DE3520011A1 - Pharmazeutische zubereitung zur gesteuerten abgabe von jod - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur gesteuerten abgabe von jod

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DE3520011A1 DE19853520011 DE3520011A DE3520011A1 DE 3520011 A1 DE3520011 A1 DE 3520011A1 DE 19853520011 DE19853520011 DE 19853520011 DE 3520011 A DE3520011 A DE 3520011A DE 3520011 A1 DE3520011 A1 DE 3520011A1
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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung aus der Jod kontinuierlich in einer bestimmten Menge während einer längeren Zeitspanne freigegeben wird. Die neue Zubereitung bewirkt die Desinfektion von Wunden und Hautverletzungen und unterstützt die Wundheilung.
Jod wurde bereits seit vielen Jahren als Antiseptikum verwendet. Seine Verwendung hat eine lange Tradition;und es hat bekanntermaßen eine hohe Wirksamkeit als lokales Hautantiseptikum. Die üblichen,flüssigen, Jod-enthaltenden Präparate verursachen jedoch Hautverletzungen und haben auch toxische Wirkungen. Um diese Nachteile bei der Anwendung von Jod zu umgehen^wurden Jodophore von Wynn-Williams (Br.f.Plast. Surg. 18, 146 (1965)) hergestellt, d.h. Zusammenstellungen von Jod mit Detergentien, Lösungsvermittler, Komplexbildnern oder Polymerisaten.
Jodophore sind halbfeste Flüssigkeiten (Salbe, Creme), die auf einen Verband aufgetragen werden. Im allgemeinen wird das Jod in einem Jodophor durch eine lockere chemische Bindung festgehalten, wobei ein Teil des Jods verfügbar ist und seine antibakterielle Wirksamkeit behält. Die meisten Jodophore enthalten etwa 1 % verfügbares Jod (Martindale, ExtraPharm. 27. Auflage, 1978, Seiten 823 - 828), das langsam, jedoch aufgrund verschiedener Umstände beim Preisetzungsvorgang in unbestimmter Menge freigegeben wird.
D ie US-PS 3 978 855 betrifft chirurgische Verbände aus Polyurethanschaum. Dieser Schaum hat eine offene Struktur mit Mikroporen. Die GB-PS 1 450 201 betrifft chirurgische Verbände aus absorbierenden Polyurethanschäumen.
In der FR-A-2 156 068 ist ein chirurgischer Verband
oder Tampon beschrieben. Dort wird angegeben, daß verschiedene antibakterielle Wirkstoffe in den Schaum eingebettet werden können. Die DE-OS 2 557 607 betrifft wasser- ^ unlösliche Additionsprodukte (Jodophore) aus Jod und Polymerisaten, die sich wiederholende Vinylpyrrolidon-Einheiten enthalten. Diese können schmerzfrei auf Wunden aufgebracht und wieder von ihnen entfernt werden. Die US-PS 4 094 967 betrifft ein festes Jod-Polyvinylpyrrolidon-Produkt, welches 1^ auf einen Polyester-Verband aufgebracht werden kann.
Von der Firma W.R. Grace & Co. Chemical Division, wird unter der Bezeichnung HYPOL ^ ein hydrophiles Präpolymer hergestellt, das zu stabilen, weißen, reinen Polyurethan-
1^ schäumen verschäumt werden kann, die bis zum 20-fachen ihres eigenen Gewichts Wasser aufnehmen können. Sie können u.a. für Wundverbände und zur Herstellung von Depotpräparaten verwendet werden. Zwar sind die gebräuchlichen Jodophore weniger hautreizend als Jodlösungen, jedoch hinterbleiben auf der Haut unterschiedliche Mengen von Detergentien oder anderen Resten des Trägermaterials. Wichtige Nachteile der bisher verwendeten Jodophore sind zum einen die unangenehme Anwendung und zum anderen der fehlende Luft- und Feuchtigkeitsaustausch auf der Haut durch den Okklusionsverband.
Demgegenüber treten diese Nachteile bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen zur topischen Applikation von Jod
aufgrund ihrer vorteilhaften Eigenschaften nicht auf. Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur topischen Anwendung auf der Haut oder auf Entzündungen liegen in im wesentlichen trockener Form vor und enthalten Jod als Wirkstoff in Kombination mit einem Polyurethanpolymer oder einer synthetischen Haut als Trägermaterial.
— κ —
Durch die verzögerte Freisetzung von Jod aufgrund der Kombination der besonderen physikalischen Eigenschaften des Trägermaterials mit den keimtötenden Eigenschaften von Jod sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Prophylaxe und Bekämpfung von Infektionen bei der Exudatabsorption, bei der Schorfentfernung und bei der schnellen Heilung von Wunden geeignet.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden bei der Behandlung verschiedener Hautinfektionen getestet und erwiesen sich als hochwirksam. Die trockenen erfindungsgemäßen Zubereitungen wurden bei Hautverbrennungen angewendet, wodurch Infektionen verhindert wurden und der Heilungsprozess beschleunigt wurde. Hautentzündungen bei älteren Patienten wurden durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen behandelt und bewirkten einen schnellen Heilungsprozess unter Vermeidung weiterer Infektionen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind gegenüber 2Q Antibiotika vorteilhaft, weil sie keine
Resistenzen hervorrufen können und vorteilhaft gegenüber bekannten Jodophoren, weil sie keine Hautreizungen bewirken. Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Zubereitungen bestehen darin, daß diese trocken und leicht applizierbar sind, die Hautatmung gestatten, sowie zur Exudatabsorption geeignet sind. Schließlich ist es ein Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen, daß sie Jod nach gesteuerter Kinetik freigeben und einen schnellen Heilungsprozess infizierter Wunden erlauben.
Von den geeigneten Trägermaterialien sind bestimmte hydrophile Polymere, beispielsweise Polyurethanderivate am besten geeignet ( A. Evans, "Polyurethane foam in the treatment of burns", Herausgeber A.B. Wallace, A.W. Willinson, Research in Burns). Außer dem Wirkstoff und dem Trägermaterial können in den erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen weitere Stoffe wie Exzipientien, Tenside oder Modifiziermittel enthalten sein, die die Herstellung von Dosiseinheiten erleichtern.
Synthetische Polymere und Polyurethane sind als Trägermaterialien für verschiedene Substanzen bekannt. Sie werden im allgemeinen im feuchten Zustand verwendet und geben den Wirkstoff nicht in einer vorgegebenen und gesteuerten Weise frei.
Die vorliegende Erfindung dagegen betrifft eine spezifische Verwendung hydrophiler Polyurethane als synthetische Haut und anderer schaumartiger Stoffe als Trägermaterial für Jod, welche in im wesentlichen trockener Form verwendet werden und welche das enthaltene Jod dauerhaft während einer längeren Zeitspanne freigeben. . Demgemäß wird also pro Zeiteinheit (t 1/2) während der gesamten Zeitspanne der Jodfreigabe etwa dieselbe Menge freigegeben.
Bei Anwendung auf der Haut wird das Jod nach und nach freigegeben. Die in-vitro Kinetik der Freigabe wird nachstehend erläuter. Bis zu etwa 100 % des ursprünglich gebundenen Jods können freigegeben werden. Die neuen, vorteilhaften Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten 0,5 bis 90 Gewichtsprozent gebundenes Jod. Es können Trägermaterialien verschiedener Stärke verwendet werden, beispielsweise von etwa 0,1 mm bis etwa 100 mm. Demzufolge können mit den erfindungsgemä-
ßen Zubereitungen etwa 6 bis 500 mg Jod/cm gebunden werden.
Die erfindungsgemäßen und für Gase permeablen Polyurethanzubereitungen verkleben nicht mit Wunden, bewirken keine Allergien, sind pharmakologisch inert und flexibel und können zu jeder gewünschten Größe und Form zugeschnitten werden. Erfindungsgemäß verwendbare Additive sind beispielsweise Tenside wie Span 85 ^ (ein nicht-ionogenes, lipophiles Tensid) oder Polaxomere, KJ, NaJ, Äthanol, Lugol'sche Lösungen oder NaCl.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können folgendermaßen hergestellt werden:
1. Ein Hypol ^SPräpolymer wird mit einem wäßrigen Gemisch aus Jod und einem Tensid versetzt und zwischen Oberflächen zu Folien bestimmter Dicke verarbeitet oder in Gußformen verschiedener Gestalt gefüllt.
Das Verhältnis zwischen Präpolymer, Wasser, Jod, Tensiden/ Additiven oder Lösungsmitteln.
die Temperatur jedes Bestandteils vor dem Vermischen, die Reaktionstemperatur und die Verarbeitungstemperatur sind veränderbare Parameter, die die hydrophilen Eigenschaften und die Porosität des Endproduktes bestimmen.
Jod wird in das Gemisch in Form verschiedener Zutaten eingebracht, beispielsweise als J2, J oder mit Hilfe organischer Lösungsmittel, wie Alkohol. Das Produkt ist stabil und kann längere Zeit gelagert werden.
2. Eine synthetische Polyurethanhaut (Synthaderm^^. Armour Pharmaceutical Company Ltd. Sussex, England) wird zu Pflastern bestimmter Größe zugeschnitten, gewogen und in eine Jod-enthaltende Lösung während einer festgesetzten Zeit bei 22 ± 20C getaucht. Die feuchten an das Trägermaterial gebundenes Jod enthaltenden Pflaster wurden in einem Evaporator bei gesteuerten Bedingungen 24 Stunden getrocknet.
Die an eine bestimmte Fläche und an ein bestimmtes Gewicht der synthetischen Haut gebundene Jodmenge wird gesteuert durch Parameter, wie Eintauchzeit, Art der synthetischen Haut, Zusammensetzung und Volumen der Eintauchflüssigkeit, Temperatur während des Bindungsvorgangs, Zeit und Temperatur bei der Trocknung (Figuren 1, 2, 3).
Die Figuren 1 bis 3 zeigen den Grad der Jodierung (H.J ·
Figur 1 zeigt die Abhängigkeit von HT von der Eintauchzeit in Lugol'scher Lösung.
Figur 2 zeigt die Abhängigkeit von H_ vom Volumen der
Eintauchflüssigkeit (Lugol'sche Lösung).
Figur 3 zeigt die Abhängigkeit von H_ von der Konzentra-
tion der Lugol'sehen Lösung (1x, 2x, 3x konzentrierte Standard Lösung).
Geeignete Eintauchlösungen sind beispielsweise eine wäßrige Jodlösung, Lugol'sche Lösung, Lösungen von Jod in Äthanol, oder Isopropanol oder Jodlösungen in wäßrigen A.lkohol.gemischen . Die Mengen von an die synthetische Haut gebundenem Jod betragen 5 bis 110 Gewichtsprozent im Verhältnis zum Gewicht der synthetischen Haut. 15
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Hypoid, Typ FHP 2002 (W.R. Grace & Co., Lexington, Mass., USA) wird mit einer Span 85^ und einer Lugol'sehen Lösung im folgenden Mengenverhältnis vermischt:
Hypol FHP 2002*y ' 9,2 g
Span 85^ 0,7 g
Lugol 7,7 g
Aus dem so erhaltenen Gemisch werden 2 mm starke, biegsame Polyurethanfolien verschiedener Porosität gegossen, die eine bestimmte Jodmenge enthalten.
Beispiel 2
2
Gewogene, runde, 1 cm große Proben synthetischer Haut (Synthaderra^ ) werden 24 Stunden in 100 ml einer 5 Gewichtsprozent Jod und 10 Gewichtsprozent Kaliumjodid
enthaltenden wäßrigen Lösung eingetaucht. Die Proben werden an-'schließend 24 Stunden bei 22°C in einem Evaporator unter konstantem Luftstrom getrocknet.
Der Grad der nach Gleichung(1)berechneten Jodierung betrug 100 + 5 %■.
W
SJ - W
Hj = % 100 (1)
dabei ist Hj der Grad der Jodierung in %, Wq ist das Anfangsgewicht der trockenen Probe und Wn_ ist das Ge-
OvJ
wicht nach der Jodierung.
Beispiel3
Bestimmung der freigegebenen Jodmenge
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellte Jod ent-
haltene Zubereitungen werden in 2,14 cm große Kreise zerschnitten, gewogen und mit einem inerten Klebstoff an einen Glaszylinder-Halter geheftet. Zur Bestimmung der Jodfreigabe wird der Halter in 500 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C zentriert und mit einem Rührer mit konstanter Geschwindigkeit gedreht. Die Versuchsbedingungen werden gemäß E. Touitou und M. Donbrow gewählt (Intern. J. Pharm. 9, 97-106, 1981).
Die konstante Umdrehungsgeschwindigkeit wird mit einem Tachometer gemessen. Das Freigabemedium wird stündlich durch frische physiologische Kochsalzlösung ersetzt. Jeder Versuch wird 9 Stunden durchgeführt. Die Proben werden nach dem in US-Pharmacopeia (20. Auflage, 1980) beschriebenen Titrierverfahren analysiert.
Die Versuche werden wiederholt. Die Ergebnisse sind bis auf eine Genauigkeit von 3 % reproduzierbar.
Die kumulative, prozentuale aus einem 30 mg Jod/cm enthaltenden Präparat freigesetzte Jodmenge wird in Tabelle I gezeigt.
Die entsprechenden Freigabeprofile sind in den Figuren 4 und 5 ab-3b
gebildet. Die lineare Auftragung der kumulativen freigesetzten Wirkstoffmenge (Q) in Abhängigkeit von der Quadrat-
1 '' wurzel der Zeit (t ' ) (Figur 5) zeigt, daß die Wirkstoff-
1 /2 freigäbe gemäß der Higuchi-Beziehung Q - t erfolgt (Gleichung 2)
Q = 2 C Dt1/2 (2)
dabei ist Q die freigegebene Wirkstoffmenge pro Oberflächeneinheit des Stoffes und d ist der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs durch die Matrix.
Die Jodfreigabe aus den topischen Präparaten, die. wie vorstehend beschrieben untersucht wurde, wird durch den Matrixdiffusionsmechanismus gesteuert.
freigegebene Jodmenge freigegebene Jod menge in %
Tabelle I in mg 3,5
3,7 7,0
Jodfreigabe aus jodierter synthetischer Haut 7,4 10,9
Stunden 11,4 14,3
14,9 17,3
1 18,0 19,8
2 20,7 22,2
3 23,2 24,1
4 25,2 26,1
5 27,2
6
7
8
9
Beispiel Mikrobiologische Untersuchungen
Die antibakteriellen Eigenschaften der neuen Dosiseinheit 35
werden durch Bestimmung des Hemmhofradius beim Wachstum von Bakterien im Diffusionsverfahren gemäß European Pharmacopeia ( 11. Auflage, 1971) bestimmt.
Ein Medium, enthaltend 2 % Agar und 0,8 % Nährbrühe (N.B.) wird verflüssigt, sterilisiert und in Petrischalen in der erforderlichen Tiefe gegossen. Ein Deckagar aus 1 % Agar und 0,8 % N.B. wird wie vorstehend behandelt, auf 45 C gekühlt, mit der Bakteriensuspension versetzt und anschließend auf die wie vorstehend erhaltenen Agarplatten ausOlattiert.
Die Bakteriensuspension wj_.rd durch Inkubation von vermehrungsfähigen Staphylococcus aureus (Oxford) Bakterien in 10 ml N.B.-Lösung, 8 bis 10 Stunden, hergestellt. Die
Bakterienzahl beträgt dann 10 . Die Suspension wird in einem Verhältnis von 1:10 mit dem Deckagar bei 45 C vermischt. Diese Temperatur wird gewählt, weil dabei die Bak-
terien noch nicht wie bei einer höheren Temperatur abgetötet werden und weil sich der Deckagar dabei nicht, wie bei einer niedrigeren Temperatur. . schon vor dem Ausplattieren verfestigt.
Die Proben wurden durch Auflegen auf den beimpften Deckagar und Messung des Hemm.hofradius ausgetestet. Proben bestimmter Größen der nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellten neuen Zubereitungen wurden auf die Oberfläche des beimpften Agars aufgelegt. Jeweils eine Probe wird in die Mitte einer Platte gelegt. Als Vergleichswert werden gekaufte Betadine swab-Pflaster (The Purdue Fredrick Company, Norwalk, Conn. U.S.A.) verwendet. Der Hemmhofradius wird mit einem Meßwerkzeug bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. 30
Tabelle II Mit dem Diffusionsverfahren erhaltener Hemmwert
p- Präparat Probendurchmesser Hemmhofradius Anzahl der
mm +SD mm + SD Proben
Betadine a c , n c c ->c . ι -ι -? swab 6'5 - °'5 5'25 - 1'1
in S ? 6'5 + °'5 20'00 + 2'6
zubereitung — —
Transparentfolien einer Stärke von 0,7 mm bis 0,8 mm wurden aus HYPOL FHP 2002 ^ folgendermaßen hergestellt:
HYPOL FHP 2002Mi/ 9,2 g
Span 85^ 0,5 g
Jodlösung (30 g KJ, 15g J,
Wasser ad 100 ml) 6,0 g
Hypol FHP 2002 ® 9,2 g
Span 85® 0,5 g
0,1 N Jodlösung 6,0 g
Hypol FHP 2002® 9,2 g
Span 85® 0,5 g
Wasser 6,0 g
Von den Transparentfilmen wurden IR-Spektren angefertigt. Aus diesen geht hervor, daß Jod nicht nur zwischen die polymeren Moleküle eirigelagert ist, sondern daß entweder eine Wasserstoffbrückenbindung oder eine Komplexbildung zwischen funktionellen Gruppen des Polymers und dem Jod erfolgt, wobei das Grundgerüst des Polymers nicht beeinflußt wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorteilhafter—
weise als Kissen bestimmter Größe und Form verwendet. Diese werden in im wesentlichen trockener Form verwendet, c Sie bestehen aus einem Polyurethan, das die erforderliche Jodmenge trägt. Aus diesem wird das Jod kontinuierlich während einer längeren Zeitspanne auf die Haut abgegeben. Vorteilhaft ist eine Polymerfolie mit offenen Poren. Wie für künstliche Haut bereits bekannt ist, kann die ,Q nicht auf der Haut aufliegende Seite eine weniger offene Struktur haben als die auf der Haut aufliegende Seite. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind selbsttragend und benötigen keine weiteren Stützmaterialien oder Trägermaterialien. Sie sind biegsam und können direkt auf , _ die Haut oder andere Gewebe aufgelegt werden. Die Zubereitungen können auch zu Wundverbänden und zu weichen Kissen verarbeitet werden, die kontinuierlich Jod abgeben und damit für verschiedene Zwecke, beispielsweise zur Verhinderung von Druckgeschwüren, verwendet werden. Typische erfin-2Q dungsgemäße Zubereitungen haben eine Stärke von etwa 0,1 mm bis zu etwa 100 mm für besondere Zwecke.
Verschäumbare, hydrophile HYPOu^ Präpolymere, wie HYPOL FHP, HYPOL 2002, HYPOL 5000 (W.R. Grace & Co., ok Lexington Mass., USA) sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Dabei wird Jod in Form einer Lösung vor der Herstellung der Polymerfolie zugefügt oder bereits hergestellte Folien werden mit einer Jodlösung imprägniert und getrocknet.
Die pro Flächeneinheit der Zubereitung gebundene Jodmenge hängt ab von der Dicke der Folie und von der gewünschten Anwendung. Die kontinuierliche Freigabe von Jod erfolgt während einer längeren Zeitspanne und kann durch die Beschaffenheit des Trägermaterials gesteuert werden (z.B. Po-
rengröße). Sie kann von einigen Stunden bis zu 24 Stunden anhalten.

Claims (10)

VOSSIUS · VOSSIUS · TAU C HN ER· H EÜN EMANN * RA-U H SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 , CABLE: BENZOLP AT ENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D u.Z.: T 810 Case: 51462/85 4.Juni 1985 YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY OF THE HEBREW UNIVERSITY OF JERUSALEM Jerusalem/Israel " Pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Abgabe von Jod " Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung für die topische Anwendung bei Mensch und Tier zur kontinuierlichen Abgabe von Jod, dadurch gekennzeichnet, * daß sie als Träger für das Jod hydrophiles Polyurethan i enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, in der das Trägermaterial Hypol^oder Synthaderrrr—'ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 als trockene, biegsame, selbsttragende und offenporige Polymerfolie für die direkte Anwendung auf der Haut oder einem anderen menschlichen Gewebe.
4. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, in der Jod als
0 —
J oder J ο enthalten ist und in der hältnis Träger:Jod 100:1 bis 1:1 ist.
J oder J ο enthalten ist und in der das Gewichtsver-
5. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, die als Zusatz Exzipientien, Modifiziermittel oder Tenside enthält.
6. Zubereitung nach Anspruch 1 bis 5 in einer Dosiseinheit, die als Folie mit bestimmter Form und Größe, als Wundverband oder als weiches, stützendes Kissen ausgebildet ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 6 als Pflaster enthaltend den Wirkstoff in bestimmter Form und Größe, umgeben von einem Rand, bestehend aus einer Klebeschicht zur Anheftung an die Haut.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem geeigneten Polyurethanpräpolymer eine Jodlösung und ein Tensid zugibt und eine Folie bestimmter Stärke und Form herstellt.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Jodlösung auf eine künstliche Haut aus Polyurethan aufbringt und dann durch Trocknung eine im wesentlichen trockene Folie erhält, die zur direkten topischen Anwendung geeignet ist.
10. Verwendung einer Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7 zur Behandlung von Hautinfektionen, Entzündungen (z.B. Dekubitus) und zur Behandlung von Verbrennungen.
DE19853520011 1984-06-05 1985-06-04 Pharmazeutische zubereitung zur gesteuerten abgabe von jod Withdrawn DE3520011A1 (de)

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