer biologischen Reaktion mit den Zellen resultiert. Es ist deshalb wünschenswert, mehr biologisch potente Diphosphonatverbindungen zu entwickeln, die in niedrigen Dosierungen verabreicht werden können, die wenig oder keine Mineralisierungsinhibierung verursachen und dadurch in einer weiteren Sicherheitsgrenze resultieren. Niedrige Dosierungen sind ebenfalls wünschenswert, um gastro-intestinale Störungen zu verhindern (wie Diarrhö), die manchmal mit oraler Verabreichung von großen Mengen an Diphosphonaten verbunden sind.
- U.S. Patent 3,683,080, erteilt am 8. August 1972 an Francis, beschreibt Verbindungen, die Polyphosphonate umfassen, insbesondere Diphosphonate, und deren Verwendung bei der Inhibierung von anomaler Ablagerung und Mobilisierung von Calciumphosphat in Tiergewebe.
- Japanisches Patent 80-98,193, erteilt am 25. Juli 1980 an Nissan Kygaku Kagyo K.K., beschreibt Pyridylethandiphosphonsäure, S-(Pyridyl)-thiomethan-diphosphonsäure und die Derivate mit Halogen- oder Alkylgruppen-Substituierung am Pyridylring. Diese Verbindungen werden als Nach-Auflaufherbicide verwendet.
- Japanisches Patent 80-98,105, erteilt am 25. Juli 1980 an Nissan Chemical Industries, beschreibt N-(3-Pyridyl)-aminomethan-diphosphonsäure und die Derivate mit Halogen- oder Alkylgruppen-Substituierung am Pyridylring zur Verwendung als Herbicide. Verschiedene N-(Pyridyl)-aminomethan-diphosphonate werden ebenfalls beschrieben im DE-Patent 2,831,578, erteilt am 1. Februar 1979 an Fumio, zur Verwendung als Herbicide.
- Europäische Patentanmeldung 100,718 (Sanofi SA), veröffentlicht am 15. Februar 1984, beschreibt verschiedene Alkyldiphosphonate, die omega-substituiert sind durch ein Sulfid, das an einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoff- oder schwefelhaltigen Heterozyklus gebunden ist. Diese Verbindungen werden verwendet als entzündungshemmende und antirheumatische Medikamente.
- Europäische Patentanmeldung 151,072 (Sanofi), veröffentlicht am 7. August 1985, beschreibt verschiedene Alkyldiphosphonate, die omega-substituiert sind durch ein Amino oder substituiertes Amino und durch ein Alkylsulfid, gebunden an einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoff- oder schwefelhaltigen Heterozyklus. Diese Verbindunen werden verwendet als entzündungshemmende und antirheumatische Medikamente.
- GB-Patentanmeldung 2,004,888, veröffentlicht am 11. April 1979, beschreibt N-(3-Methyl-2-picolyl)-aminomethan und verwandte Verbindungen zur Verwendung in herbiciden Zusammensetzungen.
- W. Ploger et al., Z.Anorg.Allg.Chem., 389, 119 (1972) beschreibt die Synthese von N-(4-Pyridyl)-aminomethan-diphosphonsäure. Keine Eigenschaften oder Verwendungszwecke der Verbindung werden beschrieben.
- Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung nicht-entzündlicher Erkrankungen, die durch einen abnormalen Calcium- und Phosphat-Metabolismus gekennzeichnet sind, mit hochwirksamen Zusammensetzungen.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer geminalen Diphosphonsäureverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines Esters davon für die Herstellung eines Medikamentes, das 0,1 mg P bis 600 mg P enthält, zur Behandlung nichtentzündlicher Erkrankungen, die durch abnormalen Calcium- oder Phosphat-Metabolismus gekennzeichnet sind.
- Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, vorzugsweise in Dosierungseinheitsform, die einen pharmazeutischen Träger und eine sichere und wirksame Menge geminaler Diphosphonsäreverbindungen umfassen, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester, worin das die Diphosphonsäure enthaltende Kohlenstoffatom an einen 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden ist, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, ausgewählt aus Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin. Am meisten bevorzugt sind Pyrimidin und insbesondere Pyridin.
- Die Bindung des die Diphosphonsäure enthaltenden Kohlenstoffatoms an den Ring erfolgt durch eine Kette einer Länge von 1 bis 6 Atomen. Die Kette kann ein Schwefelatom sein oder eine schwefelhaltige Kette. Die Kohlenstoffatome in den Ketten können unabhängig voneinander nicht-substituiert oder substituiert sein durch ein oder zwei substituierte oder nicht-substituierte Alkyle (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wobei Methyl und Ethyl bevorzugt werden). Nicht-substituierte Kohlenstoffatome in der Kette werden bevorzugt. Außerdem bevorzugt ist eine Kette von einem Schwefelatom.
- Das Kohlenstoffatom, an das die Phosphonatgruppen gebunden sind, kann nicht-substituiert sein (z.B. ein Wasserstoffatom) oder substituiert mit Amino, substituiertem Amino, Amido, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Carboxylat, substituiertem oder nicht-substituiertem Alkyl (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder nicht-substituiertem Aryl oder substituiertem oder nicht- substituiertem Benzyl. Bei den Verbindungen, in welchen das das Phosphonat enthaltende Kohlenstoffatom an den Ring gebunden ist via einer schwefelhaltigen Kette und das Schwefelatom direkt an das das Phosphonat enthaltende Kohlenstoffatom gebunden ist, kann der Substituent, an dem das Phosphonat enthaltenden Kohlenstoffatom substituiertes oder nicht-substituiertes Alkyl sein (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl oder substituiertes oder nicht-substituiertes Benzyl.
- Somit haben die in den erfindungsgemäßen Methoden verwendbaren Diphosphonsäureverbindungen die Struktur:
- worin m + n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, worin m + n = 0, 1 oder 2 bevorzugt wird; Z ein Ring ist, ausgewählt aus Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin, wobei Pyrimidin und insbesondere Pyridin bevorzugt werden; R&sub1; ein Wasserstoffatom, substituiertes oder nicht-substituiertes Amino, Amido, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Carboxylat, substituiertes oder nicht-substituiertes Alkyl (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl oder substituiertes oder nicht- substituiertes Benzyl ist, mit der Ausnahme, daß wenn n = 0 ist, R&sub1; Wasserstoff, substituiertes oder nicht-substituiertes Alkyl (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes oder nicht-substituiertes Aryl oder substituiertes oder nicht-substituiertes Benzyl ist, wobei R&sub1; vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Amino oder Hydroxy ist; jedes R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder nicht-substituiertes Alkyl (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei R&sub2; vorzugsweise Wasserstoff ist; R&sub3; einen oder mehrere Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Wasserstoff, substituiertem oder nicht-substituiertem Alkyl (gesättigt oder ungesättigt) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem und nicht-substituiertem Aryl, substituiertem und nicht-substituiertem Benzyl, Hydroxy, Halogen, Carbonyl, Alkoxy, Nitro, Amido, Amino, substituiertem Amino, Carboxylat und Kombinationen davon, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Amino, Chlor, Methoxy, Nitro, Hydroxy und Kombinationen davon; und pharmazeutisch-verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen. Schließlich kann für jeden dieser R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; Substituenten, die selbst substituiert sind, die Substituierung an diesen Substituenten irgendeins oder mehrere der vorstehenden Substituenten sein, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Amino, Chlor, Nitro, Methoxy, Hydroxy, Acetamido und Acetat.
- Allgemein bevorzugte Diphosphonsäureverbindungen und deren pharmazeutisch veträgliche Salze und Ester, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sind, besitzen die Struktur:
- worin in den beiden vorstehenden Strukturen n = 0 oder 1 ist; R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Amino oder Hydroxy ist, wenn n = 1 ist, und R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist, wenn n = 0 ist; R&sub3; einen oder mehrere Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Amino, Chlor, Methoxy, Nitro, Hydroxy und Kombinationen davon.
- Zu den spezifischen Beispielen bevorzugter Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Methoden verwendet werden können, gehören:
- S-(2-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(3-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(4-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[4-(2- oder 3-Methylpyridyl)]thiomethan-diphosphonsäure
- und deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester.
- Die in den erfindungsgemäßen Methoden zu verwendenden Diphosphonatverbindungen können hergestellt werden unter Verwendung der synthetischen Methoden, wie sie in der EP-Patentanmeldung 100,718 (Sanofi SA, veröffentlicht am 15. Februar 1984) beschrieben werden. Die Thiomethan-diphosphonsäureverbindungen werden am besten wie folgt hergestellt:
- Eine Suspension von Kaliumhydrid (20 mMol), bei 5ºC suspendiert in 50 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde mit Tetraisopropylmethandiphosphonat (20 mMol) tropfenweise unter Bildung von Lösung A versetzt. Eine Lösung von 2,2'-Dipyridyl-disulfid (20 mMol, gelöst in 50 ml trockenem Toluol) wurde rasch der Lösung A zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Reaktionsgemisch wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einem 1:1-Gemisch von Aceton und Hexan eluiert wurde. Eine reine Fraktion, enthaltend 3,2 g Tetraisopropyl-S-(2-pyridyl)thiomethan-diphosphonat, wurde erhalten. Dieser Ester wurde hydrolysiert durch Rückflußbehandlung in 3N Salzsäure über Nacht. S-(2- Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure wurde erhalten durch Verdampfung der wäßrigen Salzsäurelösung zur Trockne und Umkristallisierung des Feststoffs aus Wasser und Ethanol.
- Eine Suspension von Kaliumhydrid (20 mMol), bei 5ºC suspendiert in 50 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde tropfenweise mit Tetraisopropylmethandiphosphonat versetzt unter Bildung von Lösung A. Eine Lösung von S,S'-(alpha-2-Picolyl)-disulfid (20 mMol, gelöst in 50 ml trockenem Toluol) wurde rasch der Lösung A zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Reaktionsgemisch wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einem 1:1-Gemisch von Aceton und Hexan eluiert wurde. Eine reine Fraktion, enthaltend 3,2 g Tetraisopropyl-S-(2-picolyl)thiomethan-diphosphonat, wurde erhalten. Dieser Ester wurde hydrolysiert durch Rückflußbehandlung in 3N Salzsäure über Nacht. S-(2- Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure wurde erhalten durch Verdampfen der wäßrigen Salzsäurelösung zur Trockne und Umkristallisierung des Feststoffs aus Wasser und Ethanol.
- Eine Tetrahydrofuranlösung von 10 mMol 2-Mercaptopyrimidin (1,12 g) und 10 mMol Tetraethylvinyldiphosphonat (3,0 g), gekühlt auf 5ºC, wurde mit 10 Tropfen einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt an Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines 1:1-Aceton/Hexan-Lösungsmittelsystems. Das dabie entstehende reine Tetraethyl-S-(2-pyrimidyl)-2-thioethan-1,1- diphosphonat wurde hydrolysiert durch Rückflußbehandlung in 6N Salzsäure über Nacht. Nach Verdampfen der Salzsäurelösung wurde die S-(2-Pyrimidyl)-2-thioethan-1,1-diphosphonsäure aus kochendem Wasser umkristallisiert.
- Unter "pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern", wie es im vorstehenden verwendet wird, versteht man hydrolysierbare Ester und Salze der Diphosphonatverbindungen, die die gleichen generellen pharmakologischen Eigenschaften wie die Säureform haben, von der sie stammen, und die vom Standpunkt der Toxizität verträglich sind. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Alkalimetall (Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (Calcium und Magnesium), nicht- toxische Schwermetalle (Zinn und Indium), und Ammonium- und niedermolekulargewichtige substituierte Ammonium (Mono-, Di- und Triethanolamin)-Salze. Bevorzugte Verbindunen sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
- Unter "pharmazeutischen Trägern", wie es im vorstehenden verwendet wird, versteht man ein oder mehrere verträgliche feste oder flüssige Füller-Verdünner oder Einkapselungssubstanzen. Unter "verträglich", wie es im vorliegenden verwendet wird, versteht man, daß die Komponenten der Zusammensetzung in der Lage sind, miteinander vermischt zu werden ohne auf eine Weise zu reagieren, die im wesentlichen die pharmazeutische Wirkung der Gesamtzusammensetzung unter üblichen Anwendungssituationen verringern würde.
- Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Tragacanth; Malz; Gelatine, Talk; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Theobroma; Polyole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Agar; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen als auch andere nicht-toxische veträgliche Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Netzmittel und Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat als auch Färbemittel, Geschmacksmittel, Gleitmittel, Exzipientien, Tablettierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien und Präservative können ebenfalls vorhanden sein. Andere verträgliche pharmazeutische Additive und Aktive (z.B. Vitamin D oder Vitamin D-Metaboliten und Mineralzusätze) können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie in den erfindungsgemäßen Methoden verwendet werden, enthalten sein.
- Einige schwefelhaltige Verbindungen neigen zur Oxidation. Für jegliche erfindungsgemäße Diphosphonsäureverbindungen, die zur Oxidation neigen, ist es bevorzugt, daß ein Antioxidans in die pharmazeutischen Dosierungsformen, die für die Erfindung verwendet werden, eingearbeitet wird. Zu den Beispielen solcher Antioxidantien gehören Ascorbinsäure, Vitamin E, BHA und BHT.
- Die Wahl eines pharmazeutischen Trägers, der im Zusammenhang mit den erfindungsgemäß verwendbaren Diphosphonaten verwendbar ist, ist im wesentlichen bestimmt durch die Art, in der das Diphosphonat zu verabreichen ist. Wenn die Verbindung zu injizieren ist, ist der bevorzugte pharmazeutische Träger sterile physiologische Kochsalzlösung, deren pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt worden ist. Jedoch ist die bevorzugte Art der Verabreichung der Diphosphonate in der erfindungsgemäßen Methode oral und die bevorzugte Dosierungseinheitsform stellt somit Tabletten oder Kapseln dar, die von etwa 1 mg P bis etwa 600 mg P der Diphosphonsäureverbindungen, wie sie hier beschrieben sind, enthalten. Pharmazeutische Träger, die für die Herstellung einer Dosierungseinheitsform für orale Verabreichung geeignet sind, sind in der Technik wohl bekannt. Ihre Auswahl hängt von sekundären Überlegungen ab, wie Geschmack, Preis und Lagerstabilität, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind und ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann getroffen werden können. Der pharmazeutische Träger, der im Zusammenhang mit den erfindungsgemäß zu verwendenden Diphosphonaten verwendet wird, wird eingesetzt in einer Konzentration, die ausreicht, um eine praktische Beziehung von Größe zu Dosierung zu liefern. Vorzugsweise macht der pharmazeutische Träger von 0,01 % bis 99,99 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung aus.
- Kapseln werden durch übliche Methoden hergestellt und sind wie folgt zusammengesetzt: Bestandteil mg je Kapsel S-2-Pyridyl)thiomethandiphosphonat-mononatriumsalt Stärke Natriumlaurylsulfat
- Die vorstehenden Kapseln zweimal täglich 6 Monate lang oral verabreicht, reduzieren wesentlich Knochenresorption in einem Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg, der unter Osteoporose leidet. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn das S-(2-Pyridyl)thiomethan-diphosphonat-mononatriumsalz in den vorstehend beschriebenen Kapsel ersetzt wird durch
- S-(3-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(4-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[4-(2- oder 3-Methylpyridyl)] thiomethan-diphosphonsäure
- oder deren pharmazeutische verträgliche Salze oder Ester.
- Tabletten werden nach üblichen Methoden hergestellt und wie folgt formuliert: Bestandteil Mg je Tablette S[4-(5-Methylpyridyl)]thiomethan-diphosphonat-mononatriumsalz Lactose Stärke Magnesiumstearat
- Die vorstehenden Tabletten oral zweimal täglich 6 Monate lang verabreicht, reduzieren wesentlich Knochenresorption in einem Patienten, der etwa 70 kg wiegt und unter Osteoporose leidet. Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn das S-[4-(5-Methylpyridyl)]thiomethan-diphosphonat-mononatriumsalz in den vorstehend beschriebenen Tabletten ersetzt wird durch
- S-(2-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(3-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(4-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-(4-(2- oder 3-Methylpyridyl)]thiomethan-diphosphonsäure
- oder die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester davon.
- Injizierbare Lösungen werden hergestellt durch übliche Methoden unter Verwendung von 1,0 ml physiologischer Kochsalzlösung und 1 mg S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure, eingestellt auf pH = 7,4.
- Eine Injektion einmal täglich 4 Tage lang resultiert in einer merklichen Linderung von bösartiger Hypercalcemie bei Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg. Ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn die S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure bei der oben beschriebenen Behandlung ersetzt wird durch
- S-(2-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(3-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(4-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)jthiomethan- diphosphonsäure
- S-[4-(2- oder 3-Methylpyridyl)]thiomethan-diphosphonsäure
- oder pharmazeutisch veträgliche Salze oder Ester davon.
- An Patienten mit einem Gewicht von etwa 70 kg, die klinisch dahingehend diagnostiziert wurden, daß sie unter bösartiger Hypercalcemie leiden, wurden 7 mg P von S-(3-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester verabreicht durch eine 2 1/2-stündige intravenöse Infusion einmal täglich 4 Tage lang. Diese Behandlung resultiert in einer merklichen Linderung der bösartigen Hypercalcemie. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die S-(3-Pyridyl) thiomethan-diphosphonsäure bei der vorstehend beschriebenen Behandlung ersetzt wird durch
- S-(2-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(4-Pyridyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-(2-Pyrimidyl)thiomethan-diphosphonsäure
- S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder 6-Methylpyridyl)]thiomethan- diphosphonsäure
- S-[4-(2- oder 3-Methylpyridyl)] thiomethan-diphosphonsäure
- oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester.
- Die erfindungsgemäßen Methoden sind bei der Behandlung von abnormalem Calcium- und Phosphat-Metabolismus geeignet. Andere Diphosphonsäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind vorgeschlagen worden zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe derartiger Zustände. Insbesondere sind Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP), Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (APD) und Dichlormethan-diphosphonsäure (Cl&sub2;MDP) der Gegenstand beachtlicher Forschungsbemühungen auf diesem Gebiet gewesen.
- Jedoch sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen häufig biologisch potenter bei der Inhibierung von Knochenresorption als die in der Technik beschriebenen Diphosphonate. Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, daß die Knochenresorptions-Inhibierungspotenz der erfindungsgemäßen Verbindungen größer ist als diejenige der entsprechenden Verbindungen, wo der Z-Ring (siehe vorstehende chemische Struktur (1)) nicht ein oder mehrere Stickstoffatome enthält. Somit können die erfindungsgemäßen Methoden eine oder mehrere der folgenden Vorteile gegenüber der in der Technik beschriebenen Diphosphonate aufweisen: (1) sie sind potenter bei der Inhibierung von Knochenresportion; (2) sie besitzen weniger Potential bei der Inhibierung von Knochenmineralisierung, da man annimmt, daß die Mineralisierungsinhibierung vornehmlich ein Massen-abhängiger physico-chemischer Effekt ist; (3) sie haben im allgemeinen einen breiteren Sicherheitsspielraum (z.B. ein breiteres Dosierungsintervall zwischen der niedrigsten wirksamen antiresorptiven Dosis und der niedrigsten Dosis, die Mineralisierungsinhibierung produziert); (4) sie erlauben niedrigere zu verabreichende orale Dosierungen, wodurch gastro- intestinale Störungen vermieden werden (wie Diarrhö), die manchmal mit höheren Dosierungen von Diphosphonaten verbunden sind, und (5) sie haben ein Potential für Flexibilität der Dosierungsmethoden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer geminalen Diphosphonsäureverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung nicht-entzündlicher Erkrankungen, die durch einen abnormalen Calcium- und Phosphat-Metabolismus gekennzeichnet sind, insbesondere solche, die gekennzeichnet sind durch abnormalen Knochen-Metabolismus bei Risikopersonen gegenüber dieser Krankheit. Die Behandlung umfaßt die Stufe der Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer diphosphonsäurehaltigen Zusammensetzung an Personen, die eine solche Behandlung benötigen.
- Die bevorzugte Verabreichungsmethode ist oral, jedoch gehören zu anderen Verabreichungsmethoden ohne Begrenzung transdermale, mucosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Verabreichung sowie topische Anwendung.
- Mit "abnormalem Calcium- und Phosphat-Metabolismus", wie er im vorstehenden verwendet wird, ist gemeint (1) Zustände, die gekennzeichnet sind durch anomale Mobilisierung von Calcium und Phosphat, das zu allgemeinem oder spezifischem Knochenverlust führt, oder übermäßig hohe Calcium- und Phosphatspiegel in den Körperflüssigkeiten; und (2) Zustände, die verursachen oder resultieren in anomaler Ablagerung von Calcium und Phosphat im Körper. Zu der ersten Kategorie gehört Osteoporose, Paget's-Krankheit, Hyperparathyroidismus, bösartige Hypercalcemie und osteolytische Knochenmetastasen. Zu der zweiten Kategorie gehört Myositis ossificans progressiva und Calcinosis universalis.
- Mit "Risikoperson" oder "Person, die eine solche Behandlung benötigt", wie hierin verwendet, ist gemeint jeder Mensch oder jedes niedere Tier, das unter einem signifikanten Risiko von abnormalem Calcium- und Phosphat-Metabolismus leidet, wenn es unbehandelt bleibt, und jeder Mensch oder niederes Tier, bei dem diagnostiziert wurde, daß er oder es unter abnormalem Calcium- und Phosphat-Metabolismus leidet. Beispielsweise post-menopausale Frauen; Personen, die einer gewissen Steroid-Therapie unterworfen sind; Personen an gewissen Antikrampfmitteln; Personen, bei denen diagnostiziert wurde, daß sie Pagets-Krankheit, Hyperparathyroidismus, bösartige Hypercalcemie oder osteolytische Knochenmetastasen haben; Personen, bei denen diagnostiziert wurde, daß sie unter einer oder mehreren der verschiedenen Formen von Osteoporose leiden; Personen, die zu einer Populationsgruppe gehören, von der bekannt ist, daß sie eine signifikant höhere als die durchschnittliche Chance der Entwicklung von Osteoporose besitzen, z.B. post-menopausale Frauen, Männer über 65 Jahre und Personen, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, daß sie Osteoporose als Nebenwirkung verursachen und Personen, bei denen diagnostiziert wurde, daß sie unter Myositis ossificans progressiva oder Calcinosis universalis leiden.
- Mit "Menschen oder niedere Tiere, die unter Osteoporose leiden oder dazu neigen", wie hierin verwendet, ist gemeint ein Subjekt, bei dem diagnostiziert wurde, daß es unter einer oder mehreren der verschiedenen Formen der Osteoporose leidet oder ein Subjekt, das zu einer Gruppe gehört, von der bekannt ist, daß sie eine signifikant höhere als durchschnittliche Chance hat, Osteoporose zu entwickeln, z.B. post-menopausale Frauen, Männer über 65 Jahre und Personen, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, daß sie als Nebenwirkung Osteoporose verursachen (wie Adrenocorticoid).
- Mit "sichere und wirksame Menge", wie hierin verwendet, ist gemeint eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die groß genug ist, um die zu behandelnden Zustände signifikant und positiv zu modifzieren, jedoch niedrig genug ist, um ernste Nebenwirkungen zu verhindern (bei einem angemessenen Nutzungs/Risiko-Verhältnis) innerhalb des Rahmens einer abgewogenen medizinischen Beurteilung. Die sichere und wirksame Menge der Diphosphonate schwankt mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physikalischen Zustand des zu behandelnden Patienten, dem Ernst des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Art von konkurrierender Therapie und dem spezifischen verabreichten Diphosphonat. Jedoch können Einzeldosen reichen von 0,1 mg P bis 3500 mg P oder von 0,01 mg P pro kg Körpergewicht bis 500 mg P/kg Körpergewicht. Bevorzugte Einzeldosen reichen von 1 mg P bis 600 mg P oder von 0,1 mg bis 50 mg P/kg Körpergewicht. Bis zu etwa 4 Einzeldosen je Tag können verabreicht werden. Tägliche Dosen größer als 2000 mg P/kg sind nicht erforderlich, um die gewünschte Wirkung zu erzielen und können unerwünschte Nebenwirkungen produzieren. Die höheren Dosen innerhalb dieses Bereichs sind natürlich erforderlich im Fall von oraler Verabreichung wegen begrenzter Absorption.
- Die Verbindungen werden auf in vivo Knochenresorptionsinhibierungs-Potenz bewertet durch ein Tiermodellsystem, das als thyroparathyroidectomisiertes (TPTX) Rattenmodell bekannt ist. Die allgemeinen Prinzipien dieses Modellsystems werden in Russell et al., Calcif. Tissue Research, 6, 183-196 (1970) und in Mühlbauer and Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5, 296-303 (1981) beschrieben. Das biochemische Grundrezept des TPTX-Systems ist die Inhibierung des durch Parathyroidhormon (PTH) induzierten Anstiegs im Serum und ionisierten Calciumspiegeln durch die entsprechenden knochenaktiven Polyphosphonate.
- Verwendete calciumarme und phosphorarme Diäten wurden hergestellt durch Teklad -Test Diets (Harlan Industries, Madison, Wisconsin 53711; Order #TD82195) in einer Pelletform von etwa 0,18 % Calcium und 0,22 % Phosphor. Die Diäten enthielten alle wesentlichen Vitamine und Mineralien, die für die Ratte erforderlich sind, mit Ausnahme von Calcium und Phosphor. Die Calcium- und Phosphorspiegel der Pellets wurden analytisch festgestellt (Procter & Gamble Co., Miami Valley Laboratories, Cincinnati, Ohio).
- PTH wurde erworben als ein pulverförmgier Rinderextrakt (Sigma Chemical Co., P.O.Box 14508, St.Louis, Missouri, Bestell-Nr P-0892, Lot #72F-9650) mit einer Aktivität von 130 USP-Einheiten je mg. PTH wurde hergesstellt in 0,9%iger Kochsalzlösung, so daß die Endkonzentration 100 U.S.P./ml betrug. Alle Lösungen wurden filtriert durch ein #4 Whatman-Filterpapier und nochmals filtriert durch ein 0,45 um Metricel -Filter.
- Alle Lösungen der auf Knochenresorptions-Inhibierungspotenz zu testenden Verbindungen wurden hergestellt für subkutane Injektion in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung und eingestellt auf pH 7,4 unter Verwendung von NaOH und/oder HCl. Die Dosenlösungsberechnung wurde gemacht unter Berücksichtigung der Pulvermasse (bezogen auf Molekulargewicht, Hydratisation) des aktiven Materials in mg/kg (Körpergewicht), das mg P/kg entspricht. Die Konzentrationen basierten auf Dosierungen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht. Anfänglich wurden alle Verbindungen verabreicht bei 0,01, 0,1 und 1,0 mg P/kg/Tag 4 Tage lang. Wo erforderlich, wurde der Test wiederholt, wobei den Tieren 0,5 LED verabreicht wurde, um die Bestimmung von LED zu verfeinern. Einstellungen der Dosen bezogen auf Änderungen im Körpergewicht wurden auf einer täglichen Basis gemacht.
- In dieser Studie wurden 50 Wistar-Rattenmännchen mit einem Gewicht von etwa 150 bis 160 g chirurgisch thyroparathyroidectomisiert durch Brüter (Charles River Breeding Laboratories). Alle Ratten wurden bei der Ankunft doppelt untergebracht in hängenden Käfigen mit Purina Laboratory Rodent Chow und Leitungswasser ad libitum. Nach 3 bis 5-tägiger Akklimatisierung an die Laboratoriumsumgebung wurden die Ratten auf eine niedrige Calcium-, niedrige Phosphor-Diät gesetzt (0,18%/0,22%) (Teklad ) und man gab ihnen 2% (W/V) entionisiertes Wasser, das mit Calciumgluconat angereichert war, über Wasserflaschen.
- Am vierten Tag der niederen Calcium-Diät wurden alle Ratten anästhetisiert mit Ketaset (Ketamin-Hydrochlorid, 100 mg/ml, Bristol Myers), 0,10 ml/100 g Körpergewicht, gewogen, und dann wurde Blut entnommen von dem Retro-Orbital-Venous-Plexus für die Serum-Total-Calciumanalyse unter Verwendung von Flame Atomic Absorption (FAA). Alle Ratten, die weniger als 180 g wogen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Tiere wurden wahllos statistisch verteilt, so daß der mittlere Wert des Gesamtserumcalciums für jede Gruppe der gleiche war. Nur Ratten, die man als hypocalcemisch erachtete (Totalserumcalcium kleiner als gleich 8,0 mg/dl) wurden in Studien-Gruppen plaziert, die 6 Tiere je Gruppe umfaßten.
- Die Behandlungen mit den verschiedenen Versuchsverbindungen begannen am 6. Tag und dauerten bis zum 9. Tag der Studie (bei 1:00 P.M. jeden Tag). Dosislösungen wurden hergestellt, um bei einer konstanten Rate von 0,2 ml/100 g Körpergewicht subkutan verabreicht zu werden in den ventralen Hautlappen, wo der Hinterlauf den Torso trifft. Alle Ratten wurden gewogen und die Dosen täglich verabreicht. Eine 25 gauge 5/8"-Nadel wurde verwendet, um das Medikament zu verabreichen, wobei die Dosierungsstellen täglich wechselten. Am Tag 8 wurden die Tiere umgestellt auf entionisiertes, destilliertes Wasser über Wasserflaschen. Am Tag 9 ließ man alle Ratten am Nachmittag ab etwa 4.00 Uhr p.m. fasten. Am Tag 10 der Studie erfolgte keine Behandlung. Am Morgen wurden 600 ul-Proben Vollblut gesammelt von jeder Ratte in Mikrotainer (B-D#5060) Serumseparatorröhren zur Bestimmung des Serumtotalcalciums (FAA). Zwei 125 ul- Proben von heparinisiertem Vollblut wurden ebenfalls gesammelt, um für die ionisierte Calciumanalyse verwendet zu werden. Unmittelbar im Anschluß an die Blutsammlung wurden alle Ratten gewogen und subkutan mit Rinder-Parathyroidhormon injiziert bei einer Rate von 75 USP (filtriert) je 100 g Körpergewicht. Die Blutuntersuchung auf totales und ionisiertes Calcium wurde 3 1/2 Stunden nach eder PTH-Injektion wiederholt.
- Alle Vor- und Nach-PTH-Gesamt- und ionisierten Calciume wurden statistisch analysiert auf Significans verglichen mit PTH allein (Kontrolle) unter Verwendung von Students T-Test, Analyse der Varianten und deren nichtparametrischen Äquivalenten. Die Post-Minus-Vorveränderung und prozentuale Veränderung wurden ebenso bestimmt an Calciumspiegeln und Vor-Arzneimittel- gegenüber Nach-Arzneimittel-Körpergewichte.
- Die physiologische Wirkung der PTH-Herausforderung ist ein Ansteigen des Serum-Calciumspiegels, wobei eine Peak-Aktivität nach 3 1/2 Stunden Stunden beobachtet wurde. Da die hormonalen und diätetischen Kontrollen des Calcium-Metabolismus in dem TPTX-Modell verringert wurden, ist ein beobachteter Anstieg des Serum-Calciumspiegels wahrscheinlich das Ergebnis von Resorption von Knochenmaterial. Da Polyphosphonate dazu tendieren, die Resorption von Knochenmaterialien zu inhibieren, zeigten die Tiere, die mit Polyphosphonat vorbehandelt worden waren, einen Anstieg im Serum-Calciumspiegel nach PTH-Herausforderung, der geringer war als derjenige, der in den Kontrolltieren gefunden wurde, die anstelle dessen mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Die niedrigste Dosis, bei der das Polyphosphonat in der Lage ist, Knochenresorption zu inhibieren, wie bewiesen wird durch einen verringerten Anstieg an Serum-Calcium bei der PTH-Herausforderung, ist ein Maß der Knochenresorptions-Inhibierungspotenz des Polyphosphonats. Die LED-Werte der Knochenresorptions-Inhibierungspotenz von repräsentativen Verbindungen, wie durch das TPTX-Rattenmodell, bestimmt, werden in Tabelle I wiedergegeben. TABELLE 1 Geringste effektive (antiresorptive) Dosis Diphosphonat-Verbindung TPTX LED(mg p/kg) EHDP Cl&sub2;MDP APD Phenylthiomethan DP S-(2-Pyridyl)thiomethan DP* S-(4-Pyridyl)thiomethan DP* DP = Diphosphonsäure oder ein Natriumsalz davon; EHDP = Ethan-1-hydroxy-1,1-DP; Cl&sub2;MDP = Dichlormethan DP; APD = 3-Aminopropan-1-hydroxy-1,1-DP * = Verbindungen, die zu der erfindungsgemäßen Methode gehören.
Claims (14)
1. Verwendung einer geminalen Diphosphonsäure-Verbindung
oder eines pharmazeutisch-verträglichen Salzes oder
Esters hiervon, worin das die Diphosphonsäure
enthaltende Kohlenstoffatom via eine Kette einer Länge von 1
bis 5 Atomen an einen 6-gliedrigen aromatischen Ring,
enthaltend ein oder mehrere Stickstoffatome, gebunden
ist und welche die Struktur aufweist
worin Z ein Ring ist, ausgewählt aus Pyridin, Pyridazin,
Pyrimidin und Pyrazin; m und n Zahlen zwischen 0 und 5
sind und m+n eine Zahl von 0 bis 5 ist; R&sub1; Wasserstoff,
substituiertes oder unsubstituiertes Amino, Amido,
Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Carboxylat, einen
substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder
ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder einen
substituierten oder unsubstituierten Benzylrest bedeutet
mit der Ausnahme, daß, wenn n = 0 ist, R&sub1; Wasserstoff,
substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder
ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder
substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet; und worin R&sub2;
Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes,
gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen
ist; R&sub3; einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt aus Wasserstoff, substituiertem oder
unsubstituiertem gesättigten oder ungesättigten Alkyl mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder
unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem
Benzyl, Hydroxy, Halogen, Carbonyl, Alkoxy, Nitro,
Amido, Amino, substituiertem Amino, Carboxylat und deren
Kombinationen bedeutet;
zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend 0,1 mg P
bis 600 mg P, zur Behandlung nichtentzündlicher
Erkrankungen, welche durch einen abnormalen Calcium- und
Phosphat-Metabolismus gekennzeichnet sind.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Z Pyridin ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin Z Pyrimidin ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin m+n = 1 ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin m+n = 2 ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin m+n = 0 ist.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die geminale
Diphosphonsäureverbindung oder deren
pharmazeutischverträgliches Salz oder Ester die Struktur aufweist:
worin n = 0 oder 1 ist, R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Fluor,
Chlor, Amino oder Hydroxy bedeutet, wenn n = 1 ist, und
worin R&sub1; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn n = 0
ist, worin R&sub3; einen oder mehrere Substituenten,
ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Amino, Chlor, Methoxy,
Nitro, Hydroxy und deren Kombinationen bedeutet.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin n = 0, R&sub1; Wasserstoff
und R&sub3; Wasserstoff oder Methyl ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die geminale
Diphosphonsäureverbindung oder deren pharmazeutisch-
verträgliches Salz oder Ester die Struktur aufweist:
worin n = 0 oder 1 ist, R&sub1; Wasserstoff, Methyl, Fluor,
Chlor, Amino oder Hydroxy ist, wenn n = 1 ist, und worin
R&sub1; Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wenn n = 0 ist,
worin R&sub3; einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt
aus Wasserstoff, Methyl, Amino, Chlor, Methoxy, Nitro,
Hydroxy und deren Kombinationen bedeutet.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die geminale
Diphosphonsäureverbindung oder deren pharmazeutisch
verträgliches Salz oder Ester ausgewählt ist aus:
S-(2-Pyridyl)thiomethandiphosphonsäure,
S-(3-Pyridyl)thiomethandiphosphonsäure,
S-(4-Pyridyl)thiomethandiphosphonsäure,
S-(4-Pyrimidyl)thiomethandiphosphonsäure
S-[2-(3- oder 4- oder 5- oder
6-Methylpyridyl)]thiomethandiphosphonsäure,
S-[3-(2- oder 4- oder 5- oder
6-Methylpyridyl)]thiomethandiphosphonsäure,
S-[4-(2- oder
3-Methylpyridyl)]thiomethandiphosphonsäure
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und
Estern.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die
pharmazeutische Zusammensetzung
S-(2-Pyridyl)thiomethandiphosphonsäure oder deren pharmazeutisch-verträgliches Salz
oder Ester umfaßt.
12. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die pharmazeutische
Zusammensetzung S-(3-Pyridyl)thiomethanphosphonsäure
oder deren pharmazeutisch-veträgliches Salz oder Ester
umfaßt.
13. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die pharmazeutische
Zusammensetzung S-(4-Pyridyl)thiomethandiphosphonsäure
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester
umfaßt.
14. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die pharmazeutische
Zusammensetzung
S-(2-Pyrimidyl)thiomethandiphosphonsäure oder deren pharmazeutisch-verträgliches Salz oder
Ester umfaßt.
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