DE3614142A1 - Material zur diagnose durch kernresonanz-spektroskopie - Google Patents
Material zur diagnose durch kernresonanz-spektroskopieInfo
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Description
-*" 38HH2
Die Erfindung betrifft ein Material, das zur Verwendung bei der Diagnose durch Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie geeignet
ist und bezieht sich speziell auf ein Material, welches zur Herstellung von Modellen geeignet ist, die
dem lebenden Gewebe entsprechen, wie für Nachbildungen, Phantome oder Vergleichsmaterialien, wie sie zur Wartung,
Inspektion, Pflege und Bewertung eines Diagnosesystems zur Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) erforderlich
sind und wie sie außerdem zur Analyse und zum Studium der durch die NMR-Diagnose erhaltenen Abbildungen benötigt
werden. Die hier und nachfolgend zur Beschreibung der Erfindung und in den Patentansprüchen angewendete Bezeichnung
"Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie" oder
"NMR-Diagnose" bedeutet die Diagnose einer bestimmten erkrankten Stelle bzw. eines erkrankten Körperteils durch
Analyse der NMR-spektroskopischen Abbildung der erkrankten
Stelle. Das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Material kann außerdem zur Herstellung einer Hautmarkierung
verwendet werden, die bei der Durchführung der NMR-Tomographie, bei der die Lage der erkrankten Stelle bestimmt
werden soll, während ein gewisser Punkt oder eine gewisse Stelle der Oberfläche des Körpers des Patienten
als Bezugspunkt genommen wird, bevor mit der Radiotherapie oder einer chirurgischen Behandlung begonnen wird, an einer
bestimmten Stelle des Körpers des Patienten angebracht wird.
U / Die vorstehend erwähnte Methode zur diagnostischen Untersuchung
einer Stelle im Körperinneren, die beispielsweise dazu dient, Informationen über eine gewisse erkrankte
Stelle oder über die Bedingungen des Blutstroms bzw. der Durchblutung zu erhalten, wird allgemein als Diagnoseverfahren
durch NMR-Abbildung, NMR-tomographische Diagnosemethode
oder NMR-Abbildung, MRI (magnetische Resonanzabbildung)-Methode,
MMR (medizinische Magnetresonanz)-Methode, MNI (Multi-Nuklear-Abbildung)-Methode und NMR-CT-Methode
(Computertomographie oder computerunterstützte
Tomographie) bezeichnet. Bei dieser Methode wird der lebende Körper in einem statischen Magnetfeld angeordnet und
der Einwirkung von Radiofrequenzwellen (mit hoher Frequenz) ausgesetzt, die der Resonanzwellenlänge der Atomkerne der
Wasserstoffatome oder Protonen entspricht, so daß die Protonen in dem lebenden Gewebe angeregt werden. Die magnetischen
Signale der so angeregten Atomkerne werden dann als Austrittssignale aufgezeichnet, wobei eine Abbildung mit
Hilfe dieser Austrittssignale erhalten wird. Eine solche Abbildung umfaßt kernmagnetische Signale, welche die Konzentration
der in dem lebenden Gewebe vorhandenen Protonen angeben (die wiederum Aufschluß über den Wassergehalt in dem
lebenden Gewebe gibt), Signale, welche die Spin-Gitter-Relaxationszeit (longitudinal) (T1) betreffen und solche,
welche sich auf die Spin-Spin-Relaxationszeit (T2) (transversal)
beziehen. Durch Analyse der Abbildung kann der Zustand der erkrankten Stelle abgegrenzt bzw. unterschieden
werden und kann die Verteilung der Blutströmungsgeschwindigkeit in dem lebenden Gewebe untersucht werden. Die NMR-Abbildungsmethode
wird als neue Möglichkeit für die Frühdiagnose zahlreicher Krankheiten angesehen, da sie den
bekannten Methoden der Röntgen-Tomographie, DSA (Digital-Subtraktionsangiographie),
PET bzw. PE-CT (Positronenemissionstomographie) und US (Ultraschallmethode) überlegen
ist und deren Nachteile vermeidet, weil jeder gewünschte Querschnitt des lebenden Gewebes abgebildet werden
kann, ohne daß inneres lebendes Gewebe verletzt wird, ohne daß Störungen durch die Knochen oder durch Luft in den
Atmungsorganen auftreten und ohne daß die Gefahr der Bestrahlung durch Radioisotope oder Röntgenstrahlung besteht.
Das für die NMR-Diagnose verwendete übliche System hat jedoch
schlechte Betriebsstabilität im Vergleich mit den Systemen bzw. Vorrichtungen, die für die Röntgen-CT und
die PE-CT-Methode eingesetzt werden. In diesem Zusammenhang wird auf die Veröffentlichung von Hiroki Kawaguchi
"Shimazu Hyoron", 4J[, Seite 137 (1984) hingewiesen. Bei der
praktischen Durchführung der NMR-Abbildung muß stets
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äußerste und ständige Sorgfalt angewendet werden, um die dafür verwendete Vorrichtung zu warten, zu pflegen, zu
inspizieren und um die Betriebscharakteristika einzustellen und zu bewerten.
Im allgemeinen ist die Vorrichtung zum Ablesen der Informationen und die Abbildungseinrichtung, die in das NMR-System
eingeschlossen sind, computerisiert und man hat betont, daß "die schwerwiegende Tendenz besteht, daß eine
immer größere Zahl von Chemikern die aufgezeigten Daten als genaue analytische Ergebnisse annehmen, ohne zu berücksichtigen,
was in dem System vorgeht". In dem NMR-System für die Diagnose sind das Kontrollsystem, die Handbedienung
und die Abbildungsweise nicht standardisiert, was häufig
zu Schwierigkeiten bei der Untersuchung und Analyse der Abbildung führt. Unter diesen Umständen ist es häufig zu
irrtümlichen Diagnosen gekommen und es besteht daher ein ernsthafter Bedarf dafür, daß eine Standardprobe aufgefunden
und zur Verfügung gestellt wird, die zur Untersuchung der Betriebsbedingungen des Systems eingesetzt werden kann
(E. L. Madsen, "Mag. Res. Imag.", 1_, Seite 135 (1982)).
Es ist erwünscht, daß eine NMR-Vorrichtung an einer Stelle in einem Gebäude aufgestellt wird, das aus Holz und
Kunststoffmaterial gebaut ist und dem Klinikgebäude gegenüber isoliert ist. Im Idealfall sollen die Leitungen für
Wasser, Gase und Abwasser aus nichtmagnetischen Materialien, wie Kunstharzen bestehen und in dem Gebäude sollen keine
Fluoreszenzlampen angewendet werden. Bei der allgemeinen
praktischen Anwendung sind jedoch derartige Vorrichtungen innerhalb der Krankenhausgebäude installiert, sind jedoch
von benachbarten irtagnetisehen Materialien abgeschirmt. Es
ist jedoch erforderlich, daß das System bzw. die Vorrichtung in einem Abstand von mehr als 10 Meter von Aufzügen,
Straßen, Untergrund-Bahnlinien und ähnlichen Einrichtungen vorgesehen ist und es ist außerdem notwendig, daß alle benachbarten
Quellen, die Magnetwellen erzeugen können, ein-
schließlich Fernsehgeräte, Magnetbänder und Elektroleitungen abgeschirmt sind. Häufig sind jedoch diese notwendigen Bedingungen
nicht gewährleistet. Es ist daher verständlich, daß die Betriebsbedingungen für eine zufriedenstellende
Funktionsfähigkeit des NMR-Systems ernsthaft von der Wartung, Kontrolle und Einstellung der Vorrichtung abhängen,
wobei die störenden Einflüsse durch Eisenmaterialien in der Gebäudestruktur und/oder durch umgebende Substanzen durch
das Vorsehen einer symmetrischen Spule korrigiert werden müssen. Außerordentliche Schwierigkeiten treten jedoch bei
der Korrektur der Einflüsse auf, die auf ein Magnetfeld zurückzuführen sind, das durch Radiofrequenzwellen oder,
plattenförmige Quellen für Magnetwellen zurückzuführen sind. Da darüberhinaus das System nicht so genau gebaut werden
kann, daß es der Theorie und der Bauart entspricht, wie es allgemein bei genauen mechanischen Instrumenten möglich ist,
wird häufig die ungleichmäßige Orientierung des statischen Magnetfeldes in transversaler Richtung erwähnt und es ist
schwierig, eine solche ungleichmäßige Orientierung des Magnetfeldeszu
korrigieren. Wenn es auch aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten bequem wäre, das Magnetfeld zu vermindern,
um die Gleichmäßigkeit des statischen Magnetfeldes zu verbessern, wäre es doch zwecklos, ein NMR-System lediglich zur
Messung einer kleinen Probe oder eines kleinen Prüfkörpers vorzusehen, wenn beabsichtigt wird, das System für die
Diagnose des menschlichen Körpers einzusetzen. Es muß berücksichtigt werden, daß ein großer Magnet, wie er für die
Diagnose des menschlichen Körpers eingesetzt werden muß, mit zahlreichen Mängeln behaftet ist, die nicht so korrigiert
werden können, daß zufriedenstellende Daten erhalten werden, weil bisher kein Standard bzw. keine Standardprobe
zur Verfügung gestellt werden konnte.
Bei dem Betrieb des Systems treten viele Schwierigkeiten auf, die von der Bedienungsperson oder dem Analytiker
berücksichtigt werden müssen. So muß beispielsweise das Niveau der Radiofrequenzwellen und das SchwingungsIntervall
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(die Impulsperiodendauer) in geeigneter Weise gewählt werden und die
Scaiminggeschwindigkeit (Abtastgeschwindigkeit) muß in wirksamer
Weise festgelegt werden, so daß das Auflösungsvermögen des Systems nicht vermindert wird, was vom Zustand der
Erkrankung abhängt. Darüberhinaus sind die NMR-Signale von dem speziellen Typ des angewendeten Systems und von
der Intensität des statischen Magnetfeldes abhängig und der Umrechnungsfaktor zwischen verschiedenen Systemen kann nicht
monistisch bestimmt werden, wie von I. Young, "Electronics & Power", 1984, März, 205, berichtet wird. Darüberhinaus,
schwanken selbst dann, wenn das gleiche System angewendet wird, die Bildsignale T1 und T„ entsprechend der Impulsperiodendauer
(Pulsintervall) (T ) , der Verzögerungszeit (T,) und der Echozeit (T ). Die photographischen Bedingungen
ti
für die Abbildung können jedoch nicht monistisch auf eine bestimmte Bedingung eingestellt werden. So muß im einzelnen
der Unterschied (d.h. der Kontrast zwischen der Abbildung von normalem, gesundem Gewebe und der der erkrankten Stelle)
in dem NMR-Signal, der durch die Veränderung aufgrund der Erkrankung verursacht wird, durch die NMR-Diagnose festgestellt
werden. Da jedoch mehr als eine Stunde für eine individuelle Abbildung durch Berechnung der NMR-Signale
(Protonendichte ρ , T„) erforderlich ist und durch eine
solche Einzelabbildung nicht immer ein spezifischer Wert zu erwarten ist, ist es allgemein üblich , eine Abbildung
herzustellen, indem alle der vorstehenden Faktoren als unmittelbare Meßwerte erfaßt werden. In einem solchen Fall
ist man weniger bestrebt, alle drei vorstehend erwähnten Faktoren in gleicher Weise zu berücksichtigen, sondern man
ist bemüht, ein Bild mit klarem Kontrast zu erzeugen, so daß die höchstmögliche Abgrenzbarkeit zur Erkennung der
erkrankten Stelle erzielt wird, indem die jeweiligen Faktoren durch ungleich-gewichtige Addition (non-uniformly
weighed addition) in Abhängigkeit von dem Zustand der Erkrankung, den persönlichen Gegebenheiten und dem Zustand
des die erkrankte Stelle umgebenden Gewebes berücksichtigt werden (unter Anwendung der Berechnung mit Näherungswerten
(trial-and-error-method)). In diesem Zusammenhang wird
auf G. Hansen et al. "Radiology", 136, Seite 695 (1980) und I. E. Crooks "I.E.E.E. Trans. Nucl. Sei.", NS-27,Seite
1239 (1980) hingewiesen. Aus diesen Gründen wird auf eine einheitliche Abbildung der NMR-Signale verzichtet, wodurch
die Austauschbarkeit zwischen den Abbildungen beseitigt wird, so daß unvermeidbar Schwierigkeiten bei der Analyse
dieser Abbildungen auftreten.
Im Hinblick auf den vorstehend beschriebenen Status quo der NMR-Aufnahme-Technologie ist es verständlich, daß ein
Bedürfnis nach einer Vergleichs- oder Kontrollprobe zur objektiven Bewertung und Beurteilung bezüglich der Betriebssicherheit,
Wartung, Regelung, Einstellung von Betriebs- und Arbeitsbedingungen und für die Analyse der gebildeten
Abbildungen besteht. Beispiele für Materialien, die bisher bereits als Materialien zur Herstellung von Vergleichsproben
für die NMR-Abbildungsmethode vorgeschlagen wurden, umfassen Tetramethylsilan, Hexamethyldisiloxan, Hexamethyl-0
disilan. Neopentan, Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentano-5-sulfonat (DSS) und Natrium-2,3-tetradeutero-3-trimethylsilylpropionat.
Obwohl diese Materialien üblicherweise bei der chemischen Analyse als Materialien zur Herstellung von
Vergleichsproben eingesetzt werden, um die chemische Ver-Schiebung (den chemischen Shift) der NMR-Signale zu messen,
sind sie ungeeignet als Ausgangsmaterialien für Vergleichsproben, die dazu dienen sollen, bei der NMR-Diagnose grundlegende
Informationen oder Faktoren (Protonendichte ρ ,T1 und T2) zu erhalten.
In einigen Fällen wurden Polymethylmethacrylat und Polyethylen niederer Dichte in einer NMR-Vorrichtung zum Zweck
der Einstellung angewendet. Polymethylmethacrylat wird jedoch lediglich zur überprüfung der Linienbreite der chemischen
Verschiebung während der chemischen Analyse angewendet und Polyethylen niederer Dichte wird nur angewendet,
um das Niveau der Radiofrequenzwellen einzustellen. Beide
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Materialien sind nicht geeignet als Vergleichs- bzw. Bezugsmaterialien für den Einstellungsvorgang, wenn das
System eingesetzt wird, um NMR-Informationen über einen
lebenden Körper zu erhalten.
Es wurde bereits vorgeschlagen als Standard für die Überprüfung und Einstellung des Systems Wasser, eine wäßrige
Lösung von Mangansulfat, Nickelchlorid oder Kupferchlorid, oder Schwefelsäure anzuwenden, da die NMR-Diagnose zur
Untersuchung einer Substanz (d.h. von lebendem Gewebe) angewendet wird, die einen hohen Anteil an Wasser enthält.
Wasser ist jedoch als Standard für die NMR-Analyse völlig ungeeignet, weil sein Verhalten durch Änderungen der Untersuchungsbedingungen,
der Temperatur, durch Spurenmengen an Verunreinigungen, beispielsweise gelösten Sauerstoff, Eisen
oder Nickel, stark beeinflußt wird. Andererseits ist es äußerst schwierig, eine Lösung herzustellen, welche NMR-Signale
eines lebenden Gewebes (im Hinblick auf Wassergehalt, T1 und T2) simuliert, indem irgendeine der vorstehend
angegebenen Lösungen angewendet wird.
Es sind bereits zahlreiche Feststoffe (Gele) bekannt, die Wasser enthalten und deren Aufbau lebenden Geweben ähnelt.
Zu Beispielen für diese Substanzen gehören Gelatine, Agar, Polyacrylamid, Carrageenan, Agarose, Fruchtgelee, gekochte
Eier, Konnyaku (Teufelszunge), Alginsäuregel und Sojabohnenquark. Ein Material, dessen Wassergehalt in Übereinstimmung
mit dem der inneren Organe des lebenden Körpers ist (d.h. mit einem Wassergehalt von etwa 70 bis 85 Gewichtsprozent),
welches außerdem Werte von T1 und T_ in Übereinstimmung mit
denen der inneren Organe des lebenden Körpers zeigt, ist bisher nicht bekannt. Obwohl ständige Anstrengungen gemacht
wurden, um das Verfahren zur Herstellung dieser Hydrogele zu verbessern, um deren NMR-Signale (p , T1, T„) in übereinstimmung
mit denen der lebenden Gewebe zu bringen, indem gewisse Anteile an Verunreinigungen zugemischt wurden,
haben diese Versuche bisher noch nicht zum Erfolg geführt,
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wie nachstehend erläutert wird. Um ein solches Material zur Herstellung eines Modells des lebenden Gewebes (als
Phantom) geeignet zu machen, muß es außerdem gute Arbeitseigenschaften aufweisen, muß seine Gestalt gut beibehalten
und zufriedenstellende Formbarkeit besitzen, damit innere Organe nachgebildet bzw. simuliert werden können. Ein
Material, welches alle genannten Anforderungen erfüllt, ist bisher jedoch noch nicht zur Verfügung gestellt worden.
So ist beispielsweise Gelatine mit einem Gehalt von mehr als 70 % Wasser zu weich und zerbricht leicht, während
Gelatine mit einem Wassergehalt von 60 bis 70 % übermäßig hohe Werte von T1 und T~ im Vergleich mit dem lebenden
Gewebe zeigt. Man hat bereits Untersuchungen über eine chemische Behandlung von Gelatine durchgeführt, um die
Verflüssigungsneigung bei Raumtemperatur auszuschalten und die T1- und T_-Werte zu verbessern. Diese Versuche
brachten jedoch kein brauchbares Ergebnis, da während der Stufe des Vernetzens und Verfestigens der Gelatine ungleichmäßige
Gelatinierung eintrat. Es ist keinesfalls zu erwarten, daß bei Anwendung irgendeiner Gelatine-Zusammensetzung
die drei Faktoren, d.h. der Wassergehalt (70 bis 80 %) und T1 und T2 den entsprechenden Werten eines
lebenden Gewebes angeglichen werden können. Andererseits kann zwar Polyacrylamidgel mit einem Wassergehalt im
Bereich von 70 bis 85 % hergestellt werden, ein solches Gel zeigt jedoch übermäßig hohe T2~Werte und neigt zum Verlust
der gleichförmigen Struktur während der Stufe der Vernetzungspolymerisation (Gelatinierung). Weitere Nachteile
eines solchen Polyacrylamidgels bestehen darin, daß das Gel als solches so brüchig ist, daß es leicht zerbricht
und daß die NMR-Signale sich im Verlauf der Zeit ändern.
Zu anderen bekannten Materialien gehören Sojabohnenquark
(Tofu), Carrageenan, Alginsäure, Agar, Agarose, gekochtes Ei, Poly (2-hydroxyethyl-methacrylat)-Gel, Curdlan (I. Maeda
et al. "Agr. Biol. Chem.", _3_1, Seite 1184 (1967)), Carboxymethylcellulose
(CMC), Acrylnitril-Stärke-Pfropfpolymer-Gel
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(E. B. Bagley et al. "Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev.",
14, Seite 105 (1975)), Xanthangummi, Akazienbohnengummi,
Tragacanthgummi, Furcellaran, Methylcellulose, Casein,
Albumin, Fucoidin, Triethanolamin-Alginat, Tamarindengummi,
Karayagummi, Gattigummi und Fruchtgelee (wie Pectingel). All diese Materialien haben jedoch zu geringe
Festigkeit, um als Materialien zur Herstellung von Modellen geeignet zu sein, und darüberhinaus ist der Wassergehalt
jedes dieser Materialien begrenzt, so daß dieser und die Werte T1 und T9 der Materialien nicht in Übereinstimmung
mit denen des lebenden Gewebes gebracht werden können. Obwohl Konnyaku und Poly(N-vinylpyrrolidon) einigermaßen
zufriedenstellende Formbeständigkeit und Formbarkeit zeigen, ist der Wassergehalt des zuerst genannten Materials zu hoch
und führt zu extrem hohen T1- und T„-Werten, während das
zuletzt genannte Material einen geeigneten Wassergehalt besitzt, jedoch zu hohe T1- und T9-Werte hat. Selbst wenn
ein Modifizierungsmittel, wie Nickel, Mangan, Kupfer oder Graphit zu Poly(N-vinylpyrrolidon) zugefügt wird, ist es
nicht möglich, beide Werte T1 und T9 den entsprechenden
Werten des lebenden Gewebes anzugleichen.
Aufgrund der Tatsache, daß alle bekannten Materialien (chemische Substanzen) zahlreiche Nachteile aufweisen, wie
sie vorstehend beschrieben wurden, hat man in der Praxis, wenn auch zögernd, frisches tierisches Gewebe als Kontrollmaterial
eingesetzt. Ein solches Material tierischen Ursprungs unterliegt jedoch im Verlauf der Zeit starkem
Abbau, selbst wenn es an einem kalten Ort aufbewahrt wird (vgl. R. V. Damadian, US-PS 3 789 832 (1974J, und man hat
wesentliche Unterschiede zwischen den Proben aufgefunden, die von einzelnen Tieren derselben Spezies stammten. Unter
diesen Umständen wird die vernünftige und wohlbegründete Ansicht vertreten, die bereits wiederholt geäußert wurde,
beispielsweise durch E. L. Madsen "Mag. Res. Imag.", J_,
Seite 135 (1982), daß es erforderlich ist, ein wasserhaltiges Material zur Herstellung eines Phantoms aufzufinden,
welches nicht aus einem lebenden Körper stammt (d.h. eine
chemische Substanz ist) und welches während langer Dauer wiederholt anwendbar ist und während dieser Zeit im wesentlichen
gleiche NMR-Informationen ( PfT1, T„) zeigt und
welches darüberhinaus verbesserte Formbeständigkeit und zufriedenstellende Formbarkeit besitzt.
Es ist darüberhinaus erforderlich, die genaue sterische Lage einer bestimmten erkrankten Stelle zu erfahren oder
den genauen Abstand dieser Stelle von bestimmten Standard-Orten auf der Oberfläche des Körpers des Patienten zu
bestimmen, bevor ein innerer Eingriff an dem Patienten zur Untersuchung oder ärztlichen Behandlung stattfindet, um
die Wirkung der chirurgischen Behandlung zu verbessern und um eine Schädigung der die erkrankte Stelle umgebenden
normalen Gewebe durch die chirurgische Behandlung möglichst gering zu halten. Ein Beispiel für solche Diagnosemethoden
ist die sogenannte NMR-CT-Methode (Kernresonanz-Schnitt-Tomographie)
. Zwar können viele innere Organe und verschiedene erkrankte Stellen mit Hilfe der NMR-CT-Methode deutlich
abgebildet werden, ohne daß ein innerer Eingriff in den lebenden Körper erfolgt, mit Hilfe der NMR-CT-Methode
ist es jedoch nicht möglich, deren Lage, speziell die relative Lage oder den Abstand einer erkrankten Stelle von
einer bestimmten Stelle an der Oberfläche des Körpers des Patienten festzustellen.
Bei der ärztlichen Behandlung durch Radiographie oder bei verschiedenen chirurgischen Operationen oder Behandlungen
ist man bestrebt, das lebende Gewebe an einer bestimmten erkrankten Stelle des lebenden Körpers zu zerstören oder
zu resezieren, was durch eine andere spezifische Stelle auf der Oberfläche oder Haut des Körpers erfolgen muß. Es ist
daher wesentlich, durch vorhergehende Messungen den genauen Zusammenhang zwischen der spezifischen Stelle auf der Haut
und der bestimmten erkrankten Stelle im Inneren des lebenden Körpers festzustellen. In Fällen, in denen sich zufällig
auf der Hautoberfläche ebenfalls eine erkrankte Stelle,
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wie ein Hematom oder ein Tumor befindet, können beide erkrankte Stellen, d.h. die erkrankte Hautstelle und die
erkrankte Stelle im Inneren des lebenden Körpers gleichzeitig und deutlich abgebildet werden. Ein solcher Fall
ist jedoch selten und nicht zu erwarten.
Die zweckmäßigste Maßnahme besteht deshalb im Auftragen einer Substanz, die ein deutliches NMR-Signal abgibt, das
verschieden von dem durch das normale Hautgewebe emittierte Signal ist, auf eine bestimmte Stelle der Haut (auf die
normale Haut des lebenden Körpers) über den Querschnitt der erkrankten Stelle innerhalb des Körpers,
so daß die spezifische Stelle an der Oberfläche des Körpers zusammen mit dem Bild der erkrankten Stelle im Körper
auf dem NMR-Querschnittsbild abgebildet wird. Es ist jedoch nicht einfach, eine Substanz zur Verfügung zu stellen
(eine solche Substanz wird auf diesem Fachgebiet auch als "Haut-Markierungsmittel" bezeichnet), welche die vorstehend
erwähnten Erfordernisse im Bereich der Betriebsbedingungen bei der NMR-Diagnose stets erfüllt. Wasser (reines Wasser)
ist die erste Substanz, die als geeignetes Material für diesen Zweck in Betracht gezogen werden könnte. Reines
Wasser sendet ein intensiveres Protonensignal aus, als die Haut, die 51 bis 69 % Wasser enthält, wobei die longitudinale
Relaxationsζext (T1) und insbesondere die transversale
Relaxationszeit (T0) verlängert sind. Wasser hat außerdem
den Vorteil, daß es die Haut nicht schädigt. Jedoch hat reines Wasser keine Formbeständigkeit, wenn es auf die
Haut aufgetragen wird. Diese Schwierigkeit kann vermieden werden, indem ein mit Wasser gefüllter Beutel auf der
Hautoberfläche befestigt wird. Es ist jedoch wünschenswert, daß ein Marker bzw. Markierungsmittel mit anfänglich willkürlicher
Gestalt und willkürlichen Dimensionen auf die Oberfläche des lebenden Körpers aufgebracht wird und danach
stufenweise die Randbereiche des Markers während der nachfolgenden Verfahrensschritte abgeschnitten werden, während
der Schnittabbildungen des Markers zusammen mit Abbildungen
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der erkrankten Stelle erzeugt werden, so daß die Gestalt und die Abmessungen des Markers denen der erkrankten Stelle
angeglichen v/erden, wobei eine Abbildung der erkrankten Stelle (mit bestimmter Gestalt und bestimmten Abmessungen)
auf der Hautoberfläche ausgebildet wird. Da ein Wasser enthaltender Beutel nicht geschnitten werden kann, erfüllt
er diese Anforderungen nicht. Es sind bereits einige Materialien bekannt, die hohen Wassergehalt haben und ähnliche
NMR-Signale wie Wasser aussenden und die außerdem geschnitten werden können, so daß ihre Gestalt und Abmessungen
in Übereinstimmung mit denen der erkrankten Stelle gebracht werden können. Beispiele dafür sind Gele von Gelee,
Fruchtgel, Agar, Carrageenan, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol-Komplexe von Borsäure, Sojabohnenguark,
Alginsäure, Agarose, Curdlan, Acrylnitril-Stärke-Pfropfpolymere,
Xanthangummi, Akazienbohnengummi, Tragacanthgummi, Furcellaran, Methylcellulose, Fucoidin, Tamarindengummi,
Karayagummi und Gattigummi. Alle diese Gele haben jedoch schlechte mechanische Festigkeit und einige dieser
Gele besitzen keine Formbeständigkeit, so daß sie ungeeignet sind, an einer gewissen Stelle der Hautoberfläche
zu haften und dort fixiert zu werden.
Zwar hat ein Kongorot-Komplex von Polyvinylalkohol hohen Wassergehalt und hohe Elastizität ähnlich der von weichem
Kautschuk, dieses Material ist jedoch nicht vorteilhaft, weil es schädlich gegenüber lebenden Geweben ist, wie in
den nachstehenden Literaturstellen erläutert ist: S. Niedermeier "Graefes Archiv für Ophthalmol", 161,
Seite 547 (1960), C. L. Schepens et al. "Arch. Ophthalmol.", 64, Seite 868 (1960), W. C. Everett "Klin. Monatsbl.
Augenheilkd.", 141, Seite 764 (1962) und Ei Sakaue "Jap.
J. of Clinical Ophthalmology", Vi, (1), Seite 7 (1964).
Auch Polyacrylamidgel ist schädlich gegenüber dem lebenden Körper und hat den weiteren Nachteil der fehlenden mechanischen
Festigkeit.
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- Konnyaku besitzt Formbeständigkeit trotz der Tatsache, daß
es etwa 98 % Wasser enthält, und sendet ein NMR-Signal aus, welches dem von Wasser äußerst nahekommt. Darüberhinaus
kann es beliebig geschnitten werden. Konnyaku ist jedoch ungeeignet zur raschen und einfachen Anwendung, die bei
der tatsächlichen klinischen Behandlung erforderlich ist, weil Schwierigkeiten bei der Lagerung auftreten. Diese
Schwierigkeiten sind auf die Tatsache zurückzuführen, daß Konnyaku zum Zusammenbruch oder zur Verflüssigung neigt
und der schwerwiegenden Synerese, Kontraktion und Deformation
unterliegt, falls er nicht in einem Gefäß aufbewahrt wird, das mit einer starken Alkalilösung (pH 11 bis 12)
gefüllt ist und ein antiseptisches Mittel enthält.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Material zur Verfügung zu stellen, das für die Diagnose
durch Abbildung durch kernmagnetische Resonanz (NMR) geeignet ist, welches nicht aus einem lebenden Körper stammt
und trotzdem NMR-Charakteristika (p » T1/ T„) zeigt, die
äquivalent und gleichwertig denen des lebenden Gewebes sind und welches diese NMR-Charakteristika stabil beibehält,
welches darüberhinaus verbesserte Verformbarkeit und Verarbeitbarkeit besitzt und zufriedenstellende Formbeständigkeit
hat.
Weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Material zur Verfügung zu stellen, das zur Diagnose durch Abbildung
durch Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) verwendbar ist, welches zu der gewünschten Gestalt verformt werden kann und
welches seine ursprüngliche Gestalt selbst bei Aufbewahrung bei 37°C beibehält, trotz der Tatsache, daß es einen hohen
Anteil an Wasser enthält.
Es ist außerdem Aufgabe der Erfindung,ein Material zur Verwendung
für die Diagnose durch Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) zur Verfügung zu stellen, dem ein hoher Anteil
an Fett einverleibt werden kann, so daß ein Phantom herge-
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stellt werden kann, welches lebendes Fettgewebe nachbildet, in welchem eine kleine Menge an Wasser enthalten ist.
Die weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein für die Diagnose durch Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie
(NMR) geeignetes Material zu schaffen, aus dem ein Phantom hergestellt werden kann, welches alle Eigenschaften
für ein Modell im Hinblick auf Kernresonanz-Informationen über Luft, stagnierende Flüssigkeit oder Blut aufweist, die
einem lebenden Organ äquivalent sind, wenn es mit einem= Hohlraum oder einem Hohlraum, der Wasser enthält, versehen
wird, um die Trachea, Lunge, Blutgefäße, den Magen, die Blase, Ureter oder Urethra nachzubilden.
Weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein für die Diagnose
durch Kernresonanz-Abbildung (NMR) verwendbares Material zur Verfügung zu stellen, aus dem ein unschädlicher Marker
zum Auftragen auf die Oberfläche der Haut hergestellt werden kann, wobei der Marker beständige NMR-Eigenschaften
(Wassergehalt, T., T„) aufweist, die verschieden von denen
der Hautoberfläche des lebenden Körpers sind, und zufrieden^-
stellende Formneständigkeit besitzt und trotzdem durch Schneiden in jede beliebige Gestalt gebracht werden kann.
Weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein zur Diagnose durch Kernresonanz-Abbildung (NMR) geeignetes Material zu
schaffen, aus dem ein auf die Oberfläche der Haut aufzutragender Marker hergestellt werden kann, der an jeder
beliebigen Stelle der Oberfläche eines lebenden Körpers haftet und dort fixiert werden kann.
Die vorstehenden und andere Aufgaben der Erfindung sind aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich.
Das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Material für
die Diagnose durch kernmagnetische Resonanz-Äbildung
umfaßt ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt, welches mit
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Hilfe eines Verfahrens erhältlich ist, das folgende Verfahrensschrite
umfaßt: eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent, jedoch nicht mehr
als 50 Gewichtsprozent eines Polyvinylalkohole mit einem Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent und
einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 100 0 enthält, in eine Form der gewünschten Gestalt
und Abmessungen gegossen wird, eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur
nicht höher als -100C abgekühlt wird, wobei eine gekühlte
gefrorene Masse erhalten wird, und eine Auftaustufe, in der die gekühlte gefrorene Masse aufgetaut wird, wobei die
Gefrierstufe und die Auftaustufe bis zu achtmal wiederholt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein
Material für die Diagnose durch Kernresonanz-Abbildung zur Verfügung gestellt, welches ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt
darstellt und mit Hilfe eines Verfahrens herstellbar ist, bei dem in einer Gießstufe eine wäßrige Lösung, die
mehr als 8 Gewichtsprozent, jedoch nicht mehr als 50 Gewichtsprozent eines Polyvinylalkohol mit einem Hydroylsegrad
von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 enthält,
in eine Form der gewünschten Gestalt und Abmessungen eingegossen wird, in einer Gefrierstufe die vergossene
wäßrige Lösung auf eine Temperatur nicht höher als -100C
abgekühlt wird, um eine gekühlte gefrorene Masse zu erhalten, und in einer partiellen Entwässerungsstufe die gekühlte
Masse im Vakuum entwässert wird, bis die prozentuale Entwässerungsrate (der prozentuale Entwässerungsgrad) einen
Wert von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent erreicht hat.
Die Erfindung wird durch die beigefügten Figuren näher erläutert.
In diesen Figuren sind
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Figur 1 eine perspektivische Darstellung, die eine Ausführungsform
des erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Materials für die NMR-Diagnose zeigt,
Figur 2 eine perspektivische Ansicht, die eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäß zur Verfügung
gestellten Materials für die NMR-Diagnose zeigt, und
Figur 3 eine perspektivische Ansicht, die noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäß
geschaffenen Materials für die NMR-Diagnose darstellt.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert.
Der für die Zwecke der Erfindung verwendete Polyvinylalkohol sollte einen Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent,
vorzugsweise nicht weniger als 98,5 Molprozent (bezogen auf Polyvinylacetat als Ausgangsmaterial),
besitzen. Es ist außerdem wesentlich, daß der Polyvinylalkohol einen Polymerisationsgrad von nicht weniger als
1000 hat.
Gemäß der Erfindung wird in der ersten Stufe eine den vorstehend angegebenen Polyvinylalkohol enthaltende wäßrige
Lösung hergestellt. Die Konzentration des Polyvinylalkohols in der Lösung sollte im Bereich von mehr als 8 Gewichtsprozent
bis nicht mehr als 50 Gewichtsprozent liegen und vorzugsweise 9 bis 45 Gewichtsprozent betragen.
Speziell dann, wenn das erfindungsgemäße Material zur Ausbildung
eines Haut-Markierungsmaterials für die NMR-Diagnose eingesetzt wird, kann die Konzentration des Polyvinylalkohols
in der wäßrigen Lösung vorzugsweise im Bereich von mehr als 8 Gewichtsprozent bis nicht mehr als 20 Gewichtsprozent,
insbesondere 9 bis 15 Gewichtsprozent, betragen. In der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
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wird die vorstehend beschriebene und in den Patentansprüchen definierte wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol in
eine Form gegossen, um sie zu einer gewünschten Gestalt zu verformen, einschließlich kreisförmiger, rechteckiger
und elliptischer Platten oder Formen und streifenartiger Platten im Fall der Ausbildung eines Haut-Markers oder
Phantoms aus dem erfindungsgemäßen Material. Das Phantom
kann außerdem gewünschtenfalls zu kugelartiger, ringförmiger, zylindrischer und rohrförmiger Gestalt verformt
werden. Dann wird die geformte Masse abgekühlt, um sie zu gefrieren, und die gefrorene Masse wird aufgetaut, wobei
ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt hergestellt wird. Dieses Hydrogel wird erfindungsgemäß für den angestrebten
Verwendungszweck zur Verfügung gestellt. Das durch die Erfindung erhaltene Hydrogel mit hohem Wassergehalt kann
wiederholten Gefrier-Auftau-Zyklen bis zu achtmal bzw. acht Zyklen unterworfen werden, wenn gewünscht wird, ein
Material für die NMR-Diagnose herzustellen, das besonders hohe mechanische Festigkeit besitzt. Aus wirtschaftlichen
Gesichtspunkten ist zu empfehlen, daß die Gefrier-Auftau-Zyklen zwei- bis achtmal wiederholt werden, in Anbetracht
der Tatsache, daß die vorteilhafte Erhöhung der Härte des Hydrogels aufgrund der Erhöhung der Anzahl von wiederholten
zyklischen Behandlungen bei achtmaliger Wiederholung der Zyklen einen Sättigungswert erreicht und daß nach dem
neunten Zyklus die Erhöhung der Härte oder Festigkeit des Hydrogels nicht mehr so hoch ist.(In diesem Zusammenhang
wird auf den Artikel von Masao Nambu "Polymer Application", 32, Seite 523 (1983) hingewiesen.)
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann
die gefrorene Masse im Vakuum partiell dehydratisiert bzw. entwässert werden, nachdem sie abgekühlt und gefroren ist,
wobei diese partielle Dehydratisierung anstelle der Durchführung der Gefrier- und Auftaustufe angewendet wird. Wenn
eine partielle Dehydratisierungsstufe im Vakuum angewendet wird, wird die mechanische Festigkeit des Hydrogels in dem
Maß verbessert, in dem der prozentuale Dehydratisierungsgrad erhöht wird. Es ist hier festzuhalten, daß der in der
Beschreibung und den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "prozentualer Dehydratisierungsgrad" durch die prozentuale
Verminderung des Gewichts des gekühlten und verfestigten Gels ausgedrückt wird. Es ist jedoch nicht notwendig, den
prozentualen Dehydratisierungsgrad bis zu einem extrem hohen Wert zu erhöhen, um ein festes Gel auszubilden, und
der prozentuale Dehydratisierungsgrad sollte nicht weniger als 3 Gewichtsprozent betragen und vorzugsweise im Bereich
von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent bis nicht mehr als 60 Gewichtsprozent, insbesondere nicht weniger als 3 Gewichtsprozent
bis nicht mehr als 35 Gewichtsprozent betragen, um die Formbeständigkeit und die Bearbeitbarkeit des
gebildeten Gels zu verbessern.
Partielle Dehydratisierung in Vakuum bedeutet, daß das Hydrogel unter vermindertem Druck in bestimmtem Ausmaß dehydratisiert
wird, wobei der Wert des verminderten Druckes 0 nicht speziell begrenzt ist. So kann der verminderte Druck
beispielsweise im Bereich von nicht mehr als 1 mmHg, vorzugsweise nicht mehr als 0,1 mmHg, und insbesondere nicht
mehr als 0,08 mmHg, betragen. Die Form unterliegt keiner speziellen Beschränkung, soweit mit Hilfe der Form ein
Formkörper erhalten wird, der die gewünschte zylindrische, rohrförmige, ringförmige, streifenartige etc. Gestalt hat.
Die Dicke (Gleichförmigkeit der Dicke oder Dickenverteilung) und die Gestalt und Abmessung des Formkörpers können in
Abhängigkeit von der praktischen Anwendung bei der NMR-Diagnose in geeigneter Weise gewählt werden.
Das einzige Material zur Ausbildung eines Hydrogels, d.h. der gelbildende Bestandteil, das erfindungsgemäß eingesetzt
wird, ist der in den Patentansprüchen definierte Polyvinylalkohol. In der wäßrigen Lösung des Polyvinylalkohols
können jedoch auch andere Bestandteile oder Zusätze, welche die Gelatinierung des Polyvinylalkohols nicht behindern,
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vorhanden sein, wobei die Menge der gleichzeitig vorliegenden Zusätze beispielsweise so geregelt wird, daß sie nicht
mehr als die Hälfte des Gewichts des Polyvinylalkohols in der gelbildenden Lösung beträgt.
Beispiele für die Zusätze, welche die Gelatinierung des Polyvinylalkohols nicht behindern und in der gelbildenden
Lösung enthalten sein können, sind Alkohole, wie Isopropylalkohol, Glycerin, Propylenglycol und Ethylalkohol, Proteine,
wie Casein, Gelatine und Albumin, Lipide bzw. Fettsubstanzen, wie Lecithin, Monostearin und Tristearin, Saccharide
und Polysaccharide, wie Glucose, Agar und Carrageenan, organische Verbindungen, wie Butyl-p-hydroxybenzoat und
Phthalocyanine sowie Flavanthrone, anorganische Verbindungen, anorganische Salze und organische Salze, wie Nickelsalze,
Kupfersalze, Mangansalze, Eisensalze, Graphit, Aktivkohle, Siliciumdioxid-aluminiumoxid, Zeolithe und Calciumsilicat.
Einer oder mehrere dieser Zusätze kann direkt oder in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension unter Rühren zu der
wäßrigen Lösung des Polyvinylalkohols zugefügt werden und in dieser gleichförmig dispergiert werden, wonach die
wäßrige Lösung oder Dispersion dem nachfolgenden Gefrieren und anderen Behandlungsstufen unterworfen werden kann.
Erfindungsgemäß kann der Wassergehalt der einzelnen Hydrogele
beliebig variiert werden, um ihn in Übereinstimmung mit dem Wassergehalt von verschiedenen lebenden Geweben zu
bringen, so daß verschiedene Phantome erhalten werden, die zur Anwendung für die NMR-Diagnose ausgebildet sind. Erfindungsgemäß
können außerdem Hydrogele hergestellt werden, deren Wassergehalt sie gut geeignet zur Verwendung als Haut-Marker
bei der NMR-Diagnose machen. Der Wassergehalt eines bestimmten Hydrogels hängt von der Zubereitung oder Zusammensetzung
der wäßrigen Lösung oder Suspension von PoIyvinylalkohol ab, die in der Anfangsstufe eingesetzt wird.
Wenn die wäßrige Lösung oder Suspension von Polyvinylalkohol nach dem Gefrieren einer partiellen Dehydratisierungsstufe
unterworfen wird, kann der Wassergehalt des gebildeten Hydrogels durch Errechnung der Menge des entfernten Wassers
in der partiellen Dehydratisierungsstufe bestimmt werden. Der Wassergehalt eines Hydrogels, welches ohne partielle
Dehydratisierung durch einfaches Gefrieren und Auftauen (oder durch wiederholte Gefrier-Auftau-Zyklen) hergestellt
wurde, kann in einfacher Weise errechnet werden, da die in der Anfangsstufe eingesetzte wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol
gelatiniert worden ist, ohne daß Wasser daraus entfernt wurde.
Ein zur Verwendung für die NMR-Diagnose geeignetes bestimmtes
Phantom, welches erfindungsgemäß hergestellt wurde, hat daher einen vorbestimmten Wassergehalt, der so eingestellt
worden ist, daß der Wassergehalt des spezifischen lebenden Gewebes nachgeahmt wird, wie von Haut (Wassergehalt 51 bis
69 %), Ureter (Wassergehalt 58 %), Lig. nuchae (Wassergehalt 58 %), Achillessehne (Wassergehalt 63 %), Zunge (Wassergehalt
60 bis 68 %), Prostata (Wassergehalt 69 bis 76 %), Linse (Wassergehalt 67 bis 70 %) , Leber (Wassergehalt 73
bis 77 %), Magen (Wassergehalt 80 %), Pankreas (Wassergehalt 75 %), Dünndarm (Wassergehalt 80 %), Skelettmuskeln (Wassergehalt
79 bis 80 %), Uterus (Wassergehalt 80 %), Thymus (Wassergehalt 82 %), Blase (Wassergehalt 82 %). Die erfindungsgemäß
hergestellten Phantome oder Modelle sind dadurch gekennzeichnet, daß sie T1- und !"--Werte zeigen, die praktisch
mit denen der nachgeahmten lebenden Gewebe übereinstimmen. Ein Phantom, das ein fettreiches Gewebe nachahmt,
kann hergestellt werden, indem ein Fett oder Lipid der anfänglich hergestellten wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol
zugemischt wird, wonach dieses gleichförmig in der Lösung dispergiert wird. Wenn beispielsweise gewünscht wird,
ein Phantom herzustellen, welches ein 40 % Wasser enthaltendes Fettgewebe nachahmt, wird eine äquivalente Menge
an Lecithin oder Tristearin oder eines ähnlichen Lipids in einer wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol mit einem
Wassergehalt von 80 % dispergiert. Zur Herstellung eines
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Phantoms, welches ein Gewebe mit höherem Fettgehalt nachahmt, wird ein festes Fett, wie Monostearin oder Tristearin,
durch Erhitzen verflüssigt und danach wird das verflüssigte Fett der wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol zugesetzt,
die auf eine Temperatur von nicht weniger als 7 00C erhitzt
worden ist, um auf diese Weise das Fett gleichmäßig in der Lösung zu dispergieren, bevor die Gefrierstufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens durchgeführt wird, um auszuschliessen, daß die Formbeständigkeit des Phantoms (Gels) aufgrund
der Anwesenheit des Fettes beeinträchtigt wird. Durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte kann ein Phantom
entsprechend einem Fettgewebe mit einem Wassergehalt von 15 bis 30 % hergestellt werden und das so hergestellte
Phantom hat T.- und T„-Werte, die im wesentlichen mit den
Werten des Fettgewebes eines lebenden Körpers übereinstimmen.
Gemäß einem weiteren wesentlichen Merkmal der Erfindung können zwei oder mehr Phantome, die sich in ihrem Wassergehalt
voneinander unterscheiden, miteinander verbunden oder nebeneinander angeordnet werden, so daß ein Verbund-Phantom
ausgebildet wird. Als Klebmittel zur Herstellung eines solchen Verbund-Phantoms kann ein Kleber auf Cyanacrylatbasis
eingesetzt werden, es ist jedoch günstiger, wenn eine wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol, die den gewünschten
Wassergehalt hat, auf die miteinander zu verbindenden Flächen aufgetragen wird und danach die mit der wäßrigen
Lösung überzogenen Flächen miteinander verbunden werden, wonach zusätzliche Gefrier- und Tau-Operationen angeschlossen
werden.
Wenn ein Haut-Marker aus dem erfindungsgemäßen Material
hergestellt wird, ist es empfehlenswert, daß dessen Wassergehalt auf einen um mindestens 5 % höheren Wert (der
nicht niedriger ist als ein Wert im Bereich von 56 bis 74 %) als der Wassergehalt der Haut des lebenden Körpers eingestellt
wird (der letztere liegt normalerweise im Bereich von 51 bis 69 %), und es wird stärker bevorzugt, daß der
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Wassergehalt des Haut-Markers auf einen Wert von nicht weniger als 80 % eingestellt wird, um eine klare Abbildung zu
erzielen.
Erfindungsgemäß kann das zur NMR-Diagnose verwendete
Material, das eine geeignete Gestalt hat, durch Verformen mit Hilfe einer Form hergestellt werden, die den gewünschten
Formhohlraum aufweist.
Gemäß einer Alternative wird ein Gel mit einer bestimmten gewünschten Gestalt hergestellt, wonach das Gel mit Hilfe einer Schere oder eines scharfen Messers zugeschnitten werden kann, um es in die endgültige gewünschte Gestalt zu bringen. Darüberhinaus kann ein zylindrischer Stab oder ein Rundstab in der Stufe der Herstellung des Phantoms, das zur NMR-Diagnose angewendet wird, in die Form gelegt werden oder kann ein heißer Eisenstab mit kreisförmigem Querschnitt in das verfestigte Hydrogel eingeschoben werden, so daß in dem Phantom ein Kanal gebildet wird, der ein Blutgefäß nachbildet. Auf diese Weise kann ein Phantom ausgebildet werden, durch welches ein Wasserstrom geleitet wird, um den Blutstrom in einem lebenden Körper nachzustellen.
Gemäß einer Alternative wird ein Gel mit einer bestimmten gewünschten Gestalt hergestellt, wonach das Gel mit Hilfe einer Schere oder eines scharfen Messers zugeschnitten werden kann, um es in die endgültige gewünschte Gestalt zu bringen. Darüberhinaus kann ein zylindrischer Stab oder ein Rundstab in der Stufe der Herstellung des Phantoms, das zur NMR-Diagnose angewendet wird, in die Form gelegt werden oder kann ein heißer Eisenstab mit kreisförmigem Querschnitt in das verfestigte Hydrogel eingeschoben werden, so daß in dem Phantom ein Kanal gebildet wird, der ein Blutgefäß nachbildet. Auf diese Weise kann ein Phantom ausgebildet werden, durch welches ein Wasserstrom geleitet wird, um den Blutstrom in einem lebenden Körper nachzustellen.
Andererseits kann ein Haut-Marker für die NMR-Diagnose auch eine solche Gestalt oder einen solchen Umriß haben,
daß er eine erkrankte Stelle (oder eine angenommene erkrankte Stelle) simuliert. Außerdem kann eine Membran oder
Platte, die einen großen Hautbereich bedeckt, hergestellt werden, und in dieser ein Hohlraum oder Leerbereich ausgehöhlt
werden, so daß der Leerbereich als markierte Stelle angewendetwerden kann. Ein erfindungsgemäß aus dem
Material für die NMR-Diagnose hergestelltes Phantom hat Werte für T. und T„, die im wesentlichen mit denen des
lebenden Gewebes übereinstimmen und erfüllt somit die Erfordernisse im Hinblick auf die NMR-Signale (Wassergehalt,
T1, T_) für die Ausbildung eines Modells, das dem lebenden
Gewebe äquivalent ist, und hat einen Wassergehalt, der innerhalb eines weiten Bereiches von 50 bis 92 Gewichts-
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prozent variiert werden kann, so daß er den Wassergehalt von verschiedenen lebenden Geweben umfaßt, der von 58 bis
61 % für Haut und Lig. nuchea bis 78 bis 82 % für Leber und Blase schwankt.
Andererseits hat ein Haut-Marker,der aus dem Material für
die NMR-Diagnose gemäß der Erfindung hergestellt worden ist, einen Wassergehalt bis 80 bis 92 Gewichtsprozent und
sendet daher ein NMR-Signal aus, das deutlich verschieden von
dem von der Haut des lebenden Körpers emittierten Signal ist, die 51 bis 69 % Wasser enthält, so daß mit Hilfe des
Haut-Markers zusammen mit dem Bild der erkrankten Stelle eine unterscheidbare Abbildung auf der tomographischen Aufzeichnung
ausgebildet wird. Obwohl der erfindungsgemäße
Haut-Marker einen großen Anteil an Wasser enthält, hat er Formbeständigkeit selbst bei 37°C, so daß er zu einem Formkörper
kautschukartiger Elastizität mit der gewünschten Gestalt verformt werden kann und auf die gewünschte bestimmte
Stelle an der Oberfläche des lebenden Körpers angeordnet und auf dieser in engem Kontakt fixiert werden kann. Der
Haut-Marker kann in einfacher Weise in situ mit Hilfe eines Klebepflasters oder einer Bandage fixiert werden und die
Gestalt und Abmessungen des Markers können mit denen der erkrankten Stelle in Übereinstimmung gebracht werden, indem
die Randbereiche des Markers mit Hilfe einer Schere abgeschnitten werden, während die Form der erkrankten Stelle
fortschreitend diagnostiziert wird.
Wenn das erfindungsgemäße Material als Haut-Marker verwendet
wird, kann das kautschukartige Hydrogel, das einen hohen Wassergehalt hat, direkt ohne jegliche Verpackung und weitere
Verarbeitung eingesetzt werden oder kann ein Hydrogel, welches die gewünschte Gestalt hat, in eine Polyethylen-,
Polypropylen- oder Nylon-Folie verpackt werden und das so verpackte Hydrogel ohne zusätzliche Formung angewendet oder
nach dem Zuschneiden auf die passenden Abmessungen angewendet werden. In allen Fällen kann das erfindungsgemäß zur
Verfügung gestellte Material in beständiger Weise aufbewahrt werden und bleibt selbst während einer Lagerdauer
von mehr als einem halben Jahr in dem ursprünglichen Zustand mit hohem Wassergehalt. Es behält daher die ursprüngliehen
NMR-Abbildungscharakteristika bei, die sich deutlich
von denen des lebenden Gewebes unterscheiden, wenn es in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt wird.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele beschrieben. In diesen Beispielen bedeuten die Proζentangaben Gewichtsprozent.
, Beispiel 1
Ein Phantom 10 für die BiIdüberprüfung mit der in Figur
gezeigten Form wurde hergestellt. In eine Gießform zum Formen einer Kreisscheibe mit einer Dicke von 1 cm und
einem Durchmesser von 20 cm wurden 314 g einer 18,6-prozentigen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol mit einem
durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 1000 und einem Hydrolysegrad von 98 Molprozent gegossen. Die Form wurde
dann auf -300C gekühlt, wobei eine gefrorene Masse gebildet
wurde, aus der 22 g Wasser unter vermindertem Druck von 0,1 mmHg entfernt wurden. Die Temperatur der Form wurde
dann wieder auf Raumtemperatur gebracht und die dehydratisierte Masse wurde aus der Form entnommen, wobei ein Gel
in Form einer Kreisscheibe mit einem Wassergehalt von 80 % erhalten wurde. Das so hergestellte Gel wurde in einem
verschlossenen Behälter aufbewahrt. Der Wassergehalt des Gels war praktisch gleich dem Wassergehalt von Skelettmuskeln,
Dünndarm, Magen, Uterus und Niere des menschlichen Körpers (im Bereich von 7 8 bis 81 %).
Die so hergestellte Kreisscheibe wurde auf eine horizontal angeordnete 3 mm dicke Platte aus Acrylharz aufgelegt, die
in einem statischen Magnetfeld (0,15 T) einer NMR-Diagnosevorrichtung angeordnet wurde und das Bild der Kreisscheibe
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wurde von oben in vertikaler Richtung aufgenommen. Dabei wurde eine perfekte Kreisscheibe abgebildet und es wurde
gefunden, daß die so abgebildete Kreisscheibe auf der Anzeigevorrichtung oder -aufzeichnung gleichförmige
Helligkeit bzw. Intensität über ihre gesamte Fläche hatte.
Die Gleichförmigkeit oder Homogenität des Gels in Form
der Kreisscheibe wurde durch folgenden Versuch bestätigt. Zwei kleine Scheiben mit einem Durchmesser von 7,5 mm
und einer Dicke von 1 cm wurden aus willkürlich gewählten Teilen der gelatinierten Kreisscheibe ausgeschnitten und
in dem Proberohr (Durchmesser 7,5 mm) eines NMR-Spektrometers (0,47T) für die Mikroanalyse angeordnet. Die Protonendichte
wurde mit Hilfe der 90°-Impulsmethode bei 37°C gemessen, T„ wurde mit Hilfe der Spin-Echomethode gemessen
und T1 wurde mit Hilfe der Inversions-Rückstell-Methode
(inversion recovery methode) gemessen. Die gleichen Versuche wurden an zehn Proben durchgeführt, die aus willkürlichen
Stellen der aus Gel bestehenden Kreisscheibe ausgeschnitten wurden, einschließlich deren Zentralbereich
und deren Randbereiche. Das Ergebnis zeigte, daß alle zehn Proben einen Wassergehalt von 79 bis 80 %, einen T1-Wert
im Bereich von 0,5 bis 0,55 s und einen T„-Wert im Bereich
von 0,1 bis 0,12 s hatten. Durch dieses Ergebnis wurde bestätigt, daß das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte
Hydrogel hinsichtlich der NMR-Informationen homogen ist. Es wurde somit gewährleistet, daß ein NMR-Diagnosesystem,
welches eine genaue und gleichmäßige Abbildung der homogenen Hydrogel-Scheibe erzeugte, gut geregelt und eingestellt
war und daß auch der Abbildungsmechanismus, der zu einem gleichförmigen Bild der Scheibe mit einem Durchmesser von
20 cm in vertikaler Abbildungsrichtung führte, gut eingestellt und geregelt war. Die Abbildungsbedingungen durch
die NMR-Diagnosevorrichtung waren wie folgt:
Anwendung der Spin-Echomethode bei 37°C,
Impulsperiodendauer T = 525 Millisekunden Echozeit Te = 48 Millisekunden
Das vorstehend beschriebene Hydrogel wurde als geeignetes
Material für die Herstellung eines Modells, das lebendem Gewebe äquivalent ist, bewertet. Dabei wurde die Tatsache
berücksichtigt, daß es einen dynamischen Elastizitäts-
5 -2
modul (10 Nm ) von 0,2, der mit dem von Konnyaku vergleichbar
ist, daß es bei Raumtemperatur bis 370C und unter
einer aus Luft bestehenden Atmosphäre eine Spannungsrelaxation vergleichbar mit der eines Siliconkautschuks
zeigt und daß seine Werte ρ , T1 und T2 im wesentlichen
gleich denen des lebenden Gewebes sind.
Nach dem Aufbewahren eines abgeschnittenen Stückes des Hydrogels
bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter während 150 Tagen wurde dieses erneut in das gleiche NMR-Spektrometer
(0,47T) gelegt und sein Wassergehalt, T und T? bei 37°C gemessen, wobei folgende Ergebnisse erhalten
wurden: Wassergehalt 79 %, T1 = 0,56 Sekunde und T2 = 0,12
Sekunde Es wurde somit gefunden, daß das erfindungsgemäß gebildete Hydrogel während einer Dauer von mindestens fünf
0 Monaten beständig seine NMR-Eigensehaften beibehält.
Eine 20 % Gelatine enthaltende wäßrige Lösung wurde auf 00C abgekühlt, um ein 80 % Wasser enthaltendes Gel herzustellen.
Das so hergestellte Gel neigte jedoch bei Raumtemperatur zum Brechen und zeigte starke Fluidität. In gleicher
Weise wie in Beispiel 1 wurden die Werte T1 und T2 des Gels
bei 37°C mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers gemessen, wobei Werte entsprechend T1 = 2 Sekunden und T„ = 1 Sekunde
gefunden wurden. Diese Werte unterscheiden sich beträchtlich von den Werten für lebende Gewebe, die im allgemeinen für
T1 etwa 0,5 Sekunde und für T2 etwa 0,05 bis 0,1 Sekunde
betragen.
35
35
Es wurde versucht, die Werte T1 und T„ durch Auflösen von
Nickelchlorid-hexahydrat in der Gelatinelösung zu vermindern.
36UH2
Dabei wurde jedoch gleichzeitig mit der Verminderung des Wertes T2 auch der Wert T. wesentlich vermindert und es
war unmöglich, den gleichen Zusammenhang einzustellen, wie er zwischen dem Wert T1 und dem Wert T„ in einem lebenden
Körper besteht. Es wurde außerdem versucht, Graphit zusammen mit Nickelchlorid-hexahydrat zuzugeben, um den Wert
T- selektiv zu vermindern. Dabei konnte jedoch keine homogene
Probe hergestellt werden, da der pulverformige
Graphit allmählich sedimentierte.
Um die Fluidität des Gelatinegels zu beseitigen, wurde versucht, das Gel mit Hilfe von Glutaraldehyd oder Formalin
zu härten. Es war jedoch unmöglich, den T.-Wert des gehärteten
Gels auf den Wert von T. = 0,5 Sekunde zu bringen,
wenn nicht der Wassergehalt auf 70 % vermindert wurde, wodurch aber eine unerwünschte Verminderung von T„ (0,2 s)
erzielt wurde. Dies hatte zur Folge, daß eine große Menge an Graphit zugesetzt werden mußte. Es wurde dann versucht,
das Gel durch Zugabe von Aldehyd in Gegenwart von 5000 bis 10000 ppm Graphit zu härten. Das gehärtete Gel war jedoch
nicht homogen und konnte nicht mehr zu der gewünschten Gestalt verformt werden.
Ein Phantom 20 der in Figur 2 gezeigten Gestalt wurde hergestellt.
Eine 29-prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohole mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad
von 2000 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Gießform zum Formen eines Zylinders mit einem Durchmesser
von 15 cm und einer Höhe von 12 cm gegossen und die eingegossene Masse wurde einem zweimal wiederholten
Zyklus aus Gefrieren und Auftauen unterworfen, wobei ein Hydrogel erhalten wurde. Der Wassergehalt des Hydrogels
betrug 70 bis 71 % und hatte somit einen Wert, der dem von Leber (Wassergehalt 70 bis 77 %), der Linse (Wassergehalt
67 bis 70 %) und der Prostata (Wassergehalt 69 bis 76 %)
36U142
- 30 des menschlichen Körpers angenähert war.
Der aus Hydrogel bestehende Zylinder wurde dann in dem gleichen statischen Magnetfeld für die NMR-Diagnose angeordnet,
wie es in Beispiel 1 angewendet worden war, und etwa 30 tomographische Abbildungen wurden in horizontalen
und vertikalen Ebenen in Abständen von 3 mm aufgenommen. Sowohl in den horizontalen, als auch in den vertikalen
tomographischen Photographien wurden keine Bildverzerrungen und keine Unregelmäßigkeiten der Abbildungen festgestellt.
Andererseits wurde der gleiche Zylinder in einer NMR-Diagnosevorrichtung
auf Supraleitungsbasis (1,5T) angeordnet und die Vorrichtung wurde in gleicher Weise betrieben,
wobei in 2 3 horizontalen tomographischen Aufnahmen an den Umfangsbereichen der Aufnahmen Bildverzerrungen festgestellt
wurden. Dadurch wurde gefunden, daß das genannte System eine Einstellung benötigte.
Die Ergebnisse von Messungen für T1 und T„ des zylindrischen
Körpers aus Hydrogel, die unter Anwendung des gleichen NMR-Spektrometers wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden,
bestätigten, daß die Werte (T. = 0,2 Sekunde, T„ = 30
Millisekunden) etwa den Werten T1 und T„ der Leber entsprachen.
Ein von dem zylindrischen Formkörper aus Hydrogel abgeschnittenes Stück wurde in einem verschlossenen Behälter
180 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach wieder
in dem Proberohr des NMR-Spektrometers angeordnet. Die Meßergebnisse zeigten Werte T. = 0,22 s, T2 = 31 Millisekunden
und der Wassergehalt betrug 69 %. Es wurde somit bestätigt, daß alle NMR-Charakteristika bei konstantem
Niveau geblieben waren.
Unter Anwendung der üblichen Methode wurde ein Polyacrylamidgel
hergestellt. Im einzelnen wurden 19g Acrylamid, 0,66 g Ν,ΚΓ-Methylen-bis-acrylamid und 0,05 g Ν,Ν,Ν',Ν1-Tetramethylenethylendiamin
in 80 g einer Pufferlösung (Kaliumdihydrogenphosphat/Natriumhydrogenphosphat) mit
einem pH-Wert von 7,4 gelöst. Nach dem Entgasen der Lösung bei Raumtemperatur durch Verminderung des Druckes auf
2 0 mmHg wurde der Druck durch Einleiten eines Stickstoffstroms wieder zurück auf Atmosphärendruck gebracht.
Während des Durchleitens des Stickstoffstromes wurde 0,05 g Ammoniumperoxydisulfat unter kräftigem Rühren zu
der Lösung gegeben und in dieser gelöst, wonach die Lösung in zwei Reagenzgläser (mit einem Innendurchmesser
von jeweils 23 mm) gegeben wurde, die unter der Stickstoffatmosphäre gehalten wurden, wobei sich in den Gläsern im
wesentlichen gleiche Teile der Lösung befanden. Die Reagenzgläser samt Inhalt wurden eine Stunde stehen gelassen,
so daß zylindrische Gelkörper mit einem Durchmesser von jeweils 23 mm und einer Höhe von 12 cm hergestellt
wurden. Der Boden der Reagenzgläser wurde abgeschnitten und der Inhalt (das Gel) wurde sorgfältig entnommen. Das
Gel war brüchig und zerbrach bei der Entnahmeoperation mit Hilfe einer Pinzette in etwa sieben Stücke. Die Faktoren
des zerbrochenen Gels wurden bei 370C unter Verwendung
des gleichen NMR-Spektrometers wie in Beispiel 1 gemessen. Als Ergebnis wurde ein Wassergehalt von 79 %,
T1 = 1,3 bis 1,45 Sekunde und T2 = 949 bis 1022 Millisekünden
gefunden. Obwohl der Wassergehalt des Gels etwa mit dem einiger lebender Gewebe übereinstimmte, war der
T1-Wert etwa dreimal so hoch wie der von lebendem Gewebe
und der T2~Wert betrug etwa das Elf- bis Zwanzigfache
des Wertes von lebendem Gewebe, wie aus dem Vergleich mit den Werten für den Uterus (Wassergehalt 80 %, T1 = 0,5
Sekunde, T2 = 50 Millisekunden), für die graue Hirnsubstanz
und Lunge (Wassergehalt 80 %, T1 = 0,5 Sekunde, T? = 90
Millisekunden), die Werte des Ovar (Wassergehalt 80 %, T1 = 0,5 Sekunde, T_ = 60 Millisekunden) hervorgeht. Mit
dem Ziel, beide Werte T1 und T2 denen des lebenden Gewebes
stärker anzugleichen wurde der wäßrigen Lösung von Acrylamid Mangansulfat, Nickelchlorid-hexahydrat und Graphit
zugesetzt. Diese Versuche führten jedoch nicht zum Erfolg.
Die Homogenität dieser Gelprobe wurde als schlecht beurteilt, weil die Werte für T1 und T2 bei jedem Vorgang der
Probeentnahme, der Beschickung und Messung variierten. Nach 90-tägigem Stehenlassen unter Abschluß war der Wert
T1 auf etwa 1/6 und der Wert von T2 auf etwa 1/5 des jeweiligen
Anfangswertes vermindert. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Gele keine Stabilität besitzen und daß der T„-Wert
wesentlich höher als der des lebenden Gewebes ist.
Eine wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols mit einem 0 durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2600 und einem
Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Gießform zur Formung eines Zylinders mit einem Durchmesser von 30
cm und einer Höhe von 30 cm gegossen und die gegossene Masse wurde bei -400C eingefroren und anschließend aufgetaut,
wobei ein Hydrogel erhalten wurde. Das Hydrogel hatte
5 —2
einen Elastizitätsmodul (10 Nm ) von 0,4 und eine Härte entsprechend der eines glatten Muskels und es wurde festgestellt, daß das Hydrogel gute Formbeständigkeit zeigte. Ein von dem Zylinder abgeschnittenes Stück wurde mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers wie im Beispiel 1 gemessen. Dabei wurde ein Wassergehalt von 75 %, ein Wert T1 = 0,4 s und T2 = 60 Millisekunden festgestellt. Diese Faktoren entsprachen im wesentlichen denen für Pankreas (Wassergehalt 75 %, T1 = 0,35 Sekunde, T2 = 55 Millisekunden). Der Zylinder wurde 180 Tage unter Abschluß stehen gelassen und danach wurde die gelagerte Probe erneut geprüft, wobei festgestellt wurde, daß der Wassergehalt 74,5 %, T1 = 0,35
einen Elastizitätsmodul (10 Nm ) von 0,4 und eine Härte entsprechend der eines glatten Muskels und es wurde festgestellt, daß das Hydrogel gute Formbeständigkeit zeigte. Ein von dem Zylinder abgeschnittenes Stück wurde mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers wie im Beispiel 1 gemessen. Dabei wurde ein Wassergehalt von 75 %, ein Wert T1 = 0,4 s und T2 = 60 Millisekunden festgestellt. Diese Faktoren entsprachen im wesentlichen denen für Pankreas (Wassergehalt 75 %, T1 = 0,35 Sekunde, T2 = 55 Millisekunden). Der Zylinder wurde 180 Tage unter Abschluß stehen gelassen und danach wurde die gelagerte Probe erneut geprüft, wobei festgestellt wurde, daß der Wassergehalt 74,5 %, T1 = 0,35
-33- 36UU2
Sekunde und T„ = 60 Millisekunden betrugen. Diese Ergebnisse
zeigten, daß die NMR-Charakteristika beständig beibehalten wurden.
Ein Haut-Marker 10 der in Figur 1 gezeigten Gestalt wurde
hergestellt.
314 g einer 18,6-prozentigen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol
mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 1000 und einem Hydrolysegrad von 98 Molprozent wurden
in eine Gießform zur Formung einer Kreisscheibe mit einer
Dicke von 1 cm und einem Durchmesser von 20 cm gegossen. Die gegossene Masse wurde dann auf -300C abgekühlt, um eine
gefrorene Masse auszubilden, aus der unter einem verminderten Druck von 0,1 mmHg 22 g Wasser entfernt wurden, wonach
die Temperatur der Masse wieder auf Raumtemperatur erhöht wurde. Auf diese Weise wurde ein Gel in Form einer Kreisscheibe
mit einem Wassergehalt von 80 % hergestellt. Das so hergestellte Gel wurde in einem verschlossenen Behälter
aufbewahrt. Der Wassergehalt des Gels ist, wie vorstehend erwähnt, beträchtlich höher als der der lebenden Haut
(Wassergehalt 51 bis 69 %), andererseits entspricht er ungefähr dem Wassergehalt von menschlichen inneren Organen,
wie Skelettmuskeln (Wassergehalt 79 bis 80 %), Dünndarm (Wassergehalt 80 %), Magen (Wassergehalt 78 bis 81 %),
Uterus (Wassergehalt 80 %) , Lunge (Wassergehalt 80 bis 85 %) , Herz (Wassergehalt 76 bis 80 %), Thymus (Wassergehalt 76
bis 82%), Harnblase (Wassergehalt 82 %), Niere (Wassergehalt 76 bis 82 %), Milz (Wassergehalt 77 %), Pankreas
(Wassergehalt 75 %} und weiße Gehirnsubstanz (Wassergehalt 82 bis 84 %) .
Die Kreisscheibe wurde aus dem verschlossenen Behälter entnommen
und mit einem Korkbohrer ausgebohrt, um etwa 60 kleine Scheiben mit einem Durchmesser von jeweils etwa 1 an
36HH2
herzustellen, die wiederum unter abgeschlossenen Bedingungen
aufbewahrt wurden.
Eine der kleinen Kreisscheiben wurde mit Chlorhexidin sterilisiert und danach unter die Rückenhaut eines
Kaninchens eingebettet. Nach sechs Monaten wurde das umgebende lebende Gewebe untersucht, wobei festgestellt
wurde, daß keinerlei Fremdkörperreaktion, wie Entzündung oder Infiltration von Zellen und kein übermäßiges Wachsturn
des Bindegewebes stattgefunden hatte. In entsprechender Weise wurde ein Mischlingshund durch Intubieren in
Vollnarkose versetzt und der linke vierte Zwischenrippenraum des Hundes wurde geöffnet, wobei ein Teil des Pericards
(etwa 1 cm) unter kontrollierter Atmung entfernt wurde und der so gebildete Defekt mit dem aus dem vorstehend
erwähnten dünnen Scheibchen (1mm Dicke) des Markers verschlossen wurde und der Marker und der Defekt
mit Hilfe eines Tevdek-Fadens vernäht wurden. Nach Ablauf eines Jahres zeigte die anatomische Untersuchung, daß
keine Abnormalität in der Nachbarschaft des erfindungsgemäßen Hydrogels, welches in den Hund implantiert worden
war, aufgetreten war. In einem anderen Fall, in welchem das gleiche Scheibchen mit dem Rippenfell eines erwachsenen
Hundes vernäht wurde, wurde keine Fremdkörperreaktion festgestellt, als der Operationsbereich nach Ablauf von
sieben Monaten untersucht wurde.
In einem weiteren Versuch wurden zwanzig Augen von 10
Kaninchen (Körpergewicht etwa 2,5 kg) einer Operation unterzogen, in der ein 2 cm langer Stab mit einem Durchmesser
von 2 mm, der aus dem vorstehend erwähnten Marker ausgeschnitten worden war, auf die Sklera jedes Auges
zwischen dem Äquator und der Ora serrata aufgenäht wurde. Nach einem Jahr wurden die Augen exzitiert und untersucht,
wobei sich zeigte, daß keine Abnormalität, wie Entzündungen oder Fremdkörperreaktionen, an allen zwanzig über-
-35- 36H142
prüften Augen aufgetreten war. Durch die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Tieruntersuchungen wurde bestätigt,
daß keine Schwierigkeiten auftreten, wenn das Hydrogel (kautschukartiges Gel mit hohem Wassergehalt) gemäß der
Erfindung direkt in Kontakt mit lebenden Geweben steht.
Um den Fall zu untersuchen, in dem ein Marker auf eine Stelle aufgetragen wird, durch die radioaktive Strahlung
eingestrahlt wird, wurde eines der kleinen Hydrogel-Scheibchen (Marker) auf die Brusthaut einer Versuchsperson
aufgebracht. Ein tomographisches NMR-BiId wurde so
ausgebildet, daß die Abbildungen durch den Marker und durch die Mitte des Lungenflügels (angenommene erkrankte
Stelle) aufgenommen wurden. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Hautoberfläche bei Anwendung einer Intensität des
statischen Magnetfeldes von 0,15T, einer Pulsperiodendauer von 525 Millisekunden und einer Echozeit von 48 Millisekunden
nicht abgebildet wurde, während sowohl die Mitte des Lungenflügels, als auch der Haut-Marker deutlich abgebildet
wurden. Auf diese Weise konnte der sterische Zusammenhang zwischen der mit dem Haut-Marker markierten Stelle
und der Mitte des Lungenflügels bestimmt werden. Außerdem wurden die Randbereiche des Markers mit Hilfe einer Schere
abgeschnitten, um die Gestalt des Markers zu verändern, so daß diese die gleichen Umrisse wie die angegebene Stelle
im Mittelteil des Lungenflügels (angenommene erkrankte Stelle) erhielt, während der AbbildungsVorgang wiederholt
wurde, um tomographische Abbildungen herzustellen, welche die Bilder des Markers und des Mittelteils des Lungenflügeis
umfaßten.
Das vorstehend erwähnte Hydrogel hat einen dynamischen
5 -2
Modul (10 Nm ) von 0,2 (vergleichbar mit dem Wert von Konnyaku) und es wurde bestätigt, daß die Spannungserholung (im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 370C) mit der von Siliconkautschuk vergleichbar ist. Die Testergebnisse für die Bestimmung der NMR-Eigenschaften oder -charakteristi-
Modul (10 Nm ) von 0,2 (vergleichbar mit dem Wert von Konnyaku) und es wurde bestätigt, daß die Spannungserholung (im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 370C) mit der von Siliconkautschuk vergleichbar ist. Die Testergebnisse für die Bestimmung der NMR-Eigenschaften oder -charakteristi-
-36- 36H142
ka bei der Messung mit Hilfe eines NMR-Spektrometers
(0,47T) zeigten, daß der Wassergehalt 80 %, der Wert T.
0,55 Sekunde und der Wert T2 0,12 Sekunde betrugen
(sämtliche Werte bei 37°C). Das gleiche kleine Scheibchen (Marker) wurde dann sechs Monate unter abgeschlossenen
Bedingungen aufbewahrt und erneut mit Hilfe des gleichen Spektrometers untersucht. Dabei wurde ein Wassergehalt
von 79 %, ein Wert T1 von 0,56 Sekunde und ein
Wert T„ von 0,11 Sekunde gefunden. Die Ergebnisse zeigten,
daß die Eigenschaften des Markers sich während der Lagerungsdauer nicht verändert hatten.
Ein Marker 30 mit der in Figur 3 gezeigten Gestalt wurde hergestellt.
Eine 15-prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols
mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2 000 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine
Gießform zur Herstellung einer Platte mit den Abmessungen 15 cm χ 15 cm χ 0,8 cm gegossen. Die gegossene Masse wurde
dann zwei Zyklen eines Gefrier-Tau-Vorgangs unterworfen, wobei ein Hydrogel mit einem Wassergehalt von 85 % hergestellt
wurde. Die NMR-Relaxationszeiten des so hergestellten
Hydrogels wurden bei 370C mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers
wie in Beispiel 1 gemessen. Dabei wurden Werte von T1 =0,7 Sekunde und T„ = 200 Millisekunden erhalten.
Aufgrund der Tatsache, daß die Protonenkonzentration und der T„-Wert höher als für die Haut des lebenden Körpers
waren (Wassergehalt 51 bis 69 %, T1 = 0,5 Sekunde
und T„ = 45 Millisekunden) wurde geschlossen, daß die Intensität
des aus dieser Probe emittierten NMR-Signals in ausreichendem Maß höher war. Dies wurde bestätigt, als ein
3 cm χ 3 cm χ 0,8 cm großes Stück aus dem plattenförmigen
Hydrogel ausgeschnitten und das ausgeschnittene Stück in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise auf der Brusthaut
-37- 36UU2
befestigt wurde und eine anschließende NMR-Diagnose vorgenommen wurde. Unter den gleichen Abbildungsbedingungen wie
in Beispiel 4 wurde die Hautoberfläche nicht abgebildet, während der Haut-Marker und der Mittelteil des Lungenflügels
deutlich abgebildet wurden, wobei der relative sterische Zusammenhang zwischen dem Marker und dem Mittelteil
des Lungenflügels festgestellt werden konnte.
Eine 15-prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols
mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 260 0 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine
Form zur Formung einer Kreisscheibe mit einem Durchmesser von 30 cm und einer Dicke von 1,3 cm gegossen. Nach dem
Gefrieren der gegossenen Masse bei -400C wurde die gefrorene
Masse aufgetaut, wobei ein Hydrogel mit einem dyna-
5 —2 mischen Elastizitätsmodul (10 Nm ) von 0,15 hergestellt
wurde. Im Hinblick auf den dynamischen Elastizitätsmodul wurde angenommen, daß das Hydrogel gute Formbeständigkeit
besitzt. Ein aus der Hydrogel-Scheibe abgeschnittenes Stück
wurde mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers wie in
Beispiel 1 geprüft, wobei ein Wassergehalt von 85 %, ein Wert T1 von 0,7 Sekunde und T von 200 Millisekunden
erhalten wurde. Diese Ergebnisse zeigten, daß das Hydrogel zur Herstellung eines ähnlichen Hautmarkers wie in Beispiel
5 geeignet ist, da T2 und der Wassergehalt höher als die
entsprechenden Werte der Haut des lebenden Körpers waren (Wassergehalt 51 bis 69 %, T1 = 0,5 Sekunde, T3 = 45 Milli-Sekunden).
Nach dem 180-tägigen Aufbewahren des Markers unter abgeschlossenen
Bedingungen wurde der Marker geprüft, wobei sich zeigte, daß der Wassergehalt 84,5 %, T1 = 0,7 Sekunde
und T„ = 210 Millisekunden betrugen. Dieser Versuch war ein Nachweis für die Beständigkeit der aus dieser Probe ausgesandten
NMR-Signale.
- Leerseite -
Claims (3)
1. Hilfsmittel für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie,
bestehend aus einem Hydrogel mit hohem Wassergehalt, welches durch folgende Verfahrensstufen erhältlich
ist:
eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent und nicht mehr als 50 Gewichtsprozent
eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolysegrad von nicht
weniger als 98 Molprozent und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 enthält,
in eine Form von geeigneter Gestalt und Abmessung eingegössen wird,
eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur von -100C oder darunter unter Bildur
einer gekühlten gefrorenen Masse abgekühlt wird, und
36H142
eine Auftaustufe, in der die gekühlte gefrorene Masse aufgetaut wird,
wobei die Gefrierstufe und die Auftaustufe bis zu achtmal wiederholt werden.
2. Hilfsmittel für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie, bestehend aus einem Hydrogel mit hohem Wassergehalt,
welches durch folgende Verfahrensstufen erhältlich ist:
eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent und nicht mehr als 50 Gewichtsprozent
eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durchschnittlichen
Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 enthält, in eine Form mit geeigneter Gestalt und Abmessung
eingegossen wird,
eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur von -100C oder darunter unter Bildung
einer gekühlten gefrorenen Masse abgekühlt wird, und eine partielle Entwässerungsstufe, in der die gekühlte
Masse unter Vakuum bis zu einem prozentualen Entwässerungsgrad von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent entwässert
wird.
3. Verwendung eines Hilfsmittels nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Phantoms zur Nachbildung
eines inneren Organs oder Gewebes oder zur Herstellung eines Haut-Markierungsmittels.
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