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Verwendung von Penicillamin zur Behandlung
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von Immunmangelkrankheiten.
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Penicillamin ist eine unphysiologische Aminosäure, nämlich ein Dimethyl
Derivat des Cysteins.
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Penicillamin kann in zwei enantiomeren Formen vorkommen. Eine enantiomere
Form, das D-Penicillamin, kann aus natürlichem Penicillin durch Hydrolyse oder voll
synthetisch hergestellt werden.
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Das vollsynthetische D-Penicillamin kann zum Beispiel durch Racemat-Spaltung
von D,L-Penicillamin mit Hilfe optisch aktiver Basen wie zum Beispiel Brucin, d-Pseudoephedrin
oder l-Ephedrin (siehe "The Chemistry of Penicillin" 1949 Princeton University press;
vergleiche britisches Patent 585 413, amerikanisches Patent 2 450 784, belgisches
Patent 7 385 207) oder l-Norephedrin (deutsches Patent 21 38 122) erhalten werden.
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Ein Vorteil des D-Penicillamins gegenüber anderen SH-Verb indungen,
auch gegenüber anderen Cystein-Derivaten, ist seine relative Stabilität im Stoffwechsel,
wodurch seine Wirkung gut zur Entfaltung kommt.
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D-Penicillamin wird seit ca. 1960 in der Therapie von verschiedenen
Krankheiten eingesetzt, so zum Beispiel bei der progredient chronischen Polyarthritis,
Schwermetallvergiftungen, chronisch-aggressiver Hepatitis, Leberzirrhose, Cystinurie,
Cystinsteine,
Sklerodermie, Morbus Wilson, Morbus Waldenström, schizophrener
Defektzustand, arteriosklerotischen Erkrankungen, Lupus erythematoden und Fibrosen
verschiedener Genese.
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In der bisherigen langen Anwendungszeit von D-Penicillamin ist dessen
Toxikologie und Pharmakokinetik wohlbekannt, so daß auch bei einer hochdosierten
Therapie die damit verbundenen Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten beherrschbar
sind.
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Es wurde nun gefunden, daß D- und L-Penicillamin ebenso wie das D,L-Racemat
auch zur Therapie von Krankheiten eingesetzt werden können, die sich durch ein Immunmangelsyndrom
auszeichnen. Eine Erkrankung mit fortschreitender schwerer Immundefizienz, die über
die Entwicklung von Tumoren und Infektionen zum Tode führt, ist das Acquired Immune
Deficiency Syndrome (AIDS). Die Erkrankung wurde erstmals 1981 erkannt, und inzwischen
konnte eine virale Genese nachgewiesen werden. Auf der Suche nach der Krankheitsursache
des Immunmangelsyndroms wurde eine Störung der Immunregulation und Immunabwehr gefunden.
Das Verhältnis von T4 (Helferzellen) zu T8 (Suppressorzellen) ist gestört. In den
Jahren 1983 konnte der Lymphadenopathie-Virus(LAV-I) und im Jahre 1984 konnte Human-T-cell-leukemia-Vlrus
; das HTLV-III-Virus, ein Virus der Retroviren-Gruppe, isoliert und als Ursache
von AIDS nachgewiesen werden. Der LAV-I-Virus und der HTLV-III-Virus wurden von
zwei verschiedenen Forschergruppen gefunden und werden als praktisch gleich angesehen.
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Die Zielzellen des AIDS-Virus sind Zellen des Immunsystems. Die Infektion
bleibt Monate bis Jahre inapparent bis schließlich Symptome auftreten, die zunächst
unspezifisch erscheinen, aber in ihrer Kombination und langen Persistenz, zusammen
mit einer häufig bestehenden
Lymphadenopathie, ein deutlicher Hinweis
auf eine Infektion mit diesem Virus sein können. Im weiteren Verlauf kann es zu
schweren Funktionsstörungen der zellulären Immunabwehr kommen.
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Als Folge treten Infektionen mit opportunistischen Erregern und/oder
Tumore, wie zum Beispiel Kaposi-Sarkome und Non-Hodgkin-Lymphome auf. Die Infektionen
mit opportunistischen Erregern, Parasiten und/oder das Auftreten von Tumoren bestimmen
Verlauf und Ausgang der AIDS-Erkrankung. Patienten in diesem Stadium versterben
innerhalb von 36 Monaten zu über 80% an diesen Komplikationen.
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Folgende Personen haben ein erhöhtes Risiko, an AIDS zu erkranken:
Männliche Homosexuelle mit häufig wechselnden Intimpartnern, Abhängige von i.v.
verabfolgten Suchtmitteln (Fixer), Heterosexuelle Intimpartner von Infizierten und
Erkrankten, Einwanderer oder Reisende aus Haiti, der Karibik oder Aquatorialafrika
(z.B. Zaire), Hämophiliepatienten, die Konzentrate von Gerinnungsfaktoren (z.B.
Faktor VIII) erhalten, Neugeborene AIDS-infizierter Mütter, Empfänger von AIDS-Virus
haltigem Blut.
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Es wurde nun in vitro gefunden, daß Penicillamin die Virus-Replikation
ausgezeichnet inhibieren kann und zudem keine Toxizität gegenüber dem normalen Zellwachstum
zeigt.
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Die Inhibierung zeigt sich sowohl mit dem D- und L-Penicillamin als
auch mit dem D,L-Racemat. Bei einer Konzentration von 20 Ag/ml wird die HTLV-III-Virus
(LAV-I-Virus) Replikation in einer Zellkultur mit L-Penicillamin zu ca.
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95% und mit D-Penicillamin zu ca. 80% gehemmt. Bei einer Konzentration
von 40 Fg/ml ist die Wirksamkeit sowohl von L-Penicillamin als auch von D-Penicillamin
in vitro nahezu 100%.
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Es ist bekannt, daß L-Penicillamin und das D,L-Racemat eine höhere
Toxizität aufweisen, so daß für die Anwendung am Menschen bevorzugt das D-Enantiomere
in Frage kommt.
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Mit dem Medikament können natürlich nicht nur Patienten mit klinischen
AIDS-Symptomen behandelt werden. Auch bereits infizierte Patienten, in deren Blut
entsprechende Antikörper nachgewiesen wurden,ohne schon das Krankheitsbild zu zeigen,
können in gleicher Weise behandelt werden.
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Die Arzneimittel, die Penicillamin oder auch Mischungen desselben
mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten, sowie gegebenenfalls Zusätze
weiterer pharmazeutischer Trägermittel, können enteral, parenteral, oral, lokal,
perlingual oder auch in Form von Sprays angewandt werden.
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Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln,
Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Puder, Liquida, oder Aerosolen erfolgen.
Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.
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Insbesondere kommen beispielsweise folgende Arzneiformen in Betracht:
a) Orale Arzneiformen wie Granulate, Tabletten, Dragees, Kapseln und so weiter,
sowie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Hierbei beträgt die Dosierung
an D-Penicillamin zum Beispiel 125 mg,250 mg, 300 mg oder 500 mg pro Einzeldosis.
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b) Parenterale Arzneiformen zum Beispiel zur intravenösen oder intramuskulären
Injektion mit beispielsweise einer Wirkstoffdosierung von 50 bis 2000 mg pro Einzeldosis.
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Penicillamin kann hierbei beispielsweise in Form von D-Penicillaminhydrochlorid
und/oder D-Penicillaminparatoluolsulfonat vorliegen.
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c) Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Applikation.
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Dosierung zum Beispiel von 50 bis 1000 mg pro Einzeldosis.
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Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten
und üblichen pharmazeutischen Träger-und Verdünnungsmittel sowie sonstiger üblicher
Hilfsstoffe erfolgen. Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind zum Beispiel in Ullmanns
Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 und ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe
für Pharmazie und angrenzende Gebiete; H.P. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Rosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor K.G., Aulendorf i. Württ.,
1971 sowie in Pharm.
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Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 und ff. angegeben.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose,
Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren,
pflanzliche öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole
und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxyd,
Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder
mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit,
Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat,
Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate,
Äthylcarbonate und so weiter.
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Bei der Herstellung von Lösungen kann es erforderlich sein, zur Erzielung
der gewünschten D-Penicillamin-Konzentration organische Lösungsmittel allein oder
in Mischung mit Wasser einzusetzen. Als physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel
können zum Beispiel ein- oder mehrwertige Alkohole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol,
Äthylenglykol, Propylenglykole, Glycerin, Diglycerin, Triglycerin, Polyglycerine
(aus
4 bis 12 Glycerineinheiten) Polyglykole wie Polyäthylenglykole, Polypropylenglykole
deren Äther mit niederen aliphatischen Alkoholen sowie deren Ester mit niederen
aliphatischen Carbonsäuren, aliphatische Carbonsäureamide (1 bis 10 C-Atome), N-alkylsubstituierte
Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und so weiter Anwendung
finden.
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum
Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure: siehe auch U.Olthoff und R. Hüttenrauch,
Die Pharmazie 26/4, 217 (1971) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung
des D-Penicillamins mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem
pH-Bereich von ca. 4,0 -4,5 einzustellen.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, als
Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche
in Betracht. Der Zusatz von Carbonylverbindungen ist im allgemeinen nicht zweckmäßig.
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Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden (siehe zum Beispiel Hagers
Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Vierte Neuausgabe, VII Band Teil A: Arzneiformen).
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Insbesondere ist auch der Zusatz anderer gegen D-Penicillamin inerter
Arzneimittelwirkstoffe, vor allem von Analgetica, Antihistaminica, Antiphlogistica,
Spasmolytica, Geriatrica, Lebertherapeutica, Vitamine, Spurenelemente und Steroiden
möglich beziehungsweise günstig.
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Vorzugsweise sollen die zusätzlichen Stoffe keine eigene optische
Aktivität besitzen, da dadurch die Kontrolle des Drehwerts des D-Penicillamins erleichtert
wird.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen
0,5 bis 100 Gewichtsprozent D-Penicillamin.
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Beispielsweise können 4 mal täglich 1 bis .6 Tabletten, vorzugsweise
2 bis 4 Tabletten, mit einem Gehalt von 125 mg bis 500 mgvorzugsweise 300 mg, wirksamer
Substanz , empfohlen werden. Die Dosierung sollte zu Beginn der Behandlung einschleichend
erfolgen und nach ca. 2 Wochen je nach medizinischen Erfordernissen erhöht werden.
Bei intravenöser Injektion kann 1-2 mal täglich eine Ampulle von 10 ml Inhalt mit
1000 mg Substanz empfohlen werden. Es ist aus Untersuchungen bekannt, daß D-Penicillamin
an Plasmaproteine (vorwiegend Albumin) gebunden wird. Da die Konzentration des freien,
d.h.
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nicht proteingebundenen D-Penicillamin mit steigender Dosis offenbar
zunimmt, ergibt sich für die therapeutische Praxis die Forderung einer nicht zu
niedrigen Dosierung. Das Medikament wird nach oraler Gabe innerhalb 2 bis 3 Stunden
zu rund 60% resorbiert. Es verteilt sich, wie auch andere Aminosäuren, relativ schnell
über den gesamten Organismus, und die nicht ausgeschiedene Fraktion weist eine Halbwertszeit
von 75 bzw. 90 Stunden auf. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Nieren,
größtenteils als Disulfid, zu 10% in unveränderter Form.
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Die akute Toxizität des D-Penicillamins an der Maus (ausgedrückt
durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc.Soc.Exper.Biol. a.Med.
57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 7000 und 10500
mg/kg.
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*Handelspräparat Trolo,,lQ Bayer/Degussa Pharma Gruppe ...
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Anstelle der D-Penicillamin-Base können auch die mittels der üblichen
Methoden erhaltenden Salze verwendet werden.
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Als Säurekomponente für die Salze kommen die üblichen pharmakologisch
verwendbaren Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure,
Paratoluolsulfonsäure und ähnliche in Betracht.
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Insbesondere kommen beispielsweise die Anionen folgender Säuren in
Frage: HBr, HCl, HJ, HNO3, H2SO4 (SO4 ); H3PO4 (HPO3 ) Kampfersulfonsäure, aliphatische
oder aromatische Sulfonsäuren, beispielsweise C1-C6-Alkylsulfonsäuren (zum Beispiel
Methansulfonsäure, Ethan-, Propan- oder Hexansulfonsäure), Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure,
die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methylgruppen substituiert sind (Toluolsulfonsäure,
insbesondere o- oder p-Toluolsulfonsäure); aliphatische C2-C4-Monocarbonsäuren,
die gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch Halogenatome (insbesondere Cl,
F) substituiert sind (zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure,
Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure); aliphatische C2-C11-Dicarbonsäuren, die
gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten (zum Beispiel Oxalsäure, Malonsäure,
Malonsäure, welche in 2-Stellung durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert
ist, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure); aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-Monocarbonsäuren
mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei es sich vorzugsweise
um 0C-Monohydroxycarbonsäuren handelt wie Milchsäure, Glycerinsäure oder Glykolsäure;
aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-Di- und Tricarbonsäuren mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Tartronsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Malonsäure, die an dem mittelständigen C-Atom durch eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls
eine C1-C4-Alkylgruppe substituiert ist, Isozitronensäure oder Zitronensäure; Phthalsäure,
die gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe (insbesondere in 4-Stellung) substituiert
ist; Gluconsäure; Glucuronsäure; 1 , 1-Cyclobutandicarbonsäure; Organophosphorsäuren,
wie Aldose- und Ketosephosphorsäuren (beispielsweise die entsprechenden Mono-und
Diphosphorsäuren) zum Beispiel Aldose-6-phosphor-
säuren wie D-
oder L-Glucose-6-phosphorsäure, g-D-Glucose-1-phosphorsäure, D-Fructose-6-phosphorsäure,
D-Galactose-6-phosphorsäure, D-Ribose-5-phosphorsäure, D-Fructose-1,6-diphosphorsäuren;
Glycerin-phosphorsäuren (wobei der Phosphorsäurerest an einem der endständigen oder
an dem mittel ständigen Glycerinsauerstoffatom gebunden ist) wie i-D,L-Glycerinphosphorsäure,
B-Glycerinphosphorsäure; N-Phosphono-acetyl-Asparaginsäure (zum Beispiel L-Asparaginsäure).
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Vor Beginn der Behandlung mit D-Penicillamin sind Blutbild- und Urinuntersuchungen
zu empfehlen.
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Während der Therapie sind in bekannter Weise entsprechende medizinische
Kontrolluntersuchungen vorzunehmen.
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Die Wirkung der Behandlung läßt sich neben der Besserung der klinischen
Symptome insbesondere durch die Erfassung der immunologischen Parameter (Verhältnis
T4 Helferzellen zu T8 Suppressorzellen) erkennen.
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Pharmazeutische Zubereitungen mit vollsynthetischem D-Penicillamin
sind zum Beispiel in dem britischen Patent 1 424 432 beschrieben.
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Versuchsdurchführung: HTLV-III-Virusinfektion von H9 Zellen (Menschliche
T-Zellinie von einem Leukämiepatienten vom National Cancer Institute Bethesda Maryland
USA): H9 Zellen werden mit Polybrene (2ug/ml) 30 Minuten bei 370C behandelt, anschließend
wird Polybrene ausgewaschen und die Zellen werden mit 2 x 108HTLV-III Viruspartikeln
pro 4 x 105H9 Zellen infiziert. Vor der Infizierung wird das Virus mit der Substanz
bei verschiedenen Konzentrationen 45 Minuten bei 370C inkubiert. Zur Kontrolle wird
das Virus unter den gleichen experimentellen Bedingungen inkubiert, jedoch ohne
Substanzzugabe.
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Die Zellkulturen werden am 4. Tag nach der Infizierung wie folgt analysiert:
Immunfluoreszenz-Analyse: Die Wirkung von D- und L-Penicillamin auf die Vermehrung
des HTLV-III-Virus in H9 Zellen wird durch die Messung der aus HTLV-III isolierten
Proteinen p15 und p24 (Molekulargewicht 15000 beziehungsweise 24000) bestimmt. Die
Immunfluoreszenz-Analyse wird in Methanol : Aceton (1:1) an Zellen durchgeführt,
indem man monoklonale Antikörper (National Cancer Institute USA) gegen HTLV-III
p15 und p24 nimmt. Die mit oder ohne Penicillamin behandelten infizierten Zellen
werden auf Toxoplasmose Objektträger befestigt. Nach 30 minütiger Behandlung mit
Methanol-Aceton (1:1) bei Raumtemperatur werden die Objektträger in geschlossenen
Plastikbehältern bei -200C bis zum Gebrauch aufbewahrt. Die monoklonalen Antikörper
werden zur Zellvermehrung hinzugefügt, bei Raumtemperatur in einer feuchten Kammer
1 Stunde inkubiert und mit PBS Pufferlösung enthaltend 0,25 g Triton X-100 zwei
Stunden gewaschen. Die Zellen werden dann gegenüber goat-antimouse JgG (Capell Labs.)
gebunden mit Fluoreszein (FITC) 1 Stunde ausgesetzt und mit PBS Pufferlösung enthaltend
0,25 % Triton X-100 über Nacht gewaschen. Die Objektträger werden mit
50
% Glycerol versehen, und die Zellfluoreszenz wird mit einem Zeiss Fluoreszenz-Mikroskop
beobachtet.
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Der Effekt von D- und L-Penicillamin auf die Vermehrung von HTLV-III
in H9 Zellen wird durch die Funktion der Substanzkonzentration bestimmt indem die
Bildung der viralen Proteine p15 (Figur 1) und p24 (Figur 2) in einer Immunfluoreszenz-Analyse
mit monoklonalen Antikörpern bestimmt wird.
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Figur 1 zeigt eine Konzentration in Abhängigkeit von der Verhinderung
der Bildung von p15-Virusproteinen sowohl mit L-Penicillamin (schwarze Punkte) als
auch mit D-Penicillamin (helle Punkte). Bei niedrigeren Konzentrationen ist L-Penicillamin
wirksamer als D-Penicillamin. Um eine Inaktivierung von 98,5 % bis 99,4 % zu erreichen,
ist eine Substanzkonzentration von 40 Fg/ml für beide Isomeren notwendig.
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Figur 2 zeigt die Inaktivierung von HTLV-III durch D- und L-Penicillamin
mit Hilfe der Immunfluoreszenz-Analyse mit monoklonalen Antikörpern gegenüber dem
viralen Protein p24. Beide Substanzen verhindern die p24 Bildung in gleicher Weise
wie bei dem viralen Protein p15. Um eine völlige Inaktivierung der viralen Replikation
zu erreichen, ist bei den Isomeren eine Konzentration von 40Rg/ml nötig.
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Um die Selektivität des Effektes auf die Replikation des HTLV-III
Virus zu zeigen, kann die Wirkung von D- und L-Penicillamin auf das Wachstum von
H9 Zellen geprüft werden. Die Wirkungen der beiden Substanzen auf infizierte und
nicht infizierte Zellen wird in Tabelle 1 gezeigt.
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T A B E L L E 1 Wirkung von D- und L-Penicillamin auf das Wachstum
von infizierten und nicht infizierten H9 Zellen Versuch Zellzahl/ml x 10-6 nicht
infiziert infiziert 1,24 0,18 DP* LP* DP LP µg/ml 20 0,27 0,35 30 40 0,35 0,38 100
1,30 1,31 0,8 0,98 500 0,84 0,94 750 0,18 0,53 * DP und LP bedeuten D- und L-Penicillamin
Zellzahl wird 4 Tage nach Versuchsbeginn bestimmt.
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D-Penicillamin verhindert das Wachstum von nicht infizierten Zellen
erst ab einer Konzentration über 100 ug/ml.
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Bei einer Konzentration von 500 ug/ml zeigt D-Penicillamin eine Inaktivierung
des Zellwachstums von 32 %, bei der gleichen Konzentration zeigt L-Penicillamin
eine Inaktivierung des Zellwachstums von ungefähr 4 % Substanzkonzentrationen von
mehr als 500 ug/ml verhindern das Wachstum von nicht infizierten Zellen sehr stark.
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Die Wirkung von D- und L-Penicillamin auf das Wachstum von infizierten
Zellen zeigt in Tabelle 1 folgendes: 4 Tage nach der Infizierung mit dem HTLV-III
Virus vermindert sich die Zahl der H9 Zellen von 1,24 x 106 auf 0,18 x 106. In Gegenwart
von D- und L-Penicillamin findet sich mit steigender Konzentration eine beträchtliche
Erhöhung der Zelldichte. Dies bedeutet, daß beide Substanzen einen Schutzeffekt
auf T-Zellen haben.
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Im allgemeinen soll die Penicillaminmenge im Blut der Patienten liegen:
zwischen 10 und 400 vorzugsweise 30 und 300 beziehungsweise 40 bis 200 insbesondere
40 bis 100 beziehungsweise 40 bis 50 Mikrogramm pro ml Blut. Um diese Serumkonzentration
beim Menschen zu erreichen, empfiehlt sich bei peroraler Applikation folgende Dosierung:
0,5 g bis 3 g, insbesondere 0,9 g bis 2,1 g, vorzugsweise 1,5 g bis 2 g D-Penicillamin
pro Tag beim Erwachsenen, wobei eine Dosierung von 3 g pro Tag nur über einen Zeitraum
von ca. 1 Woche, von 2 g pro Tag über einen Zeitraum von 12 Monaten gegeben werden
kann.
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Bei intravenöser Applikation empfiehlt sich beim Erwachsenen eine
Gabe von 1 g bis 2 g wirksamer Substanz
pro Tag, wobei eine Gabe
von 0,5 bis 1,5 g, bevorzugt 1 g D-Penicillamin, in einer geeigneten Lösung verabreicht
wird. Die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten im Kindesalter entsprechend
zu reduzieren. Die Dosierung kann individuell auch in kleineren Dosen über den Tag
erfolgen beispielsweise bei peroraler Applikation 1 bis 6 mal täglich vorzugsweise
2-4 mal täglich 250 mg bis 500 mg D-PeniciUamin Eine Überdosierung von ca. 4g D-Penicillamin
über einen längeren Zeitraum soll vermieden werden.
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Alle Mengenangaben in der Anmeldung beziehen sich auf die Penicillamin-Base.
Bei Verwendung von Penicillamin-Salzen ist die entsprechende Menge jeweils entsprechend
zu erhöhen.
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Beispiel 1: Tabletten 300 g D-Penicillamin werden mit 0,25 g Xthylendiamintetraessigsäure-Dinatrium-Salz,
30 g Meisstärke und -5,25 g hochdisperser Kieselsäure gesiebt, in einem geeigneten
Mischer gemischt und mit 120 g einer Lösung feucht granuliert, die aus 12 g Luviskol
VA 64, 102 g Isopropanol und 6 g demineralisiertem Wasser besteht. Anschließend
wird die feuchte Masse durch eine geeignete Granuliermaschine gegeben und getrocknet.
Das trockene und gesiebte Granulat wird anschließend mit der äußeren Phase, die
aus 90 g Maisstärke 50 g Cellulose 10 g hochdisperser Kieselsäure und 1,5 g Magnesiumstearat
besteht, versetzt und homogen gemischt. Danach wird diese Mischung zu Tabletten
mit einem Gewicht von 500 mg verpresst.
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Beispiel 2: Lackierte Tabletten Die nach Beispiel 1 hergestellten
Tabletten werden zum Schutz gegen die Einwirkung von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff
und zur Uberdeckung des unangenehmen Geschmacks und Geruchs des D-Penicillamins
mit einem magenlöslichen Schutzfilm überzogen. Der Schutzfilm kann in einem Dragierkessel
oder einer geeigneten Wirbelbett-Anlage auf die Tabletten aufgetragen werden.
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Auf 500 g = 1000 Tabletten werden 87,5 ml einer Suspension aufgetragen,
die sich wie folgt zusammensetzt:
Angabe in % Gew./Gew.
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Äthylcellulose 2 Hydroxypropylcellulose ) 1 z Polyäthylenglykol 5/6000
2,5 Glycerin 0,5 Titandioxid 3,5 Talkum kr5 % Isopropanol 44,5 1,1,1-Trichlorathan
44,5 100,0 Beispiel 3: Herstellung von Gelatine-Steck-Kapseln mit D-Penicillamin,
HCL 185 g D-Penicillamin, HCl 3 g hochdisperse Kieselsäure 9 g tri-Calciumphosphat
werden gemischt und mit 60 g einer Lösung, die aus 5 * Hydroxypropylmethylcellulose,
75 % Gew./Vol. Äthanol und 20 % demineralisiertem Wasser besteht, in bekannter Weise
granuliert. Das trockene Granulat wird in Einzelmengen von 200 mg in Gelatine-Steck-Kapseln
abgefüllt.
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1 Kapsel enthält 185 mg D-Penicillamin, HCl.
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*) Als Filmbildner eignen sich verschiedene Äthyl- und Hydroxypropylcellulosen,
die beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Ethocel und Klucel durch die Firmen
Dow, Hercules und Syntana zu beziehen sind.
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Beispiel 4: Herstellung von D-Penicillamin-Trockenampullen 123 g D-Penicillamin.HCl
(entsprechen 100 g D-Penicillamin) werden mit destilliertem Wasser zu einem Gesamtvolumen
von 500 ml unter schwachem Erwärmen auf dem Wasserbad gelöst. Die Lösung wird durch
einen Entkeimungsfilter gegeben und in Portionen á 5 ml in geeignete Stech-Ampullen
abgefüllt. Der wässrige Ampulleninhalt wird nach allgemein bekannten Methoden, zum
Beispiel der spin-freezing-Methode eingefroren und danach lyophilisiert. Nach Beendigung
der Lyophilisation werden die Stech-Ampullen unter sterilen Kautelen mit Gummi stopfen
und Aluminium-Kappen verschlossen.
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Um aus der Trocken-Ampulle eine injektionsfertige Lösung herzustellen,
wird das Lyophilisat in 10 ml sterilem Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel besteht
aus einer wässrigen Lösung von Tris- (hydroxymethyl) -aminomethan (Trometamol) oder
einer anderen geeigneten organischen Base, wobei die Base in einer solchen Menge
einzusetzen ist, daß die injektionsfertige Lösung einen pH-Wert von 4,0 bis 4,5
besitzt.
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1 Trocken-Ampulle enthält 1,23 g D-Penicillamin.HCl entsprechend 1,0
g D-Penicillamin.
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Beispiel 5: Herstellung von D-Penicillamin-Suppositorien 300 g D-Penicillamin
werden in 1700 g geschmolzene Suppositorienmasse (zum Beispiel Hartfett DAB 7) eingearbeitet
und in bekannter Weise in Formen für 2,0 g Suppositorien ausgegossen.
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1 Suppositorium enthält 300 mg D-Penicillamin
Beispiel
6: Herstellung einer D-Penicillamin-Salbe 50 g D-Penicillamin werden in 660 g demineralisiertem
Wasser gelöst. Die Lösung wird unter ständigem Rühren in eine Schmelze eingetragen,
die aus 125 g Emulsan MD1) 14 g Lanette E2) und 15 g Cetiol V3) besteht. Der Rührvorgang
wird so lange fortgesetzt, bis eine Salbe entsteht, in der der Wirkstoff homogen
verteilt ist.
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In 100 g Salbe sind 5 g D-Penicillamin echt gelöst.
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Beispiel 7: Herstellung einer Inhalationslösung 100 g D-Penicillamin
werden mit destilliertem Wasser, in dem zuvor unter Stickstoffbegasung 0,5 g Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatrium-Salz
und 0,5 g Natriummetabisulfit in Lösung gebracht wurden, zu einem Gesamtvolumen
von 1000 ml unter schwachem Erwärmen auf dem Wasserbad gelöst. Die Lösung wird durch
einen Entkeimungsfilter gegeben und unter Stickstoffbegasung in Flaschen 50 ml abgefüllt.
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1 ml Inhalationslösung enthält 50 mg D-Penicillamin.
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Beispiel 8: Herstellung von Gelatine-Steck-Kapseln mit D-Penicillamin
und Salicylamid 185 g D-Penicillamin.HCl 7,5 g Mannit 500 g Salicylamid werden gemischt
und in bekannter Weise mit 150 g einer Lösung granuliert, die aus 5 % Hydroxypropylmethylcellulose,
*) 1) Gemisch von Mono- und Diglyceriden der. Palmitin-und Stearinsäure 2) Natriumcetylstearylsulfat
3) Ölsäuredecylester
75 % Gew./Vol. Äthanol und 20 % demineralisiertem
Wasser besteht. Das trockene Granulat wird in Einzelmengen von 700 mg in Gelatine-Steck-Kapseln
abgefüllt.
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1 Kapsel enthält 185 mg D-Penicillamin.HCl und 500 mg Salicylamid.