DE3642223C2 - Interferon stabilisierende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Interferon stabilisierende pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
Interferone sind biologisch hochwirksame Proteine, die im
Organismus als direkte Folge viraler Infektionen und im Verlauf
von Immunreaktionen gebildet werden. Nach Bindung an spezifische
Rezeptoren verschiedener Zelltypen induzieren sie eine
Vielzahl von Wirkungen.
Seit einigen Jahren werden biotechnologisch hergestellte
Interferone auch zu Heilzwecken verwendet. Vom therapeutischen
Gesichtspunkt sind dabei die antiviralen und die antiproliferativen
Eigenschaften neben den immunmodulierten Wirkungen
von besonderem Interesse. So werden Interferone bereits regelmäßig
zur Behandlung einer ganzen Reihe schwerer Erkrankungen
eingesetzt. Hierzu gehören schwere Viruserkrankungen, wie
z. B. Herpes-Zoster-Infektionen und virale Encephalitiden,
sowie bestimmte Tumorerkrankungen, wie die Haarzelleukämie
und das Nasopharynxcarcinom. Zur Therapie dieser Erkrankungen
wird das Interferon in der Regel systemisch, d. h. subcutan,
intramuskulär oder intravenös verabreicht. Bei bestimmten
Erkrankungen hat es sich gezeigt, daß es vorteilhaft ist,
einen möglichst hohen Interferonspiegel am erkrankten Organ
zu erreichen. Dieses trifft insbesondere auch für die Behandlung
von Erkrankungen des Integuments zu, wie z. B. Herpes-
Virus-Infektionen, wo bei systemischer Verabfolgung das Interferon
sehr hoch dosiert werden muß. Eine derart hochdosierte
Interferontherapie ist jedoch wegen der möglichen Nebenwirkungen
nur bei besonders schweren Krankheitsverläufen angezeigt.
Für kleinere Interferon-suszeptible Dermatosen kommt
daher nur eine Lokalbehandlung durch peri- und subläsionale
Injektionen oder topische Applikationen in Frage. Da die
Injektionen für den Patienten belastend und in Schleimhautregionen
nur bedingt durchführbar sind, wurden verschiedene
Versuche unternommen, topische Darreichungsformen für Interferone
zu entwickeln.
Es hat sich hierbei gezeigt, daß Interferone in den herkömmlichen
Salben-, Creme- und Gelgrundlagen eine außergewöhnlich
schlechte Stabilität besitzen. In der Anfangszeit war dieses
sicherlich z. T. auf die mangelhafte Qualität der eingesetzten
Interferonpräparationen zurückzuführen. Produktionsbedingt
waren nämlich häufig noch Spuren von proteolytischen Enzymen
vorhanden, die einen beschleunigten Abbau des Interferons
herbeiführten. In der europäischen Patentanmeldung Nr. 8 54 00 189.8
werden deshalb Zubereitungen beschrieben, bei denen
durch Addition von Proteaseinhibitoren eine Erhöhung der
Interferon-Stabilität erreicht wurde.
Inzwischen stehen jedoch effektive biochemische Reinigungsverfahren
für Interferone zur Verfügung, mit denen Proteasen
quantitativ abgetrennt werden können. Auch bei Verwendung
solcher hochreinen Interferon-Präparationen ist die Stabilität
in den herkömmlichen Dermatika-Grundlagen noch so unbefriedigend,
daß diese für den angestrebten breiten Einsatz
nicht in Frage kommen. Da die Applikation von Dermatika in
der Regel auf eine krankheitsbedingt vorgeschädigte Haut
erfolgt, muß die Keimfreiheit solcher Präparate zumindest
für die Dauer der Anwendung gewährleistet sein. Bei Mehrfachentnahmebehältnissen
wird ein mikrobielles Wachstum normalerweise
durch Zusatz von geeigneten Konservierungsmitteln
verhindert. Die Konservierung Interferon-haltiger Präparate
bereitet jedoch Probleme, da die in der Pharmazie gebräuchlichen
Konservierungsmittel im allgemeinen Protein-denaturierende
Eigenschaften haben und somit auch eine verstärkte
Destabilisierung der Interferone bewirken. In der europäischen
Patentanmeldung Nr. 8 41 05 900.9 wird ein aus zwei Komponenten
bestehendes System beschrieben, mit dem die oben geschilderten
Probleme zumindest teilweise umgangen werden können. Hier
wird das Interferon zunächst in einer stabilen lyophilisierten
Form gelagert, um dann unmittelbar vor Gebrauch aufgelöst
und mit einer vorbereiteten Gelgrundlage vermengt zu werden.
Die Stabilität der Präparation muß damit nur für das unmittelbare
Behandlungsintervall ausreichen, so daß das Interferon
für diese kurze Zeit u. U. auch dem inaktivierenden Einfluß eines
Konservierungsmittels ausgesetzt werden kann. Die Handhabung
einer solchen Präparation ist jedoch sehr umständlich und
setzt der praktischen Anwendung enge Grenzen. - In der internationalen
Patentanmeldung PCT/DK 82/00092 werden die
beschriebenen Probleme dadurch vermieden, daß das zur topischen
Applikation vorgesehene Gel unter sterilen Bedingungen hergestellt
und bis zur Verwendung in gefrorenem Zustand (bei
-20°C) aufbewahrt wird. Da bei diesen Temperaturen kein
mikrobielles Wachstum möglich ist, kann auf eine Konservierung
ganz verzichtet werden. Diese Vorgangsweise erfordert in
der Praxis jedoch stets die Verfügbarkeit eines Tiefkühlgerätes.
Durch die fehlende Konservierung besteht außerdem
die Gefahr, daß aufgetaute, angebrochene Packungen mikrobiell
verderben und damit für die geschädigte Haut eine ernsthafte
Infektionsquelle bilden.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es nun überraschenderweise
gelungen, verschiedene flüssige und halbfeste Zubereitungen
zu entwickeln, die Interferone in einem stabilen, bei Bedarf
auch konservierten Zustand enthalten und zugleich unter
physiologischen Bedingungen ein gutes Freisetzungsverhalten
zeigen. Bei dem in diesen neuen Zubereitungen enthaltenen
Interferon kann es sich um alpha-, beta- oder gamma-Interferon
oder um Mischungen dieser Interferontypen in einer therapeutisch
wirksamen Dosis handeln. Diese Dosis bewegt sich üblicherweise
zwischen 10⁴ und 10⁷ internationalen Einheiten
(IE) pro Gramm der Zubereitung. Es können aber im Einzelfall
auch geringere Konzentrationen ausreichend oder höhere Konzentrationen
notwendig sein.
Das Interferon kann entweder mit Hilfe von Kulturen menschlicher
Zellen oder aber nach genetischer Rekombination der
entsprechenden Interferon-Gene aus Bakterien-, Hefe- oder
tierischen Zellkulturen gewonnen worden sein.
Neben Interferon enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen
einen physiologisch akzeptablen, stabilisierenden
Trägerstoff oder eine Mischung verschiedener solcher Trägerstoffe.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei diesen Trägerstoffen
um Copolymerisate des Methylmethacrylsäureesters
und der Methacrylsäure oder deren ganz oder teilweise neutralisierte
Salze. Das Verhältnis von Methacrylsäure und Methylmethacrylsäureester
kann zwischen 1 : 10 und 10 : 1 liegen. Das
Molekulargewicht der Polymere liegt etwa zwischen 50 000
und 5 000 000. Derartige Verbindungen finden als Magensaftresistente
Arzneimittelüberzüge bereits seit geraumer Zeit
Verwendung. Aufgrund ihrer unter bestimmten Bedingungen gel
bildenden Eigenschaften wurden sie versuchsweise auch als
Grundlage für ein Schleimhaut-Haftgel eingesetzt (Bremecker,
K. D., Acta Pharmaceutica Technologica, 26 [4], 231-233, 1980).
Es ist jedoch neu und überraschend, daß diese biologisch
weitgehend inerten Polymere eine deutlich stabilisierende
Wirkung auf Interferone besitzen (Beispiel 1). Diese vorteilhafte
Wirkung bleibt auch bei Mischung mit anderen Trägerstoffen
erhalten (Beispiel 4), so daß neben schleimhautverträglichen
Haftgelen auch weniger adhäsive Hydrogele,
Cremes und Lotionen hergestellt werden können, in denen das
Interferon in stabilisierter Form vorliegt. So sind die Polymere
problemlos mischbar mit Natrium-Carboxymethylzellulose,
Polymeren der Methacrylsäure (z. B. Carbopol®), Polyethylenglycol,
Hydroxyethylzellulose oder mit Gemischen von ungesättigten
Partialglyceriden unter Verwendung geeigneter Emulgatoren.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen werden die
Copolymere üblicherweise in einer Konzentration zwischen
0,1 und 10 Gew.-% eingesetzt. Die erfindungsgemäße Stabilisierung
wird auch bei einem 10 Gew.-% übersteigenden Anteil
des Copolymers erreicht, jedoch ist dann die Konsistenz der
Zubereitung in aller Regel für die topische Applikation ungeeignet.
Besonders vorteilhaft ist, daß die stabilisierende Wirkung
der Copolymere auch nach Zusatz von penetrationsfördernden
Substanzen und Konservierungsmitteln erhalten bleibt. So
kann den Zubereitungen z. B. Harnstoff in einer Konzentration
von 1 bis 20 Gew.-% üblicherweise aber von 5 bis 15 Gew.-%
oder Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 5 bis 50
Gew.-% zugegeben werden, ohne daß dieser Zusatz zu einer irreversiblen
Wirkstoffinaktivierung führt (Beispiel 5+6).
Gegen einen mikrobiellen Verderb können den Präparationen
Konservierungsmittel, wie z. B. Benzoesäureester, Phenol-
und Quecksilbersalze hinzugefügt werden (Beispiel 3). Auch
hier werden die in herkömmlichen Präparationen Interferon-inaktivierenden
Eigenschaften der Konservierungsmittel teilweise
oder völlig durch die erfindungsgemäßen Zusätze aufgehoben.
Zur Gewährleistung einer guten Verträglichkeit und zur weiteren
Stabilisierung des Wirkstoffes ist es erforderlich,
den pH-Wert der Zubereitung innerhalb physiologischer Grenzen
also etwa zwischen pH 5 und pH 7,5 zu halten. Dieses wird
durch Zugabe geeigneter Puffersalze bzw. von Lösungen dieser
Puffersalze erreicht. Beispiele solcher Pufferlösungen sind
Phosphatpuffer, Citratpuffer, Tris-Puffer u. a.
Außerdem können weitere Zusätze und pharmazeutische Hilfsstoffe
eingearbeitet werden, wie sie dem Fachmann für topische
Zubereitungen geläufig sind. Dazu gehören Proteinstabilisatoren,
wie z. B. humanes Serumalbumin, Feuchthaltemittel,
wie z. B. Polyethylenglykole, Polyglycerine, Sorbit und Xylit,
ferner Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure und Butylhydroxyanisol.
Die Auswahl und die Festlegung der günstigsten Konzentration
dieser Substanzen erfolgt nach den bei derartigen
Zubereitungen üblichen Kriterien, wobei jeweils auf die Verträglichkeit
der Additive mit den Wirk- und Trägerstoffen
geachtet werden muß.
Die therapeutische Wirksamkeit der Präparationen wurde in
ausgedehnten klinischen Prüfungen bestätigt. Aufgrund der
ausgezeichneten Stabilität und des guten Freisetzungsverhaltens
erwiesen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen als leicht
zu handhaben und sicher zu applizieren. Im einzelnen wurden
die Interferonpräparationen topisch zur Behandlung folgender
rezidivierender Erkrankungen eingesetzt: Herpes simplex Typ
I und II (Beispiel 7), Condylomata acuminata (Beispiel 8),
plane juvenile Warzen (Beispiel 9) sowie Stomatitis aphtosa
(Beispiel 10) u. a. m. Dabei wurden die Zubereitungen analog
zu den Beispielen 2-5 hergestellt und während des Behandlungszeitraums
mehrmals täglich auf die erkrankte Oberfläche appliziert.
Bei den beispielhaft angeführten Fällen handelt es
sich um Patienten mit jahrelanger Krankheitsgeschichte, bei
denen Verlauf und Dauer vorangegangener Rezidive als jeweilige
Kontrolle zur IFN-Therapie dienten.
Es wurden 2 verschiedene Lösungen A und B mit jeweils 10⁵ I.E./ml
natürlichem Interferon-beta in einem 0,1molaren Phosphatpuffer
hergestellt. Zu Lösung A wurde zusätzlich 1 Gew.-% eines
teilneutralisierten Copolymerisates von Methylmethacrylsäureester
und Methacrylsäure zugegeben. Beide Lösungen wurden
anschließend auf ihre thermische Stabilität bei 37°C untersucht.
Folgende Interferon-Aktivitätsabnahme konnte nach
der jeweils angegebenen Inkubationszeit ermittelt werden.
Die Ergebnisse in % der eingesetzten bzw. wiedergefundenen
Aktivität können der Tabelle 1 entnommen werden:
Nach Abschluß der 3. Woche wurde in Präparation A nahezu
die gesamte IFN-Aktivität wiedergefunden, während aus der
Kontrollösung B nur noch 52% IFN isoliert werden konnten.
Nach der folgenden Formulierung wurde ein Haftgel hergestellt,
das sich vorzugsweise zur Behandlung von Schleimhautdermatosen
eignet.
Hierzu wurden die gelbildenden Eigenschaften des teilneutralisierten
Copolymerisates ausgenutzt. Nach Teilneutralisation
mit Natronlauge wurde das Copolymerisat mit einem
Konzentrat von Interferon-alpha und durch Zugabe einer entsprechenden
Menge von Citratpuffer auf eine Konzentration
von 5 Gew.-% bei einem Interferongehalt von 100 000 I.E./ml
eingestellt:
Gew.-% | |
Methylmethacrylsäureester - Methacrylsäure-Copolymer | |
5,5 | |
Natriumhydroxid | 1,2 |
Citratpuffer 0,1 M | 82,3 |
Paraffinöl (dickflüssig) | 10,0 |
Interferon-alpha (10⁷ IE/ml) | 1,0 |
Gentechnologisch hergestelltes Interferon-beta wurde in 2
Hydrogele A und B auf der Basis von Natrium-Carboxymethylzellulose
(Na-CMC) eingearbeitet, wovon einem Gel (A) zusätzlich
1 Gew.-% des teilneutralisierten Copolymers zugesetzt
worden war.
Aufgrund der vorteilhaft gelbildenden Eigenschaften des eingesetzten
Copolymers konnte bei der Formulierung A die Na-CMC-
Konzentration auf 2 Gew.-% reduziert werden. Als besonders
geeignet für derartige Zubereitungen sind solche Copolymere,
die ein Molekulargewicht zwischen 5×10⁵ und 2×10⁶ und
ein Verhältnis von Methylmethacrylsäureester zur Methacrylsäure
von ca. 3 : 7 besitzen.
Die im Beispiel 3 genannten Gele wurden einem thermischen
Stabilitätstest bei 37°C unterworfen. Die Resultate sind
in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Angaben beziehen sich auf
% der eingesetzten bzw. wiedergefundenen Interferonaktivität:
Nach drei Wochen konnten aus der erfindungsgemäßen Zubereitung
A noch 76% der Aktivität, aus der Kontrollpräparation jedoch
nur noch 32% extrahiert werden.
Zur Erhöhung der Permation des Wirkstoffes wurden bei der
folgenden Formulierung (A) 10% Dimethylsulfoxid (DMSO) zugesetzt:
Mit den Zubereitungen aus Beispiel 5 wurde ein thermischer
Belastungstest über 4 Wochen bei 37°C durchgeführt. Es wurden
folgende Restaktivitäten gefunden:
In der erfindungsgemäßen Zubereitung (A) war nach der Inkubation
mehr als doppelt so viel Interferon erhalten als in
der Kontrolle (B).
Patient, H. E., weiblich, 39 Jahre
Diagnose: Herpes genitalis seit 4 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Delimun, Vidarabin
Wirkstoff: humane IFN-beta Präparation aus Fibrolasten
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals (3-6×) täglich, dünn aufgetragen und verrieben
Dauer des Rezidivs vor IFN-Therapie: 14 Tage
Dauer des Rezidivs während IFN-Therapie: 6 Tage
Dauer des Bläschenstadiums vor IFN-Therapie: 9 Tage
Dauer des Bläschenstadiums während IFN-Therapie: 3 Tage
Diagnose: Herpes genitalis seit 4 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Delimun, Vidarabin
Wirkstoff: humane IFN-beta Präparation aus Fibrolasten
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals (3-6×) täglich, dünn aufgetragen und verrieben
Dauer des Rezidivs vor IFN-Therapie: 14 Tage
Dauer des Rezidivs während IFN-Therapie: 6 Tage
Dauer des Bläschenstadiums vor IFN-Therapie: 9 Tage
Dauer des Bläschenstadiums während IFN-Therapie: 3 Tage
Patient: O. Sch., männlich, 52 Jahre
Diagnose: Postoperatives Rezidiv von Condylomata acuminata
Vorausgegangene Behandlung: operative Abtragung
Wirkstoff: humane IFN-alpha Präparation aus Leukozyten
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals (3-6×) täglich, dünn aufgetragen und verrieben
Dauer der Behandlung: 8 Wochen
Therapieergebnis: völliges Verschwinden der Läsion
Dauer der Remission: <5 Monate
Diagnose: Postoperatives Rezidiv von Condylomata acuminata
Vorausgegangene Behandlung: operative Abtragung
Wirkstoff: humane IFN-alpha Präparation aus Leukozyten
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals (3-6×) täglich, dünn aufgetragen und verrieben
Dauer der Behandlung: 8 Wochen
Therapieergebnis: völliges Verschwinden der Läsion
Dauer der Remission: <5 Monate
Patient: E. M., weiblich, 63 Jahre
Diagnose: Stomatitis aphtosa rezidivierend seit 10-15 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Cortison, Dynexan- Salbe, Impfung mit Vaccinia Antigen
Wirkstoff: humane IFN-gamma Präparation aus E. coli
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals täglich dünn aufgetragen und verrieben
Dauer des Rezidivs vor IFN-Therapie: 8-14 Tage
Dauer des Rezidivs während IFN-Therapie: 3 Tage
Rezidivhäufigkeit vor IFN-Therapie: monatlich
Rezidivfreiheit nach IFN-Therapie: <5 Monate
Diagnose: Stomatitis aphtosa rezidivierend seit 10-15 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Cortison, Dynexan- Salbe, Impfung mit Vaccinia Antigen
Wirkstoff: humane IFN-gamma Präparation aus E. coli
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals täglich dünn aufgetragen und verrieben
Dauer des Rezidivs vor IFN-Therapie: 8-14 Tage
Dauer des Rezidivs während IFN-Therapie: 3 Tage
Rezidivhäufigkeit vor IFN-Therapie: monatlich
Rezidivfreiheit nach IFN-Therapie: <5 Monate
Patient: W. Sch., männlich, 19 Jahre
Diagnose: Verrucae planae juveniles seit 2 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Airol, Verrucid, Elektrokaustik, Isoprinosine und Falig-Spiritus
Wirkstoff: humane IFN-beta Präparation aus rekombinanten Zellen
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals täglich dünn aufgetragen und verrieben
Dauer der lokalen IFN-Behandlung: 9 Wochen
Therapieergebnis: Rückgang bis auf einen 1,5×3 cm großen Bezirk, nach weiteren 3,5 Wochen völlig erscheinungsfrei.
Diagnose: Verrucae planae juveniles seit 2 Jahren
Vorausgegangene medikamentöse Behandlung: Airol, Verrucid, Elektrokaustik, Isoprinosine und Falig-Spiritus
Wirkstoff: humane IFN-beta Präparation aus rekombinanten Zellen
Dosierung: 100 000 IE/g Gel
Applikation: topisch, mehrmals täglich dünn aufgetragen und verrieben
Dauer der lokalen IFN-Behandlung: 9 Wochen
Therapieergebnis: Rückgang bis auf einen 1,5×3 cm großen Bezirk, nach weiteren 3,5 Wochen völlig erscheinungsfrei.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame
Menge von stabilisiertem Interferon, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Stabilisator ein stabilisiertes Copolymerisat des Methylmethacrylsäureesters
und der Methacrylsäure oder deren durch teilweise oder
vollständige Neutralisation entstandenes Salz mit einem Molekulargewicht
zwischen 10⁴ und 5×10⁶ in einer Konzentration zwischen 0,1
und 10 Gew.-% sowie übliche pharmazeutische Lösungsmittel, Träger- und
Hilfsstoffe enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, in der das Copolymerisat
oder dessen Salz hydrophile und lipophile Gruppen aufweist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Interferon um
natürliches oder rekombinantes Interferon alpha, Interferon beta, oder
Interferon gamma oder um Mischungen davon oder um mit rekombinaten
Techniken hergestellte Molekülhybride von verschiedenen Interferonen
handelt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der
Interferon in einer Konzentration von 10² bis 10⁸ Internationalen
Einheiten bzw. pro Gramm der Zubereitung vorliegt.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur topischen
Applikation auf die Haut oder Schleimhaut, wobei das teilneutralisierte
Copolymerisat zugleich auch als Matrix für ein Hydrogel
verwendet wird.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die neben
dem Copolymerisat auch Trägerstoffe wie Gelbildner, Creme- und Salbengrundlagen
enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die zusätzlich
auch Konservierungsstoffe gegen mikrobiellen Verderb wie
Formaldehydabspalter, Quecksilbersalze, organische Säuren, Phenolderivate,
quaternäre Ammoniumverbindungen oder p-Hydroxybenzoesäureester
enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die
zusätzlich auch penetrationsfördernde Substanzen wie Harnstoff oder
Dimethylsulfoxid enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die
zusätzlich Füllstoffe wie Sorbit, Mannit oder Xylit enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die
zusätzlich antioxidativ wirkende Substanzen wie Ascorbinsäure oder
Butylhydroxyanisol enthält.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DE19863642223 DE3642223C2 (de) | 1986-12-10 | 1986-12-10 | Interferon stabilisierende pharmazeutische Zubereitung |
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Publications (2)
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DE3642223A1 DE3642223A1 (de) | 1988-06-23 |
DE3642223C2 true DE3642223C2 (de) | 1994-02-24 |
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Family Applications (1)
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DE19863642223 Expired - Fee Related DE3642223C2 (de) | 1986-12-10 | 1986-12-10 | Interferon stabilisierende pharmazeutische Zubereitung |
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Families Citing this family (1)
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LT3987B (en) | 1992-02-17 | 1996-06-25 | Fermentas Biotech Inst | Stabilized interferon compositions |
-
1986
- 1986-12-10 DE DE19863642223 patent/DE3642223C2/de not_active Expired - Fee Related
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DE3642223A1 (de) | 1988-06-23 |
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