DE3685957T2

DE3685957T2 - Strukturen zur gesteurten freisetzung von chemischen stoffen.

Info

Publication number: DE3685957T2
Application number: DE8686905895T
Authority: DE
Inventors: David Britten Drive Benjamin; Leonard Collum End Rise Mears
Original assignee: UK Secretary of State for Defence
Current assignee: Qinetiq Ltd
Priority date: 1985-10-02
Filing date: 1986-10-02
Publication date: 1993-01-14
Anticipated expiration: 2006-10-03
Also published as: EP0239605A1; DE3685957D1; WO1987001937A1; EP0239605B1; GB8524369D0; CA1280073C

Description

Für zahlreiche Anwendungen ist es wünschenswert, eine ununterbrochene und voraussehbare Freisetzung einer chemischen Substanz zu erzielen. Dies trifft besonders auf den Fall von Wirkstoffen zu, wo es erwünscht ist, dass eine sicher gesteuerte und stabile Freisetzungsgeschwindigkeit eingehalten wird, wobei der Zwang zur regelmässigen Verabreichung des Wirkstoffs entfällt. Es gibt drei hauptsächliche Verfahrensweisen, eine ununterbrochene Freisetzung zu erzielen. Die erste ist die Freisetzung des Materials durch eine Öffnung, zum Beispiel ein Nadelventil oder den Hahn einer Burette. Dies kann mechanisch kompliziert sein, insbesondere bei Freisetzungsstrukturen für implantierte Wirkstoffe. Die zweite arbeitet mit Diffusion durch eine Membran, zum Beispiel unter Verwendung von Kissen, die den Wirkstoff enthalten und aussen auf der Haut befestigt werden. Der Wirkstoff dringt mit gleichförmiger Geschwindigkeit durch die Haut. Dies ist leicht auszuführen, jedoch sind Dauer und Anzahl möglicher Wirkstoffe begrenzt. Eine dritte Möglichkeit ist die Einlagerung des Wirkstoffs in einer Matrix (gewöhnlich einem Polymeren), die zu einer Tablette geformt und operativ oder durch eine subkutane Vorrichtung implantiert wird. Das Hauptproblem besteht darin, dass die Oberfläche der Tablette und damit die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs mit der Zeit abnehmen.
Grössere Vorrichtungen dieser Art können hergestellt werden durch mechanische Formgebung, spanabhebend oder durch Giessen. Wenn somit die Substanz in Form eines Stabs oder Drahts vorliegt, der mit einem Schutzüberzug versehen, jedoch an einem oder beiden Enden offen ist, wird eine gleichmässige Freisetzungsgeschwindigkeit erzielt. Falls der Durchmesser des Stabs oder Drahts über der Länge variiert, wird dadurch eine zeitabhängige Freisetzung erzielt. Ein Beispiel dafür ist das Einführen von Magnesiumstücken in den Pansen von Rindern zur Verhütung einer im Frühjahr auftretenden und als "Koller" bekannten Mangelerkrankung. Eine eine wirtschaftlichere Verwendung des Materials bietende Struktur lässt sich herstellen durch Bildung der Metallstücke durch Formen, Giessen oder Walzen und Zerschneiden mit nachfolgendem Spritzgiessen von Kunststoff um die Aussenseite, wobei eines oder beide Enden frei bleiben. Statt Kunststoff könnte auch eine Keramikschicht durch Sputtern aufgebracht werden, z.B. einige wenige µm Siliziumnitrid, wobei ein oder beide Enden frei bleiben, damit durch diese das Metall herausgelöst werden kann. Solche Anwendungsmöglichkeiten eignen sich jedoch nicht ohne weiteres für die Herstellung sehr kleiner Strukturen, für die sich eine breite Palette von Anwendungsmöglichkeiten bietet.
Die Erfindung besteht daher in einem Verfahren zur Herstellung einer Struktur zur gesteuerten Freisetzung einer Substanz, die sich in der Struktur zwischen zwei relativ unlöslichen Schichten befindet, und ist gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:
(a) Aufbringen einer ersten Schicht eines relativ unlöslichen Materials auf einem Substrat, dessen oberste Schicht mindestens eine Substanz ist, die gelöst werden kann, ohne die Materialien, aus denen die Struktur hergestellt ist, zu beeinträchtigen;
(b) Formen der ersten Materialschicht durch Photolithographie und Ätzen;
(c) Aufbringen einer Schicht der freizusetzenden Substanz auf der ersten Schicht;
(d) Formen der Schicht der Substanz durch Photolithographie und Ätzen;
(e) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem relativ unlöslichen Material über der Schicht der Substanz;
(f) Formen der zweiten Schicht durch Photolithographie und Ätzen und
(g) Entfernen des Substrats durch Auflösen mindestens seiner obersten Schicht,
wobei die Formen der Schichten so festgelegt werden, dass die lösliche Schicht von den relativ unlöslichen Schichten bis auf eine oder mehrere Freisetzungsöffnungen vollständig umgeben ist.
Bei einer Anwendungsform der Erfindung steht diese Substanz in direktem Kontakt mit der Umgebung durch die Öffnung in der Struktur, so dass bei Kontakt mit einem Lösungsmittel die Substanz durch die Öffnung freigesetzt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die proportional der mit dem Lösungsmittel in Kontakt stehenden Oberfläche ist. Durch geeignete Ausbildung der Oberfläche, in der die Substanz eingelagert ist, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von der Zeit variiert werden.
Bei einer zweiten Anwendungsform der Erfindung wird eine Schicht unterschiedlichen Materials von bekannter Löslichkeit zwischen den beiden unlöslichen Schichten angeordnet, wobei dieses Material die Öffnung mit einer oder mehreren Substanzen verbindet, deren Freisetzung gesteuert werden soll, wodurch eine verzögerte und/oder abwechselnde Freisetzung erzielbar ist.
Zweckmässig wird eine Vielzahl solcher Strukturen auf einem einzigen Substrat hergestellt und kann durch eine Schichtenverarbeitungstechnologie eine grosse Anzahl sehr kleiner Strukturen hergestellt werden. In allen Fällen kann die Substanz in einer Matrix gebildet werden, deren Zerfall die Substanz freisetzt.
Als Beispiel wird eine Anzahl spezifischer Strukturen gemäss der Erfindung zusammen mit deren Herstellungsmitteln und Anwendungsarten nachfolgend in Verbindung mit der Zeichnung beschrieben:
Fig. 1 und 2 sind senkrechte bzw. waagrechte Längsschnitte einer Grundstruktur für die gesteuerte Freisetzung einer Substanz,
Fig. 3 ist ein entsprechender waagrechter Schnitt durch eine Struktur mit periodischer Freisetzungsgeschwindigkeit der Substanz,
Fig. 4 ist ein senkrechter Längsschnitt durch die Struktur, in der zwei verschiedene Substanzen abwechselnd freigesetzt werden,
Fig. 5, 6 und 7 zeigen im Detail drei Schritte bei der Herstellung einer Struktur, wie sie in Fig. 4 gezeigt ist,
Fig. 8 zeigt eine kleine Struktur, die so beschaffen ist, dass sie eine bestimmte Zeit nach der Anwendung einen Wirkstoff freisetzt,
Fig. 9 zeigt eine Draufsicht auf eine Vorrichtung, die nach Empfang eines Radiosignals betätigt wird,
Fig. 10 und 11 sind leicht vergrösserte Schnitte der in Fig. 9 gezeigten Vorrichtung entlang den Linien 10-10 bzw 11-11,
Fig. 12 zeigt schematisch eine die Erfindung beinhaltende Apparatur zur Durchführung chemischer Versuche.

Beispiel 1

Fig. 1 bis 3 zeigen schematisch die einfachste Struktur nach der Erfindung, die sich für die gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen eignet, wobei ein Vorrat an den Wirkstoff enthaltendem Material zwischen zwei Schichten 2a, 2b eines relativ unlöslichen Materials angeordnet ist. Die Form der Vorratsschicht 1 kann so gewählt werden, dass das gewünschte Ergebnis als Funktion der Zeit erzielt wird. Im allgemeinen jedoch enthält sie den Wirkstoff in einem langsam löslichen Material eingebettet und ist ausser an einer Kante 3 vollständig von einer Schicht oder von Schichten 2a, 2b aus einem relativ unlöslichen Material umgeben.
Der Vorrat 1 in der Struktur von Fig. 1 und 2 kann auf sich gefaltet oder zu einer Spirale geformt werden, was eine viel längere Wirkstoffreisetzungszeit für eine Vorrichtung gegebener Grösse und gegebener Auflösungsgeschwindigkeit des Materials ergibt, in dem der Wirkstoff eingelagert ist. Durch die Verwendung eines geeignet geformten Vorrats 1c (siehe Fig. 3) kann die Querschnittsfläche der dem Lösungsmittel ausgesetzten Schicht und somit die Auflösungsgeschwindigkeit bei fortschreitender Auflösung variiert werden.
Durch die Verwendung von mit verschiedenen Wirkstoffen 1a und 1b imprägniertem Material in ein und derselben Vorrichtung (siehe Fig.4) kann eine koordinierte aufeinanderfolgende Freisetzung von Wirkstoffen erreicht werden, wobei die Periodizität durch die Löslichkeit der verbindenden Schicht 6 gesteuert werden kann. Wenn gewünscht, kann die gleichzeitige Freisetzung von mehr als einem Wirkstoff erzielt werden.
Für viele Wirkstoffe ist eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit erwünscht, obgleich in anderen Fällen, insbesondere bei Hormonen (zum Beispiel für die Geburtenkontrolle) eine periodisch variiernde Freisetzung bevorzugt wird. Wenn das Material im Innern des Körpers verwendet werden soll, ist es am besten, wenn der Wirkstoff in ein Polymeres eingebracht wird, das sich in relativ kleine Fragmente auflöst, zum Beispiel in Polyanhydride. Weitere Materialien umfassen Polyethylenglykol und Polyhydroxylethylmethyl-methacrylat Polymere Materialien, in denen Wirkstoffe für die gesteuerte Freisetzung absorbiert werden können, sind besprochen in "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review" von R. Langer und N. Peppas in J.P. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. Phys. (1983) C23 (1), Seiten 61-126, Marcel Dekker Inc.
Solche Strukturen können durch Anwendung der Schichtbehandlungstechnologie gebildet werden, wie sie bei der Herstellung von integrierten Schaltungen, Dünnschicht- und Dickschichthybriden und gedruckten Schaltungen angewendet wird. Dazu sind die folgenden Schritte erforderlich:
1. Man nimmt ein Substrat4 (siehe Fig. 1 und 2) aus einem Material, das sich auflösen lässt, ohne das Material zu beeinträchtigen, aus dem die Partikel erzeugt werden sollen, oder man scheidet eine Schicht aus einem solchen Material oben auf einem grossvolumigen Substrat ab.
2. Aufbringen von Schichten 2a, 1, 2b aus den Materialien, aus denen die Partikel hergestellt werden sollen, oben auf der Schicht. Dies kann erfolgen durch Sputtern, Bedampfen,Gasphasenabscheidung nach chemischem Verfahren (CVD) , organometallische Gasphasenabscheidung nach chemischem Verfahren (MOCVD) oder Tauchbeschichtung.
3. Verwenden photolithographischer Methoden (zum Beispiel unter Anwendung von optischer, Elektronenstrahl- oder Ionenstrahl- Lithographie) mit nachfolgendem Ätzen(mittels Plasma oder nasschemisch), um die Schichten mit einem Muster zu versehen.
4. Auflösen des darunterliegenden Substrats oder löslichen Schicht unter Anwendung eines nasschemischen Verfahrens und Abfiltern sowie Waschen der Partikel. Wenn gewünscht, kann mehr als ein einziger Abscheide-, photolithografischer und Ätz-Zyklus angewendet werden, um relativ komplizierte Partikel herzustellen.
Als ein Beispiel für eine aufwendigere Ausführungsform der Erfindung kann die in Figur 4 gezeigte Struktur durch die folgenden Schritte hergestellt werden, siehe Fig. 5, 6 und 7:
1. Überziehen einer Silikonwafer 7 mit 1 µm Siliziumdioxid 8.
2. Durch Tauchen erfolgendes Aufbringen einer Deckschicht aus relativ unlöslichem polymerem Material 2a, zum Beispiel Gummi.
3. Sputtern von 0,1 µm (1000 Å) Gold 10.
4. Durchführen einer photolithographischen Behandlung.
5. Ätzen des Golds unter Verwendung eines Ätzmittels aus 4 g KI, 1 g I&sub2;, 40 ml H&sub2;O während etwa 1 sec unter Verwendung eines Resists aus (4) als Maske.
6. Durchführen einer Plasmaätzung in einer Sauerstoffglühentladung mit Gold als Maske. Dadurch wird auch das Resist weggebrannt. Für diesen Zweck eignen sich Mittel zum Plasmaätzen von Polyimid. Die damit erhaltene Struktur ist in Fig. 5 gezeigt.
7. Tauchbeschichten mit einem Material, das sich langsam mit gleichmäßiger Auflösungsgeschwindigkeit in Blut auflöst, zum Beispiel einem Polyanhydrid 11 (siehe Fig. 6).
8. Versehen desselben mit einem Muster durch Sputtern von 0,1 µm (1000 Å) Aluminium, und nach Durchführen des Photolithographieschritts Plasmaätzen des Aluminiums unter Verwendung der Resistmaske und Plasmaätzen des Polyanhydrids unter Verwendung des Aluminiums als Maske (wobei gleichzeitig das Resist weggebrannt wird).
9. Auflösen des Aluminiums in Salzsäure wahlweiwe mit einem geringen Zusatz von Salpetersäure.
10. Tauchbeschichten, um den ersten Wirkstoff 1a in fester Form oder innerhalb einer Matrix anzubringen, so dass er wie ein Reststoff behandelt werden kann. Der Wirkstoff wird gewöhnlich eingebracht in Polymilchsäure, Polyglykolsäure oder ein Copolymeres aus Milch-und Polyglykolsäure.
11. Aufbringen eines Musters in derselben Weise wie in (6).
12. Wiederholen der Schritte 10 und 11 unter Verwendung des zweiten Wirkstoffs 1b. Die resultierende Struktur ist in Fig. 6 gezeigt, wobei die Wirkstoffablagerungen durch eine Aluminiumschicht 13 abgedeckt sind.
13. Sputtern von 0.1 µm (1000 Å) Gold 14.
14. Aufbringen einer Schicht aus verhältnismässig unlöslichem Material 2b, zum Beispiel Gummi, durch Tauchbeschichten und Aufbringen eines Musters durch die Schritte 4 - 6 unter Verwendung einer unterschiedlichen Maske.
15. Ätzen des Golds mit einem Kaliumiodid/Jod-Ätzmittel unter Verwendung von Gummi als Maske. Das ergibt die Struktur von Fig. 7, die lediglich eine von zahlreichen auf dem selben Substrat gebildeten Vorrichtungen zeigt.
16. Eintauchen in Fluorwasserstoffsäure, welche das darunter liegende Siliziumdioxid 8 auflöst und dadurch die Vorrichtungen vom Substrat 7 freigibt. Die Oberschicht aus Aluminium wird ebenfalls im gleichen Vorgang entfernt.
Die Partikel können, falls gewünscht, abgefiltert und gewaschen werden, zum Beispiel durch Verwendung von milli- oder nukleoporigen Filtern. Falls sie trocken gelagert werden, können sie durch 10 Minuten dauernde Ultraschallbehandlung in Salzlösung erneut suspendiert werden.
Ein alternativer Weg ist die Abscheidung von 1 Mikron Aluminium im Schritt 1 und die Anwendung eines nassen Aluminiumätzmittels bestehend aus Salzsäure und einer kleinen Menge an Salpetersäure, um die Partikel in Schritt 16 aus dem Substrat zu lösen. Dies vermeidet jegliche Gefahr der Einlagerung von Fluorid-Ionen in die Struktur im Schritt 16.
In diese Struktur bietet die Gummischicht Schutz und Biokompatibilität, während die Metallschichten als Diffusionsbarriere wirken und sicherstellen, dass die einzige Weise, in der der Wirkstoff entweichen kann, durch die Polyanhydridauflösung erfolgt, wodurch die Wirkstoffe freigesetzt werden, die sich dann ebenfalls auflösen.
Die Anwendung der Schichtbearbeitung für die Herstellung der Partikel bietet die folgenden Vorteile:
1. Die Grösse und Form der Partikel werden genau festgelegt durch physikalische (vor allem lithographische) Prozesse. Es ist auch möglich, Partikel in mehr als einer Grösse und Form gleichzeitig herzustellen.
2. Die Zahl der in jeder Charge hergestellten Partikel wird genau gesteuert.
3. Bei Bedarf können verhältnismässig komplizierte Partikel hergestellt werden.
4. Das Verfahren ist anwendbar auf Partikel eines enorm grossen Bereichs von Systemen.
5. Die dafür erforderlichen Geräte sind bereits vorhanden.

Mögliche Anwendungsformen der Struktur umfassen:

1. Fruchtbarkeitskontrolle (Verwendung einer langzeitlich wirksamen Struktur mit pulsierender Freisetzung).
2. Freisetzung von Wachstumshormonen.
3. Freisetzung von Insulin in einer stetigen Dosis (unter Vermeidung der Schwankungen, die sich durch regelmässige Injektionen ergeben).
4. Freisetzung von Impfstoffen, sodass eine Reihe von Dosen in Intervallen abgegeben werden kann, die durch die Struktur der Vorrichtung bestimmt sind.
5. Freisetzung chemischer Substanzen, die geeignet sind, eine verringerte Empfindlichkeit des Körpers auf Nervenmittel hervorzurufen.
6. Koordinierte Freisetzung von Wirkstoffen. So kann beispielsweise ein Wirkstoff freigesetzt werden, der Zellen in einem bestimmten Stadium ihres Zellteilungszyklus' veranlasst, ihre Zellteilung zu unterbrechen, gefolgt von einem weiteren Wirkstoff, der in diesem Stadium Zellen abtötet. Dies ist nützlich für die Behandlung von Krebs.
Je nach der Grösse der Vorrichtungen können diese in eine Körperhöhle eingebracht oder mittels einer Injektionsnadel eingespritzt werden (zum Beispiel intramuskulär oder subkutan). Im letzteren Fall ist die Verwendung einer grossen Zahl kleiner Kapseln erforderlich (typisch mit einem Durchmesser von weniger als 500 Mikron), damit sie die Nadel passieren können. Ähnliche Vorrichtungen können eingebracht werden in Abdeckungen für Brandwunden, um zur Verhinderung von Infektionen ein Antibiotikum zum Beispiel Penicillin) in konstanter Dosierung freizusetzen.

Beispiel 2

Anstatt den gesamten Wirkstoff an ein und demselben Ort anzubringen, kann es wünschenswert sein, eine verteilte Freisetzung im ganzen Körper zu erzielen, um örtliche Konzentrationen zu vermeiden. Der Wirkstoff kann in einer grossen Anzahl kleiner Partikel der in Beispiel 1 beschriebenen Art eingebracht werden, die dann entweder eingeatmet oder eingespritzt werden: in die Blutbahn oder in Körperhöhlen, in Gelenke, in den Urogenitaltrakt oder in Flüssigkeiten, zum Beispiel die cerebrospinale Flüssigkeit. Die Partikel setzen dann, gesteuert durch die Struktur der Vorrichtungen, ihre Fracht in vorherbestimmter Weise frei, und zwar auf dem ausgedehnten Bereich, in dem sie verteilt sind.

Beispiel 3

Verwendung von Partikeln, die denen von Beispiel 1 ähnlich sind, ausser in dem Punkt, dass die Partikel eine Schicht von Antikörpern auf einem Teil oder ihrer gesamten Oberfläche tragen, so dass sie an bestimmten Orten, zum Beispiel Tumoren (in diesem Fall durch Verwendung von PLAP-plazentarer alkalischer Phosphatase, HMFG-menschlichem Milchfett-Globulin, CEA-karzino-embryonischem Antikörper, HCG human-chorionischem Gonadotrophin), haften, sodass diese Körperteile eine höhere Dosis als der Rest erhalten. Einzelheiten über Techniken für das Überziehen fester Oberflächen mit Antikörpern wurden bereits von verschiedenen Autoren beschrieben.
Zusätzlich zum direkten Beschichten von Oberflächen können diese mittels bekannter Techniken mit einer Lipidschicht mit daran gebundenen Antikörpern überzogen werden.
Diese Partikel müssen so angewendet werden, dass sie über den in Frage kommenden Bereich verteilt werden, und zwar vorzugsweiwe so, dass sie ihn durchdringen können, wodurch die Chance, das Zielgewebe zu erreichen, maximiert wird. Bei Injektionen in den Blutstrom müssen die Partikel sehr klein sein (kleiner als 5 Mikron in ihren maximalen Abmessungen), damit sie die Kapillaren passieren können. Es kann daher wünschenswert sein, sie einfach durch das in Frage kommende Glied oder Organ einzubringen, um dadurch den Weg durch die Lungen, Leber und Milz zu vermeiden, wo die Gefahr des Festhaltens besteht.

Beispiel 4

Verwendung sehr kleiner Partikel (typisch kleiner als 3 µm im Durchmesser), wobei die richtige Plazierung durch Auswahl der Partikelgrösse erfolgt. Insbesondere können Vorrichtungen hergestellt werden, in denen die Freisetzung der Wirkstoffe nur nach einer gewissen Verzögerung erfolgt. Diese Partikel können in die Blutbahn eingespritzt werden und werden durch die reticuloendothelialen Zellen aufgenommen. Zur gegebenen Zeit wird der Wirkstoff freigesetzt und behandelt die besagten Zellen, ohne den übrigen Körper dem Wirkstoff auszusetzen. Dies kann bei der Behandlung von Leishmaniase von Nutzen sein, wo sich eine Behandlung auf der Grundlage von Liposomen als erfolgreich erwiesen hat. Eine typische Auslegung eines Partikels ist in Fig. 8 dargestellt.
Darin ist ein Vorrat 1 des den Wirkstoff enthaltenden Materials mit einer Dicke von 0.4 µm und einer Länge von 1 µm auf einer langsam löslichen Schicht 2a abgelegt, die eine Dicke von 0,2 µm hat und in einer Richtung um 0.7 µm länger ist. Diese beiden Schichten sind als dünne Goldschicht 10 auf der Oberfläche einer unlöslichen Schicht von 0.1 µm Dicke gebildet. Ein oberer Überzug 2b aus unlöslichem Material und mit einer Dicke von 0,1 µm ist über dem Vorrat gebildet, erstreckt sich um 0.5 µm über den Rand des Vorrats hinaus und lässt vom Ende der langsam löslichen Schicht 2a 0.2 µm frei. Das langsam lösliche Material 2a muss daher 0,5 µm rückwärts auflösen, bevor der Wirkstoff herausgelöst werden kann, wodurch sich die Zeitverzögerung ergibt.

Beispiel 5

Die Freisetzung von Wirkstoffen in Körperteilen, in denen spezielle Bedingungen, zum Beispiel pH-Wert, herrschen, erfolgt mit Hilfe von Strukturen, in denen der Wirkstoff nur dann der Umgebung aus gesetzt wird, sobald ein Material sich aufgelöst hat, das nur unter den speziellen Bedingungdn löslich ist. Abgesehen von diesem Erfordernis gleichen die Strukturen denen von Fig. 1 bis 4, und kann die Auswahl des langsam löslichen Polymeren so getroffen werden, dass es nur unter den passenden Bedingungen löslich ist. Polymere mit stark pH-abhängiger Lösungsgeschwindigkeit sind besonders geeignet.

Beispiel 6

Kombinieren der chemischen Freisetzung mit radioaktiver Strahlungsabgabe entweder für die Strahlentherapie oder zur Markierung der Position der Vorrichtungen oder des Teils der Vorrichtung, der markiert ist. Um dies zu erreichen muss in die Vorrichtung ein Radioisotop eingelagert werden.
Dies kann entweder geschehen durch Verwendung von Materialien, die radioaktiv sind, wenn die Vorrichtung hergestellt wird, oder durch Herstellen der Vorrichtung und der Verwendung von nichtradioaktiven Materialien, wobei nach dem Trennen der Vorrichtungen vom Substrat sie gewaschen und gefiltert und danach neutronenaktiviert werden. In jedem Fall kann die radioaktive oder neutronenaktivierte Art direkt in eine der Schichten eingebracht oder durch Ionenimplantation eingesetzt werden.
Zur Kombination von Strahlentherapie mit Chemotherapie, beispielsweise gegen Krebs, können durch Antikörper markierte Vorrichtungen Verwendung finden, die chemische Substanzen freisetzen und beispielsweise auch Polonium 210 enthalten. Es ist dies ein reiner Alpha-Strahler, so dass nur das unmittelbar umgebende Gewebe bestrahlt wird.
Zur Strahlenmarkierung wird ein Gamma-Strahler benützt. Ein Beispiel für den Einbau eines Gamma-Strahlers ist die Einpflanzung von 2 x 10¹&sup6; cm&supmin;² Arsen-75-Ionen in die Vorrichtungen und die Durchführung der Neutronenaktivierung bei einem Fluss von 5 x 10¹² Neutronen cm&supmin;² s&supmin;¹ während 24 Stunden. Dies verwandelt in etwa 1 Atom in 10&sup6; des Arsens75 in Arsen 76, welches ein Gamma-Strahler mit einer Halbwertszeit von 26.5 Stunden ist. Andere Kerne, die ebenfalls verwendbar sind für die Neutronenaktivierung zu Gamma-Strahlern, sind in der folgenden Tabelle enthalten. Kerne für Neutronenaktivierung Kern Halbwertszeit Gammaenergie/keV Kern aktiviert (Aktivität je gm)/Ci 7 Tage nach 23 Tagen weiter Bereich

Beispiel 7

Kombibieren der Wirkstoffreisetzung mit einer Markierung zur leichteren Feststellung, wohin die Partikel gelangt sind. Insbesondere können die Partikel eine Schicht aus einem schweren Element, zum Beispiel Blei, Platin oder Gold, aufnehmen (wobei sie typischerweise in der Art einer relativ unlöslichen Schicht oder Diffusionsbarriere in einer Struktur wirken, wie sie in Fig. 7 und 8 gezeigt ist), um die Absorption von Röntgenstrahlen durch die Partikel zu fördern. Alternative Markierungen sind Fluoreszenz und Elemente, die kernmagnetische Resonanz und Elektronenspinresonanzsignale liefern.

Beispiel 8

Kombinieren der Wirkstoffreisetzung mit einer Struktur, wie einem piezoelektrischem Wandler mit einer Widerstandslast, was eine bevorzugte Energieansammlung in der Vorrichtung ergibt, wenn Energie in Form von elektrischen oder magnetischen Wechselfeldern, Hochfrequenz, Mikrowellen oder Ultraschall auf den Patienten einwirkt. Der Aufheizeffekt kann einfach zur Erhöhung der Körpertemperatur unmittelbar um die Vorrichtungen herum verwendet werden ,um chemische Reaktionen in diesem Bereich zu beschleunigen. Eine verfeinerte Anwendung erfolgt durch die in Fig. 9, 10 und 11 gezeigte Struktur. Die Struktur hat eine Länge von 0.5 mm, und auf ihr ist eine Nichromantenne 20 befestigt, die eine Widerstandslast 21 speist bestehend aus einem dünnen Draht aus Nichrom mit einer Dicke von 0,5 µm, einer Breite von 1 µm und einer Länge von 100 µm, der sich über einer quadratischen Fläche von 20 µm Seitenlänge hin und her erstreckt, was eine Widerstandslast von 200 Ohm ergibt. Die Antenne, die ebenfalls aus Nichrom besteht, kann bedampft und gleichzeitig mit einerm Muster versehen werden. Bei Bestrahlung durch Mikrowellen von 10 GHz und mit einem effektiven elektrischen Feld von 590 Vm&supmin;¹ (e = 13.5) werden ungefähr 80 Mikrowatt in der Last verteilt und erhöhen deren Temperatur um etwa 20ºC. Dadurch wird ein darauf befindlicher schmelzbarer Pfropfen 3 (zum Beispiel aus Kohlenwasserstoffwachs)geschmolzen, wobei sich der Wirkstoff 1, der zwischen zwei undurchlässigen Schichten 2a und 2b eingeschlossen ist, herauszulösen beginnt. Eine stärkere Erwärmung könnte durch eine pulsierende Beleuchtung erreicht werden, zum Beispiel 10 µs ein, 10 ms aus. Solange die Einschaltzeit lang ist im Vergleich mit der Zeitkonstante für Diffusion von Wärme aus den Drähten und die Zyklusdauer kurz ist im Vergleich mit der thermischen Zeitkonstante des Körpers, ist die mittlere Energie, die sicher abgegeben werden kann, eine Konstante (typisch ist 1,2 kWm&supmin;² eine Grenze im Körper), jedoch ist die Temperatur proportional dem Sollzyklusverhältnis (in diesem Fall 1000 mal, was 2000 ºC ergeben würde - genug um nicht nur den Stopfen zu schmelzen, sondern auch ihn und das Nichromeiner Schnellverdampfung zu unterwerfen).
Die erzeugte Spannung ist proportional zur Antennenlänge, und die Lastimpedanz einer zugehörigen Last ist umgekehrt proportional dazu, so dass die verfügbare Leistung proportional ist zur Lange&supmin;³ x Beleuchtungsfrequenz (vorausgesetzt, die Beleuchtungsfrequenz ist noch niedrig im Vergleich zu derjenigen, bei der die Antenne in Resonanz ist). Alternativen zum Schmelzen sind die Anwendung einer geeignten Phasenänderung oder Wärmedehnung, um den Behälter zu sprengen und den Austritt des Wirkstoffs zu gestatten.
Strukturen dieser Art können in der im Beispiel 2 oder 3 gezeigten Weise an einem Körper angewendet und auf Befehl in Gang gesetzt werden durch plötzlichen Anstieg der Mikrowellenstrahlung. Eine spezielle Anwendung, insbesondere Verkleinerung der Vorrichtungen, besteht darin, sie mit einem Antikörper zu überziehen, sie eine Zeit lang am Zielgewebe haften zu lasen und danach das betroffene Gebiet im Körper zu beleuchten, wobei die Vorrichtungen innerhalb dieses Gebiets veranlasst werden, ihre chemische Substanz freizusetzen. Die kleinste praktikable Grösse einer Vorrichtung, die eine auf Mikrowellen basierende Freisetzung benutzt, ist etwa 80 Mikron lang.
Grössere Vorrichtungen dieser Art könnten in den Körper eingebracht werden als Kontingenzmassnahme, zum Beispiel gegen Insulinmangel oder die Einwirkung eines Gifs. In solch einer Situation könnte ein ausserhalb des Körpers getragener Sender Verwendung finden, um die Vorrichtungen zu beleuchten und die Freisetzung in Gang zu setzen. In diesen beiden Fällen sind die Möglichkeit zur Auslösung der Vorrichtung auf Befehl und eine nachfolgende ununterbrochene Freisetzung nützlich.
Eine weitere Massnahme zur Zielfindung, die sowohl bei diesem Beispiel als auch bei Beispiel 3 Anwendung finden kann, sind der Einbau der Partikel in eine phagocytische (zum Beispiel polymorphonukleare) Zelle durch Absondern von Zellen aus einer Blutprobe des Patienten, die Ermöglichung einer Aufnahme der Vorrichtungen durch die Zellen und deren erneute Injektion in den Patienten. Die phagocytischen Zellen wandern dann an den Ort der Infektion, zum Beispiel zu einem Abszess. Wenn die Vorrichtungen ihre Fracht nach einer Zeit von im allgemeinen vier Stunden abladen, werden die meisten Zellen ihr Ziel erreicht haben, und ist der Wirkstoff angewendet worden.

Beispiel 9

Verwendung von Strukturen der in Beispiel 1 gezeigten Art zur Freisetzung von korrosionsverhindernden Zusätzen in Motorkühlwasser oder Motoröl, zum Beispiel in Kraftfahrzeug- und Flugzeugmotoren.

Beispiel 10

Verwendung der Struktur bei chemischen Versuchen. Normalerweise werden chemische Versuche in sehr grober und flüchtiger Weise durchgeführt mit Hilfe von Indikatorpapier (zum Beispiel pH- Papier) oder genauer durch Titrieren oder mittels Elektroden. In den letzteren Fällen ist die Apparatur relativ gross und/oder zerbrechlich. Diese Probleme werden überwunden durch Plazieren einer langsam freisetzenden Struktur in einer bekannten Menge des zu titrierenden Materials zusammen mit einem Endpunkt- Detektor (zum Beispiel einer Glaselektrode oder Methylrot oder Phenolphthalein für den pH-Wert) sowie durch Messen der zum Erreichen des Endpunkts benötigten Zeit. Ein Beispiel für das erforderliche Gerät ist in Fig. 12 gezeigt. Ein Behälter 26 enthält eine kleine Menge von Indikatorsubstanz. Er wird dann bis zu einer Markierung mit dem zu titrierenden Material aufgefüllt, wobei darin ein Stab 28 angeordnet wird mit einer daran befindlichen Struktur 29, die das Titriermittel enthält und dieses mit gegebener, im allgemeinen gleichmässiger Geschwindigkeit freisetzen soll. Der Stab kann die Lösung umrühren und auch Material freisetzen. Der Endpunkt ist zeitlich festgelegt, wobei mit Hilfe von Tabellen (die gewöhnlich einer Temperaturkorrektur bedürfen) oder durch Überprüfung der langsam freisetzenden Struktur, um zu sehen, wie weit sie sich bereits aufgelöst hat, sich die Konzentration des Materials in der Flüssigkeit bestimmen lässt.
Weitere nichtmedizinische Beispiele umfassen:
1. Antifoulingmittel, insbesondere für die Schiffahrt, wo sie der Anstrichfarbe zugesetzt werden.und die Chemikalie in ausreichenden Mass freigesetzt wird, um das Muschelwachstum und dergleichen zu verhindern. Dies kann eine ununterbrochene Freisetzung über mehrere Jahre erfordern. Die Häufigkeit der Erneuerung, des Anstrichs und die Verschmutzung durch übermässige Freisetzung, wenn der Anstrich noch frisch ist, stellen bei den gegenwärtig am Markt erhältlichen Antifouling-Anstrichen Probleme dar.
2. Weitere Pestizide, einschliesslich Molluscizide, Herbizide mit Langzeitwirkung, Fungizide,Algizide und Insektizide. Die Möglichkeit zur Erzielung einer gepulsten Freisetzung und einer koordinierten Freisetzung einer Vielzahl von Materialien ist in diesem Zusammenhang ein hauptsächlicher Nutzen.
3. Freisetzung von Haltbarkeitszusätzen in Nahrungsmitteln.
4. Anwendung in der Veterinärmedizin zur Wachstumssteuerung durch stetige Freisetzung von Steroiden oder von Antbiotika.
5. Freisetzung von Nährstoffen für Pflanzen, mikrobielle Kulturen und Tiere, einschliesslich der Freisetzung von Spurenelementen in Düngemitteln.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Struktur zur gesteuerten Freisetzung einer Substanz (1), die sich in der Struktur zwischen zwei relativ unlöslichen Schichten (2a, 2b) befindet, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

(a) Aufbringen einer ersten Schicht (2a) eines relativ unlöslichen Materials auf einem Substrat (4), dessen oberste Schicht mindestens eine Substanz ist, die gelöst werden kann, ohne die Materialien, aus denen die Struktur hergestellt ist, zu beeinträchtigen;

(b) Formen der ersten Schicht aus dem Material (2a) durch Photolithographie und Ätzen;

(c) Aufbringen einer Schicht der freizusetzenden Substanz (1) auf der ersten Schicht (2a);

(d) Formen der Schicht aus der Substanz (1) durch Photolithographie und Ätzen;

(e) Aufbringen einer zweiten Schicht (2b) aus einem relativ unlöslichen Material über der Schicht der Substanz (1);

(f) Formen der zweiten Schicht (2b) durch Photolithographie und Ätzen; und

(g) Entfernen des Substrats (4) durch Auflösen mindestens seiner obersten Schicht,

wobei die Formen der Schichten (2a, 1, 2b) so festgelegt sind, daß die lösliche Schicht (1) von den relativ unlöslichen Schichten (2a, 2b) bis auf eine oder mehrere Freisetzungsöffnungen (3) vollständig umgeben ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die lösliche Schicht (1c) so geformt ist, daß beim Lösen die dem Lösungsmittel ausgesetzte Querschnittsfläche der Schicht und damit die Geschwindigkeit der Auflösung mit dem Fortschreiten der Auflösung variiert.

3. Verfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, worin die lösliche Schicht eine Schicht der freizusetzenden Substanz (1a, 1b) und eine Schicht (6) eines zweiten löslichen Materials enthält, wobei die Schichten eine nach der anderen aufgebracht werden und nicht koextensiv sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Schicht der freizusetzenden Substanz getrennte Flächen (1a, 1b) besitzt, die in Kontakt stehen mit dem zweiten löslichen Material (6), wodurch, wenn sich das letztere Material auflöst, eine gepulste Freisetzung der Substanz erreicht wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine Mehrzahl verschiedener freizusetzender Substanzen (1a, 1b) nacheinander aufgebracht werden, wodurch eine kombinierte oder alternierende Freisetzung erreicht wird.